Workshop: De plaats van depotantipsychotica bij de medicamenteuze behandeling van psychotische stoornissen Dr. P.F.J. (Raphael) Schulte Opleider psychiatrie Psychiater behandelcentrum bipolaire stoornissen, GGZ Noord-Holland-Noord
Bunnik Symposium 8 maart 2013
Disclosure Dr. P.F.J. Schulte • Speaker fees received from: AstraZeneca and Lundbeck • Positions held on Advisory Boards: none • Grants and sponsoring: Lilly
Mogelijk conflicterende belangen
Spreker heeft in de afgelopen vijf jaar van de farmaceutische bedrijven AstraZeneca Nederland, Lilly Nederland en Lundbeck een gedeeltelijke terugbetaling voor het bijwonen van symposia en/of honoraria ontvangen voor lezingen gehouden op wetenschappelijke bijeenkomsten. Hij is bestuurslid van de ClozapinePlusWerkGroep, lid RvT van Kenniscentrum Bipolaire Stoornissen, lid van de commissie medicatiebeleid NVvP en lid van de multidisciplinaire richtlijncommissie bipolaire stoornissen.
Therapie(on)trouw
• Hoe vaak komt het voor? • Wat zijn de gevolgen? • Kennen wij onze pappenheimers?
Therapie(on)trouw: enige cijfers I
• 76% van alle voorgeschreven somatische medicatie wordt gemiddeld ingenomen • Bij psychiatrische medicatie: gemiddeld 58% • Binnen 1 tot 2 jaar antipsychoticagebruik stopt 50-75% • Binnen 4 jaar 61% van patiënten met schizofrenie therapieontrouw • Na staken antipsychoticum 3-5x verhoogde kans op terugval en opname • dakloosheid, detentie, geweld en (3,75x) suïcide • Therapieontrouw met antipsychotica kost € 6300/jaar • Behandelaars kunnen therapieontrouw niet voorspellen A. Staring, Psyfar 2008; Expert consensus guideline. JCP 2009;70,suppl 4
Voorspellers therapieontrouw
• gebrekkig ziekte-inzicht, middelenmisbruik/ afhankelijkheid, jonge leeftijd, man, lage sociaaleconomische status, minderheid, slecht sociaal functioneren, slechte cognitieve functie, slechte werkzaamheid AP • Bijwerkingen: niet in alle studies. Schizofrenie: EPS, seksuele klachten? Bipolaire st.: cognitieve klachten , gewichtstoename? • Oordeel patiënt • Nieuwe antipsychotica niet beter dan oude (40% niet) • Psycho-educatie niet werkzaam A. Staring, Psyfar 2008; Expert consensus guideline. JCP 2009;70,suppl 4
Therapie(on)trouw: oorzaken en interventies • vergeetachtigheid, weinig structuur of chaotisch denken: gedragsmatige interventie ter ondersteuning • teveel subjectief ervaren bijwerkingen: medicatiewijziging, samen met de patiënt, en bijhouden bijwerkingen en symptomen • gebrek aan ziekte-inzicht, gevoelens van stigma of veel weerstand: psycho-educatie, ziektenormalisatie en motiverende gespreksvoering • Gebrek aan ziekte-inzicht en verzet: betaling patiënt voor elke depotinjectie (verbindende gesprekstechniek) A. Staring, Psyfar 2008
Casus: Aziz
• • • • •
Marokkaans-Nederlandse jongeman Eerste opname (IBS) met 19 jaar vanwege psychose Cannabismisbruik Sinds drie jaar slechter functioneren Oudste broer: schizofrenie
• Welk antipsychoticum? Hoe lang?
MDRS 2012: staken onderhoudsbehandeling Twee studies bij eerste episodepatiënten relaps na stoppen • eenjaarsfollow-up bij 28 patiënten: 41% bij stoppen tegen 0% bij onderhoudsbehandeling (Kane et al., 1982) • tweejaarsfollow-up bij 120 patiënten na staken 62% versus 46% terugval bij voortzetting (Crow et al., 1986).
