18
19
20
21
22
23
24
25
Pijpers A, Fink-Gremmel J, Turnhout J van. Verbruikcijfers van antibacteriële diergeneesmiddelen bij landbouwhuisdieren. Den Haag: Ministerie van Landbouw, Visserij en Natuurbeheer; 1998. Endtz HP, Ruijs GJ, Klingeren B van, Jansen WH, Reyden T van der, Mouton RP. Quinolone resistance in Campylobacter isolated from man and poultry following the introduction of fluoroquinolones in veterinary medicine. J Antimicrob Chemother 1991;27:199208. Winkens RAG, Leffers P, Trienekens TAM, Stobberingh EE. The validity of urine examination for urinary tract infections in daily practice. Fam Pract 1995;12:290-3. Sampers GHMA, Petri H. De duur van de behandeling van urineweginfecties voor en na het uitkomen van de standaard. Huisarts Wet 1993;36:137-9. Trienekens T, Stobberingh E, Beckers F, Knottnerus A. The antibiotic susceptibility patterns of uropathogens isolated from general practice patients in southern Netherlands [letter]. J Antimicrob Chemother 1994;33:1064-6. Does MC van der, Duijn NP van, Timmerman CP, Degener JE. Antibioticaresistentie bij ongecompliceerde urineweginfecties. Huisarts Wet 1998;41:421-3. Neeling AJ de, Pelt W van, Hendrix MGR, Buiting AGM, Hol C, Ligtvoet EEJ, et al. Antibioticumresistentie in Nederland. Deel II. Gram-negatieve bacteriën. Infectieziekten Bulletin 1997;8: 192-5. Neeling AJ de, Jong J de, Overbeek BP, Bruin RW de, DessensKroon M, Klingeren B van. Kwantitatief gevoeligheidsonderzoek met intra- en extramurale isolaten van Escherichia coli. Rapport nr 359001002. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1990.
26 27
28
29
30
31
32 33
Threlfall EJ, Cheasty T, Graham A, Rowe B. High-level resistance to ciprofloxacin in Escherichia coli [letter]. Lancet 1997;349:403-4. Garcia-Rodriguez JA, Fresnadillo MJ, Garcia MI, Garcia-Sanchez E, Garcia-Sanchez JE, Truijillano I. Multicenter Spanish study of ciprofloxacin susceptibility in gram-negative bacteria. The Spanish Study Group on Quinolone Resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:456-9. Lehn N, Stöwer-Hoffmann J, Kott T, Strassner C, Wagner H, Krönke M, et al. Characterization of clinical isolates of Escherichia coli showing high levels of fluoroquinolone resistance. J Clin Microbiol 1996;34:597-602. Nathwani D, Davey P. Intravenous antimicrobial therapy in the community: underused, inadequately resourced, or irrelevant to health care in Britain? BMJ 1996;313:1541-3. Hart J, Salman H, Bergman M, Neuman V, Rudniki C, Gilenberg D, et al. Do drug costs affect physicians’ prescription decisions? J Intern Med 1997;241:415-20. Guillemot D, Carbon C, Balkau B, Geslin P, Lecoeur H, VauzelleKervroëan F, et al. Low dosage and long treatment duration of β-lactam: risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAMA 1998;279:365-70. Daha-Vuurpijl Th, Bilkert-Mooiman MAJ. Nederlandse MRSA richtlijnen. Infectieziekten Bulletin 1998;9:29-32. Goettsch W, Neeling AJ de, Bronzwaer S, Greijmans M, Bootsma PA, Sprenger MJW. Nederland neemt initiatief tot oprichting van het European antimicrobial resistance surveillance system (EARSS). Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie 1999;7:9-13. Aanvaard op 23 maart 1999
Farmacotherapie
Farmacotherapie bij de manisch-depressieve stoornis w.a.nolen De bipolaire ofwel manisch-depressieve stoornis wordt gekenmerkt door het herhaald optreden van episoden met een gestoorde stemming. Tijdens deze episoden kan het toestandsbeeld wisselen: (hypo)manieën, depressies en soms ook gemengde episoden waarbij gelijktijdig manische en depressieve symptomen aanwezig zijn. De episoden kunnen geïsoleerd optreden, dat wil zeggen dat ze worden afgewisseld door episoden van normale stemming, maar ook direct in elkaar overgaan. Daarbij kunnen de episoden relatief infrequent voorkomen, bijvoorbeeld 1 of 2 episoden binnen een aantal jaren, maar ook frequenter. Wanneer binnen 1 jaar 4 of meer episoden voorkomen, spreekt men van ‘rapid cycling’. In de behandeling van de manisch-depressieve stoornis staat de farmacotherapie centraal. Dit neemt niet weg dat bij een goede begeleiding ook hoort dat de patiënt en diens verwanten adequaat worden voorgelicht (psycho-educatie), dat er tevens een indicatie kan bestaan voor psychotherapie (vooral cognitieve therapie en interpersoonlijke psychotherapie), dat maatschappelijke hulp aangewezen kan zijn (bijvoorbeeld bij het herUniversitair Medisch Centrum Utrecht/H.C.Rümkegroep, Willem Arntsz Huis, Vrouwjuttenhof 18, 3512 PZ Utrecht. Prof.dr.W.A.Nolen, psychiater.
