Patofyziologie, diagnostika a farmakoterapie osteoporózy

Patofyziologie, diagnostika a farmakoterapie osteoporózy

Osnova prezentace    



Regulace kostní homeostázy Příčiny vzniku nemoci a rizikové faktory Diagnostika Léčba – léčebně-preventivní opatření, farmakoterapie

(prezentace z časových důvodů věnována čistě tématu osteoporózy)

Základní údaje 







V těle zdravého 70 kg vážícího člověka je přibližně 1000g fosforu a 1200g vápníku - přes 99% v kostech, 0,6% intracelulárně a jen 0,1-0,2% extracelulárně – další rozdělení v grafu Intracelulární koncentrace Ca je asi 10000x nižší než extracellární - mechanismus rovnováhy je založen na vypuzování Ca2+ do organel- mitochondrií, ER a vně buňky Vápník v kostech je vázán v podobě jehlicových krystalů hydroxyapatitu [Ca10(PO4)6(OH)2]. Kost je v dynamické rovnováze. Mezi intersticiem a cytoplazmou existuje značný koncentrační a elektrický gradient Normálně je 85% dosažitelné kostní hmoty determinováno geneticky do 35 let věku, pak 5-10 let stagnace a poté úbytek 0,5% / rok

Jaká je hodnota normokalcémie u dospělého člověka? A. 1,0-2,2mmol/l B. 2,0-2,5mmol/l C. 3,0-5,6mmol/l D. 5,5-7,8mmol/l

Jaká je hodnota normokalcémie u dospělého člověka? A. 1,0-2,2mmol/l B. 2,0-2,5mmol/l C. 3,0-5,6mmol/l D. 5,5-7,8mmol/l

Jaká je normální ionizovaného kalcia v plasmě u dospělého člověka? A. 1,13-1,32 mmol/l B. 2,13-2,32mmol/l C. 3,3-5,3mmol/l D. 5,3-7,3mmol/l

Jaká je normální ionizovaného kalcia v plasmě u dospělého člověka? A. 1,13-1,32 mmol/l B. 2,13-2,32mmol/l C. 3,3-5,3mmol/l D. 5,3-7,3mmol/l

Jaká je normální hodnota fosfatémie v plasmě u dospělého člověka? A. 0,3-0,7 mmol/l B. 1,8 - 2,2 mmol/l C. 0,02-0,05 mmol/l D. 0,7 – 1,6 mmol/l

Jaká je normální hodnota fosfatémie v plasmě u dospělého člověka? A. 0,3-0,7 mmol/l B. 1,8 - 2,2 mmol/l C. 0,02-0,05 mmol/l D. 0,7 – 1,6 mmol/l

Regulace kostní homeostázy 





existuje dynamická rovnováha mezi 2 typy buněk na povrchu kostí – osteoblasty,osteocyty a osteoklasty aktivace přeměny nedif. buněk na osteoblasty je stimulována kromě reg. hormonů také fyzikálním stresem aktivace na osteoklasty je stimulována PTH, vit D, STH a TH a inhibována kalcitoninem a estrogeny

Remedia 9, č.2 (1999), str. 84

Kalciotropní faktory 3.hlavní PTH,kalcitonin a vitamin D Regulují: Výměnu vápníku mezi ECT a ICT Výstavbu, resorpci a mineralizaci kostí Absorbci Ca a P v GITu Tubulární reabsorbci Ca a P Ostatní: estrogeny, androgeny, glukokortikoidy, tyreoidální hormony, STH, PRL,INS 

Parathormon – polypeptid o 84 AK   





↑ tubulární reabsorbci Ca a zároveň ↓ reabsorbci fosfátů – zvýšení exkrece ↑ absorbci Ca ze střeva a ↑ tvorbu vitaminu D3, který také ↑ absorbci Ca ze střeva fyziologický PTH aktivuje osteoklasty, inhibuje osteoblasty – remodelace kosti (RANK ligand=RANK = receptor aktivátoru nuklearniho faktoru κB) – Dlouhodobá aktivace RANK ligandu vede k osteoresopci (fyziol. PTH, blokátorem je monoklonální protilátka denosumab) – Krátkodobá (pulsní) aktivace RANK ligandu vede k osteosyntéze (teriparatid) cirkadiánní rytmus – maximum sekrece mezi 2:00 – 6:00 sekrece: 1. stimulována nízkou hladinou ionizovaného kalcia - receptory pro (ionizované) kalcium – agonisté kalcimimetika (cinakalcet) 2. inhibována kalcitriolem – analoga vit. D (parakalcitol) 3. stimulována vysokou hladinou fosfátů (vazbou na Ca2+ ↓ fosfáty hl. ionis. Ca2+)

