Oxytocine: Kandidaat voor Behandeling van Autisme Spectrum Stoornissen
Student
Juri Peters
Studentnummer
5664365
Docent
Dr. M. Huizinga
Universiteit van Amsterdam Ontwikkelingspsychologie
1
Inhoudsopgave
Abstract
3
1. Oxytocine: Kandidaat voor Behandeling van Autisme Spectrum Stoornissen
4
1.1 De Invloed van Oxytocine op Menselijk Sociaal Gedrag
6
1.2 Oxytocine en Autisme Spectrum Stoornissen
10
1.3 Conclusie
15
Literatuur
19
2
Oxytocine: Kandidaat voor Behandeling van Autisme Spectrum Stoornissen
Abstract Personen met een autismespectrum stoornis hebben grote moeite met sociale omgang. Insel, O’brien en Leckman (1999) suggereren dat oxytocine van invloed is sociaal gedrag bij mensen en eventueel betrokken is bij de ontwikkeling en uiting van stoornissen in het autisme spectrum. Dit paper onderzoekt de huidige stand van zaken in de literatuur op het gebied van de rol van oxytocine bij menselijk gedrag. Het onderzoekt of oxytocine van invloed is op sociaal gedrag van mensen, of er verbanden te vinden zijn tussen stoornissen in het autismespectrum en oxytocinehuishouding en of deze verbanden klinisch relevant zijn. Hieruit blijkt dat oxytocine invloed heeft op verschillende aspecten van menselijk sociaal gedrag. Daarnaast vertoont oxytocinehuishouding verbanden met stoornissen in het autismespectrum. Beide hebben invloed op sociaal gedrag en afwijkingen in genen voor oxytocinereceptoren en afwijkingen in oxytocineniveaus in het bloedplasma houden verband met stoornissen in het autismespectrum. Ten slotte lijken autistische symptomen af te nemen door toediening van oxytocine aan personen met een stoornis in het autismespectrum. Oxytocine zou in de toekomst eventueel een verklaringsmodel voor autisme kunnen vormen. Dit verklaringsmodel biedt uitzicht op de ontwikkeling van medicatie tegen stoornissen in het autismespectrum, zodat personen met een autismespectrum stoornis in de toekomst wellicht minder moeite hebben met sociale omgang.
3
1. Oxytocine: Kandidaat voor Behandeling van Autisme Spectrum Stoornissen
Sociaal gedrag tussen mensen is van groot belang voor het functioneren van onze huidige samenleving. Voor normaal ontwikkelende personen is correcte sociale omgang naar de norm van de maatschappij iets, dat zich vanzelfsprekend ontwikkelt. Normale ontwikkeling van sociaal gedrag hoeft echter geen vanzelfsprekendheid te zijn. Personen met een autismespectrum stoormis (ASS) hebben bijvoorbeeld grote moeite met sociaal gedrag (Buitelaar, 1995). Autismespectrum stoornissen ontwikkelen zich gedurende de kindertijd en kenmerken zich door aanhoudende tekortkomingen op de volgende gebieden: sociale interactie en interesse daarin, communicatieve vaardigheden en de aanwezigheid van restrictieve, repetitieve, stereotype interesses en gedrag (American Psychiatric Assiciation, 2000). Stoornissen in het autismespectrum worden ook wel pervasieve ontwikkelingsstoornissen genoemd. Tot het autisme spectrum behoren onder andere de volgende stoornissen: Autistische stoornis, stoornis van Asperger, en Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD-NOS) (American Psychiatric Assiciation, 2000). De schattingen van de prevalentie van stoornissen in het autisme spectrum lopen uiteen, de prevalentie bedraagt ten minste 0.5% van de kinderen die de leeftijd hebben bereikt waarop zij naar school gaan (Gillberg, 1999). Er zijn ongeveer vier maal zo veel mannen als vrouwen met een stoornis in het autismespectrum (Ursano Kartheiser & Barnhill, 2008). Stoornissen in het autisme spectrum zijn nog niet geheel wetenschappelijk doorgrond. Er heerst geen consensus over de etiologie en er is nog geen behandeling bekend die aanslaat bij personen met een ASS. Insel, O’brien en Leckman (1999) wijzen erop dat afwijkingen in sociaal gedrag bij personen met een ASS en het gedrag waarop oxytocine van invloed is bij dieren, deels overeenkomen. Oxytocine is een neuropeptide die bij dieren een grote rol speelt bij sociaal gedrag (Insel et al.). Oxytocine wordt vervaardigd in de hypothalamus en via de hypofyse in de bloedbaan wordt vrijgelaten. Oxytocine heeft zowel receptoren in het limbische systeem en de hersenstam, als in perifere organen. Er is nog niet veel onderzoek gedaan naar de invloed van oxytocine op gedrag bij mensen. Uit de door Insel et al. besproken studies naar de invloed van oxytocine op dierlijk gedrag blijkt dat oxytocine een rol speelt bij verschillende soorten sociaal gedrag bij dieren: moederlijk gedrag, benadering van vreemden, sociaal geheugen, hechting en teruggetrokken
4
repetitief gedrag. Insel et al. wijzen erop dat personen met een ASS afwijkingen vertonen op een deel van deze gedragingen. Zij suggereren dat wanneer oxytocine net als bij dieren, ook van invloed zou zijn op sociaal gedrag bij mensen, oxytocine eventueel een rol zou kunnen spelen bij de ontwikkeling en uiting van stoornissen in het autisme spectrum. Een nieuw verklaringsmodel voor ASS zou hieruit kunnen volgen, een model dat autismesymptomen verklaart in termen van een afwijking in oxytocinehuishouding bij personen die lijden aan een ASS ten opzichte van normaal ontwikkelende personen. Biochemische huishouding is te beïnvloeden door middel van medicatie. Er is tot op heden geen behandeling of medicatie bekend voor stoornissen in het autismespectrum. Wanneer autisme daadwerkelijk te verklaren zou zijn in termen van een afwijking in biochemische huishouding, biedt die verklaring perspectief op de ontwikkeling van een medicijn tegen stoornissen in het autismespectrum. In dit paper zal het door Insel et al. (1999) gesuggereerde verband tussen oxytocinehuishouding en stoornissen in het autisme spectrum worden onderzocht aan de hand van de volgende vraag: Wat is de huidige stand van zaken in de literatuur op het gebied van de rol van oxytocine bij menselijk gedrag? Deze vraag zal beantwoord worden aan de hand van de