Farmacotherapie bij kinderen met autisme spectrum stoornissen Pieter Hoekstra Kinder- en Jeugdpsychiater Accare-Universitair Centrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie Groningen
Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor In verleden honorarium ontvangen voor lezingen of advies van Shire en Eli Lilly
Autisme is een heterogene aandoening Sociale angst
ADHD Symptomen
Sociale beperkingen
AUTISME Spraak/ Repetitieve communication gedragingen tekorten
Agressie/ zelf-beschadiging
Obsessievecompulsieve stoornis
Vaak voorkomende geassocieerde problemen • • • • •
• • • • •
Agressief of zelf beschadigend gedrag Opvallend extreme onder- of overactiviteit Extreme driftbuien Korte aandachtsspanne Afwijkend reageren op gevoelsprikkels (bijvoorbeeld onder- of overgevoeligheid voor pijn) Afwijkend eet- of slaapgedrag Niet reageren op gebruikelijke lesmethoden Op een vreemde of ongewone manier spelen Ongepast gehecht zijn aan voorwerpen Ogenschijnlijk niet bang voor gevaarlijke situaties zijn
Autisme medicatie onderzoeken zijn niet gemakkelijk •Kern autisme is niet erg prevalent •Het vinden van patiënten zonder psychofarmaca is lastig omdat veel patiënten medicatie nemen voor geassocieerde symptomen zoals geprikkeldheid of hyperactiviteit •Erg heterogeen qua probleem presentatie •Geen overeenstemming over beste uitkomstmaat voor kern autisme symptomatologie
Leerdoelen •Plaatsbepaling van farmacotherapie bij ASS •Rationale voor farmacotherapie voor: •Geprikkeld gedrag (irritability) •Hyperactiviteit •Obsessieve-compulsieve en repetitieve gedragingen •Problemen rond slaap •Sociaal functioneren
Plaats van farmacotherapie bij ASS Overweeg medicatie indien 1. Symptomen veroorzaken significante beperkingen 2. Onvoldoende response op gedragsmodificatie Doelen 1. Reduceren van lastige gedragingen 2. Verbetering respons op psychosociale interventies
Strategie bij behandeling van lastige gedragingen: Belang van goede werkrelatie met ouders • Bespreek een goed plan om effecten te evalueren – Stel de gewenste uitkomst vast en methoden van evaluatie – Bespreek het tijdsverloop van te behalen effecten – Bespreek de off-label status – Regel vervolg: afspraken, per telefoon – Bespreek alvast plan voor alternatief middel als eerste niet werkt – Leg baseline “bijwerkingen” vast en monitor die daarna • Bespreek altijd na 6-12 maanden behandeling het stoppen met de medicatie
Prikkelbaarheid: risperidon Multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van risperidon versus placebo Autisme vergezeld door ernstige driftbuien, agressie of zelfbeschadigend gedrag
Belangrijkste bijwerkingen •Gewichtstoename 2.7 vs. 0.8 kg •Toegenomen eetlust 73 vs. 29% •Moeheid 59 vs. 27% •Slaperigheid 29 vs. 12% •Duizeligheid 16 vs. 4% •Kwijlen 27 vs. 6%
N=101 (5 tot 17 jaar) Gemiddelde dagdosis 1,8±0,7 mg (minmax 0,5-3,5); 8 weken
Lange termijn effecten Risperidon beter in voorkomen terugval 3/12 patiënten (25%) die doorgaan met risperidon vs. 8/12 (67%) geswitcht naar placebo (Troost et al, 2005) Rupp (2005): 12.5% (risperidon) vs. 62.5% (placebo)
Prikkelbaarheid: aripripazole N=218 8 weken; placebo/5/10/15 mg (vaste dosis) Afname ABC-I 12.4-14.4 vs 8.4 Gewichtstoename 1.3 vs 0.3 kg
Marcus e.a., 2009
N=98 8 weken; placebo/5-15 mg (flexibel) Afname ABC-I 12.9 vs 5.0 Gewichtstoename 2.0 vs 0.8 kg
Owen e.a., 2009
Behandelopties voor hyperactiviteit clonidine? Open label retrospectief onderzoek (N=19) • Verbetering van inslaapduur en minder vaak ‘s nachts wakker worden • In lichtere mate verbetering in ADHD, stemmingsinstabiliteit en agressie Ming et al Brain & Development 30 (2008) 454–460
Cross-over vs. placebo (N=9) •Verbetering op •sociale relaties •affectual responses •sensory responses •Sedatie en moeheid gedurende eerste twee weken van behandeling
Fankhauser e.a.(1992). J Clin Psychiatry; 53(3):77-82
Cross-over vs. placebo (N=8) • Verbetering op: – ABC irritability – Stereotypy, – Hyperactivity – Inappropriate speech • Belagrijkste bijwerkingen – Duizeligheid – Verminderde activiteit
Jaselskis e.a. (1992) J Clin Psychopharmacol. 12(5):322-7
Belangrijkste conclusies Erg weinig gecontroleerde data! Positieve effecten op inslaaptijd en hyperactiviteit? Is er vooral sprake van sedatie of echt sprake van aandachtsverbetering?
