10
11
12 13 14 15
16
17
18 19
20
21
22
23
24
25
Walker WG, Neaton JD, Cutler JA, Neuwirth R, Cohen JD. Renal function change in hypertensive members of the Multiple risk factor intervention trial. Racial and treatment effects. The MRFIT Research Group. JAMA 1992;268:3085-91. Black HR, Cohen JD, Kaplan NM, Ferdinand KC, Chobanian AV, Dustan HP, et al. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46. Cooper R, Rotimi C. Hypertension in populations of West African origin: is there a genetic predisposition? J Hypertens 1994;12:215-27. Dwyer JH. Genes, blood pressure, and African heritage. Lancet 1995;346:392. Wilson TW. History of salt supplies in West Africa and blood pressures today. Lancet 1986;i:784-6. Wilson TW, Grim CE. Biohistory of slavery and blood pressure differences in blacks today. A hypothesis. Hypertension 1991;17(1 Suppl):I122-8. Krekels MME, Leeuw PW de. Zoutgevoelige bloeddruk en het renine-angiotensinesysteem bij hypertensie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2285-9. Falkner B, Kushner H. Effect of chronic sodium loading on cardiovascular response in young blacks and whites. Hypertension 1990;15:36-43. Weinberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996;27(3 Pt 2):481-90. Luft FC, Miller JZ, Grim CE, Fineberg NS, Christian JC, Daugherty SA, et al. Salt sensitivity and resistance of blood pressure. Age and race as factors in physiological responses. Hypertension 1991;17(1 Suppl):I102-8. Mitas 2d JA, Holle R, Levy SB, Stone RA. Racial analysis of the volume-renin relationship in human hypertension. Arch Intern Med 1979;139:157-60. Frohlich ED. Hemodynamic differences between black patients and white patients with essential hypertension. State of the art lecture. Hypertension 1990;15(6 Pt 2):675-80. James SA, Keenan NL, Strogatz DS, Browning SR, Garrett JM. Socioeconomic status, John Henryism, and blood pressure in black adults. The Pitt county study. Am J Epidemiol 1992;135:59-67. Dyer AR, Stamler J, Shekelle RB, Schoenberger J. The relationship of education to blood pressure: findings on 40,000 employed Chicagoans. Circulation 1976;54:987-92. Kannel WB, Brand N, Skinner jr JJ, Dawber TR, McNamara PM. The relation of adiposity to blood pressure and development of hypertension. The Framingham study. Ann Intern Med 1967;67:48-59. Law CM, Shiell AW. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature. J Hypertens 1996;14:935-41.
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
David RJ, Collins jr JW. Differing birth weight among infants of U.S.-born blacks, African-born blacks and U.S.-born whites. N Engl J Med 1997;337:1209-14. Falkner B, Hulman S, Kushner H. Insulin-stimulated glucose utilization and borderline hypertension in young adult blacks. Hypertension 1993;22:18-25. Task force of the Association of Black Cardiologists. Clinical management of hypertension in the African-American patient. In: Scott NA, editor. Cardiovascular disease in African-Americans. Birmingham: Physicians’ Press, 1997:15-38. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, et al. Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med 1993;328:914-21. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participants in the hypertension detection and follow-up program. JAMA 1988;259:2113-22. Saunders E, Weir MR, Kong BW, Hollifield J, Gray J, Vertes V, et al. A comparison of the efficacy and safety of a beta-blocker, a calcium channel blocker, and a converting enzyme inhibitor in hypertensive blacks. Arch Intern Med 1990;150:1707-13. Middlemost SJ, Tager R, Davis J, Sareli P. Effectiveness of enalapril in combination with low-dose hydrochlorothiazide versus enalapril alone for mild to moderate systemic hypertension in black patients. Am J Cardiol 1994;73:1092-7. Weir MR, Gray JM, Paster R, Saunders E. Differing mechanisms of action of angiotensin-converting enzyme inhibition in black and white hypertensive patients. The Trandolapril Multicenter Study Group. Hypertension 1995;26:124-30. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Efficacy of nadolol alone and combined with bendroflumethazide and hydralazine for systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;52:1230-7. Chaturvedi N, McKeigue PM, Marmot MG. Resting and ambulatory blood pressure differences in Afro-Caribbeans and Europeans. Hypertension 1993;22:90-6. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. Hypertensie. In: Everdingen JJE van, redacteur. Consensus in de geneeskunde. Utrecht: Bunge, 1990:B15.1-B15.29. Walma EP, Grundmeijer HGLM, Thomas S, Prins A, Hoogen JPH van den, Laan JR van der. NHG-standaard Hypertensie (eerste herziening). Huisarts Wet 1997;40:598-617. Aanvaard op 18 juli 1998
Farmacotherapie
Farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson j.j.van hilten en r.a.c.roos De ziekte van Parkinson is een chronische invaliderende ziekte die wordt veroorzaakt door het afsterven van neuronen van de substantia nigra. Het verval van de op het striatum projecterende dopamineproducerende neuronen van de substantia nigra resulteert in een tekort aan dopamine in het striatum.1 Als gevolg hiervan ontstaan kenmerkende ziekteverschijnselen zoals rigiditeit, Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Neurologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Dr.J.J.van Hilten en prof.dr.R.A.C.Roos, neurologen. Correspondentieadres: dr.J.J.van Hilten.