deelvragen: Wat is de rol van oxytocine in menselijk sociaal gedrag? en: Welke verbanden zijn bekend tussen oxytocine en autismespectrum stoornissen en zijn deze verbanden klinisch relevant? De eerste deelvraag zal worden onderzocht in de eerste paragraaf. Er zal worden nagegaan of oxytocine, naast dat het dierlijk sociaal gedrag beïnvloed (Insel, et al., 1999), ook verschillende soorten menselijk sociaal gedrag beïnvloedt. Personen met een ASS vertonen afwijkingen in sociaal gedrag ten opzichte van normaal ontwikkelende personen. Oxytocine zou daar een rol in kunnen spelen gezien de invloed die het heeft op sociaal gedrag bij dieren. In de tweede paragraaf zal daarom de tweede deelvraag worden beantwoord. Er zal worden bekeken of er verbanden kunnen worden gelegd tussen oxytocinehuishouding en stoornissen in het autisme spectrum. Er wordt onderzocht of er verbanden zijn tussen genetische aanleg voor autisme en de uiting van autisme en afwijkingen in de oxytocinehuishouding. Tevens wordt in deze paragraaf onderzocht of deze verbanden klinisch relevant zijn. Er wordt gekeken of beïnvloeding van oxytocinehuishouding de uiting van autistische symptomen bij personen met een ASS terug kan dringen en zo eventueel de basis zou kunnen vormen voor toekomstige medicatie voor stoornissen in het autisme spectrum.
5
1.1 De Invloed van Oxytocine op Menselijk Sociaal Gedrag Er is nog niet veel onderzoek gedaan naar de rol van oxytocine op menselijk sociaal gedrag. Uit verschillende studies is gebleken dat oxytocine een rol speelt bij sociaal gedrag van dieren (Insel et al.,1999). In deze paragraaf zal worden onderzocht of oxytocine ook een rol speelt bij menselijk sociaal gedrag en op welke manier. Hiermee zal de eerste deelvraag van dit paper worden beantwoord: Wat is de rol van oxytocine in menselijk sociaal gedrag? Om die vraag te beantwoorden zal worden gekeken naar de invloed van oxytocine verschillende aspecten van menselijk sociaal gedrag. Eerst zal de invloed van oxytocine op de neiging om de blik te richten op de ogen, sociaal relevante cues, worden onderzocht. Ook zal nagegaan worden wat de invloed is van oxytocine op de interpretatie van sociale cues rondom de ogen. Naast interpretatie van sociaal relevante cues zijn ook andere aspecten belangrijk bij sociale interacties tussen personen. Vertrouwen is belangrijk bij de benadering van anderen en dus belangrijk is in sociale interacties tussen personen (Kostfeld, Heinrichs, Zak, Fischbacher en Ferh, 2005), daarom zal de invloed van oxytocine op vertrouwen worden onderzocht. Vervolgens zal in de literatuur worden nagegaan of bekend is hoe het effect van oxytocine op menselijk gedrag tot stand komt. Uit eerder onderzoek blijkt dat de amygdala is betrokken bij sociaal gedrag en de verwerking van emoties, zoals angst via projecties naar de hersenstam (Kirsch et al., 2005). Er zal daarom worden gekeken wat het effect is van oxytocine op de amygdala en of deze is betrokken bij de effecten van oxytocine op gedrag. Ten slotte zal worden onderzocht wat de invloed is van oxytocine op nog een aspect dat belangrijk is bij sociale interactie: affectieve beoordeling van gezichten. Er wordt ook gekeken welke onderliggende breinactiviteit daarop van invloed is. Guastella, Mitchell en Dadds (2008) onderzochten de hypothese, dat oxytocine de neiging om naar ogen te kijken bij het zien van gezichten vergroot. De oog regio is van groot belang bij sociale interactie, het bevat veel cues met informatie over de interactie. Tweeënvijftig mannelijke proefpersonen werden random op dubbelblinde manier verdeeld over een conditie waarin personen intranasaal één dosis oxytocine toegediend kregen of een controleconditie waarin men een placebo kreeg. De proefpersonen kregen vervolgens 24 neurale menselijke gezichten te zien voor twee seconden, terwijl hun blik werd gevolgd met een eye tracker. Daarmee werd gemeten hoe lang en hoe vaak naar bepaalde delen van het gezicht werd gekeken. Proefpersonen
6
die oxytocine toegediend hadden gekregen keken zowel vaker als langer naar de oogregio van gezichten dan personen in de controleconditie. Hieruit trokken Guastella et al. de conclusie dat mannen die één dosis oxytocine toegediend hadden gekregen, langer en vaker naar delen van het gezicht keken, die van kritieke waarde zijn voor inter-persoonlijke communicatie. Om te onderzoeken of oxytocine ook invloed heeft op de interpretatie van sociale cues rondom de ogen, wordt een studie van Domes, Heinrichs, Michel, Berger en Herpertz (2007) besproken. Zij onderzochten het effect van toediening van oxytocine op het vermogen affectieve mentale staten van anderen af te leiden uit cues rondom de ogen. Daarbij maakten zij gebruik van een dubbel blind placebo gecontroleerd withinsubject design. Dertig mannelijke proefpersonen kregen op twee dagen counterbalanced intranasaal respectievelijk één dosis oxytocine, of een placebo toegediend. Daarna maakten zij de 'Reading the Mind in the Eyes Test' (RMET). Dit is een test waarbij proefpersonen interne affectieve staten moeten afleiden uit foto's van de ogen van verschillende personen. De RMET werd onderverdeeld in een serie gemakkelijke en moeilijke items. Vergeleken met de placebogroep, verbeterde in de oxytocinegroep 20 van de 30 proefpersonen op hun prestatie op de RMET. De verbetering kwam met name tot uiting op de moeilijke items, bij de gemakkelijke items was er sprake van een plafond effect en presteerde beide groepen gelijk. Hieruit trokken Domes et al. de conclusie, dat één dosis intranasaal toegediende oxytocine voldoende is om de vaardigheid om subtiele sociale cues rondom de ogen te interpreteren te verbeteren. Kostfeld et al. (2005) onderzochten de hypothese dat vertrouwen bij mensen vergroot wordt door toediening van oxytocine. In een dubbelblind onderzoek werden 128 proefpersonen random verdeeld over een conditie waarin personen intranasaal één dosis oxytocine toegediend kregen, of een controleconditie waarin men een placebo kreeg. Daarna werd het effect van oxytocine gemeten op de beslissingen die proefpersonen maakten in een vertrouwenspel. De proefpersonen werden random ingedeeld als investor of trustee. Gedurende dit vertrouwenspel hadden investors de keuze of ze hun kapitaal toevertrouwde aan de trustee. Deze persoon kon ervoor zorgen dat de proefpersoon meer terugkreeg dan de investering, of juist minder. De investor moest de trustee dus vertrouwen om een grotere winst te behalen. Uit de resultaten kwam naar voren dat proefpersonen in de oxytocine conditie vaker hun kapitaal aan de trustee toevertrouwden dan proefpersonen in de controleconditie. Hieruit trokken