Kalcitonin - polypeptid o 32 AK     

Někdy též thyreokalcitonin je oponenten PTH ↓ tubulární reabsorbci Ca a zároveň i fosfátů inhibuje osteoklasty, tím chrání osteoblasty, Podporuje mineralizaci kostí snižuje absorbci Ca ze střeva, dokonce strava s vysokým podílem vápníku je největším stimulem pro jeho sekreci

Vitamín D – jak to s ním je? 2 základní formy: Ergokalciferol (vitamín D2) – zdroj rostl. potrava Cholekalciferol (vitamin D3) – vzniká v kůži UV zářením z prekursoru 7-dehydrocholesterolu Hlavními účinnými metabolity je kalcitriol (1,25dihydroxycholekalciferol) a alfakalcidol (1hydroxycholekalciferol) FÚ: ↑ absorbci Ca ze střeva, ↑ tubulární reabsorbci Ca, urychluje zrání osteoklastů Účinek je závislý na dávce: vysoké dávky:resorpce kosti, fyziologické dávky: mineralizace kostí 

Poruchy mineralizace kostí    

Osteoporóza a osteomalácie(=osteopenie) Rachitis – nejč. Z nedostatku vit D Pagetova nemoc – intenzivní kostní obrat Hyper/hypoparatyreoidismus

Hlavní biochemické markery: alkalická fosfatáza v plasmě (odráží aktivitu osteoblastů-k mineralizaci je potřeba též fosfát z pyrofosfátu) a hydroxyprolin v moči (odráží „likvidaci“ kosti osteoklasty-odbourává se kolagen)

Osteoporóza = „tichý zloděj kostí“ Onemocnění charakterizované úbytkem kostní matrix a to jak kostní substance, tak minerálů  Příčiny: Idiopatická: 1.typ:ženy v postmenopauze 2.typ: muži v seniu (nad 70 let) Sekundárně: m. Cushingi, hyperparatyreóza a hypertyreóza, lékyglukokortikoidy, heparin, chronická systémová acidóza, hypofosfatemie – Fanconiho syndrom, hypofosfatázemie,malabsobce Rizikové faktory: předčasná menopauza, nedostatek kostní zátěže, kouření, abúsus alkoholu (acidózy), nedostatečný přísun vápníku v potravě (pod 1g/den) V ČR výskyt 5-6% (převažují ženy) 

Klinický obraz  

Typicky: porucha mechanické odolnosti kostí a v důsledku toho zvýšené riziko zlomenin Z každého 1000 českých žen starších 50 let utrpí během 1 roku 6 žen zlomeninu prox. femuru a 11 žen zlomeninu obratle

Diagnostika RTG densitometrie - dvouenergiová  osteoresorpci hodnotíme pomocí RTG, určením BMD (bone-mass-density) 1x za 12-18 měsíců a to pomocí osteodenzitometrické metody (Dual energy X - ray absorptiometry - DXA) nejč. na 2 typických místech skeletu – lumbální páteř s horní část femuru Ultrazvukové denzitometry – méně škodlivé, levnější, ale né tolik průkazné

Vyhodnocení RTG densitometrie 

 



