farmacotherapie
Nieuwe middelen voor de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom: remmers van de epidermale groeifactorreceptor en van de angiogenese J.S.W.Lind, G.J.M.Herder en E.F.Smit
– De recentelijk ontwikkelde, doelgerichte (‘targeted’) therapieën met remmers van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en van de angiogenese zijn gericht op specifieke tumorkenmerken. – EGFR-remmers zoals erlotinib en gefitinib kunnen leiden tot remissie. Bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is dit vooral het geval bij specifieke EGFR-mutaties, die vaker voorkomen bij Aziaten, vrouwen, niet-rokers en bij adenocarcinomen. Andere mutaties, met name in het EGFR- en het K-ras-gen, leiden tot resistentie. – Bij onbehandelde patiënten met gemetastaseerd NSCLC geven EGFR-remmers geen voordeel, maar bij eerder behandelde patiënten geeft erlotinib een overlevingswinst van 2 maanden. – De selectiecriteria voor behandeling met EGFR-remmers worden nog onderzocht. – Het angiogeneseremmende antilichaam tegen vasculair-endotheliale groeifactorreceptor bevacizumab als eerstekeusbehandeling in combinatie met chemotherapie geeft een mediane overlevingswinst van 2 maanden bij gemetastaseerd NSCLC. – Het combineren van EGFR-remmers en angiogeneseremmers is een rationele antikankerstrategie, en wordt onderzocht. – Verwacht wordt dat met deze nieuwe middelen de behandeling van gemetastaseerd NSCLC beter en doelgerichter zal worden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:928-32
Longkanker is bij mannen de meest voorkomende tumorsoort in Nederland, en bij vrouwen de op één na meest voorkomende, na borstkanker. De incidentie bedraagt ongeveer 9000 gevallen per jaar. Onderscheiden wordt het kleincellig longcarcinoom (incidentie: 15%) en het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC; incidentie: 85%). NSCLC wordt onderverdeeld in grootcellig carcinoom, plaveiselcel- en adenocarcinoom. In 2006 overleden 6254 mannen en 3172 vrouwen aan longkanker (www.cbs.nl). Daarmee is longkanker de belangrijkste oorzaak van de met kanker samenhangende sterfte in Nederland. Dit komt vooral doordat de meeste patiënten zich presenteren in het stadium dat de ziekte op afstand is gemetastaseerd, dat wil zeggen in stadium IIIb of IV. Voor longkanker in die stadia is vooralsnog geen curatieve behandeling voorhanden. Volgens de richtlijn ‘Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling’ bestaat de standaardbehandeling voor patiënten met NSCLC in stadium IIIb of IV allereerst uit ondersteunende zorg, zoals pijnbestrijding en
VU Medisch Centrum, afd. Longziekten, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Mw.J.S.W.Lind, arts; mw.dr.G.J.M.Herder en hr.prof.dr.E.F.Smit, longartsen. Correspondentieadres: hr.prof.dr.E.F.Smit (
[email protected]).
928
palliatieve radiotherapie (www.cbo.nl). Patiënten met een goede algehele conditie krijgen daarnaast chemotherapie aangeboden, bestaande uit 3 tot 4 cycli cis- of carboplatine in combinatie met een derdegeneratiecytostaticum, zoals gemcitabine, vinorelbine en taxanen. Dit resulteert in een verbetering van de kwaliteit van leven en een toename van de 1-jaarsoverleving met 10%.1 In de laatste jaren is er een plateau bereikt in de resultaten van behandeling: in recente fase III-studies is de mediane overleving ongeveer 10 maanden en de 1-jaarsoverleving 45%. Verdere winst wordt beperkt door chemotherapieresistentie, en een verbetering van de overleving door toepassing van klassieke chemotherapeutica lijkt onwaarschijnlijk. Recentelijk zijn nieuwe, doelgerichte therapieën ontwikkeld, zogenaamde ‘targeted’ therapieën. Deze zijn gericht op specifieke kenmerken van de kankercel of van het micromilieu en hebben hierdoor minder bijwerkingen en een grotere effectiviteit. De meerderheid van de betrokken medicamenten is nog in de onderzoeksfase. In dit overzicht beschrijven wij de 2 belangrijkste groepen medicijnen voor de behandeling van gemetastaseerd NSCLC: de epidermale groeifactorreceptor(EGFR)-remmers en de angiogeneseremmers (tabel 1).