7
Kostfeld et al. de conclusie dat één dosis oxytocine zorgt voor een groter vertrouwen in sociale interacties. Kirsch et al. (2005) onderzochten wat het effect is van oxytocine op de amygdala en of deze eventueel betrokken is bij de effecten van oxytocine op sociaal gedrag. Zij onderzochten de hypothese, dat oxytocine amygdale activiteit vermindert en zo angstprocessen en sociale inhibitie vermindert. Daarbij maakten zij gebruik van een dubbel blind placebo gecontroleerd within-subject design. Vijftien mannelijke proefpersonen kregen op twee dagen counterbalanced intranasaal respectievelijk één dosis oxytocine of een placebo toegediend. Vervolgens werd gebruik gemaakt van functional magnetic resonance imaging (fMRI) om een beeld te krijgen van amygdale activiteit, terwijl proefpersonen afbeeldingen van boze of bange gezichten bij elkaar moesten zoeken en angstige situaties met soortgelijke situaties moesten matchen. Deze taken zouden verhoogde activiteit in de amygdala tot gevolg hebben. De fMRI toonde verhoogde amygdale activiteit bij de placebo conditie. Vergeleken met het placebo, onderdrukte oxytocine de activiteit van de amygdala en de output van de amygdala naar de breinstam, die betrokken is bij de autonome respons van angst. Deze resultaten waren sterker voor sociaal relevante stimuli (gezichten) dan voor sociaal minder relevante stimuli (situaties). Kirsch et al. trokken hieruit de conclusie dat oxytocine zorgt voor verminderde amygdale activiteit en verminderde verbindingen tussen de amygdala en de breinstam en dat het zo sociale angst vermindert. Petrovic, Kalisch, Singer en Dolan (2008) testten of oxytocine van invloed is op de affectieve beoordelingen van aversief geconditioneerde gezichten en onderzochten de onderliggende breinactiviteit. Dertig mannelijke proefpersonen kregen een periode vier afbeeldingen van gezichten te zien. Eerst moesten zij aangeven hoe sympathiek zij de gezichten vonden. Daarna werden twee gezichten (één die de proefpersoon direct aankeek en één met een indirecte blik) aversief geconditioneerd, doordat zij werden gepaard met een elektrische schok. Twee andere gezichten (ook één met directe blik en één met indirecte blik) werden alleen aan de proefpersonen getoond. Na conditionering werden de proefpersonen dubbelblind random verdeeld over een conditie waarin personen intranasaal één dosis oxytocine toegediend kregen, of een controleconditie waarin men een placebo kreeg. Hierna moesten proefpersonen weer aangeven hoe sympathiek zij de gezichten vonden. Vervolgens kregen proefpersonen de vier gezichten weer te zien terwijl een beeld van hun neurale activiteit werd verkregen door
8
middel van fMRI. Bij proefpersonen in de controleconditie was het verschil tussen de evaluatie voor de conditionering en de evaluatie na inname van de medicatie groter, dan bij de proefpersonen in de oxytocine conditie, die de gezichten de tweede keer minder negatief beoordeelden. Daarnaast vonden de onderzoekers verhoogde activiteit in de amygdala, de fusiform face area en andere hersenstructuren die zijn betrokken bij angst conditionering in de controleconditie. Deze verhoogde activiteit werd niet gevonden in de oxytocineconditie. De effecten waren sterker voor gezichten met een directe blik, dan voor gezichten met een indirecte blik. Petrovic et al. trokken hieruit de conclusie, dat oxytocine de expressie van evaluatieve conditionering voor sociaal relevante gezichten moduleert via invloeden op de amygdala en fusiform gyrus. Oxytocine is naast dierlijk sociaal gedrag, ook van invloed op menselijk sociaal gedrag. Oxytocine beïnvloedt verschillende aspecten van menselijk sociaal gedrag. Het zorgt ervoor dat personen langer en vaker naar delen van het gezicht kijken die belangrijk zijn bij sociale interacties en dat zij sociale cues rondom de ogen beter kunnen interpreteren. Daarnaast zorgt oxytocine ervoor dat mensen een groter vertrouwen hebben in sociale interacties en dat het brein minder gevoelig is voor sociale angstsignalen. Ten slotte is ook gevonden dat oxytocine de affectieve beoordeling van gezichten moduleert. De effecten lijken samen te hangen met verminderde activiteit in de amygdala en de verminderde projecties van de amygdala naar de hersenstam. In deze paragraaf is onderzocht wat de invloed is van oxytocine op menselijk sociaal gedrag. Ditzelfde sociale gedrag is voor een groot deel verstoord bij personen met een ASS. Personen met een ASS vertonen bijvoorbeeld niet de neiging om sociaal contact te zoeken, of om andere mensen in hun ogen aan te kijken (Insel et al., 1999). Ook is eerder een verband gelegd tussen afwijkende amygdale activiteit en autisme (BaronCohen et al., 2000). Oxytocine en stoornissen in het autisme spectrum lijken deels invloed te hebben op hetzelfde gedrag en dezelfde hersenstructuur. Wellicht bestaan er nog meer verbanden tussen oxytocinehuishouding en stoornissen in het autisme spectrum, die de basis zouden kunnen vormen van een verklaringsmodel voor stoornissen in het autismespectrum. In de volgende paragraaf zullen deze eventuele verbanden worden besproken.