Methylfenidaat voor hyperactiviteit • Design:
– Dubbel-blinde, placebo-gecontrolleerde crossover trial – 1 week met placebo, lage, middel, en hoge dosis MPH in gerandomiseerde volgorde – Primaire uitkomst: ABC-Hyperactivity
• Onderzoekspopulatie: – – – –
72 kinderen met ASS tussen 5 en 14 jaar Autistime (71%), PDD-NOS (21%), Asperger (7%) 89% jongens Gemiddeld IQ van 63 (range 16-135)
• Resultaten cross-over: – 14/58 non-responder – 9-48 placebo responder – 35 responder Effect groottes: 0.20-0.54 (MTA: 0.35-.1.31) Precentage gestopten: 18% (MTA: 1.4%) Geen effect op: geprikkeldheid, lethargie/sociale terugtekking, stereotiepy, of ongepaste spraak
RUPP, Arch general Psychiatry. 2005
ASS gevoeliger voor bijwerkingen door MPH, terwijl response niet erg overtuigend is Test doserings fase •6/72 kinderen tolereerden > 2 doseringen niet •16 van de 66 resterende kinderen hadden onacceptabele bijwerkingen op de hoogste dosering •Geprikkeldheid meest voorkomende reden tot stoppen
Cross-over fase •58/66 kinderen volledig door cross-over fase •7 kinderen stopten vanwege bijwerkingen
Meest voorkomende bijwerkingen: •Verminderde eetlust(24%) •Moeilijkheden in slaap vallen (18%) •Emotional outburst (13%) •Prikkelbaarheid (12%) •Maagproblemen(7%)
Plb
Laag
Middel
Hoog
ASS (N=19)
6 7 7 (32%) (37%) (37%)
6 (32%)
Autism e (N=47)
6 13 15 (13%) (28%) (32%)
12 (26%)
Atomoxetine voor hyperactiviteit ADHD rating scale (p<.001) 0 -1
ADHD-RS total score, mean change from baseline
RADAR studie (Harfterkamp et al, 2012) •Nederlandse multi-center studie (n=97) •Kinderen met ASS plus ADHD •Atomoxetine versus placebo (8 weken) •Open label vervolg (16 weken)
-2 -3 -4 -5 -6 -7
Symptomen van onoplettendheid
-8
(p=.003)
-1
-0,8
-2 -3
-3,6 Atomoxetine
Placebo
0
ADHD-RS hyper./impuls. subscore,…
ADHD-RS Inattention subscore, mean change from baseline
Placebo
Hyperactieve/impulsieve symptomen (p<.001)
0
-4
-8,2 * Atomoxetine
-9
-5
Atomoxetine -4,6
-0,4
Placebo
Opnieuw…ASS gevoeliger voor ATX bijwerkingen….
