Farmakoterapie revmatických onemocnění. Karel Pavelka a kol

��

��

��

Farmakoterapie revmatických onemocnění Karel Pavelka a kol.

_Farmakoterapie.indb 1

2.8.2005 9:55:37

FARMAKOTERAPIE REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Hlavní pořadatel díla: Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. – Revmatologický ústav, Na Slupi 4, 128 50 Praha 2 Autorský kolektiv: Doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc. – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Helena Dejmková – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Tomáš Doležal – Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc. – Revmatologický ústav, Praha Doc. MUDr. Jaroslav Hrba, CSc. – Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc. – Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní klinika prim. MUDr. Hana Jarošová – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Kateřina Jarošová – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Dagmar Mičeková, CSc. – Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Vera Mlynáriková – Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Marta Olejárová, CSc. – Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Andrea Pavelková – Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. – Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Olga Růžičková – Revmatologický ústav, Praha prim. MUDr. Jiří Štolfa – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Dana Tegzová – Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. – Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika, Praha MUDr. Zuzana Urbanová – Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. – Revmatologický ústav, Praha MUDr. Tomáš Zitko – Revmatologický ústav, Praha Recenze: Prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc. Prof. MUDr. František Perlík, DrSc. Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. © Grada Publishing, a.s., 2005 Cover design © Grada Publishing, a.s., 2005 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, 170 00 Praha 7 jako svou 2326. publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Jitka Straková Obrazová dokumentace autoři Sazba a zlom Antonín Plicka Počet stran 436 Vydání první, Praha 2005 Vytiskly tiskárny Havlíčkův Brod, a. s., Husova 1881, Havlíčkův Brod Kniha vyšla za použití výsledků řešení výzkumného záměru MZO č. 0023728. Názvy produktů, firem apod. použité v knize, mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autora. Z jejich praktického uplatnění však pro autora ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její části nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN 80-247-0459-8

(tištěná verze) ISBN 978-80-247-6771-0 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011


2.8.2005 9:56:29

Obsah

Přehled použitých zkratek ....................................... 13 Předmluva .................................................................. 19

OBECNÁ ČÁST 1

Analgetika ......................................................... Tomáš Doležal 1.1 Úvod ..................................................................... 1.2 Patofyziologie bolesti ........................................... 1.3 Klasifikace a výběr analgetik ............................... 1.3.1 Neopioidní analgetika ........................... 1.3.2 Opioidní analgetika ............................... Literatura .....................................................................

23 23 24 24 29 30

2

31

2.1 2.2 2.3

2.4 2.5 2.6 2.7

2.8 2.9

Systémová nesteroidní antirevmatika ............. Karel Pavelka, Jiří Štolfa Úvod ..................................................................... Historie ................................................................. Mechanismus účinku ........................................... 2.3.1 Hlavní mechanismus účinku ................. 2.3.2 Ostatní možné mechanismy účinku ...... Indikace ................................................................ Farmakokinetika .................................................. Lékové interakce .................................................. Klasifikace nesteroidních antirevmatik ................ 2.7.1 Salicyláty ............................................... 2.7.2 Pyrazolony ............................................ 2.7.3 Fenamáty ............................................... 2.7.4 Deriváty kyseliny propionové ............... 2.7.5 Deriváty kyseliny octové ...................... 2.7.6 Oxikamy ................................................ 2.7.7 Nekyseliny ............................................ 2.7.8 Deriváty sulfonanilidů .......................... 2.7.9 Koxiby ................................................... Dávkování ............................................................ Galenické formy ...................................................


23

31 31 31 31 34 35 36 36 37 37 37 37 37 37 38 39 39 39 40 40

2.10 Nesteroidní antirevmatika u osteoartrózy .......... 2.11 Užití nesteroidních antirevmatik u dětí a starších lidí ...................................................... 2.11.1 Nesteroidní antirevmatika v pediatrické praxi ............................... 2.11.2 Podávání nesteroidních antirevmatik ve stáří ................................................. 2.12 Nežádoucí účinky ............................................... 2.12.1 Gastrointestinální toxicita ................... 2.12.2 Renální toxicita ................................... 2.12.3 Hepatální toxicita ................................ 2.12.4 Kardiovaskulární toxicita .................... 2.12.5 Dermatologická toxicita ...................... 2.12.6 Toxicita v oblasti centrálního nervového systému ............................. 2.12.7 Hematologická toxicita ....................... 2.12.8 Toxicita v oblasti respiračního traktu .. 2.12.9 Toxicita NSA v důsledku předávkování ....................................... Literatura ..................................................................... 3

Lokální nesteroidní antirevmatika .................. Karel Pavelka 3.1 Úvod ..................................................................... 3.2 Principy transkutánní absorpce ............................ 3.3 Klinická účinnost ................................................. 3.4 Nežádoucí účinky ................................................. 3.5 Klinické použití .................................................... Literatura ..................................................................... 4

41 41 41 42 43 44 47 49 50 51 52 52 52 52 53 59 59 59 60 60 61 61

Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy ............................................................. 63 Karel Pavelka

5

Antimalarika ..................................................... 65 Karel Pavelka 5.1 Úvod ..................................................................... 65 5.2 Historie ................................................................. 65

2.8.2005 9:56:29

6

Farmakoterapie revmatických onemocnění

5.3 Chemická struktura a definice .............................. 5.4 Mechanismus účinku ........................................... 5.4.1 Autoimunitní onemocnění ..................... 5.4.2 Další účinky antimalarik ....................... 5.5 Farmakokinetika .................................................. 5.6 Indikace ................................................................ 5.6.1 Revmatoidní artritida ............................ 5.6.2 Juvenilní idiopatická artritida ............... 5.6.3 Systémový lupus erythematodes ........... 5.6.4 Sjögrenův syndrom ............................... 5.6.5 Psoriatická artritida ............................... 5.6.6 Další možné indikace antimalarik ......... 5.7 Nežádoucí účinky ................................................. 5.7.1 Oční nežádoucí účinky .......................... 5.8 Dávkování ............................................................ 5.9 Monitorování bezpečnosti léčby .......................... 5.10 Závěr .................................................................. Literatura .....................................................................

65 66 66 67 67 67 67 69 69 69 69 70 70 71 72 73 74 74

6

79

7.8.3 Zánětlivé myopatie ................................ 97 7.9 Závěr .................................................................... 97 Literatura ..................................................................... 97 8

Zlato ................................................................. Ctibor Dostál 8.1 Úvod ................................................................... 8.2 Farmakologie zlata ............................................. 8.3 Farmakokinetika a mechanismus účinku ........... 8.4 Klinická aplikace ............................................... 8.4.1 Výběr nemocných ............................... 8.4.2 Účinnost .............................................. 8.4.3 Dávkování ........................................... 8.4.4 Perorální forma podávání zlata ........... 8.5 Nežádoucí účinky ............................................... 8.6 Závěr .................................................................. Literatura ...................................................................

101 101 101 102 102 102 102 103 103 103 103 104

9 Sulfasalazin ....................................................... Karel Pavelka 6.1 Úvod ..................................................................... 6.2 Historie ................................................................. 6.3 Chemické složení ................................................. 6.4 Farmakokinetika .................................................. 6.5 Mechanismus účinku ........................................... 6.6 Klinická aplikace sulfasalazinu u revmatických onemocnění .......................................................... 6.6.1 Revmatoidní artritida ............................ 6.6.2 Juvenilní idiopatická artritida ............... 6.6.3 Ankylozující spondylitida ..................... 6.6.4 Psoriatická artritida ............................... 6.6.5 Reaktivní artritidy ................................. 6.7 Závěr .................................................................... Literatura ..................................................................... 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7

7.8

Metotrexát ......................................................... Karel Pavelka Úvod ..................................................................... Mechanismus účinku ........................................... Farmakokinetika .................................................. Interakce ............................................................... Klinická účinnost ................................................. Kombinovaná léčba ............................................. Nežádoucí účinky ................................................. 7.7.1 Pulmonální toxicita ............................... 7.7.2 Hepatální toxicita .................................. 7.7.3 Další nežádoucí účinky ......................... 7.7.4 Teratogenita a onkogenita ..................... Další indikace metotrexátu .................................. 7.8.1 Psoriatická artritida ............................... 7.8.2 Juvenilní idiopatická artritida ...............


79 79 79 80 80 81 81 87 87 87 87 87 88 91 91 91 91 92 92 92 94 94 95 96 97 97 97 97

Cyklofosfamid ................................................. 105 Ctibor Dostál 9.1 Úvod ................................................................... 105 9.2 Mechanismus účinku a farmakokinetika ........... 105 9.3 Indikace .............................................................. 106 9.3.1 Systémový lupus erythematodes ......... 106 9.3.2 Další systémová onemocnění .............. 107 9.4 Klinická aplikace ............................................... 108 9.4.1 Výběr nemocných ............................... 108 9.4.2 Dávkování ........................................... 108 9.5 Nežádoucí účinky ................................................ 110 9.6 Závěr ................................................................... 110 Literatura .................................................................... 110 10

Azathioprin ...................................................... 113 Ctibor Dostál 10.1 Úvod .................................................................. 113 10.2 Farmakologie a farmakokinetika ...................... 113 10.3 Klinická aplikace a indikace ............................. 113 10.3.1 Systémový lupus erythematodes ........ 114 10.4 Lékové interakce ............................................... 114 10.5 Kontraindikace .................................................. 114 10.6 Nežádoucí účinky .............................................. 114 10.7 Závěr ................................................................. 115 Literatura .................................................................... 115 11

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5

Cyklosporin ...................................................... 117 Karel Pavelka, Ctibor Dostál, Kateřina Jarošová, Jiří Štolfa Úvod .................................................................. 117 Mechanismus účinku ......................................... 118 Metabolismus .................................................... 119 Farmakokinetika ................................................ 119 Nežádoucí účinky ............................................. 120

2.8.2005 9:56:29

7 11.6 Dávkování ........................................................ 11.7 Interakce ........................................................... 11.8 Léčebné použití cyklosporinu u autoimunitních onemocnění ...................................................... 11.8.1 Revmatoidní artritida ........................ 11.8.2 Systémový lupus erythematodes ....... 11.8.3 Juvenilní idiopatická artritida ............ 11.8.4 Psoriatická artritida ........................... Literatura ...................................................................

121 121 127 132 133 135

12

Leflunomid ...................................................... Karel Pavelka 12.1 Úvod ................................................................. 12.2 Chemické složení a mechanismus účinku ........ 12.3 Farmakokinetika .............................................. 12.4 Klinická účinnost ............................................. 12.5 Nežádoucí účinky léčby ................................... 12.6 Monitorování bezpečnosti léčby ...................... 12.7 Další indikace leflunomidu .............................. Literatura ...................................................................

141 141 141 142 143 143 144 144 144

Intraartikulární léčba glukokortikoidy a radionuklidy ................................................. Zuzana Urbanová 16.1 Úvod ................................................................. 16.2 Indikace nitrokloubního podávání léků ........... 16.3 Kontraindikace intraartikulární léčby .............. 16.4 Léčebné přípravky ........................................... 16.4.1 Glukokortikoidy ................................ 16.4.2 Lokální anestetika ............................. 16.4.3 Chemické látky ................................. 16.4.4 Radioizotopy ..................................... 16.4.5 Další látky k intraartikulární aplikaci 16.5 Technika intraartikulární punkce ..................... Literatura ...................................................................

13

147

17

TNF blokující léky .......................................... Karel Pavelka, Jiří Vencovský, Dana Tegzová 13.1 Úvod ................................................................. 13.2 Mechanismus účinku, farmakokinetika a farmakologie ................................................. 13.3 Klinická aplikace TNF blokujících léků u revmatických onemocnění ............................ 13.3.1 Indikace u revmatoidní artritidy v České republice .............................. 13.3.2 Indikace u spondylartritid ................. 13.4 Bezpečnost TNF blokující léčby ...................... 13.4.1 Infuzní reakce a reakce v místech vpichu ............................... 13.4.2 Autoimunitní projevy ........................ 13.4.3 Neurologické komplikace ................. 13.4.4 Hematologické komplikace .............. 13.4.5 Kardiovaskulární komplikace ........... 13.4.6 Karcinogenita .................................... 13.4.7 Infekční komplikace .......................... 13.5 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

120 121

147 148 153 154 155 157 157 157 157 158 158 158 158 162 162

14

Perspektivy biologické terapie u revmatoidní artritidy .................................. 165 Jiří Vencovský Literatura ................................................................... 167 15

Glukokortikoidy ............................................. 169 Ctibor Dostál 15.1 Úvod ................................................................. 169 15.2 Fyziologie glukokortikoidů .............................. 170


15.3 Účinky na buněčné a molekulární úrovni ........ 15.4 Farmakologie a léčebné užití ........................... 15.5 Nežádoucí účinky ............................................. 15.6 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

171 171 173 173 174

16

Intraartikulární léčba kyselinou hyaluronovou .................................................. Karel Pavelka 17.1 Úvod ................................................................. 17.2 Charakteristika endogenního hyaluronanu ...... 17.3 Mechanismus působení nitrokloubních hyaluronanů ...................................................... 17.4 Klinická účinnost nitrokloubních hyaluronanů ...................................................... 17.4.1 Symptomatická účinnost ................... 17.4.2 Strukturální efekt .............................. 17.5 Bezpečnost a snášenlivost ................................ 17.6 Závěr ................................................................ Literatura ................................................................... Farmakoterapie revmatických chorob v graviditě a v laktaci ..................................... Dana Tegzová 18.1 Úvod ................................................................. 18.2 Terapie revmatických chorob v graviditě a laktaci ............................................................ 18.3 Klinické užití antirevmatických léčiv v graviditě a laktaci .......................................... 18.3.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 18.3.2 Glukokortikoidy ................................ 18.3.3 Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy ......................... 18.3.4 TNF-α blokující léčba ....................... 18.3.5 Antikoagulační a antiagregační léčba .. 18.4 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

175 175 175 175 176 176 178 178 178 179 179 181

183 183 183 183 184 184 189 191 191 192

18

195 195 195 197 197 197 197 199 199 200 200

2.8.2005 9:56:30

8


19

Farmakoterapie revmatických chorob ve stáří .............................................................. Marta Olejárová 19.1 Úvod ................................................................. 19.2 Obecné aspekty farmakoterapie ve stáří .......... 19.3 Klinické užití antirevmatických léčiv ve stáří ... 19.3.1 Analgetika-antipyretika ..................... 19.3.2 Opioidy ............................................. 19.3.3 Nesteroidní antirevmatika ................. 19.3.4 Glukokortikoidy ................................ 19.3.5 Kolchicin a allopurinol ..................... 19.3.6 Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy ......................... 19.3.7 Biologická léčba ................................ 19.3.8 Symptomatické léky osteoartrózy s dlouhodobým efektem .................... 19.4 Obecná doporučení pro praxi ........................... Literatura ...................................................................