9
1.2 Oxytocine en Autisme Spectrum Stoornissen In deze paragraaf zal worden onderzocht of er verbanden te vinden zijn tussen oxytocinehuishouding en stoornissen in het autisme spectrum. Er is nog geen behandeling bekend die goed aanslaat voor stoornissen in het autisme spectrum, daarom zal in deze paragraaf worden onderzocht of de gevonden verbanden tussen oxytocine en stoornissen in het autismespectrum op een klinisch relevante manier kunnen worden gebruikt. Dit zal niet alleen onderzocht worden voor de sociale tekortkomingen bij personen met een ASS, maar ook voor een andere symptoomgroep, de rigide repetitieve stereotype interesses en gedrag van deze personen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de volgende onderzoeksvraag: Welke verbanden zijn bekend tussen oxytocine en autismespectrum stoornissen en zijn deze verbanden klinisch relevant? Om antwoord te geven op deze vraag, zal eerst het verband tussen oxytocinereceptorgenen en stoornissen in het autisme spectrum worden besproken. Het is niet ondenkbaar dat oxytocine een rol zou kunnen spelen bij de ontwikkeling van autismespectrumstoornissen, gezien de invloed van beide op sociaal gedrag. Als oxytocine een rol speelt bij deze ontwikkeling, is het logisch dat daar een genetische basis aan ten grondslag ligt. Oxytocine is net als andere neuropeptiden van invloed op ontwikkeling door middel van receptoren in zenuwcellen, oxytocinereceptoren (OTRs). Daarom zal in deze paragraaf onderzoek naar verbanden tussen het oxytocinereceptorgenoom (OXTR) en autismespectrum stoornissen worden gedaan. Vervolgens zal worden nagegaan of naast genetische afwijkingen oxytocineniveaus ook daadwerkelijk verschillen tussen normaal ontwikkelende personen en personen met een ASS. Ten slotte zal worden onderzocht of kunstmatige beïnvloeding van de afwijkende oxytocineniveaus in personen met een ASS kan zorgen voor symptoomverlichting. Wu et al. (2005) onderzochten de hypothese dat abnormaliteiten in OXTR betrokken zijn in de etiologie van autisme in de Han populatie. Wu et al. bestudeerden de relatie tussen acht single nucleotide polimorfismes (SNP) uit OXTR in 195 Chinese Han familietrio’s, één kind met de diagnose autisme en beide ouders. Een SNP is een variatie in het DNA: op één plaats in het genoom kan men verschillende nucleotides aantreffen. SNPs ontstaan door foutjes in de replicatie van DNA, sommige SNPs komen vaak voor, anderen weinig. Het DNA van de familietrio’s werd onttrokken uit een bloedsample. Uit de resultaten bleek dat bepaalde haplotypes een sterke overdracht lieten zien van ouders naar kinderen met autisme. Een haplotype is een combinatie van
10
allelen die samen voorkomen (bestaat uit meerdere SNPs). De familievergelijkingen lieten een significant verband zien tussen autisme en twee SNPs. Wu et al. trokken hieruit de conclusie dat er een verband bestaat tussen OXTR en autisme en dat genetische variabiliteit van OXTR een risicofactor is voor autisme. In een replicatiestudie testten Jacob et al. (2007) of de verbanden tussen OXTR en autisme die in de Han populatie gevonden waren (Wu et al., 2005), ook in een Caucasian populatie konden worden gevonden. Bij 57 Amerikaanse Caucasian familietrio’s (één kind met de diagnose autisme en beide ouders) werden de twee SNPs bestudeerd die in de studie van Wu et al. verband vertoonde met autisme. Uit de familievergelijkingen bleek dat één van de twee SNPs die verband vertoonden met autisme uit de studie van Wu et al., ook verband vertoonde met autisme in deze replicatiestudie. Wel werd gevonden, dat een andere allel werd overgedragen in de Caucasian populatie dan in de Han populatie. Dit kan veroorzaakt worden doordat beide studies valse positieven zijn, of omdat er sprake is van fenotypische heterogeniteit. Dit laatste is aannemelijker, omdat de frequentie waarin bepaalde allelen voorkwamen in beide populaties überhaupt behoorlijk verschilde. Bij de andere SNP die in de studie van Wu et al. verband vertoonde met autisme, werd in deze Amerikaanse studie geen verband gevonden met autisme. Jacob et al. concludeerden dat er een verband lijkt te zijn tussenafwijkingen in OXTR en kwetsbaarheid voor autisme. Daarnaast meldden dat meer familieonderzoek noodzakelijk is bij grotere populaties, om de rol van OXTR te begrijpen in de kwetsbaarheid voor autisme. Lerer et al. (2008) onderzochten of zij de eerder gevonden verbanden tussen OXTR en autisme (Wu et al., 2005, Jacob et al., 2007) konden repliceren in een joodse bevolkingsgroep in Israël. Lerer et al. maakten gebruik van 152 personen met een ASS (131 met de diagnose autisme, 21 met PDD-NOS) hun ouders en hun broertjes en zusjes zonder ASS. Zij bestudeerden 18 SNPs verdeeld over de OXTR regio. Bij de ouders werd de Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS) afgenomen, een vragenlijst naar het algemeen functioneren van de kinderen op drie domeinen: communicatie, socialisatie en dagelijkse vaardigheden. Daarnaast werd de intelligentie van de kinderen met een ASS gemeten door middel van verschillende intelligentietesten, afhankelijk van de leeftijd en vaardigheden van de kinderen. Uit de familievergelijkingen bleek dat twee SNPs verband vertoonden met stoornissen in het autismespectrum. Twee SNPs hielden verband met de totale VABS-score, 5 SNPs met de subschaal communicatie, 6 met de