samenvatting – Bij de behandeling van manisch-depressieve stoornissen kunnen de acute behandeling (bestrijding van de manie en de depressie) en de onderhoudsbehandeling (voorkoming van volgende episoden) worden onderscheiden. Bij beide vormen van behandeling staan de stemmingsstabilisatoren centraal: lithiumcarbonaat en de anticonvulsiva carbamazepine en valproïnezuur. – De werkzaamheid van lithiumcarbonaat is aangetoond zowel bij de acute behandeling van manie en depressie als bij de onderhoudsbehandeling. Carbamazepine kan beschouwd worden als een goed alternatief, met name bij de acute behandeling van manie en bij de onderhoudsbehandeling. Van valproïnezuur is vooralsnog alleen de werkzaamheid bij de acute behandeling van manie aangetoond. – Monotherapie met een stemmingsstabilisator is de eerste optie, maar in verband met onvoldoende effectiviteit is bij veel patiënten toch een gecombineerde therapie nodig: van 2 of zelfs 3 stemmingsstabilisatoren of van een stemmingsstabilisator en andere psychofarmaca. – Bij de acute behandeling van manie zijn antipsychotica geïndiceerd bij een ernstige of psychotische manie en benzodiazepinen bij ernstige slaapstoornissen of onrust. Antidepressiva hebben als comedicatie een plaats bij de acute behandeling van de bipolaire depressie.
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
1299
stellen van financiële schade opgelopen tijdens de manie of bij werk- of familieproblemen) en dat de patiënt bepaalde leefregels dient te volgen (vooral een vast dagnachtritme). In dit artikel wordt een overzicht gepresenteerd van de recentste inzichten betreffende de farmacotherapie voor de manisch-depressieve stoornis. Deze inzichten hebben mede de basis gevormd voor de recentelijk gepubliceerde richtlijn ‘Farmacotherapie bipolaire stoornis’ van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).1 Deze richtlijn is in opdracht van het bestuur van de NVvP ontwikkeld door een werkgroep van leden van de NVvP en vervolgens door het bestuur vastgesteld. Bij de farmacotherapie voor de manisch-depressieve stoornis zijn er in grote lijnen twee opties: de acute behandeling van de (hypo)manische of (bipolaire) depressieve episoden, die erop gericht is de ernst en/of duur van deze episoden te verminderen, en de onderhoudsbehandeling als preventie tegen volgende manische en depressieve episoden. Bij de behandeling van de manisch-depressieve stoornis wordt aangeraden primair de focus te richten op middelen die naast een acuut antimanisch en/of antidepressief effect ook en vooral effectief zijn voor de onderhoudsbehandeling: de stemmingsstabilisatoren lithiumcarbonaat, carbamazepine en/of valproïnezuur (tabel 1).1 2 acute behandeling van de manie Voor de acute behandeling van de manie zijn er drie mogelijkheden (figuur): een stemmingsstabilisator (lithiumcarbonaat, carbamazepine en/of valproïnezuur), een anacute manie stap 1: stemmingsstabilisator lithiumcarbonaat carbamazepine of valproïnezuur
acute bipolaire depressie stap 1: stemmingsstabilisator lithiumcarbonaat carbamazepine of valproïnezuur
stap 2: toevoegen comedicatie bij psychose of grote ernst: antipsychoticum bij slaapstoornis: benzodiazepine
stap 2: toevoegen antidepressivum ambulant: modern antidepressivum opgenomen ernstige depressie: klassiek antidepressivum klassieke MAO-remmer
bij respons; beoordelen van indicatie onderhoudsbehandeling na 1-2 episoden: eventueel na > 3 episoden: ja
zwangerschapswens ernstige leveraandoening
bij voorkeur lithiumcarbonaat
hersenaandoening of organisch psychosyndroom ernstige nieraandoening gemengde manisch-depressieve episode > 4 episoden binnen 1 jaar (‘rapid cycling’) leeftijd < 14 jaar
bij voorkeur carbamazepine of valproïnezuur
Stroomdiagram voor de behandelingsstrategie bij manischdepressieve stoornissen. 1300
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