203 203 203 204 204 204 204 205 205 205 206 206 207 207

20

Experimentální způsoby léčby ....................... 209 Radim Bečvář 20.1 Úvod ................................................................. 209 20.2 Autologní transplantace kmenových buněk ..... 209 20.3 Plazmaferéza a extrakorporální imunoadsorpce ................................................. 210 20.4 Léčba megadávkami polyvalentního imunoglobulinu ................................................. 211 Literatura .................................................................... 211

SPECIÁLNÍ ČÁST 21

Terapie revmatoidní artritidy ........................ Karel Pavelka 21.1 Úvod ................................................................. 21.2 Cíle léčby ......................................................... 21.3 Předpoklady správné léčby RA ........................ 21.4 Nefarmakologická léčba revmatoidní artritidy ............................................................. 21.5 Farmakologická léčba revmatoidní artritidy .... 21.5.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 21.5.2 Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy ......................... 21.5.3 Glukokortikoidy ................................ 21.6 Chirurgická léčba RA ....................................... 21.7 Závěr ................................................................ Literatura ................................................................... 22

215 215 216 216 218 218 218 219 225 226 226 227

Terapie juvenilní idiopatické artritidy .......... 231 Kateřina Jarošová 22.1 Úvod ................................................................. 231 22.2 Farmakologická léčba JIA ................................ 231


22.2.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 22.2.2 Chorobu modifikující léky ................ 22.2.3 Glukokortikoidy ................................ 22.2.4 Biologické léky ................................. Literatura ...................................................................

231 232 233 233 234

23

237

Terapie systémového lupus erythematodes ... Ctibor Dostál 23.1 Úvod ................................................................. 23.2 Farmakologická léčba SLE .............................. 23.2.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 23.2.2 Glukokortikoidy ................................ 23.2.3 Antimalarika ...................................... 23.2.4 Azathioprin ........................................ 23.2.5 Cyklofosfamid ................................... 23.2.6 Metotrexát ......................................... 23.2.7 Cyklosporin A ................................... 23.2.8 Koncentrované imunoglobuliny ........ 23.2.9 Hormonální léky ............................... 23.2.10 Mykofenolát mofetil ....................... 23.2.11 Biologická léčba .............................. 23.2.12 Imunoablační léčba ......................... 23.3 Další alternativy léčby SLE ............................. 23.3.1 Plazmaferéza ..................................... 23.3.2 Celotělové rentgenové ozáření lymfatické tkáně ................................ 23.3.3 Transplantace kostní dřeně ................ 23.4 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

249 250 250 250

24

253

237 238 238 240 242 243 244 246 247 247 248 249 249 249 249 249

Terapie antifosfolipidového syndromu ......... Ctibor Dostál 24.1 Úvod ................................................................. 24.2 Farmakologická léčba APS .............................. Literatura ...................................................................

253 253 255

25

257

Terapie systémové sklerodermie ................... Radim Bečvář 25.1 Úvod ................................................................. 25.2 Celková medikamentózní léčba ....................... 25.2.1 Vazoaktivní léky ................................ 25.2.2 Chorobu modifikující léky ................ 25.2.3 Biologická léčba ................................ 25.2.4 Hormonální přípravky ....................... 25.2.5 Transplantace autologních kmenových buněk ............................. 25.2.6 Další látky ......................................... 25.3 Orgánově specifická léčba ............................... 25.3.1 Kůže .................................................. 25.3.2 Muskuloskeletální systém ................. 25.3.3 Gastrointestinální trakt ...................... 25.3.4 Plíce ...................................................

257 258 258 260 261 262 263 263 264 264 264 264 265

2.8.2005 9:56:30

9 25.3.5 Srdce ................................................. 266 25.3.6 Ledviny ............................................. 266 Literatura ................................................................... 266 Terapie idiopatických zánětlivých myopatií ........................................................... Jiří Vencovský 26.1 Úvod ................................................................. 26.2 Farmakologická léčba IZM .............................. 26.2.1 Glukokortikoidy ................................ 26.2.2 Imunosupresivní léky ........................ 26.2.3 Intravenózní imunoglobuliny a aferéza, ozáření .............................. 26.2.4 Biologická léčba ................................ 26.2.5 Léčba extramuskulárních projevů ..... 26.3 Rehabilitace ...................................................... Literatura ...................................................................

29.3 Standardní léčba ............................................... 29.4 Alternativní možnosti léčby ............................. 29.5 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

288 289 289 289

30

291

26

27

271 271 271 273 273 274 275 275 275 276

Terapie smíšeného onemocnění pojiva .......... Radim Bečvář 27.1 Úvod ................................................................. 27.2 Léčba ................................................................ Literatura ...................................................................

277 278 278

28

279

Vaskulitidy ....................................................... Radim Bečvář 28.1 Úvod ................................................................. 28.2 Vaskulitidy velkých cév ................................... 28.2.1 Obrovskobuněčná arteriitida (arteriitis temporalis) ......................... 28.2.2 Takayasuova arteriitida ..................... 28.3 Vaskulitidy středních cév ................................. 28.3.1 Polyarteriitis nodosa .......................... 28.3.2 Kawasakiho syndrom ........................ 28.4 Vaskulitidy malých cév .................................... 28.4.1 Behçetova nemoc .............................. 28.4.2 Henochova-Schönleinova purpura .... 28.4.3 Esenciální smíšená kryoglobulinemie .............................. 28.4.4 Chronická urtikariální vaskulitida ..... 28.4.5 Thromboangiitis obliterans (morbus Buerger) .............................. 28.4.6 Primární angiitida centrálního nervového systému ............................ 28.4.7 Polékové vaskulitidy ......................... Literatura ................................................................... 29

277

279 280 280 280 280 280 281 282 282 282

291 291 293

31

295

Terapie relabující polychondritidy ............... Radim Bečvář 31.1 Úvod ................................................................. 31.2 Farmakologická léčba ...................................... 31.2.1 Imunosupresivní léčba ...................... 31.2.2 Biologická léčba ................................ Literatura ................................................................... Terapie revmatické polymyalgie a temporální arteriitidy .................................. Karel Pavelka 32.1 Úvod ................................................................. 32.2 Farmakologická léčba revmatické polymyalgie ...................................................... 32.3 Terapie temporální arteriitidy ........................... 32.4 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

283

295 295 295 295 295

32

33 33.1 33.2

283 283 33.3

284 284 284

Terapie ANCA-pozitivní systémové vaskulitidy ....................................................... 287 Vladimír Tesař 29.1 Úvod ................................................................. 287 29.2 Prognóza ANCA-pozitivní vaskulitidy ............ 287


Terapie Sjögrenova syndromu ....................... Dagmar Mičeková, Josef Rovenský, Vera Mlynáriková 30.1 Úvod ................................................................. 30.2 Farmakologická léčba a další opatření ............. Literatura ...................................................................

33.4

Terapie spondylartritid .................................. Jiří Štolfa Úvod ................................................................. Léčba ankylozující spondylitidy ...................... 33.2.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 33.2.2 Chorobu modifikující léky ................ 33.2.3 Glukokortikoidy ................................ 33.2.4 Biologická léčba ................................ 33.2.5 Ostatní léky ....................................... 33.2.6 Strategie léčby ankylozující spondylitidy ....................................... Léčba psoriatické artritidy ............................... 33.3.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 33.3.2 Chorobu modifikující léky ................ 33.3.3 Glukokortikoidy ................................ 33.3.4 Biologická léčba ................................ 33.3.5 Strategie léčby psoriatické artritidy .. Léčba enteropatických spondylartritid ............. 33.4.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 33.4.2 Chorobu modifikující léky ................ 33.4.3 Glukokortikoidy ................................ 33.4.4 Biologická léčba ................................

297 297 297 299 300 300 301 301 301 303 304 305 306 307 307 307 309 309 315 315 318 318 318 319 320 320

2.8.2005 9:56:31

10


33.4.5 Strategie léčby enteropatických spondylartritid ................................... 33.5 Léčba nediferencovaných spondylartritid ........ 33.5.1 Zkušenosti s léčbou nediferencovaných spondylartritid inhibitory TNF-α ............................... 33.5.2 Strategie léčby nediferencovaných spondylartritid ................................... 33.6 Léčba reaktivních artritid ................................. 33.6.1 Nesteroidní antirevmatika ................. 33.6.2 Glukokortikoidy ................................ 33.6.3 Chorobu modifikující léky ................ 33.6.4 Antibiotická léčba ............................. 33.6.5 Strategie léčby reaktivní artritidy ...... Literatura ...................................................................

322 322 322 322 323 323 324 325

34

335

Terapie lymeské artritidy ............................... Helena Dejmková 34.1 Úvod ................................................................. 34.2 Farmakologická léčba LA ................................ 34.2.1 1. stadium – stadium časné lokalizované infekce ......................... 34.2.2 2. stadium – stadium časné diseminace ......................................... 34.2.3 3. stadium – stadium přetrvávající infekce ............................................... 34.3 Profylaxe .......................................................... 34.3.1 Profylaxe režimová ........................... 34.3.2 Chemoprofylaxe ................................ 34.4 Vakcinace ......................................................... Literatura ................................................................... 35

Terapie revmatické horečky .......................... Zbyněk Hrnčíř 35.1 Úvod ................................................................. 35.2 Přístup k terapii akutní ataky revmatické horečky ............................................................. 35.2.1 Klid na lůžku ..................................... 35.2.2 Antimikrobiální terapie ..................... 35.2.3 Analgetika a nesteroidní antirevmatika .................................... 35.2.4 Glukokortikoidy ................................ 35.3 Prevence revmatické horečky .......................... 35.3.1 Primární prevence ............................. 35.3.2 Sekundární prevence ......................... 35.4 Profylaxe infekční endokarditidy ..................... 35.5 Antistreptokokové vakcíny .............................. Literatura ...................................................................


36

320 320

321

335 336 336 336 336 337 337 337 338 338 341 341 341 341 341 342 342 342 342 342 342 343 343

Terapie dny ...................................................... Karel Pavelka 36.1 Úvod ................................................................. 36.2 Farmakologická léčba dny ............................... 36.2.1 Terapie akutního dnavého záchvatu ... 36.2.2 Léčba v období interkritické a chronické dny ................................. 36.3 Prevence ........................................................... 36.4 Medikamentózní profylaktická léčba ............... 36.5 Terapie asymptomatické hyperurikemie .......... 36.6 Terapie nemoci z ukládání krystalů CaPPD ..... Literatura ...................................................................

348 349 349 349 350 350

37

353

Terapie osteoartrózy ....................................... Karel Pavelka 37.1 Úvod ................................................................. 37.2 Předpoklady správné léčby OA ........................ 37.2.1 Opatření před zahájením léčby ......... 37.2.2 Posouzení dalších faktorů ................. 37.3 Stanovení léčebného plánu .............................. 37.4 Nefarmakologická léčba .................................. 37.5 Farmakologická léčba bolesti .......................... 37.5.1 Neopioidní analgetika ....................... 37.5.2 Opioidní analgetika ........................... 37.5.3 Nesteroidní antirevmatika ................. 37.5.4 Lokální léčba ..................................... 37.5.5 Symptomaticky pomalu působící léky u OA .......................................... Literatura ................................................................... 38

Terapie postklimakterické osteoporózy ........ Jaroslav Hrba 38.1 Úvod ................................................................. 38.2 Diagnostika osteoporózy .................................. 38.3 Léčba postklimakterické osteoporózy .............. 38.3.1 Bisfosfonáty ...................................... 38.3.2 Kalcitonin .......................................... 38.3.3 Estrogeny .......................................... 38.3.4 Selektivní modulátory estrogenových receptorů ................... 38.3.5 Selektivní regulátory tkáňového působení estrogenů ............................ 38.3.6 Fluor .................................................. 38.3.7 Parathormon ...................................... 38.3.8 Kalcium a vitamin D ......................... 38.3.9 Další perspektivní léky ..................... 38.4 Volba terapie .................................................... 38.5 Monitorování léčby .......................................... 38.6 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

345 345 346 346

353 353 353 355 355 355 356 356 357 357 359 359 368 373 373 374 374 375 376 376 378 379 379 379 380 381 381 383 383 384

2.8.2005 9:56:31

11 39

Terapie glukokortikoidy indukované osteoporózy ...................................................... Olga Růžičková, Tomáš Zitko, Karel Pavelka 39.1 Úvod ................................................................. 39.2 Patogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy ...................................................... 39.3 Prevence a léčba kostní ztráty při léčbě glukokortikoidy ................................................ 39.3.1 Kalcium a vitamin D ......................... 39.3.2 Bisfosfonáty ...................................... 39.3.3 Hormonální substituční terapie estrogeny a testosteronem ................. 39.3.4 Kalcitonin .......................................... 39.3.5 Léky s anabolickým účinkem ........... 39.4 Závěr ................................................................ Literatura ................................................................... 40 40.1 40.2

40.3

40.4

40.5

40.6

Terapie mimokloubního revmatismu ............ Hana Jarošová, Helena Tauchmannová Úvod ................................................................. Mimokloubní onemocnění v oblasti ramene .... 40.2.1 Impingement syndrom ...................... 40.2.2 Periarthropathia humeroscapularis subacuta, chronica ............................. 40.2.3 Periarthropathia humeroscapularis acuta (bursitis subacromialis) ........... 40.2.4 Periarthropathia humeroscapularis ankylosans (syndrom „zmrzlého ramene“) .......................... 40.2.5 Periarthropathia pseudoparalytica ..... Mimokloubní onemocnění v oblasti lokte ....... 40.3.1 Bursitis olecrani ................................ 40.3.2 Epikondylitidy ................................... 40.3.3 Pronátorový syndrom ........................ Mimokloubní onemocnění v oblasti zápěstí a ruky ................................................... 40.4.1 De Quervainova tenosynovitida ........ 40.4.2 Dupuytrenova kontraktura ................ 40.4.3 Tendovaginitidy flexorů prstů ........... 40.4.4 Útlakový syndrom karpálního tunelu .............................. Mimokloubní onemocnění v oblasti kyčelního kloubu .............................................. 40.5.1 Periarthropathia coxae – bolestivá kyčel .................................. 40.5.2 Tendinitida adduktorů stehna ............ 40.5.3 Tenofasciitida m. tensor fasciae latae ....................................... Mimokloubní onemocnění v oblasti kolena ..... 40.6.1 Tendinitis patellaris ........................... 40.6.2 Tendinitis anserina ............................ 40.6.3 Bursitis prepatellaris .........................