11
subschaal dagelijkse vaardigheden en 1 met de subschaal socialisatie. Ook werden verbanden gevonden tussen verschillende haplotypes en stoornissen in het autismespectrum, totale VABS-scores en IQ. Ook wanneer voor IQ werd gecontroleerd als covariaat traden de effecten op. Lerer et al. trokken hieruit de conclusie, dat het er een verband is tussen OXTR en de kwetsbaarheid voor autismespectrum stoornissen. Verder suggereren zij dat dit OXTR effect heeft op zowel cognitie, als mate van dagelijks functioneren. Er lijkt een verband te zijn tussen de genetische basis voor oxytocinereceptoren en de uiting van stoornissen in het autismespectrum. Dit wil echter nog niet zeggen dat oxytocinehuishouding daadwerkelijk verschilt tussen normaal ontwikkelende personen en personen met een ASS en dat dit verschil in oxytocinehuishouding van invloed is op de uiting van symptomen. Als oxytocinehuishouding afwijkt bij personen met een ASS is, dan zou de oxytocinehuishouding eventueel kunstmatig kunnen worden beïnvloed om zo symptomen te verminderen bij personen met een ASS. Dat zou eventueel een aanknopingspunt zijn voor medicatie. Doormiddel van de volgende studie die in deze paper zal worden besproken, zal onderzocht worden of naast afwijkingen in OXTR, ook afwijkingen in oxytocinehuishouding te vinden zijn bij personen met een ASS ten opzichte van normaal ontwikkelende personen. Modahl et al. (1998) onderzochten of er abnormaliteiten konden worden gevonden in oxytocinehuishouding bij autistische kinderen. Zij onderzochten het bloedplasma van 29 jongens met autisme en 30 niet autistische jongens (tussen de 6 en 11 jaar, gematchet op chronologische leeftijd) op oxytocineniveau. Daarnaast namen zij enkele subtesten van de Stanford-Binet 4th edition, de VABS en de Wing Autistic Disorders Interview Checklist (ADC, een vragenlijst naar autistische symptomen) af. Uit de resultaten bleek dat de autistische groep minder oxytocine in hun bloedplasma had dan de controlegroep. De verdelingen overlapte wel deels en er was sprake van grote individuele verschillen. Verder kwam naar voren dat oxytocineniveau bij de normaal ontwikkelende kinderen toenam met leeftijd. Bij autistische kinderen nam oxytocineniveau niet toe met leeftijd. Oxytocine hield geen verband met intellectueel niveau bij beide groepen. Verder werd een positief verband gevonden tussen de gedragsmaten van de VABS en oxytocineniveau bij de controlegroep, maar een negatief verband bij de autistische groep. De symptomen op de ADC correleerden met oxytocine. Modahl et al. trokken hieruit de conclusie dat, hoewel het moeilijk is om uit
12
perifere oxytocinemetingen conclusies te trekken over het functioneren van oxytocine in het centraal zenuwstelsel, er abnormaliteiten bestaan in de oxytocinehuishouding bij autisme. Green et al. (2001) onderzochten of de eerdere bevindingen van Modahl et al. (1998) te repliceren en uit te breiden waren, door te onderzoeken of er sprake is van afwijkende peptidevormen bij autistische personen ten opzichte van normaal ontwikkelende personen. Zij onderzochten het bloedplasma van 28 autistische jongens en 31 niet autistische jongens (tussen de 6 en 11 jaar, gematchet op chronologische leeftijd) op oxytocinenivau en de niveaus van oxytocine extended form (OT-X). OT-X is een verzamelnaam voor de chemische voorlopers van oxytocine. Naast het bloedonderzoek werden dezelfde tests afgenomen als in het onderzoek van Modahl et al.. Uit de resultaten kwam naar voren dat de autistische groep minder oxytocine in hun bloedplasma had dan de controlegroep, zij hadden echter meer OT-X in hun bloedplasma. Ook vonden Green et al. dat oxytocineniveau bij de normaal ontwikkelende kinderen toenam met leeftijd. Bij autistische kinderen nam oxytocineniveau niet toe met leeftijd, wel nam het niveau van OT-X toe met leeftijd. Verder werd een positief verband gevonden tussen de gedragsmaten van de VABS en oxytocineniveau bij de controlegroep, maar een negatief verband bij de autistische groep. OT-X was niet gecorreleerd met de scores op de VABS of intelligentie. Wel was OT-X gecorreleerd met enkele autistische symptomen gemeten met de ADC. Green et al. trokken hieruit de conclusie dat kinderen met autisme afwijkingen vertonen in hun oxytocinesysteem. Ook benadrukken zij, dat het erop lijkt dat autistische kinderen niet de normale progressie in ontwikkeling van peptideverwerking ondergaan, gezien de toename van OT-X en niet van oxytocine. Nu rest de vraag of beïnvloeding van deze afwijkende oxytocinehuishouding symptoomuiting beïnvloedt bij deze personen. Dit zal op de eerste plaats worden onderzocht aan de hand van een studie van Hollander et al. (2007). Hollander et al. onderzochten of toediening van oxytocine aan personen met een ASS zorgt voor betere sociale informatie verwerking, een vaardigheid die verstoord is bij personen met een ASS. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde crossover studie onderzochten zij 15 proefpersonen met een ASS (14 mannen, 1 vrouw, 6 met autisme en 9 met Asperger). De proefpersonen kregen op twee dagen op gecounterbalanceerde wijze respectievelijk één dosis oxytocine, of een placebo via een infuus toegediend.