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)
tabel 1. Remmers van epidermale en vasculair-endotheliale groeifactor in ontwikkeling voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom klasse
mechanisme
middel
fase van ontwikkeling
EGFR-remmer
EGFR-TKI
canertinib lapatinib gefitinib erlotinib cetuximab panitumumab matuzumab zalutumumab vatalanib sorafenib azd-2171 bevacizumab
I II III geregistreerd I II II II II III III geregistreerd
AEE-788 vandetanib
I II
anti-EGFRantilichaam
angiogeneseremmer
multi-‘targeted’ therapie
VEGFR-TKI
anti-VEGFantilichaam EGFR-TKI en VEGFR-TKI
EGFR-TKI = epidermale-groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer; VEGFR-TKI = vasculair-endotheliale-groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer.
egfr-remmers EGFR, een tyrosinekinase-transmembraaneiwit, speelt een belangrijke rol bij de proliferatie en overleving van tumorcellen en bij de angiogenese. Bij NSCLC is er tot 80% EGFRoverexpressie. Inhibitie van EGFR door toepassing van EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI’s) kan leiden tot een afname van de proliferatie en het optreden van apoptose. Dit gebeurt vooral wanneer de tumorcel om te overleven afhankelijk is van de door EGFR-gemedieerde signaaltransductie (‘oncogenverslaving’). Er blijkt dan veelal een specifieke mutatie te zijn in het voor EGFR coderende gen, te weten een deletie in exon 19; ook zijn er mutaties beschreven in de exonen 20 en 21. De mutaties zijn klinisch relevant, omdat ze vaak aanwezig zijn in tumormateriaal dat afkomstig is van patiënten die een remissie vertonen na behandeling met EGFR-TKI’s. Uit retrospectieve studies blijkt dat deze gunstige mutaties met name, maar niet uitsluitend, voorkomen bij patiënten van Zuidoost-Aziatische origine, vrouwen, niet-rokers en patiënten met een adenocarcinoom. In totaal gaat het om ongeveer 10% van de patiënten met al dan niet gemetastaseerd NSCLC in Noord-Amerika en Europa.2 Resistentie. Er zijn ook mutaties die tot resistentie voor EGFR-TKI’s leiden. Zo is gebleken dat T790M-mutaties in het voor EGFR coderende gen zijn opgetreden in tumoren van patiënten die na een aanvankelijk goede reactie op EGFR-remmers weer ziekteprogressie vertonen.2 Daarnaast kunnen tumorcellen ontsnappen aan de effecten van EGFR-
remming doordat dezelfde signaaltransductieroute eveneens geactiveerd kan worden door een constitutioneel actief K-ras-gen. Dit kan plaatsvinden doordat er een mutatie optreedt in het K-ras-gen, hetgeen gebeurt in ongeveer 20% van de adenocarcinomen.2 Uit de resultaten van fase III-studies blijkt dat, wanneer bij onbehandelde patiënten met gemetastaseerd NSCLC orale EGFR-TKI’s zoals gefitinib en erlotinib toegevoegd worden aan standaard platinabevattende chemotherapie, er ondanks een hoger tumorresponspercentage geen verbetering van de overleving optreedt (tabel 2).3 4 6 Er is nog geen sluitende verklaring gevonden voor deze bevinding. Uit invitrostudies blijkt dat een van de effecten van EGFR-TKI’s op kankercellen bestaat uit een stagnatie van de celcyclus in de G1-fase. Juist in deze fase van de celcyclus zijn kankercellen beter in staat de gevolgen van behandeling met cytotoxische middelen te overleven. Monotherapie met erlotinib in een fase III-studie waarin patiënten werden behandeld die progressie vertoonden na de standaardbehandeling leidde tot een overlevingswinst van 2 maanden en een verbetering van de kwaliteit van leven, vergeleken met placebobehandeling.8 Het belang van deze studie is dat voor het eerst duidelijk werd dat EGFRremmers wel degelijk klinisch relevante antitumoractiviteit hebben tegen NSCLC. Ook al is voor niet-ingewijden onduidelijk wat de winst is van een mediaan overlevingsvoordeel van 2 maanden, men moet bedenken dat de huidige vervolgbehandeling voor patiënten met een recidief-NSCLC, namelijk behandeling met docetaxel of pemetrexed, tot eenzelfde overlevingswinst leidt. Het belangrijkste voordeel van erlotinib is dat dit middel minder