tipsychoticum of een benzodiazepine. Nog altijd wordt in de klinische praktijk door velen vooral gebruikgemaakt van een antipsychoticum, al dan niet in combinatie met een benzodiazepine (als slaapmiddel of als extra sedativum), en worden stemmingsstabilisatoren vaak pas in tweede instantie toegepast, als de manie is geweken en een onderhoudsbehandeling wordt gestart. Volgens de moderne inzichten wordt echter aan de stemmingsstabilisatoren de voorkeur gegeven, enerzijds vanwege de geringere kans op bijwerkingen, met name geen extrapiramidale bijwerkingen, anderzijds omdat ze minder kans bieden op de inductie van een volgende depressieve episode. Ook zijn de stemmingsstabilisatoren, in tegenstelling tot de antipsychotica en de benzodiazepinen, geschikt om te worden gecontinueerd als onderhoudsbehandeling.1-3 Stemmingsstabilisatoren. Bij de acute behandeling van de manie is lithiumcarbonaat in zo’n 75% van de gevallen effectief,4 en mogelijk zelfs effectiever dan antipsychotica.5 De verbetering treedt meestal in na 10-14 dagen, maar volledig herstel kan 4 weken of langer op zich laten wachten. Het is van belang zo snel mogelijk te beginnen in een voldoende hoge dosering, teneinde een optimale bloedspiegel te bereiken, die bij de acute behandeling van de manie 0,8-1,2 mmol/l bedraagt (tabel 2). Goede alternatieven voor lithiumcarbonaat vormen de anticonvulsiva valproïnezuur en carbamazepine. Beide middelen zijn als monomedicatie effectief gebleken en worden over het algemeen wat beter verdragen dan lithiumcarbonaat. Valproïnezuur was in één onderzoek net zo effectief als lithiumcarbonaat en effectiever dan placebo;6 vergelijkende onderzoeken met antipsychotica ontbreken. Bij een standaardopbouwschema, te beginnen met 750 mg/ dag, gegeven in 2-3 doses (of 1 maal per dag bij de ‘chrono’vorm), treedt het effect in na ongeveer 5 dagen. Indien oraal met een hoge (oplaad)dosis valproïnezuur (20 mg/kg lichaamsgewicht/dag) wordt gestart, treedt het antimanisch effect na zo’n 3 dagen in. De bloedspiegel moet minimaal 50 mg/l bedragen; aanbevolen wordt in de acute fase een bloedspiegel van 80-100 mg/l aan te houden.1 Carbamazepine is ook effectief gebleken, maar wellicht iets minder effectief dan lithiumcarbonaat en even effectief als antipsychotica.2 7 De startdosis van carbamazepine bedraagt 400 mg/dag en de aanbevolen bloedspiegel 8-10 mg/l.1 Na enige weken treedt inductie op van leverenzymen, waardoor carbamazepine versneld wordt afgebroken en een hogere dosis nodig is om eenzelfde bloedspiegel te bereiken. Gemiddeld is dan een dosering nodig van 1000 mg/dag (uitersten: 400-1600), gegeven in 2 tot 3 doses (of 1 maal per dag bij gecontroleerde afgifte). Van de stemmingsstabilisatoren wordt lithiumcarbonaat in de acute behandeling van manie vaak als eerste keus beschouwd. Toch is het lang niet in alle gevallen effectief. Voorspellers van een slechte respons op lithiumcarbonaat zijn: een slechte respons op dit middel in het verleden, een rapid-cyclingbeloop, dysfore stemming tijdens de manie en een gemengde episode. Bij deze pa-
TABEL
1. Indicatiegebieden van psychofarmaca en elektroconvulsietherapie bij bipolaire stoornissen acute behandeling manie
acute behandeling depressie
onderhoudsbehandeling
behandeling bij ‘rapid cycling’
lithiumcarbonaat valproïnezuur carbamazepine klassieke antipsychotica
+++ +++ +++ +++
+++ +++ ? +++ ? (+)
++ +++ ? +++ ? ?
clozapine benzodiazepinen antidepressiva mono-amine-oxidase(MAO)-remmers elektroconvulsietherapie
(+++) ++ c.i. c.i.
+++ (+) (+) – (alleen bij psychotische depressie) ? + +++ * +++ *
(++) ? – (+) * (+) *
(++) ? – c.i. c.i. ?
+++
+++
–
(++)
+ = relatieve effectiviteit, weergegeven door het aantal plusjes; () = alleen in speciale gevallen te overwegen; ? = de literatuur is niet eenduidig of het onderzoek is te beperkt om definitieve uitspraken toe te laten; – = niet geïndiceerd; c.i. = contra-indicatie, in verband met potentiële inductie van manie of rapid cycling (O 4 episoden binnen 1 jaar). *Antidepressiva en MAO-remmers kunnen manie of rapid cycling induceren.
tiënten lijken de anticonvulsiva een goed alternatief als eerste stap te vormen. Met name geldt dit voor valproïnezuur bij de dysfore manie. Bovendien heeft valproïnezuur in vergelijking met lithiumcarbonaat het voordeel van een wat betere tolerantie en de eenvoudiger manier van doseren, en in vergelijking met carbamazepine het voordeel dat het de leverenzymen minder induceert, waarmee het ook minder invloed heeft op het metabolisme van diverse andere farmaca.