RADAR bijwerkingen •Misselijkheid (29%) •Afgenomen eetlust (27%) •Hoofdpijn (25%) •Moeheid (23%) •Buikpijn(19%) •Braken (15%) •Vroeg wakker worden(10%)
ATX bij ADHD •Misselijkheid (10-11%) •Afgenomen eetlust(16%) •Hoofdpijn (19%) •Moeheid (1-10%) •Buikpijn(18%) •Braken (10-11%) •Vroeg wakker worden(0.1-1%)
Terwijl respons op ATX niet erg overtuigend is ATX
PLB
0%
2.2%
Much +
20.9%
6.5%
Minimally +
27.9%
13.0%
No change
37.2%
65.2%
Minimally -
9.3%
6.5%
Much -
4.7%
6.5%
0%
0%
Very much +
Very much -
Conclusies behandeling van hyperactiviteit •Behandeling met methylfenidaat en atomoxetine kan tot van nut zijn bij de behandeling van sommige patiënten met ASS en ADHD symptomen •Mate van en grootte van affect geringer dan bij kinderen met uitsluitend ADHD •Vaker bijwerkingen dan bij kinderen met ADHD alleen •Clonidine heeft een plek als derde optie
Stereotiep gedrag: geen evidentie voor SSRIs fluvoxamine (Posey & McDougle, 2000)
•Dubbel-blinde, placebo gecontroleerde studie •34 kinderen met ASS tussen 5-18, 12 weken •Slechts 1 van 18 patiënten respondeerde op behandeling •14 van 18 patiënten toonde bijwerkingen (hyperactiviteit, slapeloosheid, agitatie en agressie)
citalopram (STAART Network,
2009) •149 kinderen met ASS tussen 5-17 •Gerandomiseerd naar citalopram of placebo gedurende 12 weken •Geen groepsverschillen op CGI-I (33% cit vs. 34% plb), CYBOCS-PDD, of repetitief gedragsschaal •Bijwerkingen: verhoogd energie niveau, impulsiviteit, afgenomen concentratie, stereotypie, diarree, slapeloosheid, droge huid en nachtmerries.
Slaap problemen: melatonine •Hormoon geproduceerd door pijnappelklier dat slaap reguleert •Slaapproblemen zijn veel voorkomend bij ASS (44-83%) •Aanwijzingen voor afwijkende melatonine afgifte bij ASS •Behandelstudies lieten aanwijzingen voor effect zien: •Kleine gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde trials toonden verhoogde slaapduur en verkorte inslaaptijd aan (Wirojanan, 2009, Garstang, 2006) •Retrospectief onderzoek naar 107 kinderen toonde verminderde slaperigheid overdag aan (Andersen, 2008) •Advies 1-3 mg 30 minuten voor naar bed gaan
Behandeling voor kern sociale problemen? Oxytocine? •Aangetoond emotie herkenning bij jongeren met ASS te verbeteren (Guastella e.a. 2010)
Memantine? •Verbeteringen in gebruik van taal, sociaal gedrag en zelf-redzaamheid (N=151, open label; Chez et al, 2007). Langdurig gebruik (> 21 maanden) tot nu toe zonder ernstige bijwerkingen •Placebo-gecontroleerd onderzoek (N=40; Ghalelila e.a. 2012) toegevoegd aan risperidon verbetering op communicatie
Conclusies •Belangrijk is doelsymptoom voor farmacotherapie te bepalen en verwachtingen en mogelijkheden van farmacotherapie te bespreken met ouders •Relatief goede evidentie voor risperidon en aripiprazol voor prikkelbaar gedrag •Goede studies rond methylfenidaat en atomoxetine voor hyperactiviteit gedaan: zeker evidentie voor effect, maar minder groot dan bij regulier ADHD en grotere kans op bijwerkingen •Evidentie dat SSRIs niet werkzaam zijn voor stereotiep gedrag maar wel bijwerkingen geven •Plek voor melatonine bij slaapproblemen •Oxytocine en memantine promising voor sociaal functioneren