234
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
tremor in rust, bradykinesie/hypokinesie en stoornissen van de houding en balans die leiden tot beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven en het psychosociale functioneren. Het doel van de behandeling is om de patiënt optimaal te laten functioneren. Nooit zal de diagnose alleen de beweegreden mogen zijn om met symptomatische farmacotherapie te beginnen: slechts de door de patiënt
samenvatting – Levodopa is nog steeds het belangrijkste medicament bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. – Beperkingen van de levodopabehandeling hebben aangezet tot onderzoek naar nieuwe behandelingen die aangrijpen op het niveau van levodopa-/dopaminemetabolisme, dopaminereceptoren, dopaminetransporter en andere neurotransmittersystemen. – Nieuwe inzichten in de pathofysiologie hebben geleid tot het veelbelovende concept van neuroprotectie en neurorestoratie. – Voor de praktijk geldt dat de vele medicamenteuze benaderingen van de ziekte van Parkinson nog steeds gericht zijn op de behandeling van symptomen.
aangegeven beperkingen bepalen of en met welke medicatie men start. Behalve met farmacotherapie die gericht is op symptoombestrijding wordt men de laatste jaren ook geconfronteerd met geneesmiddelen die het ziektebeloop zouden vertragen (‘neuroprotectie’). In dit artikel bespreken wij enkele ontwikkelingen van de farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson aan de hand van het werkingsmechanisme van de geneesmiddelen (tabel 1). symptomatische interventies Interventie met levodopa Op basis van de genoemde kennis worden patiënten met de ziekte van Parkinson vanaf 1967 behandeld met aanvulling van hun dopaminetekort in het centrale zenuwstelsel door middel van de dopamineprecursor levodopa.2 3 Hoewel levodopa het belangrijkste onderdeel van de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson is gebleven, kent het gebruik van dit geneesmiddel ook beperkingen, bijwerkingen en langetermijncomplicaties. Beperkingen. Niet alle vier de hoofdsymptomen reageren even goed op dopaminerge behandeling; het effect van dopaminerge therapie op bradykinesie en rigiditeit is goed, op de rusttremor wisselend en op gestoorde houdingsreflexen slecht. Dit impliceert dat ook niet-dopaminerge systemen bij de ziekte van Parkinson betrokken zijn. Bijwerkingen. Levodopa kan leiden tot perifere en centrale bijwerkingen (tabel 2). Motorische complicaties. Levodopa veroorzaakt op langere termijn motorische en psychiatrische complicaties en met het aantal jaren van levodopabehandeling stijgt het aantal van beide soorten.4 5 De motorische complicaties van levodopabehandeling (responsfluctuaties) bestaan uit (a) een afname van de duur van het effect (‘wearing-off’), voorspelbaar en later onvoorspelbaar (met ‘off’-perioden samenhangende fluctuaties); en (b) het optreden van onwillekeurige bewegingen (dyskinesieën). Het ontstaan van responsfluctuaties heeft te maken met de perifere en centrale farmacokinetische en -dynamische eigenschappen van levodopa.6 7 Er zijn aanwijzingen dat het intermitterend toedienen van levodopa het ontstaan van responsfluctuaties teweegbrengt.8
Daarom pleit men voor een gelijkmatige continue toediening van levodopa via preparaten met gereguleerde afgifte.8 9 Dit principe is echter voornamelijk van waarde gebleken bij de behandeling van de nachtelijke Parkinson-klachten.9 Psychiatrische complicaties. Psychiatrische complicaties als gevolg van langdurige dopaminerge stimulatie van dopaminereceptoren in het mesolimbische systeem of stoornissen in de serotonineneurotransmissie beginnen vaak met levendige dromen of nachtmerries tijdens de slaap, waarna hallucinaties en psychose kunnen ontstaan.10 Deze psychiatrische symptomen waren vroeger moeilijk te behandelen en hadden meestal een verpleeghuisopname tot gevolg. Vermindering van de noodzakelijke anti-Parkinson-medicamenten had altijd een onacceptabele immobiliteit tot gevolg. 1. Historische mijlpalen in de ontwikkelingen van de farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson TABEL
