Samenvatting
Samenvatting Introductie Het aantal oudere patiënten dat gezien wordt op een geriatrische afdeling blijft stijgen door de toename van 65-plussers in de bevolking, de zogenaamde vergrijzing. Geriatrische patiënten worden gekenmerkt door veelal complexe co-morbiditeit en tengevolge daarvan het gebruik van meerdere geneesmiddelen. Het is bekend dat gebruik van meerdere geneesmiddelen kan leiden tot stijging van het aantal geneesmiddeleninteracties en bijwerkingen. Het is dus belangrijk om het aantal voorgeschreven geneesmiddelen te beperken. Echter, het wordt steeds duidelijker dat er tevens sprake kan zijn van onderbehandeling. De uitdaging in de medicamenteuze behandeling van deze patiëntengroep wordt dan ook gekenmerkt door het vinden van de juiste balans tussen saneren van medicatie en preventie van onderbehandeling. Binnen de geriatrische geneeskunde wordt een onderscheid gemaakt in de somatische geriatrie en psychogeriatrie. Klinisch farmacologisch onderzoek bij geriatrische patiënten staat nog in de kinderschoenen. Frequent worden patiënten boven de leeftijd van 65 jaar geëxcludeerd van dit type onderzoek. Binnen de psychogeriatrie neemt onderzoek naar diagnostiek van verschillende soorten dementie (o.a. ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, dementie met Lewy lichaampjes, frontotemporale dementie) en behandeling van dementie een belangrijke plaats in. Uitdagingen in dit onderzoeksveld zijn het optimaliseren van de huidige symptomatische therapie met cholinesterase remmers, het ontwikkelen van ziekte-modificerende therapie en diagnostiek van de verschillende typen dementie in een vroeg stadium, bijvoorbeeld door middel van biologische markers in lichaamsvloeistoffen zoals liquor of bloed. Het onderzoek dat beschreven wordt in dit proefschrift richt zich enerzijds op de farmacotherapie (polyfarmacie en onderbehandeling; rivastigmine behandeling bij ziekte van Alzheimer) en klinische farmacologie (digoxine, rivastigmine) in een geriatrische populatie en anderzijds richt het onderzoek zich op de ontwikkeling van biologische markers (gebaseerd op genetica of eiwitten) in lichaamsvloeistoffen voor de vroegtijdige herkenning van dementie.
Farmacotherapie van geriatrische patiënten Patiënten die de afdeling geriatrie bezoeken voor een volledig geriatrisch onderzoek worden gezien op de dagkliniek. Hier wordt in één dag een lichamelijk onderzoek en een cognitieve screening uitgevoerd en wordt een overzicht van het medicatie gebruik verkregen. In hoofdstuk 1.1 is een retrospectief onderzoek beschreven onder 702 patiënten die in 2002 de dagkliniek bezochten voor een eerste afspraak. Met name vitamine suppletie werd gestart na een dagkliniekbezoek. Redenen om medicatie te stoppen waren o.a. een niet
211
Samenvatting
(langer) relevante diagnose (39% van gestopte medicatie), bijwerkingen (33%) en betere farmacotherapeutische opties (22%). Van de nieuw gestarte medicatie was dat in 69% van de gevallen vanwege een nieuw gestelde diagnose. Na een dagkliniek bezoek werd gemiddeld 0.8 geneesmiddel per patiënt toegevoegd aan het medicatie beleid. In hoofdstuk 1.2 is een retrospectief onderzoek beschreven onder 258 patiënten die werden opgenomen op de verpleegafdeling geriatrie in 2002. Farmacotherapie en karakteristieken van deze patiënten zijn vergeleken met 724 patiënten die in 1985 werden opgenomen op dezelfde geriatrische verpleegafdeling. Zowel in 1985 als in 2002 nam het aantal geneesmiddelen toe bij opname, voornamelijk vanwege vitamine suppletie. In vergelijking met 1985 gebruikten patiënten in 2002 meer geneesmiddelen, te verklaren door een toename van preventieve geneesmiddelen, het beschikbaar komen van nieuwe geneesmiddelgroepen en het bestaan van richtlijnen die combinaties van geneesmiddelen adviseren.
