Zowel farmacokinetisch als farmacodynamisch proces temperatuurafhankelijk
Lichaamstemperatuur stuurt effectiviteit farmacotherapie Verlaging (hypothermie) of verhoging (hyperthermie) van de lichaams temperatuur kan effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen beïnvloeden. Zowel farmacokinetische als farmacodynamische processen kunnen temperatuurafhankelijk zijn. Omgekeerd kunnen geneesmiddelen effect hebben op de lichaamstemperatuur. Auteur Marcel van den Broek
26
| Pharm Weekbl 3 oktober 2014;149–40/41
Het lichaam houdt de kerntemperatuur constant door middel van thermoregulatie. De normaalwaarde voor de kerntemperatuur (normothermie of euthermie) is 37,0°C, zoals Carl Wunderlich in de negentiende eeuw vaststelde op basis van metingen bij 25.000 vrijwilligers. Bij gezonde personen is de uitslag van de meting afhankelijk van de plek waar de temperatuur wordt gemeten (bijvoorbeeld sublinguaal versus rectaal), het moment van de dag en de mate van lichamelijke inspanning. De thermoregulatie staat onder invloed van de hypothala mus (preoptische nucleus). Thermoreceptoren in huid en mucosa en hypothalame thermoreceptoren geven signalen door aan de hypothalamus. Bij blootstelling van het lichaam aan lage temperaturen probeert het lichaam het temperatuurverlies te beperken (bijvoorbeeld door vaso constrictie in de huid) en warmteproductie te stimuleren. Dit laatste gebeurt door bevordering van spieractiviteit (rillen), pilo-erectie (‘kippenvel’) en versnelling van het metabolisme via stimulatie van de sympathicus en afgifte van schildklierhormoon. Bij blootstelling aan warmte wordt de sympathicus juist geïnhibeerd, met vasodilatatie en een verlaagd metabolisme tot gevolg. De afgifte van acetylcholine bevordert via zweten de afkoeling van het lichaam. Verder wordt bij een verhoogde lichaamstemperatuur warmteproductie tegen gegaan door lichamelijke inspanning en daarmee spier activiteit te beperken [1].
THERAPEUTISCHE HYPOTHERMIE WORDT TOEGEPAST OM WEEFSELSCHADE TE BEPERKEN
Koorts komt veelvuldig voor en is het voornaamste klini sche voorbeeld van hyperthermie. Ten tijde van een infectie zetten de leukocyten pyrogenen vrij (endogeen cytokines, exogeen bijvoorbeeld lipopolysacchariden) die via prosta glandine E2 de lichaamsthermostaat in de hypothalamus hoger zetten. Hypothermie komt daarentegen niet vaak voor onder normale klinische omstandigheden. Geïnduceerde (ofwel therapeutische) hypothermie wordt echter wel steeds vaker toegepast om weefselschade te beperken na of ten tijde van zuurstoftekort (hypoxie) of onvoldoende weefseldoor bloeding (ischemie). Voorbeelden van de toepassingen van hypothermie zijn hartstilstand buiten het ziekenhuis, neonatale hypoxie tijdens geboorte, en beroerte. Hypothermie kan op ver schillende manieren worden geïnduceerd, bijvoorbeeld door infusie van gekoelde infuusvloeistoffen, gebruik van gekoelde matrassen en dekens, een gekoelde muts voor neuroprotectie maar ook door het aantrekken van een vest dat doorleid wordt met koud water.
Effect farmaca De voornaamste neurotransmitters die betrokken zijn bij thermoregulatie zijn serotonine, noradrenaline, acetylcholi ne en dopamine. Geneesmiddelen die interfereren met deze neurotransmitters, kunnen de thermoregulatie van het lichaam beïnvloeden. De tabel bij dit artikel op pw.nl geeft hiervan enkele voorbeelden. Een klinisch effect van geneesmiddelen op de lichaams temperatuur komt gelukkig niet vaak voor. De tempera tuurverlaging na toediening van bepaalde psychofarmaca is een voorbeeld van de invloed van geneesmiddelen op de temperatuurhomeostase. Afgifte van serotonine in de thermosensitieve zones van de
Foto: Wilhelmina Kinderziekenhuis / UMC Utrecht
B R E I N
H Y P O T H E R M I E
OM HERSENSCHADE TE VOORKOMEN KRIJGT DEZE NEONAAT EEN KOELVEST AAN.