Antipsychotica. Wanneer de manie gepaard gaat met psychotische verschijnselen is een antipsychoticum als comedicatie geïndiceerd. Hetzelfde geldt wanneer er sprake is van een ernstige manie, bijvoorbeeld wanneer de toestand leidt tot ernstige sociale schade, wanneer tijdens een klinische opname maatregelen, zoals separatie, nodig zijn of wanneer psychotische verschijnselen aanwezig zijn.1 Antipsychotica hebben een direct antimanisch effect, hoewel mogelijk iets minder dan lithium-
2. Stemmingsstabilisatoren: richtlijnen voor startdoses en bloedspiegels, alsmede belangrijkste bijwerkingen en contraindicaties TABEL
startdosis adequate bloedspiegel bij acute behandeling eenheden laag normaal hoog theratheratherapeutisch peutisch peutisch lithium800 mg/dag mmol/l carbonaat
0,4-0,6
0,6-0,8
carbama- 400 mg/dag mg/l zepine
4-6
6-8
valproïne- 750 mg/dag, mg/l zuur oplaaddosis 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag
40-60
60-80
belangrijkste bijwerkingen
0,8-1,0 tremor, dorst, polyurie, (max. 1,2-1,5) concentratiestoornissen, gastro-intestinale stoornissen, gewichtstoename, huidafwijkingen, hypothyreoïdie 8-10 duizelingen, sufheid, (max. 12) accomodatiestoornissen, gastro-intestinale stoornissen, leverfunctiestoornissen, bloedbeeldafwijkingen, erythema multiforme, teratogeniteit 80-100 sufheid, tremor, lever(max. 120) functiestoornissen, gastro-intestinale stoornissen, bloedbeeldafwijkingen, bloedingsafwijkingen, hyperammoniëmie, teratogeniteit
contraindicaties
controleonderzoeken
ernstige niernierfunctie functiestooren schildnis, ernstige klierfunctie hartaandoening atrioventriculair blok, eerdere bloedbeeldafwijking, ernstige leverfunctiestoornis
leverfunctie en bloedbeeld
ernstige leverleverfunctie functiestoornis, en bloedpancreasfunctie- beeld stoornis, hemorragische stoornis
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
1301
carbonaat.5 Hoewel diverse antipsychotica, zoals zuclopentixol, ook sederend zijn, is deze eigenschap waarschijnlijk niet van essentieel belang voor het antimanische effect. Toch wordt in de acute situatie sedatie wel vaak gewenst, is het niet door behandelaars dan wel door verwanten en verplegend personeel. In dat geval kunnen sederende antipsychotica nuttig zijn, maar de extra sedatie kan ook verkregen worden via gelijktijdige toepassing van benzodiazepinen (zie verder). Aan het toepassen van klassieke antipsychotica zijn diverse nadelen verbonden. Naast het al genoemde mogelijke risico van het induceren van een depressie na het verdwijnen van de manie,2 zijn dat ook extrapiramidale effecten, zoals parkinsonisme, acathisie, acute dystonie en tardieve dyskinesie. Dit maakt de klassieke antipsychotica minder geschikt voor de onderhoudsbehandeling. Daarom wordt geadviseerd de toepassing van antipsychotica zo kort mogelijk te laten zijn. Zodra de situatie is gestabiliseerd, kunnen ze in enkele dagen tot weken worden afgebouwd. Omdat dit niet goed mogelijk is met de reguliere depotantipsychotica, wordt deze toedieningsvorm in zijn algemeenheid afgeraden. De plaats van de nieuwe groep atypische antipsychotica, met een wat betreft extrapiramidale bijwerkingen gunstiger profiel (clozapine, olanzapine, risperidon en quetiapine), is bij gebrek aan gecontroleerd onderzoek nog niet aan te geven. Alleen met clozapine is op vrij ruime schaal onderzoek verricht, maar tot nu toe alleen in open onderzoeken en voornamelijk bij therapieresistente patiënten. Het lijkt effectief bij manie en mogelijk ook in de onderhoudsbehandeling.8 Olanzapine is in een placebogecontroleerd onderzoek effectief gebleken, maar dit onderzoek is nog niet gepubliceerd. Benzodiazepinen. Omstreden is of benzodiazepinen een eigen antimanisch effect hebben.2 Van de benzodiazepinen zijn clonazepam en lorazepam het uitgebreidst onderzocht. De belangrijkste toepassing is als toevoeging aan een behandeling met een stemmingsstabilisator en/of een antipsychoticum. Dit kan geïndiceerd zijn indien er een ernstige slaapstoornis is en/of indien een additioneel sederend effect gewenst is.1 3 Een manie gaat vaak gepaard met verminderd slapen, maar kan er ook door geluxeerd of onderhouden worden. Bij een ernstige slaapstoornis is het daarom aangewezen deze te bestrijden. In de klinische praktijk blijkt dat beginnende manieën, met slechter slapen als één van de eerste symptomen, soms met goed resultaat gecoupeerd kunnen worden door vroegtijdig de slaapstoornis met een benzodiazepine te bestrijden. Benzodiazepinen kunnen daartoe 1 maal per dag ’s avonds worden gegeven. Bij toediening meerdere malen per dag is het verstandig de hoogste dosis ’s avonds te geven ter bestrijding van de slaapstoornis. Overigens vormen psychofarmaca niet de enige behandelingsmogelijkheid bij manie. Wanneer een patiënt niet op medicatie reageert, resteert ook de mogelijkheid van elektroconvulsietherapie, waarvan de werkzaamheid tenminste vergelijkbaar is met die van lithiumcarbonaat.9 1302
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