bijwerkingen heeft. De belangrijkste zijn diarree en een acneïforme huiduitslag; deze uitslag treedt bij meer dan 70% van de patiënten op. Op grond van deze studie is erlotinib in Nederland geregistreerd en nadien positief beoordeeld door de commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie voor de behandeling van patiënten met een recidief-NSCLC na voorafgaande platinabevattende chemotherapie. Selectie van patiënten. Omdat de beschreven mutaties met PCR zijn op te sporen in tumorbiopten en mogelijk in perifeer verkregen bloed, kunnen ze een rol spelen bij de selectie van patiënten voor behandeling met de genoemde middelen. De eerste ongecontroleerde prospectieve studies, waarvan de informatie op dit moment slechts in abstractvorm voorhanden is, wijzen erop dat wanneer nog onbehandelde patiënten geselecteerd worden op basis van mutaties in het voor EGFR coderende gen, de 1-jaarsoverleving verdubbelt tot 80% en de mediane overleving toeneemt tot 36 maanden. Deze gegevens hebben ertoe geleid dat in de Amerikaanse richtlijn voor de behandeling van patiënten met mutatiepositieve NSCLC monotherapie met EGFR-TKI aanbevolen wordt.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)
929
Ook de selectie van patiënten met een, op de eerdergenoemde klinische gronden, hoge a-priorikans op een mutatie lijkt een rationele strategie. In de genoemde fase IIIstudies is onderzocht wat de voorspellende waarde is van de beschreven biomarkers voor de respons en de overleving. In geen enkele studie kon echter een biomarker geïdentificeerd worden waarmee de respons en de overleving konden worden voorspeld. Een belangrijk probleem is dat er geen consensus bestaat over wat de beste techniek is om deze biomarkers te identificeren. Daarnaast is er een aanzienlijke variatie tussen de diverse laboratoria. Dit heeft ertoe geleid dat er in de registratietekst van erlotinib geen aanbeveling wordt gedaan om patiënten op grond van biomarkers te selecteren voor behandeling. In ons centrum is op grond van de beschikbare literatuur besloten om patiënten zonder expressie van EGFR of met een K-ras-mutatie geen EGFR-TKI’s aan te bieden als vervolgbehandeling. Patiënten met een EGFR-mutatie wordt, ongeacht de mate van voorbehandeling, behandeling met erlotinib aangeboden. Huiduitslag als biomarker. Een belangrijke biomarker tijdens de behandeling met EGFR-TKI’s is de mate van huiduitslag. Hoe ernstiger de huiduitslag, hoe langer de over-
leving. Momenteel wordt onderzocht of dosisescalatie zinvol is bij patiënten die met de standaarddosering geen huidtoxiciteit vertonen. angiogeneseremmers Kankercellen stimuleren de angiogenese, dat wil zeggen het ontstaan van nieuwe bloedvaten uit al bestaande, door onder andere het produceren van proangiogene factoren. De belangrijkste is de vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF). VEGF stimuleert endotheelcellen in de omliggende bloedvaten. Deze cellen delen en migreren in de richting van de tumor en vormen zo nieuwe bloedvaten, hetgeen noodzakelijk is voor tumorgroei en metastasering. Zoals onlangs is besproken in dit tijdschrift zijn er recentelijk meerdere angiogeseremmers ontwikkeld, waaronder VEGF-remmers.9 Deze remmen de tumorgroei en leiden tot functionele en structurele normalisering van het tumorvaatbed, waardoor cytostatica beter in de tumor kunnen penetreren. Bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antiVEGF-antilichaam, is de best bestudeerde angiogeneseremmer bij het gemetastaseerd NSCLC. Uit twee fase III-studies
tabel 2. Klinische effectiviteit van epidermale-groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI’s) voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom in fase III-studies studie
behandeling
n
eerder behandeld
respons (in %)
mediane overleving (in maanden)
INTACT 13
