g e v a l s b e s chrijving
Bijwerkingen van farmacotherapie met de langwerkende gonadorelineagonist triptoreline bij parafilie j . h . h o o ge v e e n , e . v a n d e r v e e r samenvatting Een 35-jarige man met een parafilie wordt behandeld met de langwerkende gonadorelineagonist triptoreline. Verminderde preoccupatie met seksualiteit is het gewenste gevolg, maar er zijn ook verschillende bijwerkingen, waaronder een ernstige mate van botverlies. Aandacht wordt gevraagd voor de consequenties van langdurige behandeling met triptoreline. Een aanpassing van het protocol wordt voorgesteld. [tijdschrift voor psychiatrie 49(2007)2, 111-115]
trefwoorden bijwerking, Gnrh-agonist, osteoporose, protocol, triptoreline Uit een recente cochrane-meta-analyse blijkt dat libidoremmende middelen nauwelijks zijn onderzocht bij patiënten met een parafilie (White e.a. 2003). Hoewel er geen gecontroleerd gerandomiseerd klinisch onderzoek is gepubliceerd, tonen gevalsbeschrijvingen en kleine open onderzoeken aan dat libidoremmende middelen werkzaam zijn bij de parafilie (Briken e.a. 2003; Czerny e.a. 2002; Gooren e.a. 2001; Rosler & Witztum 1998). Ook de American Psychiatric Association stelt dat behandelingen zonder hormonale farmacotherapie duidelijk minder effectief zijn – in de zin van recidivepreventie – dan behandeling met ten minste één component van hormonale therapie (Zonana e.a. 1999). Genoemde beperkingen van de wetenschappelijke kennis en onbekendheid met de uitein delijke effecten van libidoremmende middelen leidden in 2003 tot de notitie Antihormonale farmacotherapie bij seksuele delinquenten (Commissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie 2003). Het objectiveren en kwantificeren van de reductie van deviant seksueel gedrag is moeilijk tijdens de
tijdschrift voo r p s y c h i a t r i e 4 9 ( 2 0 0 7 ) 2
medicamenteuze behandeling van parafilie, omdat de patiënt baat heeft bij een wenselijk antwoord. Er worden klinische interviews, vragenlijsten en observaties gebruikt om de gedachtewereld, activiteiten en op seks gericht gedrag in kaart te brengen. Ervaring met het afnemen van dergelijke vragenlijsten heeft een positief effect op de betrouwbaarheid van de uitslag. Daarentegen heeft het gebruik van de leugendetector en de plethysmograaf het nut daarvan nog niet voldoende bewezen. In de Nederlandse notitie voor behandeling van parafilie volgen, na psychotherapie, één of twee selectieve serotonineheropnameremmers (ssri’s), eventueel in combinatie met cyproteronacetaat (cpa). Als dit geen effect oplevert, volgt als laatste stap de toediening van agonisten van gonadoreline (gonadotrophin-releasing hormone; gnrhagonisten), zoals triptoreline. Triptoreline is een sterk werkend, synthetisch analogon van het hypothalamushormoon gonadoreline (in dit geval luteinizing-hormone-releasing hormone, lhrh), dat 111
j.h. hoogev e e n / e . v a n d e r v e e r
de hypofyse aanzet tot productie van luteïniserend hormoon (lh) en follikelstimulerend hormoon (fsh). Bij voortgezet gebruik treedt echter suppressie op door uitputting en ongevoelig worden van de gonadotrope hypofysecellen. Hierdoor daalt bij mannen de testosteronspiegel na ongeveer drie weken tot castratieniveau. Androgeendeprivatietherapie wordt voor namelijk voorgeschreven in verband met een gemetastaseerd testosterongevoelig prostaatcarcinoom. Deze therapie verlengt de levensduur van patiënten met prostaatkanker, maar veroorzaakt een hypogonadale status. Gonadale hormonen zijn essentieel voor de integriteit van het skelet en hypogonadisme vormt dan ook een groot risico op osteoporose (Bernat e.a. 2005). Voor de indicatie parafilie en seksuele preoccupatie dan wel hyperseksualiteit is de androgeendeprivatietherapie niet geregistreerd. Het gebruik van triptoreline moet zodoende gebaseerd zijn op vrijwillige informed consent. Hierbij is een internistisch endocrinologisch consulent onmisbaar. In de bijsluiter van triptoreline staat dat tal van bijwerkingen, variërend van