13
Daarnaast moesten zij voor en na de medicatie op beide dagen een test uitvoeren om begrip van affectieve spraak te meten. Deze test hield in dat proefpersonen neutrale zinnen te horen kregen, die in vier emotionele intonaties uitgesproken werden (blij, boos, verdrietig of onverschillig). De proefpersonen moesten deze emotionele intonaties herkennen. Uit de resultaten bleek dat alle proefpersonen verbeterden in hun begrip van affectieve spraak na toediening van oxytocine. Verder kwam naar voren dat proefpersonen die eerst oxytocine toegediend kregen, het ook beter deden op de tweede meting nadat zij een placebo toegediend hadden gekregen. Hollander et al. trokken hieruit de conclusie dat toediening van oxytocine zorgt voor verbetering in de verwerking van sociale informatie en de handhaving van dit effect. Hollander et al. benadrukten verder dat vervolgonderzoek noodzakelijk is, omdat dit de eerste studie is die effecten van oxytocine op sociale cognitie van personen met een ASS. De symptomen van stoornissen in het autisme spectrum beperken zich niet tot het sociale domein. Daarom zal in deze paper ook onderzocht worden wat het effect is van oxytocine op het repetitieve gedrag dat personen met een ASS vertonen aan de hand van een studie van Hollander et al. (2003). Zij onderzochten het effect van oxytocine op repetitief gedrag in personen met een ASS. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde crossover studie onderzochten zijn 15 proefpersonen met een ASS (14 mannen, 1 vrouw, 6 met autisme en 9 met Asperger). De proefpersonen kregen op twee dagen op gecounterbalanceerde wijze respectievelijk één dosis oxytocine, of een placebo via een infuus toegediend. De mate waarin proefpersonen repetitief gedrag vertoonden werden beoordeeld door een beoordelaar op een 4-puntsschaal op zes domeinen: drang om dingen te weten, herhalen, ordenen, drang om in zichzelf te praten, zelfbeschadiging en aanraking. Deze meting werd 0, 60, 120, 180 en 240 minuten na toediening van de medicatie gedaan. Uit de resultaten bleek dat de oxytocineconditie een reductie van repetitief gedrag vertoonden ten opzichte van de placeboconditie bij 13 personen, dit effect werd groter over tijd. Personen die een reductie vertoonden, vertoonden deze zowel voor het aantal symptomen, als de ernst van de symptomen. Hollander et al. trokken hieruit de conclusie dat oxytocine een rol zou kunnen spelen bij de ernst van repetitief gedrag van personen met een ASS. Ook waarschuwen zij de resultaten voorzichtig te interpreteren vanwege de kleine groep proefpersonen en benadrukken zij de noodzaak van replicatieonderzoek.
14
In deze paragraaf werd onderzocht welke verbanden er te vinden zijn tussen oxytocine en stoornissen in het autismespectrum en of deze verbanden klinisch relevant zijn. Uit de besproken onderzoeken blijkt dat er verschillende verbanden bestaan tussen oxytocine en stoornissen in het autismespectrum en dat er een mogelijkheid lijkt te bestaan dat deze in de toekomst wellicht in de klinische praktijk kunnen worden toegepast. Er is een verband vastgesteld tussen afwijkingen in OXTR en kwetsbaarheid voor stoornissen in het autismespectrum. Daarnaast vertonen personen met een ASS ook afwijkingen in oxytocinesniveau in het bloedplasma, het lijkt er op autistische kinderen niet de normale progressie in ontwikkeling van peptideverwerking ondergaan. Deze resultaten suggereren dat het mogelijk is door middel van kunstmatige toediening van oxytocine de uiting van autistische symptomen te beïnvloeden. Er is nog niet veel onderzoek naar dit onderwerp verricht, maar de uit de eerste resultaten blijkt dat het inderdaad mogelijk is om uiting van symptomen bij personen met een ASS te beïnvloeden door middel van oxytocine. Zowel symptomen die te maken hebben met tekortkomingen in sociaal opzicht, als repetitief gedrag lijken af te nemen na toediening van oxytocine. In de toekomst zou oxytocine wellicht kunnen worden gebruikt bij de behandeling van stoornissen in het autismespectrum.