gefitinib (250/500 mg), gecombineerd met gemcitabine en cisplatine versus placebo, gecombineerd met gemcitabine en cisplatine gefitinib (250/500 mg), gecombineerd met carboplatine en paclitaxel versus placebo, gecombineerd met carboplatine en paclitaxel erlotinib (150 mg), gecombineerd met cisplatine en gemcitabine versus placebo, gecombineerd met cisplatine en gemcitabine erlotinib (150 mg), gecombineerd met carboplatine en paclitaxel versus placebo, gecombineerd met carboplatine en paclitaxel gefitinib (150 mg) versus placebo erlotinib (150 mg) versus placebo
1093
nee
49,7/50,3 versus 44,8
9,9/9,9 versus 10,9
1037
nee
30,0/30,4 versus 28,7
8,7/9,8 versus 9,9
1159
nee
31,5 versus 29,9
10 versus 10
1059
nee
21,5 versus 19,3
10,6 versus 10,5
1692
ja
731
ja
8,0 versus 1,3 8,9 versus <1
5,6 versus 5,1 6,7 versus 4,7
INTACT 24
TALENT5
TRIBUTE6
ISEL7
BR.218
930
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)
tabel 3. Klinische effectiviteit van bevacizumab voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom in fase III-studies 1e auteur; jaar
Sandler; 200610
Manegold; 200711
behandeling
n
bevacizumab (15 mg/kg), gecombineerd met carboplatine en paclitaxel versus carboplatine en paclitaxel bevacizumab (7,5/15 mg/kg), gecombineerd met cisplatine en gemcitabine versus placebo, gecombineerd met cisplatine en gemcitabine
eerder behandeld
respons (in %)
overleving (in maanden) progressievrije
mediane
878
nee
35 versus 15
6,2 versus 4,5
12,3 versus 10,3
1043
nee
34/30 versus 20
6,7/6,5 versus 6,1
(te vroeg voor beoordeling)
blijkt dat toevoeging ervan aan standaard platinabevattende chemotherapie bij onbehandelde patiënten met NSCLC leidt tot hogere tumorresponspercentages, een langere progressievrije overleving en in 1 studie tot een significant langere overleving (tabel 3). Doordat angiogenese een beperkte rol speelt bij volwassenen, namelijk voornamelijk in de menstruatiecyclus en bij wondgenezing, wordt bevacizumab in het algemeen goed getolereerd. De voornaamste bijwerkingen zijn diarree, hypertensie en proteïnurie. Wel toonde een fase II-studie een toename in bloedingen, waaronder levensbedreigende hemoptoë, voornamelijk bij centraal gelegen, holtevormende tumoren en bij plaveiselcellongcarcinoom.12 Omdat plaveiselcellongcarcinoom vaker centraal gelegen is en de kans op holtevorming hierbij groter is dan bij adenocarcinoom, werden patiënten met plaveiselcelcarcinoom geëxcludeerd in de genoemde fase III-studies. Op grond van deze studies is bevacizumab door de Europese geneesmiddelenautoriteit (European Medicine Agency; EMEA) geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd niet-spinocellulair NSCLC en is er een vergoeding voor de Nederlandse markt verkregen. Het middel is nog niet beoordeeld voor deze indicatie door de commissie BOM (beoordeling oncologische middelen). combinatie van egfr-remmers en angiogeneseremmers Angiogenese en tumorgroei worden gereguleerd door multipele signaaltransductiewegen. Het blokkeren van meerdere van deze wegen zou de effectiviteit van de behandeling kunnen verhogen en de kans op resistentie kunnen verlagen. Gelijktijdige remming van de EGFR en de angiogenese kan op twee manieren bereikt worden: door het combineren van 2 middelen, bijvoorbeeld erlotinib en bevacizumab, of door het gebruik van één middel met zowel een EGFR-remmende als een angiogeneseremmende werking, een zoge-
noemd ‘multi-targeted’ middel, zoals vandetanib (zie tabel 1). Uit gerandomiseerd fase II-onderzoek blijkt dat de combinatie van erlotinib en bevacizumab bij patiënten met een recidief-NSCLC tot eenzelfde therapeutisch resultaat leidt als behandeling met monochemotherapie alleen (dat is de standaardbehandeling) of dezelfde chemotherapie met daaraan toegevoegd bevacizumab.13 Verwacht wordt dat de lopende fase III-studies deze resultaten zullen bevestigen en dat de combinatiebehandeling en de multi-targeted therapieën een nieuwe generatie antikankermiddelen zullen vormen. conclusie Het veld van doelgerichte behandelingen van gemetastaseerd NSCLC is onderwerp van intensief klinisch onderzoek. Ondanks de eerste positieve resultaten met EGFRremmers en angiogeneseremmers blijven nog veel