zweetaanvallen, opvliegers en gynaecomastie tot licht trabeculair botverlies, kunnen optreden. Botverlies is meestal reversibel binnen zes tot negen maanden na het staken van de behandeling (bijsluitertekst). In het Nederlandse protocol wordt standaard een bisfosfonaat voorgeschreven om osteoporose te voorkomen. In ons instituut (Hoeve Boschoord) wordt naast triptoreline in een dosering van 3,75 mg intramusculair eens per maand, alendroninezuur 70 mg wekelijks, en calciumcarbonaat dagelijks voorgeschreven. De laatste 2 medicijnen worden gecontroleerd ingenomen. Er is weinig bekend over osteoporose en het langdurig gebruik van antihormonale farmacotherapie in combinatie met een bisfosfonaat bij patiënten met een parafilie. Deze gevalsbeschrijving laat zien dat er mogelijke bijwerkingen zijn. Een aanpassing van het protocol in de notitie Antihormonale farmacotherapie bij seksuele delinquenten (Commissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie 2003) wordt voorgesteld. 112
tijdschrift v o o r p s y c h i a t r i e 4 9 ( 2 0 0 7 ) 2
gevalsbeschrijving Een 35-jarige man met een lichte verstandelijke handicap (iq = 80) wordt opgenomen met seksueel obsessief gedrag. In het verleden heeft betrokkene zijn seksuele preoccupatie, meestal onder invloed van middelen (vooral alcohol), uitgeleefd door middel van seksueel contact met kleine kinderen, waarvoor hij veroordeeld is. Na zonder resultaat de internationaal geaccepteerde protocollaire behandeling voor parafilie (o.m. psychotherapie, antipsychoticum, ssri) doorlopen te hebben, bleek met het gebruik van triptoreline sprake te zijn van een verminderde preoccupatie met seksualiteit. Dit werd vastgesteld aan de hand van uitgebreide zelfrapportage, vragenlijsten en observaties. Het testosterongehalte daalde na de injecties van triptoreline van 22,8 nmol/l naar 1,3 nmol/l. De patiënt klaagde wel over (bij)werkingen, zoals opvliegers, zweetaanvallen, erectie- en ejaculatiestoornissen, en vroeg regelmatig of de medicatie niet gestopt kon worden. Twee maanden na de start van de triptoreline werd gestart met calciumcarbonaat/colecalciferol 500 mg/400 ie). Ook werd standaard een kwantitatieve computertomografie (qct) van de wervelkolom gemaakt. De uitslag liet ter hoogte van Th. 12 tot en met L. 4 een gemiddelde botmineraaldichtheid (bmd) van de wervelkolom van 175,9 mg/ml calciumhydroxyapatiet zien, met een T-score van 0,04 sd (standaarddeviatie). Achttien maanden na de start van de triptoreline was de bmd 166,4 mg/ml met een T-score van –0,31 sd. Zevenendertig maanden na de start van de triptoreline was de bmd sterk afwijkend voor de leeftijd en op de grens van osteopenie naar osteoporose, namelijk 134,2 mg/ml met een T-score van –1,53 sd, ondanks dat preventief een bisfosfonaat en vitamine D waren voorgeschreven en gecontroleerd ingenomen. Hierop werd besloten de triptoreline niet te continueren. Vrijwel direct na het stoppen kwamen erectie en pedofiele seksuele fantasieën terug, met als gevolg een beperkende maatregel ten aanzien van de bewegingsvrijheid van de patiënt.
bijwerkingen v a n f a r m a c o t h e r a p i e m e t d e l a n g w e r k e n d e g o n a d o r e l i n e a g o n i s t t r i p t o r e l i n e
bespreking Bij de beschreven patiënt heeft de preventieve maatregel om osteoporose te voorkomen door een bisfosfonaat in te nemen niet voldoende gewerkt. Hiervoor zijn verschillende verklaringen te geven. Bisfosfonaten geven vijftig procent fractuurrisicoreductie (Bone e.a. 2004; Papapoulos 2005); mogelijk behoort onderhavige patiënt tot de andere vijftig procent. De patiënt heeft te weinig gewichtdragende activiteiten ondernomen gedurende de zestien maanden van triptorelinegebruik. De voedingssituatie en in het bijzonder de vitamine-Dstatus is niet in kaart gebracht. Ook kan er een verklaring gezocht worden in de leeftijd van de patiënt. De piek waarop een man de maximale botmineraaldichtheid bereikt, ligt rond de dertig jaar. Tot die leeftijd is de botvorming groter dan de botafbraak. Door