1817 beschrijving van het ziektebeeld door James Parkinson (‘An essay on the shaking palsy’) 1867 anticholinerge effecten van belladonna-alkaloïden worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson 1919 laesies in de substantia nigra worden oorzakelijk geacht voor de symptomen 1946 introductie van synthetische anticholinergica 1951 apomorfine blijkt werkzaam tegen de symptomen van de ziekte van Parkinson, maar bijwerkingen beletten de toepassing hiervan 1958 hoge concentraties dopamine in het striatum en vermindering van reserpinegeïnduceerd parkinsonisme bij dieren na toediening van dihydroxyfenylalanine 1960 de hoeveelheid dopamine in het striatum van Parkinson-patiënten blijkt verlaagd te zijn 1961 intraveneuze toediening van levodopa vermindert de symptomen van de ziekte van Parkinson 1967 hoge doseringen van levodopa oraal blijken werkzaam te zijn bij de ziekte van Parkinson 1967 remming van het enzym aromatisch-aminozuurdecarboxylase vermindert de perifere bijwerkingen van levodopa; vanaf 1972 worden deze remmers toegepast (benserazide, carbidopa) 1969 amantadine, een profylacticum tegen influenza A, blijkt bij toeval effectief te zijn bij de ziekte van Parkinson 1972 MAO-B blijkt de dopaminehoeveelheid in de hersenen te verhogen; vanaf 1975 wordt selegiline, een MAO-B-remmer, toegepast 1974 bromocriptine, de eerste dopamineagonist, wordt toegepast om de ernst van responsfluctuaties bij gebruikt van levodopa te verminderen (deze stof blijkt later een antagonistisch effect op de D1- en een agonistisch effect op de D2-receptor te hebben) 1979 classificatie van dopaminereceptoren in D1- en D2-subgroepen 1979 pergolide, een dopamine-D1- en -D2-agonist met een mogelijk beter dopaminereceptorprofiel, wordt ontwikkeld 1980 lisuride, een dopamine-D2-agonist, blijkt in de praktijk veel psychiatrische bijwerkingen te veroorzaken 1985 clozapine, een atypisch antipsychoticum, wordt gebruikt bij de behandeling van hallucinaties en psychose bij Parkinson-patiënten 1990 cabergoline komt beschikbaar, een dopamine-D1- en -D2-agonist met een lange halfwaardetijd (72 h) 1991 ropinirol, een selectieve D2-dopamineagonist (een non-ergotalkaloïde), komt beschikbaar; het wordt in 1997 in Nederland geïntroduceerd 1991 pramipexol, een dopamine-D2- en -D3-agonist (een non-ergotalkaloïde), komt beschikbaar 1993 tolcapon en entacapon (in 1994) worden ontwikkeld, remmers van catechol-O-methyltransferase* MAO = monoamino-oxidase. *Met ingang van 17 november 1998 is tolcapon niet meer beschikbaar voor nieuwe patiënten in Europa wegens meldingen van fulminante hepatitis.
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
235
TABEL
2. Bijwerkingen van veelgebruikte geneesmiddelen bij de ziekte van Parkinson
geneesmiddel(en)groep
symptomen
opmerkingen
levodopa
perifeer: anorexie, nausea, braken, obstipatie, duizeligheid, orthostase, hartritmestoornissen centraal: insomnia, levendige dromen, nachtmerries, hallucinaties, psychose, slaperigheid overdag centraal: bij monotherapie: insomnia perifeer: gele verkleuring van de urine centraal: versterking van de bijwerkingen van levodopa perifeer: als levodopa, maar meer uitgesproken centraal: als levodopa, maar meer uitgesproken
voor de perifere bijwerkingen treedt meestal gewenning op
MAO-B-remmer COMT-remmer dopamineagonist
anticholinergicum
amantadine clozapine
perifeer: droge mond, wazig zien, glaucoom, urineretentie, obstipatie centraal: geheugenstoornissen, rusteloosheid, hallucinaties, verwardheid perifeer: wazig zien, droge mond, livedo reticularis, enkeloedeem, hartritmestoornissen, corneaoedeem centraal: hallucinaties, verwardheid, depressie perifeer: orthostase, kwijlen, tachycardie, maag-darmklachten centraal: delier, slaperigheid, hoofdpijn, epilepsie
kan de bijwerkingen van levodopa versterken versterking van de bijwerkingen van levodopa; tolcapon geeft diarree en leverfunctiestoornissen ergotalkaloïd-dopamineagonisten veroorzaken tevens: angina pectoris, fenomeen van Raynaud, oedeem, erytromelalgie, pleuropulmonale en retroperitoneale fibrose centrale bijwerkingen ontstaan vooral bij ouderen en patiënten met cognitieve deterioratie
initieel zijn er anticholinerge bijwerkingen; er kan granulocytopenie ontstaan, zodat frequente controle van leukocyten en differentiatiebeeld noodzakelijk is
MAO = monoamineoxidase; COMT = catechol-O-methyltransferase.