acute behandeling van de bipolaire depressie Bij de acute behandeling van de bipolaire depressie met een antidepressivum als monotherapie bestaat een groot risico: het induceren van een manie (naar schatting bij zo’n 30% van de patiënten) of van rapid cycling.10 11 Bij iemand die eerder (hypo)manische episoden heeft doorgemaakt, wordt daarom een antidepressivum als monotherapie afgeraden. Wel kunnen antidepressiva in combinatie met een stemmingsstabilisator worden toegepast, in de hoop daarmee een manie of het ontstaan van rapid cycling te voorkomen. Als een patiënt met een bipolaire depressie nog geen stemmingsstabilisator gebruikt, dient hij dus als eerste stap daarop ingesteld te worden.1 3 Bij een bipolaire depressie is lithiumcarbonaat bij 60-80% van de patiënten effectief.12 Carbamazepine en valproïnezuur zijn minder onderzocht dan lithiumcarbonaat en de indruk is dat ze wellicht iets minder effectief zijn. Als een patiënt na 4 tot 6 weken en ondanks een adequate bloedspiegel niet op een stemmingsstabilisator reageert, is toevoeging van een antidepressivum geïndiceerd.1 Daarbij bestaan er diverse mogelijkheden: een klassiek tricyclisch antidepressivum, een modern antidepressivum, zoals een serotonineheropnameremmer (SSRI), of een selectieve mono-amine-oxidase(MAO)A-remmer (moclobemide), of een klassieke MAO-remmer. Al deze antidepressiva zijn werkzaam bij patiënten met een bipolaire depressie;1 3 naar onderlinge verschillen in effectiviteit is niet of nauwelijks onderzoek gedaan. Een opmerkelijke uitzondering is een onderzoek waarbij het tricyclisch antidepressivum imipramine is vergeleken met de klassieke MAO-remmer tranylcypromine.13 In dit onderzoek bleek deze in Nederland niet geregistreerde, maar wel beschikbare MAO-remmer effectiever dan imipramine. Sommige onderzoeken suggereren dat de SSRI’s (zoals fluoxetine en paroxetine) en de MAO-remmers (zowel tranylcypromine als moclobemide) minder vaak een manie induceren dan de tricyclische antidepressiva,2 maar in andere onderzoeken is dit niet gevonden.11 Het advies volgens de NVvP-richtlijn luidt om bij een niet-psychotische depressie primair een modern antidepressivum te kiezen, met name een SSRI of moclobemide. De tricyclische antidepressiva worden pas geïndiceerd geacht wanneer een modern antidepressivum niet effectief is gebleken, of bij een psychotische bipolaire depressie en dan in combinatie met niet alleen een stemmingsstabilisator, maar eventueel ook nog een antipsychoticum.1 Wanneer bij een bipolaire depressie een gecombineerde behandeling van een stemmingsstabilisator met een tricyclisch antidepressivum niet effectief is, resteren er diverse mogelijkheden: wat betreft antidepressivum overgaan op een klassieke MAO-remmer (tranylcypromine) of wat betreft stemmingsstabilisator overgaan op een andere stemmingsstabilisator of toevoegen van een tweede stemmingsstabilisator. Daarnaast is ook elektroconvulsietherapie een goed alternatief. Naar de specifieke effectiviteit hiervan bij bipolaire depressie is echter weinig onderzoek verricht. Waar-
schijnlijk is elektroconvulsietherapie bij de bipolaire depressie even effectief als bij de unipolaire depressie, waarbij het beter is onderzocht.2 Gezien het risico op het ontstaan van een manie of rapid cycling is het na het herstel van de acute depressieve episode aan te raden het antidepressivum kort te gebruiken. Het advies luidt daarom het gebruik van het antidepressivum na enkele maanden te staken en als onderhoudsbehandeling alleen de stemmingsstabilisator te continueren.1 Indien tijdens het gecombineerde gebruik van een antidepressivum en een stemmingsstabilisator een (hypo)manie ontstaat, luidt het advies het gebruik van het antidepressivum meteen te staken en de behandeling te continueren met alleen de stemmingsstabilisator.1 Soms is het zelfs nodig een uitgebreidere antimanische behandeling in te zetten, via toevoeging van een tweede stemmingsstabilisator, een antipsychoticum en/of een benzodiazepine. onderhoudsbehandeling Tot voor enkele jaren werd de indicatie voor een (profylactische) onderhoudsbehandeling nogal terughoudend gesteld: pas wanneer iemand in verloop van 5 jaar tenminste 3 episoden had doorgemaakt. Sinds aannemelijk is gemaakt dat de prognose van een manischdepressieve stoornis voor een belangrijk deel afhangt van de snelheid waarmee tot een onderhoudsbehandeling wordt besloten,14 wordt de indicatie echter al na 2 tot 3 episoden gesteld, los van het tijdscriterium. Een profylactische behandeling kan zelfs al na één episode worden overwogen, bijvoorbeeld bij iemand met een ernstig verlopen manie, waarbij een klinische opname noodzakelijk was en bij wie in de familie diverse eerstegraadsverwanten een manisch-depressieve stoornis hebben.1 3 Vooralsnog bestaat er geen wetenschappelijk onderzoek dat het mogelijk maakt om op eenduidige gronden uit de drie eerdergenoemde mogelijkheden (lithiumcarbonaat, carbamazepine of valproïnezuur) te kiezen. Sinds de jaren zestig geldt lithiumcarbonaat als middel van eerste keuze. Hiermee is niet alleen het meeste onderzoek gedaan, het is ook de enige stemmingsstabilisator waarvan de profylactische werkzaamheid in diverse placebogecontroleerde onderzoeken afdoende is vastgesteld.15 