met een bisfosfonaat deze botturnover op jonge leeftijd te remmen, wordt de piekbotmassa niet bereikt en krijg je relatief een sterkere daling ten opzichte van de gezonde populatie. Bovenstaande gevalsbeschrijving staat niet op zichzelf. Bij de behandeling van prostaatcarcinoom blijkt dat langdurige behandeling een continue langzame vermindering van de bmd laat zien (Bruder e.a. 2006; Lee e.a. 2005). De laatste jaren wordt bij het voorschrijven van triptoreline preventief een bisfosfonaat toegevoegd (Bruder e.a. 2006; Shahinian e.a. 2005; Smith e.a. 2001). De lagere botmassa en de verslechtering van tabel 1 Suppleren 15 microgram/dag vitamine D3 1200 mg/dag calcium Bisfosfonaat, alendroninezuur, risedroninezuur Stimuleren Gewichtdragende sporten dagelijks gedurende minstens een halfuur
de microarchitectuur als bijwerkingen van triptoreline bij de behandeling van seksueeldelinquenten verdienen meer aandacht in de forensische literatuur. Tenslotte betreft dit iatrogene schade, terwijl er in vergelijking met een prostaatcarcinoombehandeling andere belangen spelen, zoals de veiligheid van de maatschappij en de eigen lijdensdruk. De beslisboom bij mannen met een prostaatcarcinoom en bij mannen met parafilie is ten opzichte van osteoporose wezenlijk anders (Dawson-Hughes 2001). De patiënten met parafilie zijn beduidend jonger en in een levensfase waarbij de botaanmaak en botafbraak in evenwicht zijn, mits er geen voedingstekorten zijn (geweest). De levensverwachting is hoger. Bij de behandeling van parafilieën is sprake van zeer langdurige medicamenteuze behandeling. De vaak oudere patiënten met prostaatcarcinoom zitten in een levensfase waarbij al botverlies optreedt. Vanwege onze klinische indruk, gegevens in de literatuur en onderhavige gevalsbeschrijving – echter niet gestaafd door goed, dubbelblind gecontroleerd onderzoek – spreken wij onze bezorgdheid uit over de behandeling van patiënten met gnrh-agonisten. Bij het merendeel van de behandelde patiënten trad osteopenie op ondanks de toediening van bisfosfonaten. Ons standpunt was conform de osteoporoserichtlijn dat osteopenie te verdedigen is, maar dat bij osteoporose gestopt moet worden (Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg cbo 2002). Steeds meer neigen wij
Preventieve maatregelen bij therapie met een gonadorelineagonist Start Reden bij binnenkomst in instituut bij binnenkomst in instituut gelijktijdig met start triptoreline
seksueeldelinquenten komen nauwelijks buiten als de voedinginname hierin niet voorziet zie Notitie antihormonale farmacotherapie bij seksuele delinquenten* en cbo-richtlijn Osteoporose**
bij binnenkomst in instituut botaanmaak bevorderen * Commissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie 2003 ** Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg cbo 2002
tijdschrift voo r p s y c h i a t r i e 4 9 ( 2 0 0 7 ) 2
113
j.h. hoogev e e n / e . v a n d e r v e e r
tabel 2 Meten In de periode voorafgaand aan de antiandrogeentherapie serum 25-hydroxy-vitamine D serum pinp- en ctx-waarde Bij start van de anti-androgeentherapie en een bisfosfonaat, vitamine D en calcium botdensitometrie serum pinp- en ctx-waarde
Screenende maatregelen bij therapie met een gonadorelineagonist Frequentie Reden
bij binnenkomst en na 1 jaar suppletie jaarlijks
de patiënt heeft vaak bij binnenkomst een periode van ondervoeding doorgemaakt en verblijft daarna meestal intern uitgangssituatie botaanmaak en botafbraak in kaart brengen
voor start
zie Notitie antihormonale farmacotherapie bij seksuele delinquenten* en cbo-richtlijn Osteoporose** bij 0, 3, 6 en 12 maanden en bij een te hoge of te lage bot-turn-over (t.o.v. een gezonde daarna jaarlijks referentiegroep van dezelfde leeftijd en geslacht) de botmineraaldichtheidsmeting herhalen * Commissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie 2003. ** Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg cbo 2002. pinp = type-I-procollageen; ctx = carboxy-terminaal propeptide type-I-collageen.