Interventies via het levodopa-/dopaminemetabolisme Sinds levodopa beschikbaar is voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, zijn er geneesmiddelen ontwikkeld die ingrijpen op het levodopa- of dopaminemetabolisme. Doel van deze geneesmiddelen is de biologische beschikbaarheid van levodopa te verhogen, de afbraak van dopamine te vertragen en het bijwerkingenprofiel te verbeteren. Deze geneesmiddelen zijn in de volgende groepen onder te verdelen. Remmers van het enzym aromatisch-aminozuurdecarboxylase (AADC). Levodopa passeert de bloed-hersenbarrière en wordt door het enzym AADC omgezet in dopamine (figuur). Deze omzetting vindt echter ook plaats in perifere weefsels, zoals de darmen, lever en nieren. Dit resulteert in perifere bijwerkingen (zie tabel 2) en leidt voor de hersenen tot een verlaagd aanbod van levodopa. Dit perifere metabolisme van levodopa wordt geremd door perifeer werkzame AADC-remmers (die passeren de bloed-hersenbarrière niet). Hierdoor wordt het aanbod van levodopa aan de hersenen vergroot en nemen de bijwerkingen af. Tegenwoordig bevatten alle levodopapreparaten een gestandaardiseerde hoeveelheid AADC-remmer (carbidopa of benserazide). MAO-B-remmers. De selectieve monoamino-oxidaseB(MAO-B)-remmer selegiline remt in de hersenen de afbraak van dopamine (zie de figuur).11 De bijwerkingen worden toegeschreven aan de verhoogde beschikbaarheid van dopamine (zie tabel 2) en de metaboliet amfetamine (slaapstoornissen). Indien bij patiënten in een gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson orthostase, neiging tot frequent vallen, verwardheid of dementie optreden, bestaat er bij de combinatietherapie levodopa-selegiline om vooralsnog onbekende redenen een verhoogde kans op sterfte.12 Remmers van het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT). COMT-remmers zijn tolcapon en entaca236
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
pon.13 COMT-remming geeft een levodopasparend effect en verlengt de werkingsduur van levodopa (zie de figuur). Net als MAO-B zorgt COMT in de hersenen voor de afbraak van dopamine. Dit centrale effect van COMT-remming blijkt in de praktijk (als additieve therapie bij levodopa) geen rol te spelen. Van COMT-remmers wordt verwacht dat ze vooral van voordeel zijn bij de behandeling van wearing-offresponsfluctuaties. Bijwerkingen van COMT-remmers zijn onder andere diarree en leverfunctiestoornissen en komen verder voort uit de verhoogde beschikbaarheid van levodopa (zie tabel 2). Interventies via de dopaminereceptoren (dopamineagonisten) Om het dopaminetekort aan te vullen kan men behalve levodopa ook dopamineagonisten geven die direct aangrijpen op de postsynaptische dopaminereceptoren (zie de figuur).14 Voorbeelden van dopamineagonisten zijn apomorfine, bromocriptine, lisuride, pergolide, ropinirol en pramipexol. Centraal in de discussie over de mogelijke meerwaarde van de ene ten opzichte van de andere dopamineagonist staat het receptorprofiel en het al dan niet structureel verwant zijn met ergotalkaloïdderivaten.14 De verschillende dopaminereceptoren (D1-D5) hebben een unieke plaats in het netwerk van corticobasale ganglia en thalamocorticale structuren (daar houden D1- en D2-receptoren verband met de motoriek) en in het mesolimbische netwerk (daar houden D3- en D4receptoren verband met het gedrag). Hoewel activering van de D2-receptor het grootste aandeel heeft bij de antiParkinson-activiteit, speelt activering van de D1-receptor hierbij een synergistische rol. Dopamineagonisten verschillen onderling in hun receptorbindingsprofiel, maar of dit in klinisch relevante verschillen resulteert, is onduidelijk.