Digoxine In hoofdstuk 2.1 wordt een onderzoek beschreven naar de invloed van polymorfismen (genetische variatie) van P-glycoproteïne (een geneesmiddelpomp) op de farmacokinetiek, in het bijzonder de klaring, van digoxine. Verschillende genotypes en haplotypes van Pglycoproteïne lieten geen significante relatie zien met de klaring van digoxine op steadystate niveau in een geriatrische patiëntenpopulatie die chronisch digoxine gebruiken voor de indicatie boezemfibrilleren en/of hartfalen.
Rivastigmine De “cholinerge” hypothese stelt dat de cognitieve achteruitgang en gedragsproblematiek bij dementie patiënten te wijten zijn aan een cholinerg tekort. Rivastigmine is een acetylcholinesterase remmer en zorgt ervoor dat acetylcholine minder snel wordt afgebroken waardoor er langer acetylcholine in de synaptische spleet aanwezig blijft. Rivastigmine is een symptomatisch geneesmiddel dat geregistreerd is voor de behandeling van milde-tot-matig ernstige vormen van Alzheimer dementie. In de praktijksituatie blijkt echter dat veel patiënten de bijwerkingen niet kunnen verdragen en genoodzaakt zijn om te stoppen met therapie. Daarnaast is er veel variatie in effect van cholinesterase remmers in het algemeen. De uitdaging is dus om de symptomatische therapie van Alzheimer patiënten te optimaliseren en te onderzoeken wat de patiëntenkarakteristieken van een “responder” zijn en of farmacokinetische aspecten een verklaring kunnen zijn voor verschillen in effectiviteit tussen individuen. Therapie effectiviteit moet bij voorkeur gemeten worden in meerdere domeinen met behulp van vragenlijsten t.a.v. gedragsproblematiek en uitvoeren van activiteiten in het dagelijks leven en een cognitieve screening. Daarnaast is er beperkte kennis met betrekking tot de lange-termijn effectiviteit van rivastigmine.
212
Samenvatting
De basis van klinisch farmacologisch onderzoek wordt gevormd door de beschikbaarheid van een gevalideerde en gevoelige bioanalytische methode om nauwkeurig concentraties te meten in plasma. In hoofdstuk 3.1.1 wordt de ontwikkeling en validatie beschreven van een methode om rivastigmine en de metaboliet NAP226-90 te meten in plasma met behulp van vloeistofchromatografie gekoppeld aan massaspectrometrische detectie. Deze methode is toegepast voor het klinisch farmacologische onderzoek dat beschreven wordt in hoofdstuk 3.2.4. In hoofdstuk 3.2.1 wordt een onderzoek beschreven naar het stoppen van rivastigmine in de klinische praktijk. Binnen 6 maanden na start van rivastigmine therapie stopten 40% van de patiënten met therapie, hoofdzakelijk vanwege het optreden van bijwerkingen (59%). Daarnaast bleek het niet behalen van de minimale effectieve dosering van 2 maal daags 3 mg te resulteren in een 12.3 maal zo grote kans om te stoppen en een 2.4 keer zo hoge kans om te stoppen werd gevonden indien patiënten niet begeleid werden door een gespecialiseerde verpleegkundige. Na de eerste periode van 6 maanden stopten patiënten omdat onvoldoende effectiviteit (cognitie, uitvoeren activiteiten in het dagelijks leven, gedrag) werd behaald. In hoofdstuk 3.2.2 worden rivastigmine effecten beschreven op de cognitie, uitvoering van activiteiten in het dagelijks leven en gedrag (geheugen gerelateerd gedrag, storend gedrag en depressief gedrag) bij 84 poliklinische Alzheimer patiënten die na 6 maanden therapie werden geëvalueerd. Cohen’s d (effect grootte) werd berekend om een inzicht te verkrijgen in de klinische relevantie in aanvulling op het significantie niveau. In de klinisch praktijk situatie laat rivastigmine gedurende 6 maanden een middelmatig effect zien op cognitie, uitvoeren van activiteiten en geheugen gerelateerd gedrag t.o.v. niet behandelde Alzheimer