Geneesmiddelwerking Onderzoeken sinds de jaren zestig laten zien dat lichaams temperatuur diverse fysiologische en fysisch-chemische processen beïnvloedt, waaronder metabolisme, eiwit binding en weefselpenetratie van geneesmiddelen. De onderliggende oorzaken hiervan zijn dat fysiologische pro cessen en fysisch-chemische parameters als enzymactiviteit, bindingsconstanten en lipofiliteit afhankelijk zijn van tem peratuur. Naarmate de temperatuur wordt verlaagd, gaan enzymen langzamer werken met als gevolg dat omzetting trager plaatsvindt. Omgekeerd kunnen hogere temperatu ren zorgen voor een snellere afbraak. Niet alleen de omzetsnelheid wordt beïnvloed, maar ook de mate waarmee het geneesmiddel wordt aangeboden aan de lever of nier is afhankelijk van de temperatuur. Verlaging van de lichaamstemperatuur verlaagt het hart
minuutvolume, waardoor er per tijdseenheid minder geneesmiddel aan de lever en de nier wordt aangeboden, wat leidt tot verminderde renale en hepatische klaring. Daarnaast kan een afwijkende temperatuur de driedimen sionale conformatie veranderen van enzymen en receptoren (dit zijn immers veelal eiwitten), waardoor geneesmiddelen minder makkelijk of juist makkelijker op hun aangrijpings punt passen (affiniteit).Ten slotte kunnen ook veranderin gen in bloed-pH en in weefselbinding een rol spelen in ver anderde farmacokinetiek tijdens hypo- en hyperthermie. Dezelfde veranderingen die verantwoordelijk zijn voor ver anderingen in de farmacokinetiek (bindingsconstanten en enzymactiviteit) zijn verantwoordelijk voor veranderingen in de farmacodynamiek. Over het algemeen geldt dat hoe lager de lichaamstemperatuur is, des te groter de effecten zijn op de farmacologie. Zowel hyperthermie als hypothermie kan in klinische situaties leiden tot een veranderde geneesmiddelrespons. Hieronder volgen enkele voorbeelden van het effect van hypothermie op de geneesmiddelrespons.
Casus: fenytoïne en hypothermie Een patiënt met traumatisch hersenletsel vanwege een ernstig verkeersongeval wordt opgenomen op de Intensive Care. De patiënt ontwikkelt convulsies en wordt hiervoor succesvol behandeld met fenytoïne. Om hersenbeschadiging te beperken wordt zijn lichaamstemperatuur enkele dagen kunstmatig verlaagd naar 33°C. Twee dagen na opname vertoont de patiënt tremoren en nystagmus. Hoe is dit te verklaren? Zie pagina 29.
27
| Pharm Weekbl 3 oktober 2014;149–40/41
hypothalamus resulteert in een verhoging van de lichaams temperatuur. Hypothermie als bijwerking wordt met name gevonden bij centraal werkende antagonisten met een sterke affiniteit voor de 5-ht2A-receptor (zoals atypische antipsychotica, waaronder risperidon). Agonisten van centrale serotoninereceptoren kunnen daarentegen een serotoninesyndroom veroorzaken. Het serotoninesyndroom en ook het maligne neurolepti casyndroom zijn twee syndromen die worden gekenmerkt door onder andere hyperthermie, waarbij in de hypothala mus respectievelijk serotonerge overstimulatie en dopami nerge overblokkade plaatsvindt. Verlaging van de lichaamstemperatuur bij deze syndromen is mogelijk door farmacologische beïnvloeding van de hypothalamus (bijvoorbeeld met bromocriptine) of door verlaging van de warmteproductie door de spieren (bijvoor beeld met dantroleen).
B R E I N
• Veranderde receptoraffiniteit In proefdierstudies met cavia’s heeft men aangetoond dat de affiniteit van morfine (m-agonist) voor m-receptoren tijdens hypothermie verminderd was met bijna 500%. Stimulatie van m-receptoren leidt tot supraspinale anes thesie, ademhalingsdepressie en euforie. De affiniteit van de m-antagonist naloxon was daarentegen onveranderd. Bij mensen is dit verband nog niet onder zocht [12, 13].
Verklaring van de casus Fenytoïne is een geneesmiddel met een smalle therapeutische index en niet-lineaire farmacokinetiek. Tijdens hypothermie is de eliminatie aanzienlijk vertraagd, wat kan leiden tot fenytoïnestapeling, met toxiciteit als gevolg. Daarnaast is het mogelijk dat de mate van eiwitbinding nadelig wordt beïnvloed. Nauwlettende monitoring van de therapie is daarom vereist [16-19].