MDRS 2012: staken onderhoudsbehandeling • Het is aannemelijk dat bij eerste-episodepatiënten in remissie alternatieve strategieën (discontinuation challenge oftewel begeleid stoppen) tot tweemaal hogere relapspercentages leiden (42% tegen 21% in achttien maanden) • Bij ‘begeleid stoppen’ is het percentage patiënten dat zonder medicatie geen terugval krijgt, ongeveer 20% van de eersteepisodepatiënten
Casus: Aziz (vervolg)
• Heropname van Aziz na staken oraal antipsychoticum • • • •
Wat nu? Is een depot zinvol? Wat zegt de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie? Wat zegt het onderzoek?
MDRS 2012: hebben depots een toegevoegde waarde? • Er zijn aanwijzingen dat toepassing van een antipsychoticum in depotvorm een zinvolle bijdrage kan leveren aan de behandeling • Er zijn aanwijzingen dat toepassen van depot antipsychotica ter verbetering van de adherence alleen kan slagen binnen een goede behandelcontext • Bij de keus voor behandeling met langwerkende antipsychotica dienen de individuele wensen van de patiënt een belangrijke rol te spelen • Indien antipsychotica geïndiceerd zijn bij een gebrek aan ziekteinzicht en/of (dreigend) gevaar waarbij een langdurige (onvrijwillige) behandeling geïndiceerd geacht wordt, kan een depot formulering de voorkeur hebben boven kortwerkende orale medicatie.
Meta-analyse depot vs. oraal AP 2012
21 RCTs (N=5151, duur <1 jaar: N=4; >1jaar: N=17; FGA: N=10; SGA: N=11) Relaps: depot vs oraal 26,8 % vs 30,4%, NS Ook na extra analyses (studie korter/langer dan 1 jaar, exclusie outlier, ambulante studies NS Secundaire uitkomstcriteria: NS FGA apart: depot>oraal (RR=0,88, 95%BI 0,69-0,97), NNT=14 Vooral door flufenazinestudies en alleen bij studies <1984 (rest >2004), wel meer uitval door bijwerkingen RR=2,64 SGA apart: NS
Kishimoto et al. Schizophrenia Res 2012; 136 (suppl. 1):58+166
Meta-analyse van RCTs: depot vs oraal Kishimoto et al. Schiz Bull 2013, doi:10.1093/schbul/sbs150
SGA oraal naar keuze vs. Risperidondepot bij eerste psychosepatiënten 37 patiënten met diagnose eerste episode schizofreniforme stoornis, schizofrenie of schizoaffectieve stoornis randomisatie naar tweede generatie antipsychoticum naar keuze of risperidondepot, follow-up tot 30 maand 76%van de patiënten nemen geen medicatie voor >2 wkn binnen eerste jaar, 81% binnen twee jaar (79% vs 83%). Mogelijk enig voordeel voor depot gedurende eerste 12 weken
geen verschil op symptoomniveau of heropname Weiden et al. JCP 2012;73:1224-33
Klassiek depot vs. risperidondepot
62 patiënten op haloperidol- of flufenazinedepot en diagnose schizofrenie of schizoaffectieve stoornis randomisatie naar continueren of risperidondepot open follow-up gedurende zes maanden onder studieprotocol en nog eens zes maanden naturalistisch
stoppen toegewezen behandeling eerste zes maanden NS, tweede zes maanden 10% vs. 31% (p=0,01) geen verschil in psychopathologie of bijwerkingen, behalve meer gewichtstoename (1 punt BMI) en meer prolactineverhoging bij risperidondepot Covell et al. JCP 2012
Hoe waardeert u de evidentie uit RCTs? Stelling: Atypische antipsychotica zijn duur en niet superieur bij de onderhoudsbehandeling
•
En straks toch nog een lichtpuntje?
Naturalistisch onderzoek
Nationale cohortstudie Finland Alle Finnen met eerste opname vanwege schizofrenie tussen 2000 en 2007 (38 jaar oud) Vergelijking oraal middel met zelfde depot na ontslag: Kans op stoppen kleiner met depot bij haloperidol, perfenazine, risperidon en zuclopenthixol Kans op heropname alleen voor alle depots als groep significant kleiner. Trend bij haloperidoldepot.