387 387 388 388 392 392 393 394 394 395 396 399 399 399 399 400 400

400 400 401 401 401 401

40.6.4 Bursitis infrapatellaris ....................... 40.6.5 Bursitis anserina ................................ 40.6.6 Bursitis poplitei – Bakerova cysta .... 40.6.7 Plica syndrom .................................... 40.6.8 Hoffovo těleso ................................... 40.7 Mimokloubní onemocnění v oblasti hlezna a nohy ................................................... 40.7.1 Tendinitidy a tendovaginitidy ........... 40.7.2 Tendinitis Achillei ............................. 40.7.3 Adhezivní kapsulitida hlezna ............ 40.7.4 Bolestivá pata .................................... 40.7.5 Plantární fasciitida ............................ 40.7.6 Metatarzalgie ..................................... 40.7.7 Kompresivní syndrom tarzálního tunelu ................................ 40.8 Lokalizovaná myofasciální bolest .................... 40.9 Temporomandibulární bolestivý syndrom ....... 40.10 Low back pain (bolesti v kříži) ...................... 40.10.1 Lumbago ......................................... 40.10.2 Bolestivý syndrom s kořenovým drážděním ........................................ 40.10.3 Neurogenní klaudikace ................... 40.10.4 Chronický low back pain ................ 40.10.5 Kostní bolest ................................... 40.10.6 Zánětlivá křížová bolest .................. 40.10.7 Failed back surgery syndrome ........ Literatura ...................................................................

407 408 408 409 409 409 409

41

413

402 402 402 402

Terapie fibromyalgie ....................................... Zbyněk Hrnčíř 41.1 Úvod ................................................................. 41.2 Klinické projevy a diagnostika ........................ 41.3 Nefarmakologická léčba FM ............................ 41.4 Farmakologická léčba FM ............................... 41.4.1 Patofyziologické předpoklady pro farmakoterapii FM ...................... 41.4.2 Přístupy k farmakoterapii FM ........... 41.5 Hodnocení odpovědi na terapii FM ................. Literatura ...................................................................

402

42

403 403 403 403 404 404 404 404

Terapie algodystrofického syndromu ............ Andrea Pavelková 42.1 Úvod ................................................................. 42.2 Klinické projevy ............................................... 42.3 Patofyziologie .................................................. 42.4 Diagnostika ...................................................... 42.5 Farmakologická léčba CRPS ........................... 42.6 Další možnosti léčby CRPS ............................. 42.7 Závěr ................................................................ Literatura ...................................................................

404 404 404 405 405 405 405 405 405 406 406 406 406 406 407 407 407

413 413 413 414 414 414 415 415 417 417 417 418 418 419 419 420 420

Rejstřík ..................................................................... 423

2.8.2005 9:56:32


2.8.2005 9:56:32

Přehled použitých zkratek

AA ACE ACEI ACR ACTH ADH AICAR AIDS AIMS AIO AISLP ALP ALT ANA ANCA

– – – – – – – – – – – – – – –

anti-ENA anti-U1 RNP aPL APS ARAMIS AS ASA ASAS AST ATB ATTRA AZA BASDAI BASFI Bb BCG bFGF BK BMC BMD BN BUA

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –


kyselina arachidonová angiotenzin konvertující enzym ACE-inhibitory – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu Americká kolej revmatologů (American College of Rheumatology) adrenokortikotropní hormon antidiuretický hormon 5-aminoimidazol-karboxamid-ribonukleotid-transformyláza syndrom získaného imunodeficitu Arthritis Impact Measurement Scale autoimunitní onemocnění Automatizovaný informační systém léčivých přípravků alkalická fosfatáza alaninaminotransferáza antinukleární protilátky protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (antineutrophil cytoplasmic antibodies) extrahovatelný nukleární antigen protilátky proti U1 ribonukleoproteinu antifosfolipidové protilátky antifosfolipidový syndrom Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System ankylozující spondylitida kyselina acetylsalicylová AS Assessment Study Group aspartát-aminotransferáza antibiotikum, antibiotický anti-TNF terapie revmatoidní artritidy azathioprin Bath ankylosing spondylitis disease activity index Bath ankylosing spondylitis functional index Borrelia burgdorferi Bacillus Calmette-Guérin bazický růstový faktor fibroblastů Kochův bacil obsah kostního minerálu (bone mineral content) denzita kostního minerálu (bone mineral density) Behçetova nemoc širokopásmový útlum ultrazvuku (broadband ultrasound attenuation)

2.8.2005 9:56:32

14


BVAS cAMP CDC CFM CI CK CMV CNS COX CQ CR CREST-syndrom

– – – – – – – – – – – –

CRP CRPS CS CsA CSS ČRS DAS DC-ART DHCO DHEA DHFR DLCO DM DMARDs

– – – – – – – – – – – – – –

DMOADs

–

DNA D-Pen dsDNA DXA EA EAR ECM EDTA EM EMEA EMG EN EOA EPSpA ERT ESK ESSG

– – – – – – – – – – – – – – – – –

ETA EULAR FDA FM

– – – –


birminghamské skóre aktivity vaskulitidy cyklický adenosin monofosfát Centrum for Disease Controll cyklofosfamid interval spolehlivosti kreatinkináza cytomegalovirus centrální nervový systém cyklooxygenáza chlorochin kontrolované uvolňování (controlled release) kalcinóza, Raynaudův fenomén, hypomotilita ezofágu, sklerodaktylie, teleangiektázie C-reaktivní protein komplexní regionální bolestivý syndrom (complex regional pain syndrome) chondroitin sulfát cyklosporin A syndrom Churga-Straussové Česká revmatologická společnost disease activity score chorobu kontrolující antirevmatická léčba (disease controlling antirheumatic therapy) desethrylhydroxychlorochin dehydroepiandrosteron dihydrofolát-reduktáza difuzní kapacita plic pro CO dermatomyozitida chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (disease modifying antirheumatic drugs) strukturu (chorobu) modifikující léky osteoartrózy (disease modifying osteoarthritis drugs) deoxyribonukleová kyselina D-penicilamin dvouvláknová deoxyribonukleová kyselina dvouenergetická rentgenová absorpciometrie enteropatická artritida mimokloubní revmatismus (extraarticular rheumatism) extracelulární matrix etylen diamin tetraoctová kyselina (ethylene diamine tetraacetic acid) erythema migrans Evropská lékařská regulační agentura (European Medicinal Evaluation Agency) elektromyografie rozpustné ve střevě (enteric coated) erozivní osteoartróza enteropatická spondylartritida substituční estrogenová terapie (estrogen replacement therapy) esenciální smíšená kryoglobulinemie Evropská skupina pro studium spondylartritid (European Spondyloarthropathy Study Group) etanercept Evropská liga proti revmatismu (European League Against Rheumatism) Food and Drug Administration fibromyalgie

2.8.2005 9:56:32

+


FVC FW G-6PD GD GF GI GIOP GIT GK GM-CSF

– – – – – – – – – –

GMT GP GS HACA HAQ HBV HC HCQ HCV HDL HIV HLA HP HRCT HRT HSCT

– – – – – – – – – – – – – – – –

HSP IBM IFN IgA IgM ICHS IL-1 IL-1Ra IL-6 IL-6R ILAR INH INR ISK IVIG IZM JIA JT KH KS LA Lb LCR LDL

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –


15

forsírovaný exspirační objem sedimentace erytrocytů glukozo-6-fosfát-dehydrogenáza gastroduodenum glomerulární filtrace gastrointestinální glukokortikoidy indukovaná osteoporóza gastrointestinální trakt glukokortikoidy růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) gamaglutamyl transferáza glykoprotein glukosamin sulfát lidské antichimerické protilátky (human antichimeric antibodies) Health assessment questionnaire (funkční dotazník) virus hepatitidy B hydrochlorin hydroxychlorochin virus hepatitidy C lipoproteiny s vysokou hustotou virus lidské imunodeficience lidské leukocytární antigeny (human leucocyte antigens) Helicobacter pylori výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography) substituční hormonální terapie (hormon replacement therapy) transplantace krvetvorných kmenových buněk (haematopoetic stem cell transplantation) Henochova-Schönleinova purpura myozitida s inkluzními tělísky interferon imunoglobulin A imunoglobulin M ischemická choroba srdeční interleukin-1 antagonista receptoru pro IL-1 interleukin-6 receptor pro IL-6 Světová liga proti revmatismu (International League Against Rheumatism) izoniazid International Normalization Ratio index of severity of knee intravenózní imunoglobuliny idiopatické zánětlivé myopatie juvenilní idiopatická artritida jaterní testy kyselina hyaluronová Kawasakiho syndrom lymeská artritida lymeská borrelióza ligázová řetězová reakce (ligase chain reaction) lipoproteiny s nízkou hustotou

2.8.2005 9:56:32

16


LFA LP LT MCP MCTD MMP MPA MR mRNA MTP MTX ndSpA NF-κB NIH NMDA NNT NSA NYHA-klasifikace OA OBA OK OR p. r. PAN PAS PASI PBM PDGF PECAM-1

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

PG PGH-syntetáza PIP PL PM PM/DM PMR PPD PRF PsA PsARC PTH PUB PUVA QCT QUS RA RAF RC ReA RES RF

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –


lymphocyte function associated antigen kontrolované uvolňování (controlled release) leukotrien metakarpofalangeální smíšené onemocnění pojiva (mixed connective tissue disease) metaloproteinázy mikroskopická polyarteritida magnetická rezonance informační RNA (messenger RNA) metatarzofalangeální metotrexát nediferencovaná spondylartritida nukleární faktor kappa B Národní ústav zdraví (National Institute of Health) N-metyl-aspartát počet pacientů, které je třeba léčit (number needed to treat) nesteroidní antirevmatika hodnocení srdečního selhání podle kritérií New York Heart Association osteoartróza obrovskobuněčná arteritida okultní krvácení odds ratio pacientské roky polyarteritis nodosa kyselina 5-aminosalicylová psoriasis area and severity index množství kostní hmoty (peak bone mass) růstový faktor odvozený od destiček (platelet-derived growth factor) destičkové a endoteliální adhezivní molekuly-1 (platelet endotelial cell adhesion molecule-1) prostaglandin prostaglandin-H syntetáza proximální interfalangeální fosfolipáza polymyozitida polymyozitida a dermatomyozitida polymyalgia rheumatica tuberkulinový test (purified protein derivative) primární Raynaudův fenomén psoriatická artritida psoriatic arthritis response criteria parathormon perforace, ulcerace, krvácení (perforations, ulcerations, bleeding) psoralen a dlouhovlnné UV záření A kvantitativní výpočetní tomografie kvantitativní ultrasonometrie revmatoidní artritida reaktanty akutní fáze radiokarpální reaktivní artritida retikuloendotelový systém revmatoidní faktory

2.8.2005 9:56:32


RFS RH RPC RR RSD SAARDs

– – – – – –

SADOA SAIR SAS SD SERMs

– – – – –

SI sIL-2R SIR SLE SLEDAI SMOS SOS SPA SpA SR SSc STEARs

– – – – – – – – – – – –

sTNF-R SYSADOA

– –

TA TBC TCR TENS TF TGF TNF TRN TTS TX UC VAS VDI VEGF WB WG WHO

– – – – – – – – – – – – – – – – –


17

Raynaudův fenomén při systémové sklerodermii revmatická horečka relabující polychondritida relativní riziko reflexní sympatická dystrofie pomalu působící léky u revmatoidní artritidy (slow acting antirheumatic drugs) = DMARDs dlouhodobě působící léky u osteoartrózy (slow acting drugs of OA) akutní zánětlivá reakce sulfasalazin směrodatná odchylka (standard deviation) selektivní modulátory estrogenových receptorů (selective estrogen receptor modulators) sakroiliakální solubilní receptor pro IL-2 standardní incidence (standard incidence ratio) systémový lupus erythematodes index aktivity SLE (systemic lupus erythematosus – disease activity index) Společnost pro metabolická onemocnění skeletu rychlost šíření ultrazvuku v kosti (speed of sound) jednofotonová rentgenová absorpciometrie (single-photon absorptionmetry) spondylartritida pomalé uvolňování (slow release) systémová sklerodermie selektivní regulátory tkáňového působení estrogenů (selective tissue estrogenic activity regulators) solubilní TNF-receptor symptomaticky pomalu působící léky u OA (symptomatic slow acting drugs of OA) temporální arteriitida tuberkulóza T-buněčný receptor transkutánní elektroneurostimulace tkáňový faktor (tissue factor) transformující růstový faktor (transforming growth factor) tumor nekrotizující faktor (tumor necrosis factor) tuberkulóza a respirační nemoci transdermální terapeutický systém tromboxan ulcerózní kolitida vizuální analogová škála vasculitis damage index vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor) Western blotová analýza Wegenerova granulomatóza Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