T-skóre - naměřená denzita kostní minerálu je automaticky srovnávána s průměrnou hodnotou u mladých zdravých jedinců téhož pohlaví Z-skóre - naměřená denzita se srovnává s průměrem u stejné věkové kategorie srovnání vyjádřeno ve směrodatných odchylkách od průměru (SEM), ale lze také využít vyjádření v procentech (1 SEM odpovídá přibližně 10%) Za osteoporózu považujeme stav, kdy úbytek kostní hmoty vzhledem k T-skóre přesáhl 2,5 standardní odchylky (podle dop. WHO). Úbytek o 1 - 2,5 směrodatné odchylky se označuje jako osteopenie (nejde ještě o nemoc, ale o větší riziko osteoporózy v budoucnosti). Je prokázáno, že každý pokles denzity kostního minerálu o 1 směrodatnou odchylku zvyšuje riziko zlomeniny dvojnásobně. Pacientky s osteoporózou mají tedy nejméně pětinásobně vyšší riziko budoucí zlomeniny

Léčba osteoporózy Léčebně-preventivní opatření:  Farmakoterapie: 2 hlediska: Látky s účinky na metabolismus Ca v kostech 1. primárními 2. sekundárními Látky s anabolickým/ katabolickým účinkem na kost 

Léčebně-preventivní opatření 

 

Opatření v životním stylu v rámci prevence osteoporózy a osteoporotických komplikací - zlomenin: - redukce až abstinence nikotinu a alkoholu - podpora tělesného cvičení se zátěží skeletu i bez - dodržování adekvátního příjmu kalcia v dietě - prevence pádů Zvýšení BMI s ohledem na zvýšení svalové síly Lékové intervence - hormonální substituční léčba (HST=HRT) (sestávající z účinného estrogenu a ev. i z gestagenu, záleží prodělala žena hysterektomii či nikoliv) HRT užíváme 3-5 let, pak je možné přejít na dalších 5-7 let na Tibolon (Livial®)nebo Raloxifenselektivní modulátor estrogenových receptoru (Optruma®)zvyšuje BMD v oblasti bederní páteře o 2,1%, v proximálním femuru o 2,6%. NÚ: nepatrně se zvyšuje kancerogenní riziko (prs, endometrium)

Látky ovlivňující homeostázu kostí S primárními účinky na metabolismus kostí: Blokátory kostní resorpce: vápník, vit D., kalcitonin, bisfosfonáty, raloxifen, plikamycin, galium nitrát, kalcilytika Léky podporující formaci kosti - teriparatid, stroncium ranelát, anabolické steroidy 



Se sekundárními účinky na metabolismus Ca v kostech: estrogeny(+), glukokortikoidy(-), tyreoidální hormony(+), růstový hormon(+), prolaktin, insulin(-), thiazidová diuretika(+), heparin(+), cisplatina(-)

Vápník LF:inj/inf vždy pomalu nitrožilně (obvykle navozuje pocit tepla) paravenózně vyvolává nekrózy p.o. tbl,tbl eff,sus – resorbuje se asi 1/5  IT: TTC,bisfosfonáty, kardioglykosidy, ost.minerály  D: 500mg 2krát denně s jídlem 1-0-1  NÚ: nefrolitiáza, zácpa EBM: Suplementovat či nesuplementovat? 

–

–

Studie ukazující vyšší výskyt KVS příhod při suplementaci kalciem, jako primární prevenci zlomenin (platí pouze pro doplňky stravy) U rizikových pac. doplnit celkový příjem Ca2+ do 1000-1200 mg a vit. D podle hladin

Parathormon – teriparatid (Forsteo®)  



   

používá se syntetický rekombinantní aminoterminální fragment lidského parathormonu hPTH – teriparatid 1-34 MÚ: fragment má velmi výrazný osteoanabolický efekt, na rozdíl od kontinuálně produkovaného fyziologického PTH, po krátkodobém zvýšení teriparatidu na 4-5 násobek koncentrace endogenního PTH (dosahne vrcholu za 30 minut) nedojde k downregulaci receptoru pro PTH na osteoblastech a dochází ke zvýšení produkce růstových faktorů IGF-I a TGF-b FÚ: při intermitentním podávání vykazuje unikátní mechanismus, neboť primárně stimuluje kostní novotvorbu a následně celou kostní remodelaci Lék se injikuje perem v dávce 20mg denně, nutné je současné zajištění vitaminem D (800IU/den)a vápníkem 1,5g/den. Doporučená doba podávání je 18 měsíců. Sníží se tak riziko zlomenin obratlů o 67% během 24 měsíců. NÚ- u 11% se objevuje zvýšená koncentrace vápníku v krvi, asi 3% pociťuje napětí v lýtkách.