ernaar om al bij iatrogene osteopenie te stoppen gezien de lange duur van de te verwachten therapie en de consequentie van osteoporose. Gezien de snelle afname van de bmd bij beschreven patiënt en de recente publicaties van osteopenie en osteoporose als iatrogene bijwerking bij de behandeling van prostaatkanker menen wij dat het protocol bij het voorschrijven van libidoremmende middelen met een aantal preventieve maatregelingen uitgebreid kan worden (zie tabel 1). Daarnaast brengt het monitoren van de biochemische botaanmaak- en botafbraakparameters veel sneller het verlies van bot in kaart dan de bmd (zie tabel 2). conclusie Deze gevalsbeschrijving past in een reeks van publicaties over osteoporose bij triptorelinegebruik. Ondanks de protocollering en de toevoeging van bisfosfonaten komt vermindering van de botdichtheid via osteopenie naar osteoporose voor. In dit artikel vragen wij aandacht voor de preventie en de vroegdiagnostiek van osteoporose. Gewichtdragende sport wordt geadviseerd met daarnaast voedingssupplementen (vitamine D en calcium) en een bisfosfonaat. Vroegdiagnostiek door middel van het monitoren van de biochemische botaanmaak- en botaf114
tijdschrift v o o r p s y c h i a t r i e 4 9 ( 2 0 0 7 ) 2
braakparameters (25-hydroxyvitamine D, pinp (type-I-procollageen) en ctx (carboxy-terminaal propeptide type-I-collageen)) moet onderdeel van het protocol worden. Een dexa-scan (dual-energy X-ray absorptiometry) dan wel qct om de botmineraaldichtheid bij aanvang van de behandeling in kaart te brengen is al standaard. Bijna overbodig om te zeggen is dat de exacte incidentie en de daling van de botmineralisatie door triptoreline in kaart gebracht moet worden. literatuur Bernat, M.M., Pasini, J., & Marekovic, Z. (2005). Changes in bone mineral density in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Collegium Antropologicum, 29, 589-591. Bone, H.G., Hosking, D., Devogelaer, J.P., e.a. (2004). Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. The New England Journal of Medicine, 350, 1189-1199. Briken, P., Hill, A., & Berner, W. (2003). Pharmacotherapy of paraphilias with long-acting agonists of luteinizing hormone-releasing hormone: a systematic review. The Journal of Clinical Psychiatry, 64, 890-897. Bruder, J.M., Ma, J.Z., Basler, J.W., e.a. (2006). Prevalence of osteopenia and osteoporosis by central and peripheral bone mineral density in men with prostate cancer during androgen-deprivation therapy. Urology, 67, 152-155. Commissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. (2003). Antihor-
bijwerkingen v a n f a r m a c o t h e r a p i e m e t d e l a n g w e r k e n d e g o n a d o r e l i n e a g o n i s t t r i p t o r e l i n e
monale farmacotherapie bij seksuele delinquenten. Notitie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Czerny, J.P., Briken, P., & Berner, W. (2002). Antihormonal treatment of paraphilic patients in German forensic psychiatric clinics. European Psychiatry, 17, 104-106. Dawson-Hughes, B. (2001). Bone loss accompanying medical therapies. The New England Journal of Medicine, 345, 989-991. Gooren, L.J., Lips, P., & Gijs, L. (2001). Osteoporosis and androgen-depleting drugs in sex offenders. Lancet, 357, 1208-1209. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg cbo. (2002). Osteoporose. Tweede herziene richtlijn. Utrecht: cbo. Lee, H., McGovern, K., Finkelstein, J.S., e.a. (2005). Changes in bone mineral density and body composition during initial and long-term, gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prostate carcinoma. Cancer, 104, 1633-1637. Papapoulos, S.E. (2005). Long-term therapy of osteoporosis with bis phosphonates: evidence and implications for daily practice. BoneKEy-Osteovision, 2, 13-19. Rosler, A., & Witztum, E. (1998). Treatment of men with paraphilia with a long-acting analogue gonadotropin-releasing hormone. The New England Journal of Medicine, 338, 416-422. Shahinian, V.B., Kuo, Y.F., Freeman, J.L., e.a. (2005). Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 352, 154-164. Smith, M.R., McGovern, F.J., Zietman, A.L., e.a. (2001). Pamidronate
to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 345, 948955. White, P., Bradley, C., Ferriter, M., e.a. (2003). Managements for people with disorders of sexual preference and for convicted sexual offenders. The Cochrane Library Database of Systematic Reviews (2000), 2, Update 04/01/2003. Zonana, H., Abel, G., Bradford, J., e.a. (1999). Dangerous sex offenders. A task force report of the American Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric Press. auteurs j.h. hoogeveen is als psychiater werkzaam op Hoeve Boschoord in Boschoord en bij GGZ Drenthe. e. van der veer is als klinisch biochemicus verbonden aan de afdeling Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Correspondentieadres: J.H. Hoogeveen, Hoeve Boschoord, Boylerstraat 4, 8387 XN, Boschoord (Dr.). E-mail:
[email protected]. Geen strijdige belangen meegedeeld. Het artikel werd voor publicatie geaccepteerd op 22-6-2006.
summary Side effects of treatment with the long-acting gonadoreline in a case of paraphilia. A case study – J.H. Hoogeveen, E. van der Veer – A 35-year-old man with a paraphilia was treated with long-acting gonadoreline. The desired result was reduced preoccupation with sexuality, but there were various side effects including a serious amount of bone loss. We believe that more attention should be given to the adverse effects of long-term treatment with triptorelin. In our view the drug regimen needs to be revised [tijdschrift voor psychiatrie 49(2007)2, 111-115]
key words adverse effects, gonadotrophin-releasing hormone agonist, osteo porosis, treatment protocol, triptorelin
tijdschrift voo r p s y c h i a t r i e 4 9 ( 2 0 0 7 ) 2
115