2.8.2005 9:56:33


2.8.2005 9:56:33

Předmluva

Revmatická onemocnění, zejména chronické formy, postihují až patnáct procent populace. Akutní formou některého revmatického onemocnění (např. z oblasti revmatismu měkkých tkání) pak onemocní v průběhu života prakticky každý. Není proto překvapivé, že revmatická onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou přiznání invalidního důchodu či velmi častou příčinou pracovní neschopnosti. Revmatická onemocnění vyvolávají disabilitu (zhoršenou funkční schopnost), jsou nejčastější příčinou chronické bolesti a značně zhoršují kvalitu života. Demografický vývoj navíc vede k tomu, že některých revmatických onemocnění dramaticky přibývá (např. osteoartrózy a osteoporózy). Světová zdravotnická veřejnost si uvědomila závažnost onemocnění pohybového aparátu. Období 2000 až 2010 bylo vyhlášeno „dekádou kostí a kloubů“. Tuto iniciativu podporuje Světová zdravotnická organizace, řada vlád států mnoha kontinentů, dále stovky nevládních organizací. Hlavním cílem je zlepšit životní úděl nemocných s onemocněním pohybového aparátu. Jedním z prostředků, kterým chce uvedená iniciativa k tomuto cíli přispět, je prosazování nových terapeutických postupů etablovaných v klinické praxi na základě principů medicíny založené na důkazech. Výzkum v revmatologii v posledních 20 letech neuvěřitelně pokročil, a to především zavedením nových metodik, zvláště molekulární biologie, genetického inženýrství, genomiky, proteomiky, zobrazovacích metod a některých dalších. Velmi jsme pokročili v pochopení patogeneze řady autoimunitních onemocnění i v procesech destrukce kloubní chrupavky. Devadesátá léta minulého století pak přinesla zcela nové generace léků, které značně zlepšily podmínky pro potlačení patologického imunitního procesu vedoucího k chronickému zánětu a kloubní destrukci. Jde o tzv. biologické léky pro léčbu revma-


toidní artritidy a spondylartritid, které blokují TNF nebo IL-1. Tyto léky působí rychle, klinicky mohutně a především zpomalují až zastavují rentgenovou progresi onemocnění. Nelze tedy mluvit již jen o léčbě symptomatické či chorobu modifikující, ale o léčbě strukturální či chorobu kontrolující. Obzvláště velký význam mají TNF blokující léky pro spondylartritidy, protože u této skupiny nemocí klasická DMARDs fungují velmi nedokonale. Biologické léky však nejsou jediným pokrokem farmakoterapie v revmatologii. Velkým přínosem pro léčbu bolesti a zánětu byl objev dvou forem cyklooxygenázy na začátku devadesátých let. Vznikla nová generace nesteroidních antirevmatik – tzv. koxiby, které mají podstatně vylepšený gastrointestinální bezpečnostní profil. Velkého pokroku bylo dosaženo v oblasti časné detekce, monitorování průběhu a léčby osteoporózy. Revmatolog se kromě postmenopauzální osteoporózy denně setkává i s řadou forem osteoporózy sekundární, indukované především dlouhodobou aplikací glukokortikoidů. Možnost profylaxe a terapie této formy osteoporózy je dnes rovněž dostupná. Popsané významné pokroky farmakoterapie revmatických onemocnění však mají i stinné stránky. Jednou z nich je především cena nových léků, která bývá v některých případech i řádově vyšší než u přípravků starších generací. Někdy je velmi obtížné přesvědčovat plátce o smysluplnosti financování této léčby, když není ovlivněn některý z klasických ukazatelů úrovně zdravotnictví, jako je úmrtnost či střední délka života. Je proto nutné provádět farmakoekonomické studie, které mohou prokázat, že léčba dražšími preparáty nemusí být pro společnost finálně ekonomicky nevýhodná. Udržením práceschopnosti a obecně snížením tzv. nepřímých nákladů na péči o chronické revmatiky se dají ušetřit velké finanční prostředky, jak ukazují poslední výzkumy ve Spojených státech amerických.

2.8.2005 9:56:33

20


Je úkolem zejména odborné společnosti revmatologů vypracovávat návody na aplikaci v prvé řadě nových léků, které by sloužily jako podklady pro rozhodování Kategorizační komise o úhradách těchto léků. Tyto návody mají především definovat pacienty a okolnosti, za kterých je možné tyto léky podávat a dosahovat nejen účinnosti těchto postupů, ale i jejich efektivity.


Naši knížku o farmakoterapii revmatických onemocnění jsme začali psát po vydání velké učebnice Klinická revmatologie, které se dostalo velkého ocenění ve formě dvou cen za nejlepší publikaci roku. Je naším přáním, aby i tato nová knížka, byť menší rozsahem, byla přijata stejně vlídně. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

2.8.2005 9:56:33

OBECNÁ ČÁST


2.8.2005 9:56:33


2.8.2005 9:56:33

1

Analgetika Tomáš Doležal

1.1 Úvod Revmatická bolest nejčastěji začíná jako periferní zánětlivá bolest nociceptivní (dráždění periferních nocisenzorů), ale komplikované syndromy mohou mít také neuropatickou složku. Často se přidává psychogenní složka bolesti. V kloubní struktuře jsou nejčastějšími zdroji bolesti synovie, periartikulární struktury a kost. Je možné konstatovat, že intenzita bolesti nekoreluje s mírou strukturálních změn kloubních struktur a má mnohem těsnější vazbu na svalovou slabost, psychologické faktory nebo obezitu.

1.2 Patofyziologie bolesti Po poškození periferní tkáně následuje vyplavení mnoha neurotransmiterů, které stimulují periferní nocisenzory, a vzruch je přenášen na první synapsi dráhy bolesti do zadních rohů míšních. Dnes je známo, že inhibitory cyklooxygenázy uplatňují velkou část svého analgetického účinku právě na této úrovni. Primárně jsou aktivovány NMDA-receptory glutamátem a NK-1-receptory substancí P. Aktivace těchto receptorů vede v postsynaptickém neuronu ke vzestupu intracelulárního kalcia a aktivaci fosfolipázy-A2 (PLA2), která uvolňuje kyselinu arachidonovou. Ta je substrátem pro cyklooxygenázu, která je klíčovým enzymem v syntéze prostaglandinů. Prostaglandiny (především PGE2) prostřednictvím svých receptorů potencují přenos bolestivého impulzu několika mechanismy: zvýšeným uvolňováním neurotransmiterů na synapsích zadních rohů míšních, aktivací postsynaptických receptorů a inhibicí glycinergní transmise. V experimentálních modelech byl tento mechanismus potvrzen – intratékální aplikace


COX-inhibitorů potlačovala uvolnění PGE2 vyvolané periferním poškozením nebo spinální aplikací NMDA či substance P [1]. Ve spinální míše jsou konstitutivně přítomny obě formy cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2, zatímco na periferii je konstitutivně přítomna COX-1 a aktivita COX-2 je indukována lokálním poškozením tkáně. Podle současného stavu poznání hraje právě konstitutivní COX-2 na spinální úrovni dominantní roli v analgetickém účinku neopioidních analgetik. Nejsilnějším důkazem podporujícím tuto hypotézu je nález ekvivalentního analgetického účinku selektivních inhibitorů COX-2 a smíšených inhibitorů cyklooxygenázy. Kloubní zánět je spojen s rozvojem bolesti zánětlivého typu, která vede k projevům primární hyperalgezie (snížení prahu bolesti v místě operace) a sekundární hyperalgezie (šíření této oblasti na přilehlé zdravé tkáně). Primární hyperalgezie je způsobena především tzv. periferní senzitivizací, procesem, kdy jsou nociceptory zaplaveny zánětlivými mediátory a je snížen práh citlivosti. Proces sekundární hyperalgezie, který je podmíněn tzv. centrální senzitivizací, se odehrává v zádních rozích míšních, na první synapsi dráhy bolesti. Dochází ke zvýšenému vyplavování glutamátu a aktivaci postsynaptických NMDA-receptorů, vyplavení substance P a aktivaci jejích NK-1-receptorů. Po aktivaci zmíněných receptorů nastává zvýšené uvolňování kyseliny arachidonové fosfolipázou-A2, která je substrátem pro cyklooxygenázy-1 a 2. V procesu zánětlivé bolesti hraje dominantní úlohu cyklooxygenáza-2, produkující prostaglandiny. Prostaglandiny (především PGE2) retrográdně difundují a stimulují své receptory na presynaptické membráně. Následně nastává zvýšené uvolňování glutamátu a substance P a začarovaný kruh se uzavírá (obr. 1.1).

2.8.2005 9:56:33

24


$WMÈLOP

.*,30(-*& "4530$:5: &/%05&-*&

&1SFD 1(

TVCTUBODF1 QSPTUBHMBOEJOZ

HMVUBNÈU $09

1(

/,SFD

/.%"SFD 1-"

$09 ""

1-" "" $09 1(

oGPTGPMJQÈ[B" oLZTFMJOBBSBDIJEPOPWÈ oDZLMPPYZHFOÈ[B oQSPTUBHMBOEJOZ

$09

OFVSPO[BEOÓDI SPIƉNÓÝOÓDI

Obr. 1.1 Cyklooxygenáza v zadních rozích míšních

1.3 Klasifikace a výběr analgetik Klasické dělení analgetik podle mechanismu účinku je na neopioidní a opioidní analgetika, dříve se používalo analogické dělení na periferní a centrální, resp. slabá a silná analgetika. Podle současných poznatků je analgetický účinek neopioidních analgetik zprostředkován také v CNS a opioidů na periferii. Z hlediska účinnosti je třeba hodnotit jednotlivé bolestivé jednotky odděleně. V případě nociceptivní zánětlivé bolesti patří neopioidní analgetika a především nesteroidní antirevmatika mezi nejsilnější analgetika, jejichž účinnost je vyšší než slabých opioidů (např. kodein, tramadol) a srovnatelná se silnými opioidy (morfin, fentanyl, oxykodon) [2]. Výběr analgetika se řídí v zásadě podle intenzity bolesti. Je třeba si uvědomit, že intenzita bolesti je vždy subjektivní, a proto doposud selhávají pokusy o nalezení objektivních ukazatelů bolesti. Nejpoužívanějším způsobem zjišťování intenzity bolesti je vizuální analogová škála (VAS), kdy pacient označí intenzitu bolesti na úsečce od 0 (žádná bolest) do 10 cm (největší představitelná bolest). Tato metoda je přínosem především při monitorování účinnosti analgetické léčby, nelze jednoduše srovnávat mezi


jednotlivými pacienty, ale vždy použít změnu hodnoty VAS. Alternativou je numerická škála bolesti, která pacientovi nabízí 10 stupňů bolesti analogicky k VAS (obr. 1.2).

1.3.1 Neopioidní analgetika Skupina neopioidních analgetik se dělí na analgetika-antipyretika a nesteroidní antirevmatika (tab. 1.1).

äÈEOÈCPMFTU

OFKIPSÝÓQżFETUBWJUFMOÈCPMFTU

Obr. 1.2 Vizuální analogová škála (VAS)

2.8.2005 9:56:34

Analgetika

25

1

Tab. 1.1 Dělení neopioidních analgetik a jejich základní farmakokinetické vlastnosti Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (t-max/min.)

Biologický poločas eliminace (t-1/2/h)

paracetamol

30–90

1,5–3

metamizol

60–120

2–4

propyfenazon

30–90

1–2,5

30

2–5

ibuprofen

90–120

2

diklofenak

60–120

2

kyselina tiaprofenová

30–180

1,5–2,5

ketoprofen

60–120

2–4

naproxen

120–240

12–15

piroxikam

180–300

50

oxaprozin

120–240

50–60

120

4–5

30–45

2

meloxikam

240–600

15–20

nimesulid

60–180

2–6

ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA

NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA NESELEKTIVNÍ NSA kyselina acetylsalicylová (aspirin)

indometacin dexketoprofen PREFERENČNÍ NSA

SELEKTIVNÍ NSA celekoxib

180

11

rofekoxib

120–180

17

parekoxib

60–120 po i.m. aplikaci

8 (konverze na valdekoxib)

valdekoxib

180

8

etorikoxib

60–120

22

lumirakoxib

120–180

3–6

Analgetika-antipyretika Chemicky rozlišujeme dvě základní skupiny – anilinové deriváty (paracetamol) a deriváty fenazonu (metamizol, propyfenazon). Paracetamol je dnes nejrozšířenějším zástupcem této skupiny. Jedná se o velmi slabý inhibitor periferní cyklooxygenázy (nemá tedy protizánětlivý účinek) a jeho analgetický a antipyretický účinek, podobně jako u derivátů fenazonu, je vysvětlován inhibicí cyklooxygenázy v CNS. Nedávno byla v CNS


psa izolována varianta COX-1, která byla nazvána „COX-3“. Selektivita paracetamolu a metamizolu k této izoformě byla řádově vyšší než ke klasické COX-1 a COX-2 (obr. 1.3). Zásadní výhodou této skupiny je nepřítomnost rizika poškození gastrointestinálního traktu. Při předávkování je jediným závažným rizikem paracetamolu riziko poškození jater (hepatotoxicita), ale do dávky 4 g/den je zcela bezpečný. Analgetický účinek paracetamolu je možné významně zvýšit v kombinaci se slabými opioidy (kodein, tramadol). Je třeba

2.8.2005 9:56:35

26


COX-1 gen

COX-1 konstitutivní

COX-2 gen


COX-2b ? inducibilní


COX-2 inducibilní

klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní zánět (PGE2)

GIT (PGE2, PGI2) – slizniční protekce elektrolyty – ledviny (PGE2)

průtok – ledviny (PGE2, PGI2)

kardiovaskulární systém (PGI2) trombocyty (TXA2)

CNS (PGE2 – bolest, horečka)

FYZIOLOGIE

PATOFYZIOLOGIE

Obr. 1.3 Funkce cyklooxygenázy 1 a 2 v lidském organismu upozornit, že dostatečná jednotlivá analgetická dávka paracetamolu je 10 mg/kg, což u dospělého člověka odpovídá alespoň 750 mg v dávce [1]. Skupina fenazonových derivátů utrpěla především nefrotoxickými a karcinogenními účinky aminofenazonu, který již není používán. Metamizol je spojován s rizikem agranulocytózy, ale epidemiologické studie ukazují, že toto riziko je relativně nízké (1 : 1 000 000). Metamizol je navíc oproti paracetamolu poměrně bezpečný při předávkování [1].