Een lithiumcarbonaatbloedspiegel tussen 0,8 en 1,0 mmol/l is daarbij effectiever gebleken dan een spiegel tussen 0,4 en 0,6 mmol/l; bij de hogere spiegels worden echter ook meer ongewenste neveneffecten gemeld.16 Veelal wordt daarom in eerste instantie een dosering gekozen waarbij de bloedspiegel tussen 0,6 en 0,8 mmol/l bedraagt. Bij recidieven kan de dosis opgehoogd worden tot een bloedspiegel tussen 0,8 en 1,0 mmol/l. Wanneer lithiumcarbonaat bij een bloedspiegel tussen 0,6 en 0,8 mmol/l onvoldoende verdragen wordt, kan een lagere spiegel worden geprobeerd (0,4-0,6 mmol/l).1 Bij het staken van een tot dan toe succesvolle behandeling met lithiumcarbonaat is de kans op recidief groot: zo’n 15 maal zo groot als wanneer niet met lithiumcarbonaat wordt gestopt.17 Uit een overzicht van diverse placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van het staken van een succesvolle behandeling met lithium-
carbonaat blijkt dat van de patiënten die overgingen op placebo ongeveer 80% binnen 1 jaar een recidiefmanie of -depressie ontwikkelde versus 34% van de patiënten die lithiumcarbonaat bleef gebruiken.18 Binnen enkele maanden had 50% van degenen die de behandeling met lithiumcarbonaat staakten een recidief. In enkele gevallen is waargenomen dat lithiumcarbonaat, terwijl het eerder wel effectief was, na staken en vervolgens hervatten, niet meer goed werkzaam bleek te zijn.19 In die gevallen is overschakelen op een andere behandeling noodzakelijk. De indruk bestaat dat bij het langzaam afbouwen van lithiumcarbonaat de recidiefkans iets kleiner is dan wanneer ineens wordt gestopt.17 Het advies luidt dan ook om een profylaxe met lithiumcarbonaat niet zonder dringende noodzaak te beëindigen en indien dat toch gedaan wordt, al dan niet op basis van de wens van de patiënt, dit bij voorkeur langzaam te doen, bijvoorbeeld in de loop van 4-6 maanden.1 Carbamazepine en, in beperktere mate, valproïnezuur zijn vooral onderzocht bij patiënten die al eerder met lithiumcarbonaat (en/of een andere stemmingsstabilisator) waren behandeld en die daarop niet voldoende hadden gereageerd of ernstige bijwerkingen hadden ondervonden. Daarbij werd carbamazepine of valproïnezuur in veel gevallen aan de, tot dan toe onvoldoende succesvolle, behandeling (veelal dus met lithiumcarbonaat) toegevoegd. Het is overigens wel gebleken dat carbamazepine als monotherapie bij sommige patiënten de ernst en de duur van de episoden vermindert.20 Goede vergelijkende onderzoeken omtrent de profylactische effectiviteit van carbamazepine versus lithiumcarbonaat ontbreken ook grotendeels. Onlangs zijn de voorlopige resultaten bekend geworden van een Nederlands onderzoek bij patiënten die nooit eerder voor langer dan een halfjaar profylactisch waren behandeld. In dit dubbelblind uitgevoerde onderzoek werden lithiumcarbonaat en carbamazepine als monotherapie toegepast en werden globaal geen significante verschillen gevonden tussen deze middelen (E.G.Th.M.Hartong, schriftelijke mededeling, 1999). Betreffende de profylactische werkzaamheid van valproïnezuur zijn nog minder onderzoeken beschikbaar. Het enige grootschalige onderzoek waarin valproïnezuur is vergeleken met placebo en met lithiumcarbonaat leverde voor de primaire uitkomstmaat geen verschil op tussen de drie behandelcondities. Op een aantal secundaire uitkomstmaten bleek valproïnezuur echter wel effectiever dan zowel placebo als lithiumcarbonaat (C.L.Bowden, schriftelijke mededeling, 1999). Een bijzonder moeilijk te behandelen groep vormen de patiënten met een manisch-depressieve stoornis met een rapid-cyclingbeloop, dus met tenminste 4 episoden per jaar. Vaak start een dergelijk patroon tijdens behandeling met antidepressiva. Terughoudendheid met het voorschrijven van deze middelen is daarom belangrijk. Volgens de NVvP-richtlijn luidt het advies om bij een patiënt met rapid cycling zowel eventueel gebruikte antidepressiva te staken als de behandeling met een stemmingsstabilisator te optimaliseren.1 Lithiumcarbonaat lijkt minder effectief bij patiënten Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
1303
met een rapid-cyclingpatroon dan bij patiënten zonder rapid cycling. Er zijn daarentegen aanwijzingen dat patiënten met rapid cycling beter reageren op carbamazepine,20 en vooral op valproïnezuur.21 Toch wordt in de praktijk vaak eerst een behandeling met lithiumcarbonaat, als monotherapie, geprobeerd. Bij onvoldoende resultaat wordt dan carbamazepine of valproïnezuur toegevoegd. Wanneer de combinatie succesvol is, kan vervolgens op den duur geprobeerd worden de behandeling met lithiumcarbonaat te staken en deze met alleen carbamazepine of valproïnezuur voort te zetten. Een alternatief voor de (combinatie van) stemmingsstabilisatoren bij patiënten met rapid cycling lijkt het atypische antipsychoticum clozapine te zijn. Open onderzoeken doen vermoeden dat clozapine effectief kan zijn.8 Een andere optie bij rapid cycling is elektroconvulsietherapie. Een aantal beschrijvingen van ziektegeschiedenissen heeft laten zien dat elektroconvulsietherapie kan helpen het patroon van elkaar snel opvolgende episoden