COMTremmer levodopa
COMT
AADCremmer
AADC
3-OMD
dopamine
tyrosine
transporter
perifere weefsels
bloedhersenbarrière
centraal zenuwstelsel astrocyt
AADC
dopamine presynaptisch
dopaminereceptor D1
dopamineauto-receptor
dopaminereceptor D2
-
COMT
dopamineagonist postsynaptisch
COMTremmer
TH 3-MT HVA
DOPAC
MAO-B MAO-Bremmer cocaïne
Aangrijpingspunten van medicamenteuze interventies bij de ziekte van Parkinson. Levodopa vormt het belangrijkste onderdeel van de medicamenteuze behandeling. Na passage van de bloed-hersenbarrière wordt levodopa in het centrale zenuwstelsel omgezet in dopamine (deze omzetting vindt ook plaats in de perifere weefsels). De afgifte van dopamine in de synaptische ruimte verloopt via exocytose van blaasjes waarin dopamine ligt opgeslagen. Eenmaal in de synaps stimuleert dopamine de postsynaptische dopaminereceptoren D1 en D2. In lage concentraties kunnen dopamine en dopamineagonisten de aan de presynaptische membraan gelegen autoreceptor stimuleren en op deze wijze de dopamineafgifte remmen. De dopamineneurotransmissie wordt beëindigd door de heropname van dopamine via het dopaminetransportermolecuul. Dopamine wordt in de hersenen langs 2 wegen afgebroken: monoamino-oxidase-B (MAO-B) zet het om in dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en catechol-O-methyltransferase (COMT) in methoxytyramine (3-MT); 3-MT wordt verder afgebroken tot homovanillinezuur (HVA). MAO-B-remmers remmen de afbraak van dopamine, waardoor het langer werkzaam blijft. Remmers van COMT verlengen de plasmahalfwaardetijd van levodopa, net als aromatisch-aminozuurdecarboxylase(AADC)-remmers. Centrale COMT-remming zou in potentie de afbraak van dopamine kunnen vertragen. De omzetting van levodopa tot dopamine vindt ook plaats in perifere weefsels (darmen, lever en nieren; bovenaan in de figuur weergegeven), hetgeen tot bijwerkingen van de levodopabehandeling leidt. AADC-remmers passeren de bloed-hersenbarrière niet en worden daarom toegepast tegen de perifere bijwerkingen. In de figuur zijn verder aangegeven 3-O-methyldopa (3-OMD), de niet-actieve metaboliet van levodopa, en de centrale fysiologische aanmaak van levodopa door omzetting van tyrosine door tyrosinehydroxilase (TH). Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
237
Bijwerkingen van dopamineagonisten komen voort uit perifere en centrale dopaminerge stimulatie (zie tabel 2).14 Ernstige perifere doorbloedingsstoornissen en coronaire insufficiëntie zijn contra-indicaties voor toepassing van levodopa of van dopamineagonisten met een ergotalkaloïdstructuur (bromocriptine, lisuride, pergolide). Verwacht wordt dat dopamineagonisten die geen verwantschap hebben met deze structuur (ropinirol, pramipexol) onder dergelijke omstandigheden uitkomst zullen bieden. In lage concentraties kunnen dopamine en dopamineagonisten de aan de presynaptische membraan gelegen autoreceptor stimuleren en op deze wijze de dopamineafgifte remmen. Stimulatie van deze receptor is waarschijnlijk de oorzaak voor de bijwerkingen (gapen, slaperigheid) die dopamineagonisten in lage doseringen kunnen veroorzaken. Dopamineagonisten zijn aanvankelijk geïntroduceerd om de ernst van responsfluctuaties te beïnvloeden. Later zijn ze ook als monotherapie bij patiënten toegepast die nog niet met levodopa waren behandeld, om het optreden van responsfluctuaties te vermijden of uit te stellen. Tegenwoordig kunnen ze aan levodopa toegevoegd worden om de ernst van responsfluctuaties te verminderen. De behandeling met dopamineagonisten in de vroege fase van de ziekte van Parkinson is effectief, maar minder dan die met levodopa. In vergelijking met levodopa geven ze minder responsfluctuaties, maar vaker perifere en psychiatrische bijwerkingen. Omdat de kans op responsfluctuaties samenhangt met het aantal jaren dat de patiënt met levodopa is behandeld, wordt bij het starten met levodopa rekening gehouden met de leeftijd. Bij patiënten jonger dan 65 jaar wordt gestart met een dopamineagonist, bij patiënten ouder dan 65 jaar met levodopa. Het betreft een uiterst arbitraire leeftijdsgrens die nooit klinisch getoetst is. Derhalve dient men met dit advies niet al te rigide om te gaan. Interventies via de presynaptische dopaminetransporter Door de heropname van het dopamine uit de synaptische spleet speelt het in de presynaptisch gelokaliseerde dopaminetransportmolecuul een grote rol bij het beeindigen van de dopamineneurotransmissie (zie de figuur).15 De dopaminetransporter regelt de balans tussen de extra- en de intracellulaire dopamineconcentratie en indirect het hiermee samenhangende tot expressie komen van de D1- en D2-receptoren. Cocaïne en amfetamine hebben effect op de dopaminetransporter. Cocaïne remt hierdoor de heropname van dopamine. Amfetamine daarentegen verhoogt via een vooralsnog onopgehelderd mechanisme de dopamineafgifte. In therapeutische zin zullen deze recente inzichten mogelijk een belangrijke ingang zijn om selectieve remmers voor de dopaminetransporter te ontwikkelen. Interventies op andere neurotransmittersystemen Behalve dopamine zijn, in mindere mate, bij de ziekte van Parkinson andere neurotransmittersystemen be238
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