Nesteroidní antirevmatika (NSA) Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové (ASA) byl popsán začátkem 70. let sirem J. Vanem, který za tento objev později obdržel Nobelovu cenu. Až do 90. let se soudilo, že cyklooxygenáza je v různých tkáních přítomna v rozdílných, přitom však konstantních hladinách a že regulačním prvkem zánětlivé odpovědi je nabídka prekurzoru prostaglandinů, kyseliny arachidonové. V roce 1991 byl však nezávisle v několika laboratořích učiněn objev odlišné


izoformy cyklooxygenázy, cyklooxygenázy-2, která se od cyklooxygenázy-1 liší v primární sekvenci aminokyselin, terciální strukturou, lokalizací a úlohou ve fyziologických a patofyziologických procesech. Bylo zjištěno, že cyklooxygenáza-1 (COX-1) je produkována konstitutivně ve většině tkání, především pak v trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má orgánově protektivní vlastnosti. Na druhou stranu je cyklooxygenáza-2 (COX-2) indukovatelným enzymem, jehož produkce prudce vzrůstá při poškození organismu (zánět, bolest) pod vlivem prozánětlivých mediátorů (bakteriální lipopolysacharid, IL-1, IL-2, TNF-α) [4]. Na základě selektivity k jednotlivým izoenzymům cyklooxygenázy byla klasifikována už používaná léčiva společně s novými léky připravenými již s myšlenkou COX-2 selektivity do třech kategorií. Všechna klasická nesteroidní antirevmatika patří mezi neselektivní inhibitory COX-2. Nimesulid, meloxikam a s menší jistotou také nabumeton a etodolak patří mezi přednostní (preferenční) inhibitory COX-2, které při použití vyšších dávek inhibují významně i COX-1.

2.8.2005 9:56:35

Analgetika

27

1 NNT < 2,9

• nesteroidní antirevmatika ibuprofen 200 nebo 400 mg, diklofenak 25 nebo 50 mg aj. rofekoxib 50 mg

• paracetamol + opioidy vysoké dávky paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg

• metamizol 500 mg 2,9

• morfin 10 mg i.m., pethidin 100 mg i.m.

3–4

• paracetamol nebo ASA vysoké dávky (1000 mg) • paracetamol + kodein střední dávky paracetamol 600–650 mg + kodein 60 mg

4,1–6

• paracetamol + kodein nízké dávky paracetamol 300 mg + kodein 30 mg

• tramadol 100 mg Obr. 1.4 Oxfordská liga analgetik (upraveno dle [3]) Skupina specifických (selektivních) inhibitorů COX-2 je vyhrazena léčivům, která v doporučeném dávkovém rozmezí neovlivňují COX-1. Patří sem tzv. koxiby (celekoxib, rofekoxib, parekoxib, valdekoxib, etorikoxib). Po 10 letech od objevu COX-2 víme, že COX-2 má také svoji konstitutivní formu, která je trvale exprimována např. v ledvinách, oku, reprodukčním systému a také v kardiovaskulárním systému [2, 7]. Tab. 1.2 Typické nežádoucí účinky nesteroidních antirevmatik Nežádoucí účinky

Klinické projevy

NSA indukovaná gastropatie

dyspepsie, eroze, vředová choroba, krvácení, perforace, obstrukce

zvýšení krvácivosti nefrotoxicita

retence natria, edémy, hyperkalemie, akutní selhání ledvin, intersticiální nefritida

hepatotoxicita

zvýšení aminotransferáz

centrální příznaky

poruchy nálady, aseptická meningitida, psychóza

astma a projevy přecitlivělosti (anafylaxe)


Všechna nesteroidní antirevmatika mají analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky. V terapii nociceptivní bolesti patří mezi nejúčinnější analgetika (viz tzv. liga analgetik – obr. 1.4) [3]. Dnes víme, že jejich mechanismus účinku není pouze periferní, ale že ovlivňují také cyklooxygenázy lokalizované v zadních rozích míšních. Účinnost neselektivních, preferenčních a selektivních NSA je srovnatelná, rozdíly nacházíme především v profilu nežádoucích účinků (tab. 1.2). Neselektivní NSA jsou zatížena především rizikem gastrotoxicity, selektivní NSA (koxiby) jsou podezřívána z vyššího výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků. V terapii zánětlivé bolesti je účinnost NSA vyšší než u paracetamolu, z důvodu bezpečnostního profilu a nižší ceny je ale doporučeno zahájit terapii právě paracetamolem. Z pohledu farmakokinetiky rozlišujeme NSA podle rychlosti nástupů účinku (nejlépe to vystihuje parametr t-max). K NSA s rychlým nástupem účinku patří např. dexketoprofen, diklofenak draselný, betacyklodextrin piroxikam. Druhým významným parametrem rozhodujícím o dávkovacím intervalu je biologický poločas eliminace. Hrubě můžeme NSA rozdělit na krátkodobě účinná (např. ibuprofen, diklofenak, ASA), střednědobě účinná (např. naproxen, celekoxib) a dlouhodobě účinná (meloxikam, piroxikam, rofekoxib) [2].

2.8.2005 9:56:35

28


Neselektivní nesteroidní antirevmatika Neselektivní NSA patří k základnímu typu analgetik používaných v revmatologii. Pokud pacient nemá známé gastrointestinální riziko (vřed v anamnéze, současná terapie glukokortikoidy nebo warfarinem, vysoký věk), jsou neselektivní NSA nejúčinnějšími a nejvhodnějšími analgetiky se silnými protizánětlivými účinky. Základním mechanismem účinku je neselektivní inhibice cyklooxygenáz (COX-1 a COX-2), různým zástupcům je připisován i doplňkový účinek (např. antibradykininové působení, ovlivnění metaloproteináz nebo stimulace endokanabinoidního systému) [8]. Nesteroidní antirevmatika jako jedna z nejpoužívanějších skupin léčiv jsou zatíženy doposud podceňovaným výskytem nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu. Při léčbě NSA trpí dyspepsií 10 až 20 % pacientů (dle různých zdrojů v rozmezí 5 až 50 %). Během šestiměsíční léčby přeruší z důvodu dyspepsie léčbu NSA 5 až 15 % pacientů s revmatoidní artritidou. Na základě prospektivního sledování je možno říci, že 13 z 1000 pacientů s revmatoidní artritidou utrpí v průběhu jednoho roku léčby NSA závažnou gastrointestinální příhodu. U pacientů s osteoartrózou je toto riziko nižší (7,3/1000 pacientů za rok). Mortalita pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu NSA indukované gastropatie, se pohybuje mezi 5 až 10 %. Relativní riziko mortality uživatelů NSA je asi čtyřikrát vyšší než u osob neužívajících nesteroidní antirevmatika. Každoročně je v USA, kde je možné povědomí o této problematice považovat za vyšší, hospitalizováno z důvodu NSA indukované gastropatie více než 100 000 pacientů (přímé náklady na léčbu těchto komplikací přesahují ročně 2 mld. USD) a zemře 16 500 osob. Extrapolace těchto dat na Českou republiku znamená 5000 hospitalizací a 800 úmrtí ročně [9, 10].

Preferenční nesteroidní antirevmatika Preferenční NSA poskytují oproti klasickým neselektivním NSA výhodu lepší gastrointestinální snášenlivosti. V klinických studiích jsou lépe snášena, některé z nich mají k dispozici také endoskopické studie potvrzující lepší gastrointestinální snášenlivost. Méně významně ovlivňují také hemokoagulaci a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková. Základní rozdíl oproti selektivním (specifickým) NSA (koxibům) spočívá v tom, že ve


vyšších dávkách klinicky významně inhibují také aktivitu COX-1. Základními představiteli této skupiny jsou nimesulid a meloxikam, mezi nimiž nacházíme především farmakokinetické rozdíly. Nimesulid má rychlejší nástup účinku, meloxikam má zase delší biologický poločas. Nimesulid má širší spektrum indikací, je možné jej používat také v terapii akutních bolestí. Pro tuto indikaci má nimesulid oproti meloxikamu rychlejší nástup účinku (30 vs. 90 minut). V nedávné době byl diskutován vliv nimesulidu na jaterní funkce. Několik velkých studií ukázalo, že riziko hepatotoxicity po NSA je velmi nízké (1 : 100 000 receptů) a nimesulid nemá vyšší riziko než ostatní NSA.

Selektivní (specifická) nesteroidní antirevmatika První z koxibů, celekoxib, byl uveden na trh v roce 1998, tedy jen asi sedm let od objevu cyklooxygenázy-2. Krátce po něm následoval rofekoxib a dnes je tato skupina rozšířena o valdekoxib, parekoxib, etorikoxib a lumirakoxib. Desítky klinických studií ukázaly, že analgetická účinnost koxibů je srovnatelná s klasickými NSA. Doposud používané koxiby mají pomalejší nástup účinku, který byl urychlen u rofekoxibu v dávce 50 mg a je také rychlejší u etorikoxibu. Parekoxib (ve vodě rozpustný prodrug valdekoxibu) je zatím jediným injekčním koxibem. Koxiby přinášejí především výhodu nízkého rizika gastrotoxicity, které je srovnatelné s placebem. Tento fakt byl potvrzen v mnoha endoskopických studiích s tisíci pacienty. Druhou základní odlišností je to, že neovlivňují destičkové funkce, a nezvyšují tak riziko krvácivosti. Tím se pro ně otevírají některé nové indikace, jako je například tzv. preemptivní analgezie. Koxiby mají podobné riziko nefrotoxicity a retence tekutin (zvýšení rizika srdečního selhání nebo hypertenze, snížení účinku antihypertenziv) jako klasická NSA. V současnosti je široce diskutována otázka vlivu koxibů na trombogenní kardiovaskulární příhody. Koxiby jsou podle všech současných poznatků bezpečnější alternativou u pacientů s astmatem nebo atopií. Na druhou stranu je třeba mít na zřeteli sulfonamidovou strukturu některých koxibů (celekoxib, valdekoxib) s ohledem na možnost alergických reakcí [4]. V září 2004 byl výrobcem stažen z trhu rofekoxib, u nějž bylo zjištěno zvýšené kardiovaskulární riziko jak ve srovnání s neselektivními NSA, tak oproti celekoxibu.

2.8.2005 9:56:36

Analgetika

1.3.2 Opioidní analgetika

29

1

III. stupeň (silná bolest)

Klasifikace

II. stupeň (středně silná bolest)

Základním praktickým dělením opioidních analgetik je dělení na tzv. silné a slabé opioidy (tab. 1.3). Opioidy se vážou na tři základní typy receptorů – μ, κ a δ. Analgezie je zprostředkována především stimulací μ-receptorů spinálně a supraspinálně, ale μ-receptory nacházíme také na periferii. U tramadolu je za analgetický účinek zodpovědná také inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu.

I. stupeň (mírná bolest) neopioidní analgetika

silné opioidy +/- neopioidní analgetika

slabé opioidy + neopioidní analgetika

+/- koanalgetika a pomocná léčiva

Obr. 1.5 Analgetický žebříček WHO pro chronickou bolest

Postavení opioidů v terapii revmatické bolesti Protože revmatická bolest je ze své povahy bolestí zánětlivou, jsou lékem volby nesteroidní antirevmatika (v případě, že je neúčinný paracetamol) [5]. Opioidy patří k základním analgetikům v terapii chronické bolesti ve II. a III. stupni podle WHO (obr. 1.5). Jejich výhodou je nepřítomnost rizika gastrotoxicity a nefrotoxicity. Na druhou stranu je jejich podávání ovlivněno výskytem nevolnosti, zvracení nebo zácpy. Při správném použití opioidů je riziko vzniku závislosti velmi nízké [6]. V tišení akutních bolestí je velmi výhodné kombinovat slabé opioidy s paracetamolem nebo s NSA. V revmatologii je místo opioidů především u rizikových pacientů (gastrointestinální či renokardiovaskulární riziko) nebo v dlouhodobé terapii revmatické bolesti [6]. V dlouhodobé terapii se uplatňují především lékové formy s prodlouženým účinkem (retardovaný morfin a oxykodon) nebo transdermální systémy (fentanyl a buprenorfin).

Tramadol je slabý opioid, jehož analgetický účinek je doplněn schopností blokovat zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, čímž aktivuje descendentní inhibiční dráhy. K dispozici jsou klinické studie potvrzující účinnost tramadolu v terapii osteoartrózy a fibromyalgie. Jako výhodná se jeví kombinace tramadolu s nesteroidními antirevmatiky [11]. Tramadol je vhodnou alternativou u pacientů rizikových pro užívání NSA (gastrointestinální, renální nebo kardiovaskulární kontraindikace). Fentanyl patří mezi silné opioidy, v terapii chronických bolestí je používán ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS). V podobné lékové formě je v současnosti dostupný také buprenorfin. Tyto náplasti vytvářejí stabilní plazmatické hladiny opioidu po dobu tří dnů, ale nejsou vhodné k terapii akutní bolesti. Mají své místo v terapii chronické nenádorové bolesti (např. chronické bolesti zad) a jsou také zkoušeny v terapii revmatické bolesti [12].

Tab. 1.3 Základní dělení opioidů Opioid

Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (t-max/min.)

Biologický poločas eliminace (t-1/2/h)

60 24–72 h ve formě náplasti je dosaženo ustálené hladiny 60–120 60–120

2–4 17

60–120 60–120 120

2,5–3,5 3,5–4,5 6

SILNÉ OPIOIDY morfin fentanyl TTS oxykodon buprenorfin

3–4 2

SLABÉ OPIOIDY kodein dihydrokodein tramadol


2.8.2005 9:56:36

30


Literatura 1. Brune K, Zeilhofer HU. Antipyretic (non-narcotic) analgesics. In: Wall PD, Melzack R: Texttbook of Pain, 4th edition. London: Churchil Livingstone, 1999, 1139–1154 2. Manning DC, Richter B. Clinical pharmacology: nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Rowbotham DJ, MacIntyre PE: Acute Pain. London: Arnold, 2003, 73–92 3. The Oxford Pain Internet Site http://www.jr2.ox.ac. uk/bandolier/booth/painpag/index.html. 4. Kidd BL. Nociceptive mechanisms in the inflammatory arthropaties. In: Pain 2002 – An Updated review. IASP Press, 2002, 31–36 5. Doherty M. Pain in osteoarthritis. In: Pain 2002 – An Updated review. IASP Press, 2002, 51–57 6. Roth SH. A new role for opioids in the treatment of arthritis. Drugs 2002; 62: 255–263


7. Pairet M. Inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Analysis of in vitro test systems and their clinical relevance. J Clin Rheumatol 1998; 4: S17–S25 8. Lipsky P et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J Rheumatol 1998; 25: 2298–2303 9. Wolfe M, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Eng J Med 1999; 340: 1888–1899 10. Singh G, Tridafilopoulus G. Epidemiology of NSAID-induced GI complications. J Rheumatol 1999; 26 (Suppl 26) 18–24 11. Roth SH. Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAIDs: a randomised study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects. Pain 2001; 91: 23–31 12. Grilo RM. Opioid rotation in the treatment of joint pain. A review of 67 cases. Joint Bone Spine 2002; 69: 491–494

2.8.2005 9:56:37

2

Systémová nesteroidní antirevmatika Karel Pavelka, Jiří Štolfa

2.1 Úvod

2.3 Mechanismus účinku

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou léky, které mají protizánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti. Široce se používají k potlačení bolesti a zkrácení ztuhlosti u revmatoidní artritidy a dalších zánětlivých revmatických onemocnění a u osteoartrózy, pro léčbu bolesti, včetně bolestí hlavy, při dysmenorey a u pooperačních stavů. Některá z nich se v menších dávkách stala volně prodejnými analgetiky. V ekvipotentních dávkách je jejich účinnost podobná, ale liší se především ve snášenlivosti. Existují také velké interindividuální rozdíly.