te doorbreken. Naast antidepressiva lijken schildklierafwijkingen te kunnen predisponeren voor het optreden van rapid cycling. Schildklierfuncties dienen dan ook te worden geevalueerd en afwijkingen behandeld, zelfs bij patiënten die geen klinische symptomen van een hypothyreoïdie vertonen. Sommige behandelaars propageren liothyronine (T3), maar ook levothyroxine (T4) lijkt effectief. Daarbij wordt gestreefd naar suppletie tot hormoonspiegels bereikt worden op een hoognormaal niveau, samenhangend met lage spiegels van het thyreoïdstimulerend hormoon (TSH).22 beschouwing De farmacologische behandeling van de manischdepressieve stoornis is veelal een complexe zaak. Manisch-depressieve stoornis is welhaast per definitie een recidiverende aandoening met zowel (hypo)manische als depressieve episoden. Daarbij dient behalve op het bestrijden van manieën en depressies het beleid er vooral op gericht te zijn via een onderhoudsbehandeling volgende episoden te voorkomen. Zeker bij een rapidcyclingpatroon is dit belangrijk. Immers, het ogenschijnlijk effectief bestrijden van een depressie met een antidepressivum kan tot gevolg hebben dat het cyclische beloop verder verslechtert en dat volgende (hypo)manieën of depressies eerder komen. Vaak is het ook nodig in de (onderhouds)behandeling van manisch-depressieve stoornis middelen met elkaar te combineren: 2 of zelfs 3 stemmingsstabilisatoren en (tijdelijke) combinaties met antipsychotica en/of antidepressiva en/of benzodiazepinen. Combinatiebehandelingen zijn tegenwoordig eerder regel dan uitzondering. De bij de manisch-depressieve stoornis gebruikte psychofarmaca kennen vele bijwerkingen (zie tabel 2). Dit vereist een nauwkeurige controle van de patiënt. Ook hiertoe bevat de NVvP-richtlijn aanbevelingen.1 Overigens kan een combinatiebehandeling met 2 (soms zelfs nog meer) stemmingsstabilisatoren, eventueel nog in combinatie met antipsychotica en/of antidepressiva en/of benzodiazepinen, ook leiden tot een cumulatie van bij1304
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
werkingen, waaronder met name gewichtstoename, dat een bijwerking is van bijna alle toegepaste middelen. Bij diverse patiënten bedraagt deze toename zo’n 20-30 kg of zelfs meer. Een bijzonder aspect wat betreft de bijwerkingen wordt gevormd door de mogelijke teratogeniteit van de middelen, waardoor toepassing tijdens de zwangerschap extra risico’s met zich mee kan brengen. Van de stemmingsstabilisatoren geldt dit in het bijzonder voor de anticonvulsiva en minder voor lithiumcarbonaat.23 Ondanks dit alles blijkt dat veel patiënten met een manisch-depressieve stoornis, dankzij de mogelijkheden van de farmacotherapie, tegenwoordig goed kunnen functioneren. Als de behandeling effectief is (en door de betrokkene niet wordt gestaakt), kunnen patiënten vaak normaal functioneren en zelfs verantwoordelijke posities in de maatschappij bekleden. Mw.dr.E.A.M.Knoppert-van der Klein, dr.P.F.Bouvy, dr.A. Honig, dr.J.L.Klompenhouwer en D.P.Ravelli, als leden van de Werkgroep Richtlijn Farmacotherapie Bipolaire Stoornissen van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, en H.Knegtering leverden een bijdrage en commentaar bij eerdere versies van het manuscript. Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een subsidie van de Ted and Vada Stanley Foundation (VS).
abstract Pharmacotherapy in manic depressive disorder – In the treatment of manic depressive disorders a distinction is made between acute treatment (combating the mania and the depression) and the maintenance treatment (prevention of subsequent episodes). In both forms of therapy the mood stabilizers are crucial: lithium carbonate, the anticonvulsants carbamazepine and valproic acid. – The efficacy of lithium carbonate has been demonstrated in the acute treatment of mania and depression as well as in the maintenance treatment. Carbamazepine may be regarded as a good alternative, especially for the acute treatment of mania and for the maintenance treatment. Valproic acid so far has only be demonstrated to be efficacious in the acute treatment of mania. – Monotherapy with a mood stabilizer is a first option, but its insufficient efficacy in many patients nevertheless necessitates a combined treatment, with two or even three mood stabilizers or with a mood stabilizer and other psychoactive agents. – In the acute treatment of mania, antipsychotics are indicated in case of a severe or psychotic mania and benzodiazepines in severe disorders of sleep or restlessness. Antidepressants have a role as comedication in the acute treatment of the bipolar depression.
1
2
3
4
literatuur Nolen WA, Knoppert-van der Klein EAM, Bouvy PF, Honig A, Klompenhouwer JL, Ravelli DP. Richtlijn farmacotherapie bipolaire stoornissen. Amsterdam: Boom; 1998. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1994;151(12 Suppl):1-36. Frances AJ, Docherty JP, Kahn DA. Treatment of bipolar disorder. The Expert Consensus Guideline Series. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl 12A):3-88. Cookson J. Lithium: balancing risks and benefits. Br J Psychiatry 1997;171:120-4.