vragen onbeantwoord. Met name de rationele selectie van patiënten en de duur en opeenvolging van behandeling in combinatie met de huidige standaardbehandeling hebben prioriteit in dit onderzoek. De behaalde resultaten zijn tot nu toe dus beperkt, hetgeen ook het geval is bij vrijwel elke andere vorm van behandeling van gemetastaseerd NSCLC. Erlotinib en bevacizumab zijn tot op heden de enige geregistreerde doelgerichte therapieën voor patiënten met deze aandoening. Desalniettemin verwachten wij dat de introductie van deze middelen een belangrijke stap voorwaarts zal blijken te zijn naar een doelgerichtere behandeling van longkanker. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 18 januari 2008
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)
931
Literatuur 1
Groen HJM, Smit EF, Sleijfer DTh. Chemotherapie bij gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: 1670-4. 2 Bencardino K, Manzoni M, Delfanti S, Riccardi A, Danova M, Corazza GR. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer: results and open issues. Intern Emerg Med. 2007;2:3-12. 3 Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol. 2004;22:777-84. 4 Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, Natale RB, Miller V, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol. 2004;22:785-94. 5 Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, de Rosa F, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva lung cancer investigation trial. J Clin Oncol. 2007;25:1545-52. 6 Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23:5892-9. 7 Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, von Pawel J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa survival evaluation in lung cancer). Lancet. 2005;366:1527-37. 8 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005;353:123-32. 9 Radema SA, Witteveen PO, Gebbink MBFG, Voest EE. Het klinisch perspectief van angiogeneseremmers. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003; 147:1675-80. 10 Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355:2542-50. 11 Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsch V, et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704 [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(Suppl):18S.
932
12 Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ, Jablons DM, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:2184-91. 13 Herbst RS, O’Neill VJ, Fehrenbacher L, Belani CP, Bonomi PD, Hart L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25:4743-50.
Abstract New therapies for the treatment of advanced non-small cell lung cancer: inhibitors of the epidermal growth factor receptor and angiogenesis – The recently developed ‘targeted’ therapies, epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors and angiogenesis inhibitors, target specific tumour characteristics. – EGFR inhibitors, such as gefitinib and erlotinib, can lead to remission, particularly in non-small cell lung cancer (NSCLC) with specific EGFR mutations. These mutations occur more frequently in Asians, women, non-smokers and those with adenocarcinomas. Other mutations in EGFR and K-ras genes lead to resistance. – EGFR inhibitors offered no benefit to untreated patients with advanced NSCLC. In previously treated patients, however, erlotinib increased survival by 2 months. – Optimal patient selection criteria for EGFR inhibitor therapy is still under investigation. – The angiogenesis inhibitor bevacizumab is an antibody that targets vascular endothelial growth factor receptor. The addition of bevacizumab to chemotherapy increased median survival by 2 months when given as first-line therapy for advanced NSCLC. – The combination of EGFR and angiogenesis inhibitors is a rational anticancer treatment and is being studied. – These new therapies are expected to help improve and individualise the treatment of advanced NSCLC. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:928-32
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)