2.3.1 Hlavní mechanismus účinku

2.2 Historie Nesteroidní antirevmatika se používají k léčebným účelům již přes dva tisíce let, od kdy je znám analgetický a antipyretický účinek extraktů z kůry vrby. Salicylová kyselina byla syntetizována pro komerční účely v roce 1874 a kyselina acetylsalicylová pak byla uvedena firmou Bayer na trh v roce 1898. Indometacin a fenylbutazon byly uvedeny na trh v letech 50. a 60. Na začátku 70. let byl poprvé užit termín nesteroidní antirevmatika, který měl odlišit tyto léky od kompozitních přípravků obsahujících glukokortikoidy. V roce 1971 sir J. Vane popsal mechanismus účinku NSA, za což obdržel Nobelovu cenu. Dalších dvacet let přineslo doslova záplavu nových NSA (např. ibuprofen, diklofenak, piroxikam, naproxen, tiaprofen, ketoprofen apod.). V roce 1991 byly popsány dvě izoformy cyklooxygenázy – COX-1 a COX-2. O několik let později byly uvedeny některé nové selektivnější inhibitory COX-2. Na konci tisíciletí se objevily NSA s vysokou selektivitou pro COX-2.


Za hlavní mechanismus účinku NSA je považována inhibice syntézy prostaglandinů (PG) [1], i když existuje i řada pravděpodobných jiných non-prostaglandin dependentních účinků. Prostaglandinů je celá řada, přičemž největší význam pro vznik zánětu mají prostaglandiny třídy PGE2. Zvyšují vaskulární permeabilitu a senzitivitu periferních nociceptorů na působení bradykininu a histaminu, čímž vzniká zánět a bolest. Nově byla také prokázána zvýšená exprese PGE2 v CNS jako reakce na periferní zánět [2], která zvyšuje senzitivitu k bolesti. Je tedy nutné hovořit o centrálním i periferním mechanismu účinku NSA. Prvotním substrátem pro vznik prostaglandinů je kyselina arachidonová, což je nenasycená mastná kyselina, která tvoří celé buněčné membrány. Existuje v esterové vazbě glycerolů fosfolipidů. Působením nějaké noxy je kyselina arachidonová postupně přeměněna na prostaglandiny a leukotrieny. Prvním krokem je působení fosfolipázy A2 nebo C, která uvolňuje arachidonovou kyselinu. Volná arachidonová kyselina je pak substrátem pro působení PGH-syntetázy, což je komplex zahrnující jak cyklooxygenázu, tak peroxidázu. Tyto enzymy katalyzují konverzi arachidonové kyseliny na nestabilní cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2. Tyto metabolity jsou pak tkáňově specifickými prostaglandin-syntetázami (např. tromboxansyntetázou) přeměňovány na celou rodinu prostaglandinů (PGF2α, PGD2, PGE2, PG2, TXA2). Kromě cyklooxygenázy je kyselina arachidonová metabolizována enzymem 5-lipooxygenázou na leukotrieny, které jsou důležitými mediátory u astmatu, ale jejich úloha v zánětu a bolesti není zatím plně objasněna [3] (obr. 2.1).

2.8.2005 9:56:37

32

Farmakoterapie revmatických onemocnění GPTGPMJQJEZ CVOŞŘOÏNFNCSÈOZ

GPTGPMJQÈ[B WPMOÈLZTFMJOBBSBDIJEPOPWÈ DZLMPPYZHFOÈ[B

MJQPPYZHFOÈ[B 1(( MFVLPUSJFOZ 1()

1('Ƹ

1(%

1(&

1(*

59"

Obr. 2.1 Metabolismus kyseliny arachidonové Existují minimálně dvě izoformy cyklooxygenázy. Ačkoliv mají alespoň 60% homologii v sekvenci aminokyselin, jsou produkty dvou odlišných genů. Nejdůležitější je rozdíl v jejich regulaci a expresi [4] (tab. 2.1, obr. 2.2). Cyklooxygenáza-1 (COX-1) je tzv. konstituční či „housekeeping“ enzym, který reguluje normální buněčné procesy a je stimulován hormony a růstovými faktory. COX-1 je konstitutivně exprimována ve většině tkání a inhibována NSA různou měrou podle užitého testovacího systému. COX-1 je důležitá např. pro zachování integrity žaludeční a duodenální sliznice. Prostaglandiny,

které působením COX-1 v žaludečních parietálních buňkách vznikají, stimulují sekreci hlenů, inhibují sekreci vodíkových iontů a udržují správné prokrvení sliznice. Nežádoucí účinky NSA v oblasti sliznice horního zažívacího traktu jsou právě přisuzovány inhibici COX-1 [5]. Kromě této gastroduodenální cytoprotekce je COX-1 zodpovědná za další fyziologické funkce, jako je srážlivost destiček (PGI2 a TXA2), vaskulární homeostázu a balanci vylučování sodíku a vody ledvinami (PGE2 a PGI2) a implantaci embrya (PGF2α) [6]. Cyklooxygenáza-2 je tzv. inducibilní izoforma, která není ve většině tkání detekovatelná. Její exprese

Tab. 2.1 Porovnání izoforem cyklooxygenázy COX-1 a COX-2 Parametr

COX-1

COX-2

homologie

podoba s COX-2 (60 %)

podoba s COX-1 (60 %)

regulace

konstitutivní

indukovatelná

rozsah exprese

může se zvýšit 4–6násobně

může se zvýšit 10–80násobně

místo exprese

trombocyty, endotel, žaludek, ledviny, prostata, mozek, aktivované hladké svalstvo, většina tkání monocyty a fibroblasty, synoviocyty v průběhu zánětu, možná exprese z většiny ostatních tkání po stimulaci růstovými faktory, cytokiny, hormony

účinek kortikoidů

malý nebo žádný

inhibice exprese

předpokládaná funkce

tvorba PG, které udržují trofiku žaludeční sliznice, perfuzi ledvin, cévní homeostázu

tvorba PG, které se zúčastňují patogeneze zánětu, mitogeneze a růstu buněk


2.8.2005 9:56:37

Systémová nesteroidní antirevmatika

33

2

LZTFMJOBBSBDIJEPOPWÈ BLUJWBDF

FOEPUPYJO DZUPLJOZ NJUPHFOZ

JOIJCJDF $09 USWBMÈ TZOUÏ[B

$09 JOEVLPWBUFMOÈ TZOUÏ[B

LPSUJLPJEZ JOIJCJDF

QSFGFSFOŘOŞTFMFLUJWOÓ $09JOIJCJUPSZ oNFMPYJLBN oOJNFTVMJE

äBMVEFL TUżFWP MFEWJOZ EFTUJŘLZ

[ÈOŞUMJWÏNÓTUP oNBLSPGÈHZ oTZOPWJPDZUZ oFOEPUFMJÈMOÓCVŵLZ

GZ[JPMPHJDLâFGFLU

[ÈOŞUMJWÏGBLUPSZ

TQFDJmDLÏ $09JOIJCJUPSZ oDFMFLPYJC oSPGFLPYJC oWBMEFLPYJC oFUPSJLPYJC oQBSFLPYJC

Obr. 2.2 Vznik prostaglandinů z arachidonové kyseliny se zvyšuje při zánětu nebo experimentálně jako odpověď na mitogenní stimuly. Endotoxin např. stimuluje expresi COX-2 v buňkách monocyto-makrofágového systému, interleukin-1 a různé růstové faktory u fibroblastů. Indukci COX-2 je možné pokládat za součást koordinovaného procesu v buňce, který je odpovědí na infekci nebo trauma. Během zánětlivého revmatického onemocnění se zvyšuje exprese COX-2 v makrofázích, monocytech, synoviocytech, chondrocytech, fibroblastech a endoteliálních buňkách až dvacetkrát [7], zatímco aktivita COX-1 se nezvyšuje vůbec nebo jen mírně [8]. COX-2 byla detekována také v synoviální tkáni pacientů s osteoartrózou, nikoliv však ve tkáni zdravých jedinců [9]. Z lokalizace a způsobu exprese obou izoforem cyklooxygenáz lze určit, že COX-1 je zodpovědná za vznik prostaglandinů zásadně důležitých pro autokrinní/parakrinní odpovědi na cirkulující hormony a zachování integrity žaludeční sliznice a funkce des-


tiček, zatímco COX-2 je zodpovědná za biosyntézu prozánětlivých prostaglandinů. COX-2 dependentní prostaglandiny mohou mít také fyziologické úkoly v určitých tkáních, především mozku, v renální perfuzi a glomerulární hemodynamice, funkcích dělohy, v odpovědích na stresové stimuly a ve fyziologii embryonálních membrán. Kortikoidy tlumí především cyklooxygenázu-2. Všechna dostupná NSA tlumí obě izoformy COX, tzn. COX-2 i COX-1. Liší se však poměrem inhibice COX-2/COX-1, takže hovoříme o COX-1 specifických, nespecifických inhibitorech COX-2/COX-1, preferenčních inhibitorech COX-2 a specifických inhibitorech COX-2, tzv. koxibech (tab. 2.2). Mezi COX-1 a COX-2 existuje řada strukturálních rozdílů, přičemž nejdůležitější je velikost a tvar inhibičních míst v rámci COX-aktivních míst. COX-2 má sekundární vnitřní postranní kapsu inhibičního místa. Celkově je inhibiční místo COX-2 o 25 % větší než u COX-1. COX-2 je inhibována právě nesteroidními

2.8.2005 9:56:38

34


Tab. 2.2 Návrh nové klasifikace nesteroidních antirevmatik I.

NSA, která inhibují stejně COX-1 a COX-2 nebo převážně COX-1 všechna používaná NSA

II.

NSA, která inhibují preferenčně COX-2 meloxikam, nimesulid, etodolak (?)

III.

vysoce selektivní inhibitory COX-2 koxiby (rofekoxib, celekoxib, etorikoxib, valdekoxib, parekoxib)

antirevmatiky, která obsazují tuto postranní kapsu. Všechny starší a samozřejmě i nová NSA byla testována na poměr inhibice COX-2/COX-1. Výsledky se však velmi lišily podle použitých testovacích systémů. Používaly se jednak izolované enzymy, které mohou být zvířecí nebo lidské, dále pak celé buňky, a to buď buněčné homogenáty, nebo intaktní buňky. Standardizace testování COX-specificity trvala téměř 10 let, ale v současnosti se za zlatý standard považuje tzv. „test plné lidské krve“, jak jej navrhla Patrignaniová [10]. Pacientům je odebrána plná krev a po jejím sražení se měří sérový tromboxan, který odráží aktivitu COX-1. Na aktivitu COX-2 se odebírá krev do heparinizovaných zkumavek k prevenci srážení krve. Předává se bakteriální lipopolysacharid (LPS), který indukuje produkci PGE2, jež se měří jako výraz aktivity COX-2. Ještě významnější, ale technicky obtížnější je pak přímé určování exprese COX-1 a COX-2 v tkáňových vzorcích. Teoreticky je tedy terapeuticky nejvýhodnější co nejvyšší poměr COX-2/COX-1 inhibice in vitro, který se udává jako minimální inhibiční koncentrace IC50. Tato situace in vitro nemusí nutně dobře korelovat s klinickými výsledky. Proto konsenzuální dokument doporučuje bezpečnost různých nesteroidních antirevmatik dále testovat v prospektivních randomizovaných klinických studiích, které kromě snížení počtu subjektivních nežádoucích účinků prokáží i nižší počet endoskopických lézí a zvláště komplikací NSA indukované gastropatie, tzn. PUB (perforations, ulcerations, bleeding) [11]. Rozsáhlé klinické studie ověřily vyšší gastrointestinální bezpečnost koxibů a potvrdily celý COX-koncept [12, 13]. Objevily se však některé nežádoucí účinky koxibů v oblasti renální a kardiovaskulární, takže celkový bezpečnostní profil koxibů, který je vysoce pozitivní, kompletně znám není. Blokáda COX-2 však může mít význam i u některých dalších onemocnění mimo oblasti revmatologie, bolesti a zánětu.


Epidemiologické studie posledních 20 let ukázaly nižší výskyt kolorektálního karcinomu u revmatiků užívajících dlouhodobě NSA. Vysvětlovalo se to tím, že nesteroidní antirevmatika způsobují v gastrointestinálním traktu nežádoucí účinky včetně krvácení, které pacienty přivedou dříve k lékaři. Bylo však nalezeno jiné vysvětlení. U zvířecího i lidského kolorektálního karcinomu a u některých prekancerózních stavů, jako je např. familiární adenomatózní polypóza (FAP), byla objevena zvýšená exprese COX-2 [14]. Bylo potvrzeno nejdříve na experimentálním modelu a později i v klinické studii chemopreventivní působení celekoxibu. Na základě této studie pak celekoxib získal indikaci jako preventivní lék (FAP) [15]. Další indikační oblastí pro COX-2 selektivní léky mohou být neurodegenerativní onemocnění, jako je např. Alzheimerova nemoc, u které byla potvrzena silná exprese COX-2 v mozku. V této indikaci však jde zatím o experimentální práce.