patiënten. Rivastigmine had helaas geen effect op storend gedrag en in de eerste 6 maanden van therapie nam het depressieve gedrag zelfs toe. Patiënten die na 6 maanden rivastigmine therapie continueerden werden gevolgd door middel van 6-maandelijkse evaluaties. De meeste individuele items van de gedragsvragenlijst lieten stabilisatie zien gedurende 30 maanden rivastigmine therapie. Voor de domeinen cognitie en uitvoering van dagelijks leven activiteiten werd gedurende 30 maanden rivastigmine therapie een langzame achteruitgang gezien. In hoofdstuk 3.2.3 wordt een onderzoek beschreven naar reactieve cognitieve subdomeinen en patiënten die responderen op rivastigmine therapie. Rivastigmine is met name effectief in de behandeling van niet-geheugen gerelateerde cognitieve achteruitgang (taal, aandacht, abstract denken en perceptie). Tevens bleek rivastigmine met name effectief bij meer ernstigere vormen van Alzheimer dementie. In hoofdstuk 3.2.4 wordt de ontwikkeling beschreven van een populatie farmacokinetisch model voor plasmaconcentraties van rivastigmine en metaboliet NAP226-90 bij patiënten met dementie. Data werden gebruikt van een prospectieve kinetiek studie, waarin patiënten met Alzheimer dementie en dementie met Lewy lichaampjes geïncludeerd werden en waarin therapie elke 6 maanden werd geëvalueerd. De farmacokinetiek van rivastigmine en NAP226-90 werd beschreven met één-compartiment
213
Samenvatting
modellen met een niet-lineaire omzetting van rivastigmine in NAP226-90 en een lineaire eliminatie van de metaboliet NAP226-90. Het ontwikkelde model is gebruikt om de farmacokinetiek van zowel moeder stof als metaboliet te relateren aan de respons op rivastigmine therapie. Er werd geen relatie gevonden tussen zowel maximale plasma concentraties en de oppervlakte onder de plasma concentratie versus tijd curves van rivastigmine en NAP 226-90 en de diverse testresultaten voor cognitie, uitvoeren van activiteiten in het dagelijks leven en gedrag.
Biologische markers voor dementie Een vroegtijdige herkenning van dementie is zeer belangrijk voor het vervolgtraject van behandeling van de ziekte. De huidige medicatie mogelijkheden zijn symptomatisch van aard, maar onderzoek naar ziekte modificerende therapie is in grote omvang aanwezig. Met het beschikbaar komen van deze nieuwe groepen geneesmiddelen binnen het dementie onderzoek is het wellicht mogelijk om in de toekomst in een vroeg stadium wanneer biologische processen reeds gestart zijn te starten met therapie. Biologische markers kunnen zowel van genetische aard als van eiwit aard zijn. De pathogenese van Alzheimer dementie wordt gekenmerkt door amyloid plaques die bestaan uit amyloid β peptiden en uit kluwens die bestaan uit het gefosforyleerde tau eiwit. In hoofdstuk 4.1.1 wordt een onderzoek beschreven naar de distributie van APOE genotypes en allel frequenties in geriatrische poliklinische patiënten. Dit onderzoek liet zien dat het APOE ε4 allel, een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, significant vaker voorkomt in patiënten met milde cognitieve stoornissen vergeleken met controle patiënten; een trend werd gezien voor significant hogere frequenties van het APOE ε2 allel, dat een beschermende werking zou hebben, in Alzheimer patiënten versus niet-demente controle patiënten. In hoofdstuk 4.1.2 worden frequenties van het ABCB1 gen, dat codeert voor de efflux pomp P-glycoproteïne, beschreven in dezelfde populatie. Dit onderzoek liet zien dat frequenties van ABCB1 polymorfismen overeenkomen in patiënten met een gemiddelde leeftijd van 81.7 jaar met eerder beschreven jongere populaties. Het amyloid β peptide dat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van dementie is een substraat