Bij vergelijking met oraal risperidon: Minder heropname voor depots als groep én voor oraal olanzapine en clozapine. Tiihonen et al. Am J Psych 2011
Cohortstudie VS
• • • •
Observationele studie bij 2327 overwegend ambulante patiënten met schizofrenie Data drie jaar prospectief verzameld Vergelijking patiënten op haloperidol- of flufenzinedepot (N=202) vs. oraal haloperidol of flufenazine (N=97) Uitkomst: tijd tot staken van behandeling gedurende het eerste jaar
Zhu et al. Psych Serv 2008; 59:315-17
Vergelijking depots in alledaagse praktijk
• • • • •
EPD van omschreven gebied in Schotland (550000 inwoners), 2002-2008 Start op een depot: zuclopenthixol, risperidon, flupentixol 72-74% van de patiënten verbeterd Stoppen vanwege onvoldoende werkzaamheid en minder heropname bij zuclopenthixol sign. beter dan bij risperidon of flupentixol CGI-I 1 en 2: zuclopentixol 16%, risperidon 29%, flupentixol 37%% (p=0,001)
Shajahan et al. The Psychiatrist Online 2010, 34:273-279
Vergelijking risperidondepot met andere antipsychotica • • • •
1859 patiënten met schizofrenie in Frankrijk Ambulant of < 3 maanden opgenomen 12 maanden follow-up 489 patiënten met risperidondepot (iets jonger en meer opnames in 12 maanden vooraf) • Multivariate Poisson regression adjusted for confounding with propensity scores and allowing for autocorrelation • Heropnamerisico 0.66 [0.46–0.96] in vergelijking met “geen risperidondepot” en 0.53 [0.32–0.88] in vergelijking met andere depots Grimaldi-Bensouda et al. Schizophr Res 2012;134:187-94
Risperidondepot vs risperidon oraal (VS)
• •
• •
Elektronische data van patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis van 8 Veterans Affairs Medical Centers 132 patiënten eerst op risperidon oraal en later op depot volgens propensity scores gematcht aan 132 patiënten die op risperidon oraal bleven >3 maanden follow-up Dagen tot stoppen 679+499 dagen vs. 404+365 (p<0,0001)
Duncan et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:283-90
Risperidondepot vs. risperidon oraal (Korea)
• •
• • • • • •
Patiënten met eerste episode schizofrenie, allen op orale risperidon 25 over op depot (gem. 30mg/2 wkn, patiënten met verwachtte slechte therapietrouw en slecht ziekteinzicht, 22 studie voltooid), 30 op orale risperidon (gem. 2,8mg/dag, 28 studie voltooid) Geblindeerde beoordeling na een half en een jaar Depotgroep sign. beter op PANSS, CGI en GAF Sign. Betere therapietrouw bij depot Relaps na 1 jaar: 18% vs 50% Relaps na 2 jaar: 23% vs 75% Relaps correleert met therapietrouw
Kim et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:1231-5
Wat denkt u van de kosten?
Risperidondepot vs. andere AP: 12 en 24 maanden, spiegeldesign 788 patiënten met schizofrenie tot maand 12 en 757 tot maand 24 gevolgd Vergelijking met resp. periode vóór overstap op risperidondepot Bij 31% slechte therapietrouw reden overstap 12 maanden: opname 11% vs. 23% 24 maanden: opname 15% vs. 40% Kosten (medicatie en opname) na 12 maanden depot 38 euro duurder, na 24 maanden 3100 euro goedkoper Maar: spiegeldesign en zonder ambulante kosten Olivares et al. Appl Health Econ Health Policy 2008
Medicijnkosten per jaar Dosis laag standaard Olanzapinedepot 300 mg/4 wkn 405 mg/4 wkn €4823 Risperidondepot 25 mg/2 wkn €3225 Haloperidoldepot 25 mg/4 wkn
€138 Paliperidondepot 50mg/4 wkn €3483
€6510
hoog 300 mg/2 wkn €9633
37,5 mg/2 wkn 50mg/2 wkn €4838
€6450
50 mg/4 wkn
100 mg/4 wkn
€138
€276
75mg/4 wkn
100mg/4 wkn
€5225
€6966
NNT voor 1 extra verpleegkundige Dosis laag standaard Olanzapinedepot 300 mg/4 wkn 405 mg/4 wkn
8 Risperidondepot 25 mg/2 wkn