2.3.2 Ostatní možné mechanismy účinku Inhibice cyklooxygenázy je nejdůležitějším mechanismem účinku NSA, ale existují i další alternativní místa působení NSA (tab. 2.3). Arachidonová kyselina může být také substrátem pro 5- nebo 12-lipooxygenázu. V současné době je ve finální fázi vývoje duální inhibitor cyklooxygenázy a lipooxygenázy likofenolen [16]. Nesteroidní antirevmatika jsou lipofilní, jsou zabudována do lipidové dvojvrstvy buněčných membrán a mohou zasahovat do protein-proteinových interakcí důležitých pro signální transdukci [17]. Některá data svědčí o tom, že NSA inhibují aktivaci a chemotaxi neutrofilů a snižují tvorbu toxických volných kyslíkatých radikálů ve stimulovaných neutrofilech [18]. Některá NSA působí jako tzv. scavangery superoxiTab. 2.3 Procesy ovlivněné nesteroidními antirevmatiky • • • • • • • • • •

syntéza prostaglandinů syntéza leukotrienů produkce superoxidových radikálů uvolňování lysozomálních enzymů aktivita buněčné membrány agregace neutrofilů a adheze funkce lymfocytů produkce cytokinů metabolismus chrupavky tvorba revmatoidních faktorů

2.8.2005 9:56:38


dových radikálů [19]. Bylo též prokázáno, že NSA inhibují NFκb dependentní transkripci, a tím inhibují inducibilní NO-syntetázu [20]. Dále bylo prokázáno, že NSA mohou ovlivňovat apoptózu a restaurovat normální buněčné cykly [21]. Přímý význam těchto ostatních prostaglandin dependentních i independentních dějů pro mechanismus účinku NSA zatím není zcela jasný.

2.4 Indikace V revmatologii je základním indikačním kritériem pro léčbu nesteroidními antirevmatiky artritický syndrom (tab. 2.4). Artritidu charakterizuje zánětlivé postižení synoviální membrány, které vede ke vzniku edému a kongesci, často s přítomností exsudátu. Distenze kloubního pouzdra prostoupeného senzitivními nervovými zakončeními je příčinou přetrvávající bolesti, charakteristické pro zánětlivé revmatické choroby. NSA jsou indikovány při artritidě různého původu, ať už v rámci zánětlivých revmatických chorob, systémových chorob pojivové tkáně, nebo dekompenzované osteoartrózy. Krátkodobé, epizodické podávání se doporučuje při traumatické synovitidě, tendosynovitidě a burzitidě, stejně jako při lumboischiadickém syndromu. V těchto případech by léčba NSA neměla přesáhnout dobu 4 až 6 týdnů. Sama bolest vycházející z kloubu při jeho nezměněné, tzv. ušlechtilé, konfiguraci však v žádném případě nepředstavuje indikaci k terapii NSA. Zvláštní indikací k podávání NSA jsou stavy po totální náhradě kyčelního kloubu. Aseptické uvolnění kloubního

35

implantátu představuje nejzávažnější dlouhodobou komplikaci úplných cementových kloubních náhrad. Jde o progredující kostní resorpční proces, který je spojen s osteonekrózou. V jeho etiopatogenezi mají rozhodující úlohu pseudomembrány, které vznikají na povrchu kostní cementové protézy. V podstatě jde o reakci tkání na cizí těleso, přičemž pseudomembrány jsou prostoupeny histiocyty, makrofágy, obrovskými buňkami, lymfocyty a mastocyty. Intenzita odpovědi organismu závisí na délce aplikace implantátu. Studie in vitro potvrdily, že pseudomembrány mohou produkovat kolagenázu, interleukin-1, prostaglandin E2 a tumor nekrotizující faktor (TNF). Všechny tyto mediátory mohou zapříčinit kostní resorpci. Studie in vitro i in vivo ukázaly, že proces tvorby pseudomembrán v okolí cementové protézy může být úspěšně inhibován pomocí NSA. Z nich především indometacin, ale i piroxikam mohou kromě inhibice prostaglandinu E2 blokovat i tvorbu TNF, což jsou mediátory zodpovědné za kostní resorpci. Vlastnosti NSA využívají i další obory medicíny. Ve vnitřním lékařství se využívají antiagregační vlastnosti kyseliny acetylsalicylové, která už od dávky 30–100 mg/den ireverzibilně blokuje tromboxan v trombocytech během celého jejich generačního cyklu (7–10 dní), což se využívá k dlouhodobé prevenci trombózy koronárních, cerebrálních i periferních cév u nemocných v rizikových skupinách. Blokáda jednotlivých metabolických cest kyseliny arachidonové pomocí kyseliny acetylsalicylové (ASA) závisí na dávce. Dávky ASA vyšší než 300 mg/den inhibují cyklooxygenázu. Nízké dávky (méně než 100 mg denně) selektivně blokují cyklooxygenázu v trom-

2

Tab. 2.4 Indikace k léčbě nesteroidními antirevmatiky revmatologie

• artritický syndrom při zánětlivých revmatických chorobách, systémových chorobách pojivové tkáně, reaktivních artritidách, iritačních synovitidách, metabolických artropatiích (dna, chondrokalcinóza), dekompenzované osteoartróze a traumatické synovitidě • tendosynovitida a burzitida při mimokloubním revmatismu • akutní lumboischiadický syndrom • osteoartróza • akutní a chronická muskuloskeletální bolest • prevence vzniku pseudomembrán po implantaci totální endoprotézy kyčelního kloubu

vnitřní lékařství a další obory

• bolestivé stavy – renální a biliární kolika, migréna, bolest zubů (pulpitida), pooperační bolest/ bolest při traumatu

gynekologie

• dysmenorea • odvrácení předčasného porodu

nefrologie

• Bartterův syndrom

pediatrie

• juvenilní idiopatická artritida • ductus arteriosus persistens


2.8.2005 9:56:39

36


bocytech, v důsledku čehož se odbourává kyselina arachidonová výlučně lipooxygenázovou cestou s následnou nadprodukcí leukotrienů (LTB4 a LTC4), které zvyšují tvorbu interleukinu-3. Tímto způsobem se vysvětluje příznivý účinek nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v terapii antifosfolipidového syndromu. V terapii Bartterova syndromu, charakterizovaného nadprodukcí reninu a aldosteronu, se též využívá blokáda renálních prostaglandinů pomocí NSA. V gynekologii a porodnictví slouží NSA v indikovaných případech k utlumení premenstruační tenze a k inhibici předčasného porodu.

2.5 Farmakokinetika Nesteroidní antirevmatika jsou kompletně vstřebávána z gastrointestinálního traktu, ale toto vstřebávání může být zpomaleno potravou. Rychlost vstřebávání určuje rychlost nástupu analgetického účinku. Cíleně proto byla provedena chemická úprava molekuly NSA, takže nová substance se vyznačuje velmi rychlým vstřebáváním. Například diklofenak K+ nebo naproxen sodná sůl dosahují účinných plazmatických hladin a analgezie již za 15 minut. Totéž lze říci o úpravě piroxikamu v přípravku piroxikam-cyklodextrin, jehož farmakokinetika se blíží NSA po parenterálním podání. Část nesteroidních antirevmatik je dnes vyráběna v provedení tzv. enteric coated (potaženo tak, aby se vstřebávalo ve střevě) nebo v různých systémech pomalého uvolňování (slow release – SR) či kontrolovaného uvolňování (controlled release – CR nebo LP). Tyto úpravy umožňují stálejší plazmatické koncentrace během 24 hodin. Výhodou je, že difundují pomalu do synoviální tekutiny a jejich koncentrace zde je stálejší. To umožňuje dávkování NSA s krátkým biologickým poločasem v delších časových intervalech, než odpovídá jejich plazmatickému poločasu. Nesteroidní antirevmatika se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, především albumin, a množství volného léku je poměrně malé. Vazba na bílkoviny je snížena u různých chorobných stavů, jako jsou např. onemocnění ledvin a jater, nebo při hypalbuminemii. Důležitým farmakokinetickým parametrem je plazmatický eliminační poločas, který nám určuje frekvenci podávání léku. Nesteroidní antirevmatika s dlouhým poločasem, která se podávají jedenkrát denně, mají výhodu v dosažení relativně stálých, příliš nekolísajících hladin


léku a též v lepší komplianci pacienta. Nevýhodou je relativně pomalý nástup plného účinku při tak zvané ustálené hladině (steady state), který může trvat 3–5 dní. Určité opatrnosti je třeba u starších osob a u nemocných se sníženou funkcí ledvin a jater, kde by mohlo docházet ke kumulaci a nebezpečí vzniku nežádoucích účinků. Plazmatický eliminační poločas např. piroxikamu u osob nad 60 let je prodloužen až o 30 %. Metabolizace NSA probíhá převážně v játrech, kde vznikají inaktivní metabolity, které jsou vylučovány ledvinami. Vylučování některých NSA, jako je ketoprofen, naproxen a indometacin, ledvinami je sníženo při renální insuficienci a inhibováno probenecidem. Některá NSA, jako např. kyselina acetylsalicylová, nabumeton a sulindak, jsou v játrech konvertována na aktivní metabolity, které jsou zodpovědné za hlavní protizánětlivou aktivitu. Některá NSA, především ze skupiny propionových derivátů, existují v optických izomerech, tzv. enancionerech. Například ibuprofen existuje jako racemát, tedy směs S-enancioneru, který inhibuje cyklooxygenázu, a R-enancioneru, který je inaktivní. Existuje již i komerčně vyráběná forma obsahující pouze S-enancioner – dexibuprofen, jejíž podávání umožňuje redukovat dávku proti racemátu na polovinu, a snížit tak množství nežádoucích účinků.

2.6 Lékové interakce Protože nesteroidní antirevmatika se často používají ve stáří, kdy pacienti zpravidla užívají i jiné léky, možnost interakcí je veliká. Interakce mohou být farmakokinetické i farmakodynamické. Klinicky nejdůležitější je interakce mezi NSA a perorálními diabetiky, antikoagulancii, antihypertenzivy, antikonvulzivy a lithiem. Důležitá může být potenciální interakce s metotrexátem (MTX). Metotrexát se stal nejvíce používaným chorobu modifikujícím lékem revmatoidní artritidy (DMARD) v poslední době. V minulosti byla popsána interakce MTX a současně podávaných salicylátů, která vede k vyšším plazmatickým hladinám MTX a sníženému vylučování MTX ledvinami [22]. Není tedy překvapivé, že bylo opakovaně referováno o nežádoucích účincích MTX při současně podávaném NSA (salicyláty, fenylbutazon, azapropazon, indometacin, ketoprofen), které bylo způsobeno sníženým tubulárním vylučováním MTX [23]. Proto také některá nová NSA ze třídy koxibů byla na potenciální interakci s MTX testována. Např. rofekoxib má tuto interakci pouze

2.8.2005 9:56:39


37

u vysoce supraterapeutických dávek (250 mg), ale nikoliv v terapeutických dávkách (< 50 mg denně) [24]. Naopak klinicky významná interakce se může vyskytnout mezi NSA a cyklosporinem. Interakce jsou významnější po pyrazolidinech (fenylbutazon, oxyfenbutazon, azapropazon) a indometacinu a méně významné po ostatních NSA.

od ostatních NSA ireverzibilní. K dosažení antiagregačního účinku stačí 70–100 mg kyseliny acetylsalicylové denně. Při léčbě febris rheumatica se užívají u dospělých dávky až 6 g denně (rozděleno do 4 až 6 denních dávek) a u dětí 80–130 mg/kg/den. Příklad: kyselina acetylsalicylová (acidum acetylsalicylum)

2.7 Klasifikace nesteroidních antirevmatik

2.7.2 Pyrazolony

Nesteroidní antirevmatika lze třídit podle řady aspektů, např. podle chemického složení, podle délky biologického poločasu (tab. 2.5) nebo na základě posledních návrhů i podle selektivity COX-2/COX-1 [2]. Nejčastěji se však udává třídění podle chemického složení tak, jak je uvedeno na obrázku 2.3. S výjimkou nabumetonu, který je nekyselé povahy, jsou ostatní nesteroidní antirevmatika deriváty jednoduchých organických kyselin. Nimesulid je pak derivát sulfonylanilinový.

2

Pyrazolony jsou vysoce účinné, ale také silně toxické. Mají silný ulcerogenní potenciál na sliznici žaludku a duodena. Mohou také vyvolávat dřeňový útlum. Nežádoucí účinky i lehčího rázu mohou vzhledem k dlouhému poločasu (50–100 hodin) dlouho přetrvávat. Pyrazolony byly v mnohých státech zcela zakázány, jinde je jejich aplikace omezena na krátké časové období silné aktivity. Jde např. o akutní dnavý záchvat nebo exacerbaci ankylozující spondylartritidy. Pyrazolony jsou nevhodné u dětí a u starších nemocných. Příklad: klofezon

2.7.3 Fenamáty 2.7.1 Salicyláty Jako o NSA můžeme o kyselině acetylsalicylové hovořit pouze při dávkách 3 g denně a více, nižší dávky jsou pouze analgetické. Se zvyšující se dávkou se také zhoršuje gastrointestinální tolerance. Antacida zlepšují toleranci, ale snižují účinek salicylátů. Jejich inhibice COX-1 v krevních destičkách je na rozdíl Tab. 2.5 Rozdělení nesteroidních antirevmatik podle plazmatického eliminačního poločasu Krátký eliminační poločas – < 6 h

Dlouhý eliminační poločas – > 12 h

aspirin

0,25

valdekoxib

8

parekoxib

0,70

celekoxib

12

tolmetin

1,00

naproxen

14

diklofenak

1,10

sulindak

14

ketoprofen

1,80

rofekoxib

17

ibuprofen

2,10

meloxikam

20

tiaprofen

3,00

etorikoxib

22

flurbiprofen

3,80

nabumeton

26

indometacin

4,60

piroxikam

57

fenylbutazon

68


Fenamáty jsou deriváty kyseliny antranilové. Mají velmi dobrou toleranci (až na sklon k průjmům) a slabší účinnost. Jako perorální přípravky se příliš neprosadily. Pro svoji dobrou rozpustnost v tucích se s úspěchem používají více v mastech a gelech, protože dobře překonávají kožní bariéru. Příklad: kyselina tolfenamová (acidum tolfenamicum), etofenamát