trokken, waarin onder andere noradrenaline, serotonine, acetylcholine en neuropeptiden een rol spelen. Anticholinergica. De verlaagde activiteit van het dopaminesysteem bij de ziekte van Parkinson resulteert in een verhoogde activiteit van cholinerge interneuronen in het putamen. Het verstoorde evenwicht tussen het dopaminerge en het cholinerge systeem is de verklaring voor de werkzaamheid van stoffen met een anticholinerge activiteit (belladonna-alkaloïden en synthetische anticholinergica) die gedurende zo’n honderd jaar de basis zijn geweest voor de behandeling van de ziekte van Parkinson (zie tabel 1). Door met name bij ouderen frequent voorkomende centrale bijwerkingen hebben anticholinergica tegenwoordig nauwelijks nog een plaats bij de behandeling (zie tabel 2). Bij jonge patiënten met als voornaamste klacht een rusttremor kan een behandeling met anticholinergica nog steeds zinvol zijn. Amantadine. Geïntroduceerd als een profylacticum voor influenza A blijkt amantadine ook enige antiParkinson-werking te hebben. Het werkingsmechanisme van deze stof is nooit goed begrepen. Nieuwe inzichten in de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson benadrukken de belangrijke rol van ontregelde transmittersystemen waarin bijvoorbeeld glutamaat of gamma-aminoboterzuur een rol spelen.16-18 Onlangs is gebleken dat amantadine onder andere een glutamaatantagonistisch effect heeft dat mogelijk verklaart waarom het een anti-Parkinson-activiteit heeft en de ernst van dyskinesieën kan verminderen.19 Atypische antipsychotica. Ernstige hallucinaties en psychose bij een patiënt maken medicamenteus ingrijpen noodzakelijk. De klassieke antipsychotica hebben door hun dopaminereceptorblokkerende werking (dat geldt vooral de D2-receptor) een negatieve invloed op de motoriek van de Parkinson-patiënt en moeten daarom niet voorgeschreven worden. De behoefte aan antipsychotica zonder gevolgen voor het motorische systeem was voor Parkinson-patiënten erg groot. Al in de jaren zeventig werd het atypische antipsychoticum clozapine ontwikkeld.10 Clozapine heeft naast een wisselende affiniteit voor de 5 dopaminereceptoren (met name de D4receptor) ook affiniteit voor serotoninerge receptoren (met name de 5-hydroxytryptamine(5HT)-type-2-receptor), α-adrenerge en cholinerge (met name muscarine)receptoren. Over het algemeen is clozapine voor patiënten met de ziekte van Parkinson een uitstekend antipsychoticum. Van de mogelijke bijwerkingen verdient vooral de agranulocytose (komt bij 1% van de behandelde patiënten voor) de aandacht: men dient frequent het leukocytengetal en het differentiatiepatroon te controleren (zie tabel 2).20 Vanwege de bijwerkingen van clozapine worden andere antipsychotica (olanzapine en sertindol) alsmede serotonineantagonisten (ondansetron, een 5HT3-receptorantagonist en mianserine, een 5HT2-receptorantagonist) in dit verband bij de ziekte van Parkinson onderzocht. De genoemde ontwikkelingen benadrukken dat verschillende neurotransmittersystemen deel uitmaken van een geïntegreerd geheel en zo een rol spelen in de regulatie van motoriek en gedrag.21
neuroprotectieve en neurorestoratieve interventies Rond 1990 kwam selegiline opnieuw onder de aandacht door de ontwikkeling van een experimenteel diermodel van parkinsonisme (geïnduceerd door toediening van 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)) en door de ontwikkeling van de hypothese dat de ziekte van Parkinson mede wordt veroorzaakt door oxidatieve stress.11 22 Deze hypothese stelt dat bij de oxidatie van dopamine waterstofperoxide en andere zuurstofradicalen vrijkomen, waardoor er lokale schade aan cellen kan ontstaan. Factoren die het dopaminemetabolisme verhogen (bijvoorbeeld levodopatherapie) kunnen volgens deze hypothese de ziekteprogressie versnellen. Vooralsnog zijn er uit klinisch oogpunt geen aanwijzingen voor een toxisch effect van levodopa.11 Geneesmiddelen die het dopaminemetabolisme vertragen door bijvoorbeeld de afbraak van dopamine tegen te gaan (MAO-Bremming) of die niet bijdragen aan de vorming van vrije radicalen (dopamineagonisten) hebben volgens de hypothese een gunstig effect op het ziektebeloop, een eigenschap die met ‘neuroprotectie’ wordt aangeduid.22 Vooralsnog zijn er klinisch onvoldoende aanwijzingen dat selegiline neuroprotectieve werking heeft, omdat deze werking ook verklaard kan worden door het symptomatische effect van selegiline. In het kader van de oxidatievestresstheorie worden meerdere nieuwe medicamenteuze middelen (met stoffen als desmethylselegiline, riluzol en glutathion) op hun neuroprotectief effect geëvalueerd. Alle bekende neurotoxinen die dopaminebevattende neuronen kunnen beschadigen worden via de dopaminetransporter in de cel opgenomen.14 Het blokkeren van de dopaminetransporter maakt de neuronen ongevoelig voor deze toxinen. Het ligt voor de hand dat dit mechanisme mogelijkheden biedt om nieuwe neuroprotectieve geneesmiddelen te ontwikkelen. Veelbelovend onderzoek is tevens gaande naar glutamaatantagonisten en naar zogenaamd neurorestoratieve stoffen, zoals de groeifactor ‘glial cell-line-derived neurotrophic factor’ (GDNF) en immunofilinen.23-26 Met deze stoffen wordt beoogd inactieve, maar nog niet afgestorven cellen van de substantia nigra tot groei te stimuleren. Een probleem van veel van deze stoffen is hoe het middel op de plaats van bestemming te krijgen. Zo kan GDNF alleen werkzaam zijn als het intrathecaal toegediend wordt via een onderhuids geïmplanteerd reservoir dat via een katheter met het hersenventrikel in verbinding staat. Van al deze wegen is het onvoorspelbaar of en, zo ja, wanneer daar een resultaat mee te behalen zal zijn. De recentelijke vondst van een gen in een grote familie met de ziekte van Parkinson zal nieuwe ingangen geven tot onderzoek met mogelijk op de lange termijn resultaat in de patiëntenzorg.27
abstract Drug treatment in Parkinson’s disease – Levodopa is still the mainstay of the treatment of Parkinson’s disease. – Limitations of levodopa therapy have led to development of numerous therapeutic approaches at the level of levodopa/ dopamine metabolism, dopamine receptors, dopamine transporter, and other neurotransmitter systems. – New insights into the pathophysiology of Parkinson’s disease have led to the promising concepts of neuroprotection and neurorestoration. – In daily practice therapeutic management of Parkinson’s disease is still symptomatic.