5
6
7 8
9
10 11
12
13
14 15
Goodwin FK, Zis AP. Lithium in the treatment of mania: comparisons with neuroleptics. Arch Gen Psychiatry 1979;36(8 Spec No): 840-4. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 1994;271:918-24. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams & Wilkins; 1993. Frye MA, Ketter TA, Altshuler LL, Denicoff K, Dunn RT, Kimbrell TA, et al. Clozapine in bipolar disorder: treatment implications for other atypical antipsychotics. J Affect Disord 1998;48:91-104. Small JG, Klapper MH, Kellams JJ, Miller MJ, Milstein V, Sharpley PH, et al. Electroconvulsive treatment compared with lithium in the management of manic states. Arch Gen Psychiatry 1988;45:727-32. Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of psychiatric drug therapy. 3rd ed. Washington: Little, Brown; 1995. Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, Mikalauskas K, Rosoff A, Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am J Psychiatry 1995;152:1130-8. Zornberg GL, Pope jr HG. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:397-408. Himmelhoch JM, Thase ME, Mallinger AG, Houck P. Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression. Am J Psychiatry 1991;148:910-6. Post RM. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 1992;149:999-1010. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press; 1990.
16
17
18
19
20
21
22
23
Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P, Rosenbaum JF, Cole K, et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989;321:1489-93. Hoekstra A. Stoppen met lithium, gevolgen voor het verloop van de manisch-depressieve stoornis. Utrecht: Wetenschapswinkel Geneesmiddelen; 1995. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48:1082-8. Post RM, Leverich GS, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithiumdiscontinuation-induced refractoriness: preliminary observations. Am J Psychiatry 1992;149:1727-9. Post RM, Uhde TW, Ballenger JC, Squillace KM. Prophylactic efficacy of carbamazepine in manic-depressive illness. Am J Psychiatry 1983;140:1602-4. Calabrese JR, Markovitz PJ, Kimmel SE, Wagner SC. Spectrum of efficacy of valproate in 78 rapid-cycling bipolar patients. J Clin Psychopharmacol 1992;12(1 Suppl):53S-6S. Bauer MS, Whybrow PC. Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: a preliminary study. Arch Gen Psychiatry 1990;47:435-40. Knoppert-van der Klein EAM, Kölling P, Gent EAM van, Kamp IL van. Consequenties van een bipolaire stoornis en gebruik van stemmingsstabilisatoren voor het beleid rond zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1960-5.
Aanvaard op 14 april 1999
Voor de praktijk
Dwalingen in de methodologie. XIV. Het voortijdig beëindigen van een gerandomiseerde trial j.p.vandenbroucke Een gerandomiseerde, gecontroleerde trial (RCT) die voortijdig wordt beëindigd wegens een overweldigend gunstig effect, geeft waarschijnlijk een te optimistisch beeld van de werkelijkheid. Omgekeerd geeft een onderzoek dat voortijdig gestopt wordt wegens te veel nevenwerkingen of een zeer ongunstig effect waarschijnlijk een te somber beeld. Waarom dit het geval is, werd fraai uitgewerkt door Pocock en Hughes;1 het is duidelijk bij beschouwing van het volgende plaatje (figuur). Op de x-as zien we het voortschrijden van de tijd, vanaf tijdstip ‘nul’, het ogenblik waarop de RCT begint. Stel dat de figuur een onderzoek betreft waarvan de uitkomst snel duidelijk is (bijvoorbeeld het al dan niet ontstaan van ritmestoornissen tijdens opname wegens myocardinfarct bij gebruik van een nieuw antiarrhythmicum in vergelijking met een klassiek middel). Op de y-as staat het effect van het middel aangegeven: het verschil in ontstaan van rit-
Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Epidemiologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Prof.dr.J.P.Vandenbroucke, klinisch epidemioloog.
samenvatting – Een gerandomiseerde en gecontroleerde trial die voortijdig wordt afgebroken wegens een uitzonderlijk gunstig of ongunstig effect, lijdt waarschijnlijk aan een ‘random high’. – Bij voortijdig afbreken zijn de resultaten namelijk veelal te optimistisch of te pessimistisch. – Aan het begin van een onderzoek fluctueren de uitkomsten door toevalsfactoren sterker rondom de hypothetische waarheid dan naarmate het onderzoek vordert. – Subjectieve argumenten bij het voortijdig stoppen van een trial kan men elimineren door de zogenaamde tripelblinde opzet: de ‘data monitoring and safety committee’ krijgt wel de tussentijdse uitslagen te horen, maar niet of deze van de experimentele groep of van de placebogroep afkomstig zijn.
mestoornissen tussen beide armen van het onderzoek. Stel bovendien dat het nieuwe middel werkelijk een gunstiger effect heeft dan het oude – dat werkelijke effect is de ‘onkenbare waarheid’, aangegeven met een stippellijn die duidelijk hoger ligt dan de nulwaarde waarbij er geen verschil bestaat tussen beide middelen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999 19 juni;143(25)
1305