12 Haloperidoldepot 25 mg/4 wkn
273 Paliperidondepot 50mg/4 wkn
11
6
hoog 300 mg/2 wkn
4
37,5 mg/2 wkn 50mg/2 wkn
7
6
50 mg/4 wkn
100 mg/4 wkn
273
136
75mg/4 wkn
100mg/4 wkn
7
5
Jaarsalaris beginnend verpleegkundige € 37.648
Voor welk depot kiest u en waarom? Stelling: Vanwege de prijs en onbewezen superioriteit moet altijd voor een eerste generatie depot worden gekozen
Casus mevrouw Judaspenning
• 52 jaar, samenwonend met een man met ziekte van Korsakoff • Vanaf 20e levensjaar talrijke psychotische ziekteepisoden • 12 ambachten, 13 ongelukken • Alcohol- en middelenafhankelijkheid • Vanaf 40e diagnose bipolaire I stoornis • Meerdere ernstige suïcidepogingen (broer suïcide) • Afgelopen jaar nauwelijks normofoor, vooral veel manieën, maar ook depressies • Lithium, veel diazepam, morfine voor gewrichtspijnen • Alle mogelijke orale medicatie geprobeerd zonder stemmingsstabiliteit
Antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling Oude depotantipsychotica: spiegeldesign • Ahlfors,1981: 93 bipolaire of unipolaire patiënten die van lithium moesten worden overgezet (bijwerkingen, nonrespons) naar flupenthixoldepot. 22 maanden op lithium=14 maanden op flupenthixoldepot. • White, 1993: 16 bipolaire I patiënten voor (2 niet op StSt, 44 mnd.)
geen depot (tijd in manie, depressie en gemengde episode. En opnames voor manie en gemengde Ahlfors et al. Acta Psychiatr Scand. 1981;64:226-37. White et al. episode). Int Clin Psychopharmacol 1993;8:119-122. Littlejohn et al. Br J Psychiatry 1994;165:827-829.
Antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling Oude depotantipsychotica: RTCs • Esparon et al. (1986): 15 bipolaire patiënten op lithium. Additie van placebo>flupenthixoldepot (depressie) (cross-over na 1 jaar) Beide
• Ahlfors e.a. (1981): 33 medicatie-naïeve bipolaire of unipolaire patiënten met indicatie voor onderhoudsbehandeling 15 maanden follow-up: Li=Flupenthixoldepot, maar geen verbetering t.o.v. tijd voor de RCT
Esparon et al. Br J Psychiatry. 1986;148:723-5.
Ahlfors et al. Acta Psychiatr Scand. 1981;64:226-37.
Zijn de nieuwe depots ook onderzocht bij bipolaire stoornis?
Bipolaire stoornis: risperidondepot I 49 patiënten met bipolaire I of II stoornis met oraal atypisch antipsychoticum en 1 of 2 StSt 23 risperidondepot 25mg/2 wkn (evt dosisverhoging tot 50mg na 6 wkn) 26 zetten hun oraal AP voort Na 24 wkn geen verschil tussen groepen bij risperidondepot YMRS beter vs baseline, maar HAM-A bij oraal AP beter, geen verschil bij MADRS of QoL
Yatham et al. Acta Psych Scand 2007 (suppl) 50-56
Bipolaire stoornis: risperidondepot II 240 patiënten met rapid cycling bipolaire I stoornis
124 gedurende 16 wkn gestabiliseerd op open orale medicatie plus risperidondepot 25-50mg/ 2 wkn Randomisatie naar depot of placeboinjectie Na 52 wkn tijd tot relaps: depot>plc Relaps: 23% vs 46% (p=0,01) Manie/gemengd: 11% vs 27% (NS) Depressie: 12% vs 19% (NS) CGI-S: 0,3 vs 1,1
Macfadden et al. Bipolar Disord 2009;11:827-839
Bipolaire stoornis: risperidondepot III 501 patiënten met stabiele stemming, manie of gemengde episode bij bipolaire I stoornis 353 gedurende 6 maanden gestabiliseerd op open additie risperidondepot 25-50mg/2 wkn Randomisatie naar depot of placebo-injectie Na 104 wkn tijd tot relaps: depot>placebo Relaps: 30% vs 56% Manie/gemengd: 16% vs 46% Depressie: 14% vs 10% (NS) CGI-S: 0,6 vs 1,4 (p=0,001)
Quiroz et al. Biol Psychiatry 2010;68:156-162
Mevrouw Judaspenning (vervolg)
• Met additie van risperidondepot bij lithium binnen een half jaar nauwelijks nog manieën, wel nog depressies
Dank u voor uw aandacht!