1
2
3 4
5
6
7
8
9
10
11 12
13
14 15
16 17 18 19
Drs.E.Benjamins, projectleider Teaching Resource Centre, Leiden, en drs.E.Kisman, adviseur Science Graphics, gaven advies over de figuur.
literatuur Ehringer H, Hornykiewicz O. Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-hydroxytyramin) in Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems. Klin Wochenschr 1960;38:1236-9. Birkmayer W, Hornykiewicz O. Der L-3,4-Dioxyphenyl-alanin (DOPA)-Effekt bei der Parkinson-Akinese. Wien Klin Wochenschr 1961;73:787-8. Cotzias GC, Woert MH van, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism N Engl J Med 1967;276:374-9. Marsden CD, Parkes JD, Quin N. Fluctuations of disability in Parkinson’s disease – clinical aspects. In: Marsden CD, Fahn S, editors. Movement disorders. Londen: Butterworth Scientific, 1982:96-122. Hardie RJ. Levodopa-related motor fluctuations. In: Stein G, editor. Parkinson’s disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1990:559-96. Kempster PA, Frankel JP, Bovingdon M, Webster R, Lees AJ, Stern GM. Levodopa peripheral pharmacokinetics and duration of motor response in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:718-23. Nutt JG, Woodward WR. Levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics in fluctuating parkinsonian patients. Neurology 1986;36:739-44. Mouradian MM, Heuser IJ, Baronti F, Chase TN. Modification of central dopaminergic mechanisms by continuous levodopa therapy for advanced Parkinson’s disease. Ann Neurol 1990;27:18-23. Stern MB. Contemporary approaches to the pharmacotherapeutic management of Parkinson’s disease: an overview. Neurology 1997; 49 (1 Suppl 1):S2-9. Young BK, Camicioli R, Ganzini L. Neuropsychiatric adverse effects of antiparkinsonian drugs. Characteristics, evaluation and treatment. Drugs Aging 1997;10:367-83. Mahmood I. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of selegiline. An update. Clin Pharmacokinet 1997;33:91-102. Ben-Shlomo Y, Churchyard A, Head J, Hurwitz B, Overstall P, Ockelford J, et al. Investigation by Parkinson’s Disease Research Group of United Kingdom into excess mortality seen with combined levodopa and selegiline treatment in patients with early, mild Parkinson’s disease. BMJ 1998;316:1191-6. Dingemanse J. Catechol-O-methyltransferase inhibitors: clinical potential in the treatment of Parkinson’s disease. Drug Dev Res [ter perse]. Watts RL. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease. Neurology 1997;49 (1 Suppl 1):S34-48. Jaber M, Jones S, Giros B, Caron MG. The dopamine transporter: a crucial component regulating dopamine transmission. Mov Disord 1997;12:629-33. Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366-75. DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990;13:281-5. Greenamyre JT, Porter RHP. Anatomy and physiology of glutamate in the CNS. Neurology 1994;44 (11 Suppl 8):S7-13. Danysz W, Gossel M, Zajaczkowski W, Dill D, Quack G. Are NMDA antagonistic properties relevant for antiparkinsonian-like activity in rats? – case of amantadine and memantine. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1994;7:155-66.