1.3 Conclusie Sociaal gedrag tussen mensen is van groot belang voor het functioneren van onze huidige samenleving. Personen met een autismespectrum stoormis (ASS) hebben grote moeite met sociaal gedrag (Buitelaar, 1995). Uit door Insel, O’brien en Leckman (1999) besproken studies naar de invloed van oxytocine op dierlijk gedrag blijkt dat oxytocine een rol speelt bij verschillende soorten sociaal gedrag bij dieren. Verder wijzen zij erop dat afwijkingen in sociaal gedrag bij personen met een ASS en het gedrag waarop oxytocine van invloed is bij dieren, deels overeenkomen. Een nieuw verklaringsmodel voor ASS zou hieruit kunnen volgen, een model dat autismesymptomen verklaart in termen van een afwijking in oxytocinehuishouding. Wanneer autisme te verklaren zou zijn in termen van een afwijking in biochemische huishouding, biedt dit perspectief op de ontwikkeling van een medicijn tegen stoornissen in het autismespectrum. In dit paper werd het door Insel et al. gesuggereerde verband tussen oxytocinehuishouding en stoornissen in het autisme spectrum onderzocht aan de hand van de volgende vraag: Wat is de huidige stand van zaken in de literatuur op het gebied van de rol van
15
oxytocine bij menselijk gedrag? Deze vraag werd beantwoord aan de hand van de deelvragen: Wat is de rol van oxytocine in menselijk sociaal gedrag? en: Welke verbanden zijn bekend tussen oxytocine en autismespectrum stoornissen en zijn deze verbanden klinisch relevant? Op basis van de in paragraaf één besproken artikelen kan een antwoord op de eerste deelvraag worden geformuleerd. Oxytocine is naast dierlijk sociaal gedrag, ook van invloed op menselijk sociaal gedrag. Oxytocine beïnvloedt verschillende aspecten van menselijk sociaal gedrag. Het zorgt ervoor dat personen langer en vaker naar delen van het gezicht kijken die belangrijk zijn bij sociale interacties (Guastella et al, 2008) en dat zij sociale cues rondom de ogen beter kunnen interpreteren (Domes et al., 2007). Daarnaast zorgt oxytocine ervoor dat mensen een groter vertrouwen hebben in sociale interacties (Kostfeld et al., 2005) en dat het brein minder gevoelig is voor sociale angstsignalen (Kirsch et al., 2005). Tenslotte is ook gevonden dat oxytocine de affectieve beoordeling van gezichten moduleert (Petrovic et al., 2008). De effecten lijken samen te hangen met verminderde activiteit in de amygdala en de verminderde projecties van de amygdala naar de hersenstam (Kirsch et al.; Petrovic et al.). Een antwoord op de tweede deelvraag kan worden geformuleerd op basis van de besproken artikelen in de tweede paragraaf. Autisme is deels van invloed op hetzelfde sociale gedrag als oxytocine. Ook is een verband vastgesteld tussen afwijkingen in OXTR en kwetsbaarheid voor stoornissen in het autismespectrum (Wu et al., 2005; Jacob et al., 2007; Lerer et al., 2008). Daarnaast vertonen personen met een ASS ook afwijkingen in oxytocineniveau in het bloedplasma (Modahl et al., 1998; Green et al. 2001), het lijkt er op autistische kinderen niet de normale progressie in ontwikkeling van peptideverwerking ondergaan (Green et al.). Deze resultaten suggereren dat het mogelijk is door middel van kunstmatige toediening van oxytocine de uiting van autistische symptomen te beïnvloeden. De eerste onderzoeken hiernaar duiden erop dat het inderdaad mogelijk is om uiting van symptomen bij personen met een ASS te verminderen met oxytocine, zowel symptomen die te maken hebben met tekortkomingen in sociaal opzicht (Hollander et al., 2007), als repetitief gedrag (Hollander et al., 2003). In de toekomst zou oxytocine wellicht kunnen worden gebruikt bij de behandeling van stoornissen in het autismespectrum. Een punt waar rekening mee moet worden gehouden bij de interpretatie van de bevindingen van deze paper is dat bij de besproken onderzoeken alleen gebruik is
16
gemaakt van mannelijke proefpersonen. Personen met een stoornis in het autismespectrum zijn vooral van het mannelijk geslacht (Ursano et al., 2008), hierdoor zijn de besproken studies goed met elkaar te vergelijken. Het is echter niet zo dat de resultaten zondermeer kunnen worden gegeneraliseerd naar een populatie van vrouwen met een ASS. Mannen en vrouwen verschillen in hun hormonale huishouding. Het kan dus zo zijn, dat oxytocine op de manier waarop het in de besproken studies is toegediend, niet hetzelfde effect heeft op mannen als vrouwen. De invloed op vrouwen met een ASS moet apart worden onderzocht. Daarnaast is specifiek onderzoek nodig om een beeld te krijgen van de precieze rol van oxytocine bij autisme, de stoornis van Asperger en PDD-NOS afzonderlijk. In de besproken onderzoeken is veelal gebruik gemaakt van steekproeven die bestonden uit een samenstelling van personen die leden aan verschillende stoornissen in het autismespectrum. De precieze aard van het verband tussen oxytocine de uiting van stoornissen in het autismespectrum moet ook nog worden onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat afwijkingen in de oxytocinehuishouding genetisch bepaald zijn en dat kinderen met een ASS niet de progressie maken in peptideverwerking die normale kinderen wel doormaken. In de toekomst moet worden onderzocht of dit inderdaad zo is. Dit kan bijvoorbeeld door een longitudinale studie, waarin men ontwikkeling van hormoonniveaus in kinderen die een risicogroep vormen voor het ontwikkelen van een ASS en een normaal ontwikkelende groep kinderen vanaf de geboorte volgt. Recente literatuur werpt een mechanisme op waarmee oxytocine wellicht van invloed zou kunnen zijn op stoornissen in het autismespectrum. In een review van Soorya, Kiarashi en Hollander (2008) wordt het effect van farmacologische interventies besproken op stoornissen in het autisme spectrum. Uit deze review blijkt dat sommige selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) zorgen voor een positief effect op repetitief gedrag van personen met een ASS en dat sommige SSRIs zorgen voor positieve effecten op autistische symptomen rondom sociale interacties. Dit doet vermoeden dat de neurotransmitter serotonine wellicht ook betrokken is bij de uiting van symptomen bij personen met een ASS. Yoshida et al. (2009) onderzochten de manier waarop oxytocine sociaal gedrag beïnvloedt in het brein bij muizen. Hieruit bleek dat oxytocine serotonine afgifte moduleert en dat bepaalde serotoninereceptor antagonisten, het effect van oxytocine dat angst vermindert, blokkeren. Wellicht heeft oxytocine effect op autistisch gedrag via serotonine, of is er een interactie tussen
17
oxytocine en serotonine die zorgt voor de in deze paper besproken effecten van oxytocine. Om in de toekomst eventueel een verklaringsmodel voor autisme te kunnen vormen aan de hand van oxytocine, is het van groot belang, dat het verband wordt onderzocht tussen oxytocine en verstoringen in communicatieve vaardigheden bij personen met een ASS, naast het verband tussen oxytocine en repetitief gedrag en sociale tekortkomingen. Naar deze derde symptoomgroep van stoornissen in het autismespectrum is vooralsnog geen onderzoek gedaan naar mijn weten. Het is belangrijk dat een verklaringsmodel voor autisme alle facetten van de stoornis kan verklaren, inclusief de drie symptoomgroepen en het ontwikkelingsaspect van autisme. Daarnaast is er überhaupt nog niet veel onderzoek verricht naar de rol oxytocine in menselijk gedrag en stoornissen in het autismespectrum. Om uiteindelijk tot een wetenschappelijk onderbouwd verklaringsmodel te komen voor autisme is replicatieonderzoek daarom ook van groot belang. Dit paper heeft de huidige stand van zaken in de literatuur op het gebied van de rol van oxytocine bij menselijk gedrag onderzocht. Oxytocine heeft invloed op verschillende aspecten van sociaal gedrag en lijkt van invloed te zijn bij stoornissen in het autismespectrum. De eerste klinische studies waarin personen met een ASS oxytocine toegediend krijgen, lijken in symptoomvermindering te resulteren. Oxytocine zou in de toekomst eventueel een verklaringsmodel voor autismespectrum stoornissen kunnen vormen. Dit verklaringsmodel biedt uitzicht op de ontwikkeling van medicatie tegen deze stoornissen waar tot op heden geen behandeling voor is. Wellicht zijn autismespectrum stoornissen binnenkort te behandelen door oxytocine en zullen personen met een ASS beter kunnen functioneren in onze samenleving, waar sociale omgang zo belangrijk is.