NAUWLETTENDE GENEES MIDDELMONITORING TIJDENS HYPOTHERMIE IS NOODZAKELIJK • Veranderde werkzaamheid De effectiviteit van therapeutische hypothermie bij het beperken van de neuronale schade na een herseninfarct wordt momenteel onderzocht in diverse centra. Toediening van alteplase staat voorop in de behandeling en heeft tot doel plasminogeen om te zetten naar het actieve plasmine, dat verantwoordelijk is voor het oplossen van stolsels. De activiteit van het enzym alteplase is afhankelijk van de temperatuur. Een verlies in activiteit van 5% per graad Celsius is waargenomen (20% verlies bij 33°C) [14]. Verlies in activiteit kan dus resulteren in een verminderde fibrinolyse, met als gevolg een langer aanhoudende hypoxie/ischemie in het brein. Schotse onderzoekers onderzochten patiënten met ischemi sche beroerte en een verlaagde lichaamstemperatuur (tot 35,5°C) die behandeld werden met alteplase. De uitkomst van de studie was dat hypothermie ten tijde van alteplase toediening het therapeutische effect niet nadelig beïnvloed de [15]. De temperatuur van de koelingsregimes ligt echter lager dan de onderzochte temperaturen in de Schotse populatie, wat zou kunnen verklaren dat in de Schotse studie geen effect werd gezien.
Voorzichtig succes Therapeutische hypothermie wordt vanwege successen steeds vaker ingezet. Daarnaast wordt het aantal indicaties waarvoor hypothermie in aanmerking komt uitgebreid. Hierbij moet rekening worden gehouden met de wissel werking tussen geneesmiddeleffecten en lichaamstempera tuur, aangezien lichaamstemperatuur invloed kan hebben op effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen die door de patiënt worden gebruikt. Het is daarom aan te raden om per geneesmiddel na te gaan of hypothermie de werking kan beïnvloeden, waarbij er vooral naar de plaats van werking en inactivatie moet worden gekeken. Dit is met name belangrijk voor genees middelen met een smalle therapeutische index. ■ Dr. Marcel van den Broek is ziekenhuisapotheker in het umc Utrecht. Hij promoveerde op 14 november 2013 te Utrecht op het proefschrift Thermo pharmacology of anticonvulsive treatment after perinatal asphyxia. Promotor was prof. dr. A.C.G. Egberts; co-promotoren waren dr. F. Groenendaal en dr. C.M.A. Rademaker. Zie voor de literatuurreferenties en een tabel met voorbeelden van genees middelgeïnduceerde hypothermie of hyperthermie: pw.nl.
29
| Pharm Weekbl 3 oktober 2014;149–40/41
• Remming metabolisme of eliminatie Lidocaïne wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Tijdens hypothermie bij pasgeborenen werd waargenomen dat de klaring van lidocaïne met circa 25% was afgenomen [7]. Lidocaïne wordt bij pasgeborenen intraveneus toege diend om convulsies te bestrijden, waarbij de cardiale effecten onwenselijk zijn. Vanwege het risico op hartritme stoornissen bij hoge lidocaïne-plasmaconcentraties wordt de dosering tijdens hypothermie verlaagd. Aangezien de klaring van lidocaïne voornamelijk afhankelijk is van de bloedtoevoer door de lever, ligt de verklaring waarschijnlijk in verminderde leverdoorbloeding bij hypothermie [8]. Gentamicine wordt via glomerulaire filtratie uitgescheiden. Bij pasgeborenen tijdens hypothermie (33,5°C) heeft men aangetoond dat de klaring van gentamicine met 25-50% is verlaagd. Om de blootstelling aan gentamicine gelijk te houden dient het doseerinterval te worden verlengd van 24 uur naar 36 uur [9, 10]. Adrenaline wordt op de plaats van werking (postganglio naire adrenerge neuronen) geïnactiveerd door onder andere het enzym catechol-O-methyltransferase (comt). Voor comt is aangetoond dat de activiteit afneemt bij lagere lichaamstemperatuur; hierdoor wordt adrenaline minder snel geïnactiveerd. Perifere vasoconstrictie door adrenaline houdt nu langer aan. Dierstudies laten bij lagere temperatuur een versterkt effect zien van adrenaline op contractiesnelheid en hartritme [11]. Aangezien deze mid delen worden getitreerd op effect, zal een dosisaanpassing vooraf meestal niet nodig zijn.
H Y P O T H E R M I E
L I T E R A T U U R
Voorbeelden van geneesmiddelgeïnduceerde hypothermie of hyperthermie receptor
voorbeeld
mechanisme
voorbeeld geneesmiddel
serotoninereceptor
hypothermie bij (centraal werkende) serotonineantagonisten*
setpoint in hypothalamus
5-ht2A-antagonisme van risperidon [2]
alfa-receptor
hypothermie bij antagonisten van perifere alfa-receptoren; alfareceptoren in hypothalamus mogelijk ook betrokken bij thermoregulatie
perifere respons (vasoconstrictie, rillen) verminderd
alfa-antagonisme van chloorpromazine [2]
acetylcholinereceptor
hyperthermie bij antagonisten van de perifere muscarinereceptor
parasympathicolytisch (verminderd zweten, verhoogde hartslag)
muscarineantagonisme van atropine [3]
dopaminereceptor
hypothermie bij agonisten van D2-receptor [4, 5]*
setpoint in hypothalamus
D2-agonisme van apomorfine [6]
* Met name bij centraal werkende antagonisten met een hogere affiniteit voor de 5-HT2A- dan voor de D2-receptor wordt hypothermie als bijwerking verwacht.