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
239
20
21 22 23
24
Mendelowitz AJ, Gerson SL, Alvir JMJ, Lieberman JA. Clozepineinduced agranulocytosis (risk factors, monitoring and management). CNS Drugs 1995:4:412-21. Miyawaki E, Meah Y, Koller WC. Serotonin, dopamine, and motor effects in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1997;20:300-10. Olanow CW. Attempts to obtain neuroprotection in Parkinson’s disease. Neurology 1997;49 (1 Suppl 1):S26-33. Starr MS. Antiparkinsonian actions of glutamate antagonists – alone and with L-DOPA: a review of evidence and suggestions for possible mechanisms. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1995; 10:141-85. Nicoletti F, Bruno V, Copani A, Casabona G, Knöpfel T. Metabotropic glutamate receptors: a new target for the therapy of neurodegenerative disorders? Trends Neurosci 1996;19:267-71.
25
26
27
Olson L. The coming of age of the GDNF family and its receptors: gene delivery in a rat Parkinson model may have clinical implications. Trends Neurosci 1997;20:277-9. Steiner JP, Hamilton GS, Ross DT, Valentine HL, Guo H, Connolly MA, et al. Neurotrophic immunophilin ligands stimulate structural and functional recovery in neurodegenerative animal models. Proc Natl Acad Sci USA 1997:94:2019-24. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997;276:2045-7.
Aanvaard op 8 oktober 1998
Voor de praktijk
Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een jongeman in shock a.b.a.vonk en j.n.keeman
Opzet van dit artikel. – De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ‘ervaren clinicus’ (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 32-jarige man, werd in shock door de Gemeentelijke Geneeskundige en Gezondheidsdienst op de eerstehulpafdeling gebracht. Op zijn werk, waar hij een administratieve functie had, had hij een voor hem ongebruikelijke aandrang tot defeceren gekregen. Tijdens het persen op het toilet was hij gecollabeerd. Ambulancepersoneel trof hem aan in shock, maar wel goed bij bewustzijn. Met een snellopend infuus werd hij naar de kliniek vervoerd. Bij binnenkomst klaagde de patiënt over hevige pijn in de rug net onder de schouderbladen. Ook zei hij pijn in epigastrio en onder in de buik te hebben. Hij was niet misselijk; ook braakte hij niet. De voorgeschiedenis vermeldde geen maagpijn, zuurbranden of gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. Ook was er geen sprake van een recent trauma of een bloedingsneiging. Lichamelijk onderzoek bij binnenkomst leverde een klamme, bleke, maar heldere jongeman met een polsfrequentie van 140/min en een bloeddruk die schommelde tussen 40/0 en 85/40 mmHg. Vanwege deze wisselende bloeddruk kon geen duidelijk bloeddrukverschil tussen de linker en de rechter arm gemeten worden. Opvallend was het postuur van de patiënt; zijn lengte bedroeg 201 cm met vooral lange acra. Bij onderzoek van St.-Lucas Ziekenhuis, afd. Chirurgie, Jan Tooropstraat 164, 1061 AE Amsterdam. A.B.A.Vonk, assistent-geneeskundige; dr.J.N.Keeman, chirurg. Correspondentieadres: dr.J.N.Keeman.
240
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 30 januari;143(5)
hoofd en hals waren er geen afwijkingen; de pulsaties van de Aa. carotides waren symmetrisch palpabel; er waren geen souffles hoorbaar. Aan de thorax waren er beiderzijds normaal bewegende longgrenzen en normale, zachte cortonen zonder souffles. In het abdomen was er gedempte percussie in de ruimte van Traube (in plaats van een tympanitische klank door de aanwezigheid van de maag) en normale peristaltiek. De bovenbuik was drukpijnlijk zonder duidelijke tekenen van peritoneale prikkeling. Er was een forse, gemakkelijk reponibele scrotaalbreuk rechts. Bij de extremiteiten viel op dat de huid koud en klam was. De pulsaties waren op het niveau van de Aa. femorales symmetrisch aanwezig; distaal waren ze niet waarneembaar. Na intraveneuze vochtsuppletie steeg de bloeddruk weliswaar tot 120/80, maar bleef steeds wisselend. Het laboratoriumonderzoek toonde een hemoglobine(Hb)-concentratie van 7,0 mmol/l vóór intraveneuze vochtsuppletie; na toediening van circa 1 l vocht (500 ml gemodificeerd gelatine en 500 ml NaCl 0,45%glucose 2,5%) was de Hb-concentratie 5,8 mmol/l. Een thoraxfoto toonde een normale hartfiguur, normale longvelden en een normale afgrenzing van het mediastinum, alsmede een normale aortaboog. Het ECG liet een sinustachycardie zonder verdere afwijkingen zien. vragen 1. Wat is voor deze patiënt de differentiële diagnose? 2. Welk aanvullend onderzoek dient er te worden verricht? commentaar van de clinicus (chirurg) 1. Het beeld van een 32-jarige man met pijn onderin de buik en in epigastrio met tekenen van hypovolemische shock doet in eerste instantie denken aan een grote intra-abdominale bloeding. De afwezigheid van misselijkheid, braken (van bloed) en melaena of bloedverlies per anum pleit bij deze ernstige shock tegen een massale tractus-digestivusbloeding, hoewel deze zeker niet kan