18
Literatuur American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. (Fourth edition text revision). APA, Washington, DC. Baron-Cohen, S., Ring, H. A., Bullmore, E. T., Wheelwright, S., Ashwin, C. & Williams, S. C. R. (2000). The amygdala theory. Neuroscience and Biobehavioral Rewies, 24, 355-364. Buitlaar, J. K. (1995). Attachment and social withdrawal in autism: hypotheses and findings. Behavior, 132, 5, 319-350. Domes, G., Heinrichs, M., Michel, A., Berger, C., & Herpertz, S. C. (2007). Oxytocin Improves “MindReading” in Humans. Biological psychiatry, 61, 731-733. Gillberg, C. (1999). Prevalence of Disorders in the Autism Spectrum. Infants and young children, 12, 2, 64-74. Green, L., Fein, D., Modahl, C., Feinstein, C., Waterhouse, L., & Morris, M. (2001). Oxytocin and Autistic Disorder: Alterations in Peptide Forms. Biological psychiatry, 50, 609-613. Guastella, A. J., Mitchell, P. B., & Dadds, M., R. (2008). Oxytocin Increases Gaze to the Eye Region of Human Faces. Biological psychiatry, 63, 3–5. Hollander, E., Bartz, J., Chaplin, W., Phillips, A., Sumner, J., Soorya, L., Anagnostou, E. & Wasserman, S. (2007). Oxytocin increases retention of social cognition in autism. Biological Psychiatry, vol.61, 4, 498-503. Hollander, E., Novotny, S., Hanratty, M., Yaffe, R., DeCaria, C. M., Aronowitz, B., R., & Mosovich, S. (2003). Oxytocin Infusion Reduces Repetitive Behaviors in Adults with Autistic and Asperger’s Disorders. Neuropsychopharmacology, 28, 193–198. Insel, T.R., O’Brien, D. J., & Leckman, J. F. (1999). Oxytocin, vasopressin, and autism: Is there a connection? Biological psychiatry, vol 45, 2, 145-157. Jacob, S., Brune, C. W., Carter, C. S., Leventhal, B. L., Lord, C., & Cook, E. H. jr. (2007). Association of the oxytocin receptor gene (OXTR) in Caucasian children and adolescents with autism. Neuroscience Letters, 417, 6–9. Kirsch, P., Esslinger, C., Chen, Q., Mier, D., Lis, S., Siddhanti, S., Gruppe, H., Mattay, V. S., Gallgofer, B., & Meyer-Lindenberg, A. (2005). Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans. Journal of neuroscience, vol 25, 49, 11489-11493. Kostfeld, M., Heinrichs, M., Zak, P. J., Fischbacher, U. & Fehr, E. (2005). Oxytocin increases trust in humans. Nature, 435, 7042, 673-676. Lerer, E., Levi, S., Salomon, S., Darvasi, A, Yirmiya, N.,& Ebstein, R. P. (2008). Association between the oxytocin receptor (OXTR) gene and autism: relationship to Vineland Adaptive Behavior Scales and cognition. Molecular Psychiatry, 13, 980–988. Modahl, C., Green, L., Fein, D., Morris, M., Waterhouse, L., Feinstein, C., & Levin, H. (1998). Plasma Oxytocin Levels in Autistic Children. Biol Psychiatry, 43, 270-277. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., & Dolan, R. J. (2008). Oxytocin attenuates affective evaluations of conditioned faces and amygdala activity. Journal of neuroscience, vol.28, 26, 6607-6615.
19
Soorya,L., Kiarashi, J., Hollander, E. (2008). Psychopharmacologic Interventions for Repetitive Behaviors in Autism Spectrum Disorders. Child and adolescent psychiatric clinics of north America, 17, 753–771. Ursano, A. M., Kartheiser, P. H., Barnhill, L. J. (2008). Chapter 21. Disorders Usually First Diagnosed in Infancy, Childhood, or Adolescence. In Hales, R. E., Yudofsky, S. C. & Gabbard, G. O., Textbook of Psychiatry. Arlington: American Psychiatric Publishing Wu, S., Jia, M., Ruan, Y., Liu, J., Guo, Y., Shuang, M., Gong, X., Zhang, Y., Yang, X., & Zhang, D. (2005). Positive Association of the Oxytocin Receptor Gene (OXTR) with Autism in the Chinese Han Population. Biological psychiatry, 58, 74-77. Yoshida, M., Takayanagi, Y., Inoue, K., Kimura, T., Young, L.J., Onaka, T. & Nishimori, K. (2009).Evidence That Oxytocin Exerts Anxiolytic Effects via Oxytocin Receptor Expressed in Serotonergic Neurons in Mice. Journal of Neuroscience, vol.29, 7, 2259-2271.
20