L I T E R A T U U R
1 Guyton AC. Body temperature, temperature
8 Gebauer CM, Knuepfer M, Robel-Tillig E,
15 Lees JS, Mishra NK, Saini M, Lyden PD,
regulation and fever. In: Guyton AC, Hall JE.
Pulzer F, Vogtmann C. Hemodynamics
Shuaib A; Virtual International Stroke Trials
Textbook of medical physiology. 9e ed.
among neonates with hypoxic-ischemic
Archive (VISTA) Collaborators. Low body
Philadelphia: W.B. Saunders; 1996. p. 911-
encephalopathy during whole-body
temperature does not compromise the
22.
hypothermia and passive rewarming.
treatment effect of alteplase. Stroke. 2011
2 van Marum RJ, Wegewijs MA, Loonen AJ, Beers E. Hypothermia following
Pediatrics. 2006 mrt;117(3):843-50. 9 Frymoyer A, Lee S, Bonifacio SL, et al.
sep;42(9):2618-21. 16 Agbeko RS, Forsyth R. High level alert!
antipsychotic drug use. Eur J Clin
Every 36-h gentamicin dosing in neonates
Modeling temperature and phenytoin:
Pharmacol. 2007 jun;63(6):627-31.
with hypoxic-ischemic encephalopathy
appropriate risk management or virtual
receiving hypothermia. J Perinatol. 2013
reality? Crit Care Med. 2013
3 Sawka MN, Levine L, Kolka MA, Appleton BS, Joyce BE, Pandolf KB. Effect of atropine on the exercise-heat performance of man.
okt;33(10):778-82. 10 Mark LF, Solomon A, Northington FJ, Lee
okt;41(10):2454-5. 17 Alhaj E, Alhaj N. Hypothermia and
Fundam Appl Toxicol. 1984 apr;4(2 Pt
CK. Gentamicin pharmacokinetics in
phenytoin toxicity: a case report. Clin
2):S190-4.
neonates undergoing therapeutic
Neuropharmacol. 2001 jul-
4 Lee TF, Mora F, Myers RD. Dopamine and thermoregulation: an evaluation with special reference to dopaminergic
hypothermia. Ther Drug Monit. 2013 apr;35(2):217-22. 11 Riishede L, Nielsen-Kudsk F. Myocardial
aug;24(4):239-41. 18 Empey PE, de Mendizabal NV, Bell MJ, et al. Therapeutic hypothermia decreases
pathways. Neurosci Biobehav Rev. 1985
effects of adrenaline, isoprenaline and
phenytoin elimination in children with
winter;9(4):589-98.
dobutamine at hypothermic conditions.
traumatic brain injury. Crit Care Med. 2013
5 Schwartz PJ, Erk SD. Regulation of central dopamine-2 receptor sensitivity by a
Pharmacol Toxicol. 1990 mei;66(5):354-60. 12 Puig MM, Warner W, Tang CK, Laorden ML,
okt;41(10):2379-87. 19 Iida Y, Nishi S, Asada A. Effect of mild
proportional control thermostat in humans.
Turndorf H. Effects of temperature on the
therapeutic hypothermia on phenytoin
Psychiatry Res. 2004 jun 30;127(1-2):19-26.
interaction of morphine with opioid
pharmacokinetics. Ther Drug Monit. 2001
receptors. Br J Anaesth. 1987
jun;23(3):192-7.
6 Cutler NR, Post RM, Bunney WE Jr. Apomorphine hypothermia: an index of central dopamine receptor function in man.
nov;59(11):1459-64. 13 Simantov R, Snowman AM, Snyder SH.
Commun Psychopharmacol. 1979;3(5):375-
Temperature and ionic influences on opiate
82.
receptor binding. Mol Pharmacol. 1976
7 van den Broek MP, Rademaker CM, van Straaten HL, et al. Anticonvulsant
nov;12(6):977-86. 14 Shaw GJ, Dhamija A, Bavani N, Wagner KR,
treatment of asphyxiated newborns under
Holland CK. Arrhenius temperature
hypothermia with lidocaine: efficacy, safety
dependence of in vitro tissue plasminogen
and dosing. Arch Dis Child Fetal Neonatal
activator thrombolysis. Phys Med Biol. 2007
Ed. 2013 jul;98(4):F341-5.
jun 7;52(11):2953-67.