voor de efflux pomp P-glycoproteïne. Het gen dat codeert voor deze pomp is bijzonder polymorf. De resultaten van dit onderzoek lieten geen verschillen zien in frequenties van ABCB1 genotypes en haplotype tussen dementen en niet-demente patiënten als tussen verschillende soorten dementie onderling. In hoofdstuk 4.2.1 wordt een overzicht gegeven van de recente literatuur met betrekking tot de karakteristieke eiwitten amyloid β en tau als biologische markers voor dementie. Het meten van beide eiwitten in combinatie in liquor laat zien dat het mogelijk is om progressieve patiënten met milde cognitieve stoornissen (een mogelijk voorstadium van dementie) met een redelijke sensitiviteit en specificiteit te onderscheiden van stabiele patiënten met milde cognitieve stoornissen. Daarnaast wordt steeds meer vooruitgang
214
Samenvatting
geboekt om met een combinatie van beide eiwitten in liquor onderscheid te kunnen maken tussen Alzheimer dementie en andere typen dementie. Liquor diagnostiek echter is geen algemeen goed voor de dagelijkse klinische praktijk. Daarom worden er in minder mate ook studies in plasma uitgevoerd naar amyloid β als biologische marker voor dementie. In hoofdstuk 4.2.2 wordt een onderzoek beschreven in liquor waarin met behulp van een nieuwe techniek (Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionisation Time of Flight Mass Spectrometry) diverse fragmenten van amyloid β als biologische marker voor dementie zijn onderzocht. Liquor van groepen Alzheimer patiënten, patiënten met vasculaire dementie en (neurologische) controle patiënten werd onderzocht. Nieuwe pieken werden gevonden tijdens de massa spectrometrische detectie en de intensiteit van deze pieken was verschillend tussen patiënten met Alzheimer dementie en vasculaire dementie. Deze pieken (eiwitten) zouden dus kunnen dienen als een toekomstige biologische marker en daarvoor is aanvullend onderzoek en validatie noodzakelijk. In hoofdstuk 4.2.3 wordt een prospectief onderzoek beschreven in patiënten met Alzheimer dementie, vasculaire dementie en nietdemente controle patiënten in dezelfde leeftijdscategorie. In deze studie werd met behulp van dezelfde methode als in liquor, beschreven in hoofdstuk 4.2.2, diverse fragmenten van amyloid β in serum onderzocht als biologische marker. Het profiel in serum was gedeeltelijk overeenkomstig met het profiel in liquor. In het serum onderzoek werden echter geen statistisch significante verschillen gevonden in piekintensiteiten tussen de verschillende soorten dementie. Dit onderzoek liet wel een relatie zien tussen het aanwezig zijn van polymorfismen in het ABCB1 gen, coderend voor de efflux pomp P-glycoproteïne, en de intensiteit van bepaalde pieken, die corresponderen met fragmenten van amyloid β. Hopelijk hebben de diverse studies uitgevoerd in geriatrische patiënten bijgedragen aan inzichten in de balans met betrekking tot enerzijds sanering van medicatie en anderzijds preventie van onderbehandeling en klinisch farmacologisch onderzoek in geriatrische patiënten. Dementie onderzoek maakt een belangrijk deel uit van onderzoek in een geriatrische populatie en door de onderzoeken die beschreven zijn in dit proefschrift is aanvullend inzicht verkregen in de effectiviteit van rivastigmine in de klinische praktijk en in de patiënten die respons vertonen op deze symptomatische therapie. Toekomstig onderzoek blijft nodig naar therapie die ingrijpt in de biologische processen die ten grondslag liggen aan de klinische diagnose van dementie. De studies naar biologische markers op het gebied van genetica en eiwitten kunnen wellicht een startpunt zijn voor toekomstig onderzoek naar verbeterde (vroeg)diagnostiek en behandeling van dementie.
215