2.7.4 Deriváty kyseliny propionové Deriváty kyseliny propionové mají většinou krátký či střední poločas, s výjimkou oxaprozinu. Mají relativně málo nežádoucích účinků. Především se vyskytuje méně gastrointestinálních nežádoucích účinků. V malých dávkách se ibuprofen a flurbiprofen podávají jako volně prodejná analgetika. Příklad: ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, oxaprozin

2.7.5 Deriváty kyseliny octové Deriváty kyseliny octové mají střední účinnost i toleranci. Diklofenak má mnoho lékových forem a je

2.8.2005 9:56:39

38


LBSCPYJMPWÏ LZTFMJOZ

TBMJDZMÈUZ

EFSJWÈUZ LZTFMJOZ GFOZMPDUPWÏ

EFSJWÈUZ LZTFMJOZ JOEPMPDUPWÏ

EFSJWÈUZ LZTFMJOZ QSPQJPOPWÏ

GFOBNÈUZ

BTQJSJO

EJLMPGFOBL BDFLMPGFOBL

JOEPNFUBDJO BDFNFUBDJO FUPEPMBL

JCVQSPGFO OBQSPGFO LFUPQSPGFO

UPMGFOBNPWÈ LZTFMJOB NFGFOBNPWÈ LZTFMJOB

TVMGPOBNJEZ

NFUBOTVMGPOJMBDJMJEZ

FOPMPWÏLZTFMJOZ

PYJLBNZ

QJSPYJLBN UFOPYJLBN NFMPYJLBN

OJNFTVMJE

DFMFLPYJC WBMEFLPYJC

OFLZTFMJOZ

TVMGPOZ

OBCVNFUPO

FUPSJLPYJC SPGFLPYJC

Obr. 2.3 Klasifikace nesteroidních antirevmatik podle chemického složení vůbec nejrozšířenějším NSA. Používá se především jako sodná sůl. Draselná sůl se velmi rychle vstřebává (diclofenac potassium). Indometacin je silně protizánětlivý, aplikuje se často jako lék volby u akutní dny. Velmi rozšířené je podávání indometacinu ve formě čípku. Příklad: diklofenak sodný, diklofenak draselný, (diclofenacum)


2.7.6 Oxikamy Oxikamy mají dlouhý poločas, takže se podávají pouze jedenkrát denně. Jsou vhodné u stavů s konstantní bolestí (např. i noční). Opatrnosti je třeba u starších nemocných a u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kde může docházet ke kumulaci. Meloxikam patří mezi preferenční COX-inhibitory a má menší výskyt

2.8.2005 9:56:40


nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu. Příklad: piroxikam, piroxikam-cyklodextrin, meloxikam

2.7.7 Nekyseliny Nabumeton nemá charakter kyseliny, a proto je interakce se žaludeční sliznicí minimální. Jde o prodrug, to znamená, že účinný je až jeho metabolit. Jeho gastrointestinální tolerance je výrazně lepší než u jiných nesteroidních antirevmatik. Příklad: nabumeton

2.7.8 Deriváty sulfonanilidů Nimesulid je relativně selektivním inhibitorem COX2. Kromě toho ovlivňuje celou řadu funkcí polymorfonukleárů, např. snížení tvorby volných radikálů, vznik hypochlorové kyseliny apod. Má širokou indikační šíři a používá se například v léčbě zánětu a bolesti i u respiračních a infekčních onemocnění. Má dobrou gastrickou toleranci. Příklad: nimesulid

2.7.9 Koxiby

39

Tab. 2.7 Přehled koxibů Generace

Generický název

I. generace

celekoxib rofekoxib

II. generace

valdekoxib parekoxib etorikoxib

2

xiby se liší od preferenčních inhibitorů COX-2 tím, že v celé šíři inhibují pouze COX-2 a nikoliv COX-1, zatímco preferenční inhibitory ve vyšší dávkách částečně inhibují COX-1. V procesu klinického zkoušení se prokázalo, že koxiby jsou nejméně tak účinné jako klasická nesteroidní antirevmatika v léčbě akutní bolesti, bolesti u osteoartrózy, revmatoidní artritidy a dny [25, 26, 27]. Jejich gastrointestinální bezpečnost je vyšší, a to jak úrovní subjektivních nežádoucích účinků, tak počtem endoskopicky zjistitelných lézí i počtem závažných komplikací [12, 13, 28]. Otázky kardiovaskulární a renální bezpečnosti koxibů jsou diskutovány dále. Problémem aplikace koxibů zůstává jejich vyšší cena. Proto i podle doporučení České revmatologické společnosti jsou u nás určeny pro pacienty s vyšším stupněm rizika NSA indukované gastropatie.

Dle klasifikace WHO tvoří dnes koxiby samostatnou podskupinu mezi ostatními NSA (tab. 2.6 a 2.7). KoTab. 2.6 Farmakokinetické charakteristiky koxibů Charakteristika

Rofekoxib

Parekoxib

Valdekoxib

Celekoxib

Etorikoxib

selektivita COX-2/COX-1

35x

30x

30x

7,6x

106x

galenická forma

orální

intravenózní intramuskulární

orální

orální

orální

nástup účinku

45 min.

i.v. 11 min. i.v. 14 min.

30–39 min.

60 min.

24 min.

t-max

2–3 h

0,5–1,5 h

1–2 h

3h

1h

t-1/2

17 h

0,7 h

8h

11 h

22 h

dávkování (denní dávky)

OA: 12,5–25 mg RA: 25 mg akutní bolest: 50 mg

20–40 mg ā 12 hodin

OA: 10–20 mg RA: 20–40 mg akutní bolest: 40–80 mg

OA: 100–200 mg RA: 200–400 mg

OA: 60 mg RA: 90 mg akutní bolest: 120 mg

OA – osteoartróza RA – revmatoidní artritida


2.8.2005 9:56:40

40


Tab. 2.8 Doporučované denní dávky nesteroidních antirevmatik Léčivo

Nezánětlivá onemocnění (osteoartróza, bolest)

Zánětlivá onemocnění (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida)

Maximální dávka (krátkodobě)

ibuprofen

400–1600 mg

1600–2400 mg

2400 mg

diklofenak

75–100 mg

100–150 mg

200 mg

ketoprofen

150 mg

200 mg

300 mg

tiaprofen

300–600 mg

600 mg

nimesulid

100–200 mg

200 mg

piroxikam

10–20 mg

20 mg

meloxikam

7,5–15 mg

15 mg

oxaprozin

600 mg

600–1200 mg

celekoxib

200 mg

200–400 mg

rofekoxib

12,5–25 mg

25 mg

50 mg

10 mg

10–20 mg

40 mg

valdekoxib

2.8 Dávkování Dávkování nesteroidních antirevmatik musí být přísně individuální. Liší se také případně podle indikace. Zpravidla nezačínáme plnou dávkou, ale titrujeme nejnižší účinnou dávku. Výjimkou je dnavá artritida, kde začínáme ihned maximální dávkou a pak již dávky snižujeme. Doporučované dávky NSA v nezánětlivých i zánětlivých indikacích jsou uvedeny v tabulce 2.8.

2.9 Galenické formy Základní a nejčastější galenickou formou nesteroidních antirevmatik je podání perorální ve formě tablet a kapslí. Kromě toho je možné NSA aplikovat i v parenterálním podání intramuskulárně nebo některá intravenózně. Nástup účinku je pak rychlejší a biologická dostupnost vyšší. Přesto se používají spíše výjimečně k řešení akutních bolestivých stavů. NSA lze podat rovněž v čípku. Klasickým lékem podávaným v čípku je indometacin či nověji diklofenak nebo kyselina tiaprofenová. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo později a je nižší, celkově však má plošší charakter a pokles je pomalejší. Do čípku lze také dát vyšší dávku NSA, než se obvykle podává perorálně. Indikací k podání čípků je klidová noční bolest a výrazná ranní ztuhlost. V klinické praxi se NSA v čípcích často podá-


1800 mg

vají v případech vzniku NSA indukované gastropatie s představou lepší tolerance čípkové formy. Při aplikaci čípku odpadá sice přímý toxický vliv NSA na sliznici gastroduodena, ale systémový efekt přes prostaglandiny přetrvává. Tento systémový efekt je významně důležitější, takže NSA v čípcích nejsou výrazně šetrnější ke sliznici GIT než nesteroidní antirevmatika podávaná perorálně. Nelze zapomínat ani na možné kontraindikace léčby NSA v čípcích, jako jsou např. hemoroidy. Část pacientů s deformitami může mít obtíže při zavádění čípků do konečníku. V některých státech, jako je např. USA, nejsou čípkové formy vůbec registrovány. Poměrně rozšířenou formou podávání NSA je aplikace lokální – v mastech, gelech, sprejích, náplastech a alkoholických roztocích. Tato transdermální aplikace je možná vzhledem k tzv. hlubokému pronikání některých NSA. Tato nesteroidní antirevmatika jsou schopná překonávat kožní bariéru a dosahovat v podkožních tkáních, např. ve svalech, vazech, úponech či kloubním pouzdru, účinných koncentrací, které jsou stejné, nebo někdy dokonce větší, jako po podání systémovém. Například při léčbě tendinitidy Achillovy šlachy bylo dosahováno lokální koncentrace 67 ng/g po lokálním podání indometacinu a 42 ng/g po perorálním podání. Plazmatické hladiny však byly dvě hodiny po podání perorálním 795 ng/ml, zatímco po lokálním podání pouze 1,71 ng/ml. Biologická dostupnost lokálně podávaných NSA je tedy podstatně menší než po podání per os a dosahuje 5–20 %.

2.8.2005 9:56:41


V klinické praxi se k lokální aplikaci používají nejčastěji fenamáty, které jsou silně lipofilní a dobře pronikají kůží. Dále se podává diklofenak jako sodná sůl, amonná sůl (lepší vstřebávání) nebo jako epolamin. Používají se rovněž ibuprofen, indometacin a piroxikam. Indikací k lokální aplikaci NSA jsou všechny formy mimokloubního revmatismu, počínající formy osteoartrózy a eventuálně monoartritida. U výraznějších forem polyartritidy je jejich efekt většinou slabý. Rovněž jejich aplikace u těžkého zánětu, např. dnavé etiologie, většinou nepřináší žádný podstatný efekt.

2.10 Nesteroidní antirevmatika u osteoartrózy Metabolismus chondrocytů u osteoartrózy je defektní. Syntéza proteoglykanů je zpočátku zvětšená, později ovšem dochází k velkému úbytku proteoglykanů z chrupavky. Proteoglykany osteoartrotické chrupavky jsou snáze z chrupavky extrahovatelné. Mají zpravidla menší molekulovou hmotnost, mění se jejich chemické složení, např. poměr chondroitin-sulfátu 4 a 6. V metabolismu chrupavky se uplatňuje celá řada humorálních faktorů, např. cytokinů, růstových faktorů, enzymů a inhibitorů těchto enzymů. U zdravé chrupavky dochází neustále k fyziologickému odbourávání a novotvorbě extracelulární matrix chrupavky. Tato přirozená rovnováha je u osteoartrózy porušena. Ze studií in vitro na tkáňových kulturách je známo, že nesteroidní antirevmatika mají negativní vliv na metabolismus chondrocytů. Toto působení bylo patrné jak na chondrocyty zdravé chrupavky, tak na chondrocyty mírně či více poškozené chrupavky při osteoartróze. Ve studiích in vitro se zpravidla hodnotí stupeň metabolické aktivity pomocí inkorporace 35síry do sulfátovaných proteoglykanů a stupeň proliferace chondrocytů pomocí 3H značeného tymidinu. Studií zabývajících se vlivem NSA na chrupavku bylo publikováno velké množství, často s protichůdnými výsledky. Značně záleží na metodologii celé práce. Určité obecné závěry je však možné udělat: 1. Negativní vliv NSA na metabolismus chondrocytů existuje a je téměř univerzální i při použití in vitro koncentrací blížících se koncentracím dosahovatelným v situaci in vivo. 2. NSA by tedy měla být používána pouze v obdobích přítomné synovitidy.


41

3. Mezi NSA existují z hlediska vztahu k chondrocytům rozdíly. Za nejbezpečnější se považují kyselina tiaprofenová a diklofenak, za nejvíce agresivní vůči chondrocytům pak indometacin a salicyláty. V jediné klinické studii to bylo potvrzeno pomocí sledování rtg progrese. V anglické tzv. LINK studii byla progrese osteoartrózy u pacientů léčených tiaprofenovou kyselinou menší než u pacientů léčených indometacinem [29].

2

Doporučení pro užívání nesteroidních antirevmatik u osteoartrózy: • Analgetickou léčbu zahajujte paracetamolem, NSA užívejte pouze v případě jeho nedostatečného efektu [30]. • NSA používejte jen po omezenou dobu v přítomnosti zánětu. • Jste-li nuceni podávat NSA delší dobu, tak vždy na principu on demand. • Začínejte s nižšími dávkami, dávejte přednost NSA s krátkým poločasem. • Dávejte přednost NSA, která jsou bezpečná vzhledem k chondrocytům. • Nesnažte se získat pro pacienta kompletní bezbolestnost (i pro pohybovou bolest).

2.11 Užití nesteroidních antirevmatik u dětí a starších lidí 2.11.1 Nesteroidní antirevmatika v pediatrické praxi Zkušenosti s nesteroidními antirevmatiky u dospělých nelze jednoznačně přenášet do pediatrické praxe. Například ve farmakokinetice dětí jsou značné rozdíly proti dospělým, protože u dětí je obecně zvýšený metabolismus. Z etických důvodů je pak dostupnost preklinických farmakokinetických údajů u dětí podstatně menší než u dospělých. I klinických studií s užitím NSA u dětí je velmi málo. Souvisí to jednak s menším množstvím dětských revmatiků, heterogenitou juvenilní idiopatické artritidy, obtížemi při volbě kritérií, zvláště u malých dětí, a jednak s etickými problémy při srovnávacích a slepých studiích. Proto také relativně málo nesteroidních antirevmatik je v příbalovém letáčku výrobcem doporučováno pro aplikaci u dětí. Vedlejších nežádoucích účinků po NSA je u dětí všeobecně méně než u dospělých a mají jinou struk-

2.8.2005 9:56:41

Farmakoterapie revmatických onemocnění. Karel Pavelka a kol

Recommend Documents