Kalcitonin Používá se lososí kalcitonin nebo rekombinantní lidský  snižuje osteoresorpci a má anabolický účinek na osteoblasty  MÚ: osteoklasty ztrácejí morfologii a motilitu, snižuje se aktivita protonové pumpy a přestávají secernovat proteolytické enzymy, avšak v nepřítomnosti kalcitoninu se osteoklast za několik minut regeneruje  LF: inj, spr nas (stažen)  NÚ: u 20% po i.m nauzea, zčervenání kůže Intranasální forma: prokázán častější výskyt nádor. onemocnění (prs, prostata, kůže) 

Parenterální forma – indikace: • • •

akutní ztráta kostní hmoty u imobilizovaných pacientů – 100 IU/den max 4 týdny u Pagetovy choroby – 100 IU/den 3 měsíce (max. 6 měsíců) u nádorové hyperkalcémie – lze i i. v. až 400 IU/6-8 hod po předchozí hydrataci

Vitamin D     



cholekalciferol je vhodnější ! LF:p.o. cps,gtt, inj IT: zvyšuje toxicitu kardiotonik A: velmi dobrá, podléhá EHC D: - denní příjem do 65 let u mužů a do menopauzy u žen je 400 IU/den (10mg), u starších a po menopauze pak 800 IU (20mg), v inj až 2000IU jednorázově i.m. Výhodná je kombinace s Ca i když hrozí hyperkalcémie

Vitamin D – dávkovací režimy Cholekalciferol (Vigantol) • •

preventivně 200 – 800 UI/den dávka dle věku, možno podat najednou 1x za týden

Ergokalciferol (Vitamin D Zentiva) • •

profylaxe osteoporosy/rachitidy 300 000 IU 1x za měsíc až 1x za 3 měsíce (lepší compliance)

Kalcitriol (Rocaltrol) I: suplementace při CHRI, hypoparathyreóze, vit. D rezistentní rachitis, ...(možno i kombinovat s vit. D3) • •

látka, která nejvíce stimuluje GIT vstřebávání a kostní resorpci Ca2+ normalizuje ↓ střevní absorpci Ca2+, hypokalcémii, ↑ koncentrace ALP a sérové koncentrace parathyroidálního hormonu

Analoga vit D – parakalcitol 



syntetický analog kalcitriolu – selektivní aktivace rec. vit. D selektivní aktivace pouze v příštítných tělískách –

 

zvyšuje i citlivost receptoru pro vápník

snižuje produkci parathormonu a proliferaci příštítných tělísek indikace: –

léčba sekundárního hyperparathyreoidismu při CKD a hemodialyse

Bisfosfonáty (aminobisfosfonáty)   



aktuálně komplexně přehodnocován risk/benefit jsou analoga endogenního pyrofosfátu obsahují vazbu P-C-P na rozdíl od pyrofosfátů, které mají P-OP a jsou snadno napadnutelné fosfatázami v kosti selektivní vazba k místům pro osteoklasty na povrchu kostní tkáně, dále průnik přímo do osteoklastů a jejich inhibice až apoptóza (např.blokáda enzymufarnesylfosfát syntetáza, což je klíčový enzym pro mevalonátovou metabolickou cestu syntézy cholesterolu. Důsledek je pak nedostatek specifických difosfátů nutných pro funkci G proteinů resp. jejich zabudování do membrány a tím rozpojení signalizace přes G proteiny GTP prostřednictvím cytokinů, dojde navíc k aktivaci proapoptotických kaspáz)

Bisfosfonáty - dělení    

I.generace: etidronát, klodronát II.generace: pamidronát, tiludronát III.generace: alendronát, risedronát, ibandronát, zolendronát (i.v.) D:alendronát (Fosamax®)-70mg/1x týdně – risedronát (Actonel ®) – 35mg/1x týdně – ibandronát (Bonviva ®) – 150mg/1x měsíčně – zolendronát (Aclasta ®)– 4 mg i.v./1x za 3-4 týdny – pamidronát (Pamidronát-Medac) – i.v. – různé d. p.o. formy nezajídat!, nezapíjet ničím jiným než čistou neperlivou vodou a nechat dlouhý časový

Bisfosfonáty 

  

NÚ: refluxní ezofagitis a gastro-ezo- ulcerace, NÚ: atypické zlomeniny, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze (hl. při i. v. – horečka, bolesti kloubů) IT: vápník, hořčík, hliník, železo – interferuje s absorbcí do kostí (jen bezprostředně po podání) DÉLKA léčby: MAX: 5 let poté 1,5-3 roky pauza!!! Výsledky:Po 3 letech Risedronátu se zvyšuje BMD o3-6%, sníží se riziko zlomeniny obratle za 3 roky o 49%. Proximální femur – zlomeniny se snížily o 40% u žen s osteoporozou nad 70 let, nebyly však vzácnější u žen bez prokázané osteoporozy. Po Alendronátu se zvyšuje BMD o 7,5% v páteři a o 5,6% v kyčli. Zlomenina proximálního femuru byla nižší po alendronátu o 49%.

Bisfonáty – indikace:     

ibandronát, alendronát: osteoporosa u žen po menopauze risendronát: osteoporosa u mužů a žen po menopause clodronát: hyperkalcémie a osteolýza při malignitě zoledronát: prevence zlomenin a hyperkalcémie při maligním onemocnění pamidronát: hyperkalcémie vyvolaná nádorem, osteolytické kostní metastázy, mnohočetný myelom, kostní forma Pagetovy choroby

Denosumab • •

RANK = receptor aktivátoru nuklearniho faktoru κB RANKL = RANK ligand: příbuzný TNF, produkován osteoblasty • •

•

•

osteoprotegrin (tvořen osteoblasty) vyvazuje RANKL •

•

produkce stimulována parathormonem, vit. D, metastatickými buňkami vyvolává fůzi preosteoklastů na mnohojaderný funkční osteoklast nutný k zahájení resorpce kosti osteoklastem stimulován estrogeny

DENOSUMAB: •

• • • •

lidská monoklonální protilátka proti RANKL s. c. podání vede k rychlému a dlouhodobému poklesu kostní resorpce dávkování: 60 mg 1x za 6 měsíců idnikace: osteoporosa (Prolia), prevence kostních příhod při meta. (Xgeva) 1. linie při KI bisfosfonátů (CKD, ...), nebo pokud bisfosfonáty neúčinkují

Stroncium ranelát nahrazuje Ca při kostní remodelaci, in vitro navozuje proliferaci, inhibuje diferenciaci osteoklastů, ale nezabíjí je, efekt osteoanabolický a antiresorpční  Dávkování: por sus 2g/den po dobu 3 let, max. 5 let  Doplňková léčba k primární léčbě osteoporozy  NÚ: brzdí tvorbu kalcitriolu květen 2013 – EMA zahájila přehodnocení bezpečnosti 

•

KVS riziko (v USA nebyl registrován)

Cinakalcet (Mimpara) =antiparathormon 

aktivuje receptory pro Ca2+ –

 

inhibuje tvorbu parathormonu sekundární hyperparathyreosa: –

–



široce rozšířené, nejvíce však v příštítných tělískách

při CKD (dialysační kostní nemoc) při karcinomu příštítných tělísek

I: primární hyperparathyreosa, pokud není indikována ablace

Ostatní    

Plikamycin(mitramycin) - cytotoxické ATB ze Streptomyces tanashiensis s vysokou citlivostí k osteoklastům – i.v. podání Galium nitrát – zpomaluje kostní resorpci,inf Kalcilytika (NPS 2143 a Calhex 231):krátkodobě zvyš. sekreci endogenního PTH s následným osteoanabolickým efektem Anabolické steroidy: nandrolon, stanozolol

Vybrané zdroje     

http://www.smos.cz/osteoporoza.asp http://www.sanquis.cz/clanek.php?id_clanek =45 http://www.farmakoterapie.cz/cz/Clanek/254 http://www.remedia.cz/clanek.php?unit=473& parent=100001&action=66 Horák et al., Nové léky u postmenopauzální osteoporózy, Med. praxi 2011; 8(3): 104–110

Děkuji za pozornost …