Farmacologische behandeling van neuropathische pijn

Neurofarmacotherapie

Farmacologische behandeling van neuropathische pijn Pharmacological treatment of neuropathic pain G.J. Groeneveld1, J.L.M. Jongen2 Samenvatting Neuropathische pijn komt veel voor en reageert vaak slecht op farmacologische behandeling. Kennis van de evidence based richtlijnen voor de behandeling, maar ook van de pathofysiologie van neuropathische pijn en de farmacologie van de geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden zijn van belang voor een goede behandeling van de patiënt met neuropathische pijn. (Tijdschr Neurol Neurochir 2013;114:119-129)

Summary Neuropathic pain is highly prevalent and difficult to treat. Knowledge of the evidence based treatment guidelines, but also of the pathophysiology of neuropathic pain and the pharmacology of drugs used in the treatment are all needed for a careful choice of treatment for the patient with neuropathic pain.

Inleiding Neuropathische pijn is pijn die optreedt ten gevolge van een lesie of aandoening van het somatosensibele zenuwstelsel.1 Dit kan een beschadiging zijn van het perifere zenuwstelsel (perifere neuropathische pijn) of van het centrale zenuwstelsel (centrale neuropathische pijn). Neuropathische pijn kan dus gediagnosticeerd worden als er pijn aanwezig is in een huidgebied waar ook sensibele stoornissen zijn zoals hypesthesie, hyperalgesie, allodynie of paresthesieën. Schattingen van de prevalentie van neuropathische pijn variëren tussen de 2% en 8% in de Westerse wereld.2,3 De respons op farmacologische behandeling is vaak onvoldoende en onvoorspelbaar, het analgetische effect treedt vertraagd op en de geneesmiddelen die voorgeschreven worden hebben veel bijwerkingen.4 Om deze reden zijn er behandelrichtlijnen opgesteld, zowel onder de vlag van de European Federation of Neurological Societies (EFNS), als door de Special Interest Group van de International Association for the Study of Pain (NeuPSIG).5-7 Bij de keuze voor een geneesmiddel is het van belang om

de bestaande evidence-based richtlijnen te kennen, maar ook om het werkingsmechanisme te begrijpen omdat dit kan helpen bij de keuze voor een bepaald middel wanneer er een gebrek is aan bewijs uit klinische trials. Ook kan begrip van het farmacologische mechanisme helpen bij het herkennen van bijwerkingen die ten gevolge van behandeling kunnen optreden. Pathofysiologie van neuropathische pijn Een beperkt aantal fenomenen, die pathofysiologisch verschillend zijn maar wel invloed op elkaar uitoefenen, kunnen leiden tot neuropathische pijn: perifere hyperexcitabiliteit, perifere sensitisatie en centrale hyperexcitabiliteit en sensitisatie. De literatuur hierover is vaak afkomstig uit preklinisch onderzoek en moet dus met enige voorzichtigheid beoordeeld worden. Perifere hyperexcitabiliteit Spontaan optredende, niet stimulus-afhankelijke pijn lijkt veroorzaakt te worden door ectopische impulsgeneratie.8 Dit fenomeen wordt perifere hyperexcitabiliteit

Neuroloog, afd. Neurologie, VU medische centrum, Amsterdam, 2Neuroloog, afd. Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam.

1

Correspondentie graag richten aan: Dr. G.J. Groeneveld, p/a CHDR, Zernikedreef 8, 2333 CL Leiden, tel: +31(0)71-5246407, 06-50503093, e-mail: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: analgetica; farmacotherapie; neuropathische pijn; pijn. Keywords: analgesics; neuropathic pain; pain; pharmacotherapy. Ontvangen 29 maart 2013, geaccepteerd 28 juni 2013.

119

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 114 - nr. 3 - september 2013

3 genoemd en is geassocieerd met opregulatie van de expressie van spanningsafhankelijke natriumkanalen op zenuwuiteinden.9 Deze opregulatie van natriumkanalen treedt op in beschadigde zenuwvezels, maar ook in nabijgelegen niet-beschadigde zenuwvezels.10 De pijn die hierdoor veroorzaakt wordt is typisch elektrisch, schietend, van aard. Perifere hyperexcitabiliteit kan ook veroorzaakt worden door opregulatie van receptor eiwitten zoals transient receptor potential V1 (TRPV1), wat eveneens optreedt na zenuwbeschadiging.11 TRPV1 receptoren reageren normaliter op een temperatuur van 41˚C en hoger, maar wanneer de prikkeldrempel ten gevolge van aberrante expressie van de receptor in combinatie met een veranderde intracellulaire signaal transductie wordt verlaagd tot < 37˚C, dan kan er spontane impulsgeneratie optreden bij een normale lichaamstemperatuur.12,13 Klinisch zal dit leiden tot continue brandende pijn en bij neurologisch onderzoek kan warmte allodynie (het ervaren van pijn ten gevolge van een normaal niet-pijnlijke, warme prikkel) worden vastgesteld.8 Mechanistisch redenerend zou het zinvol zijn om bij perifere hyperexcitabiliteit ten gevolge van opregulatie van natriumkanalen een natriumkanaalblokker zoals lidocaine of carbamazepine voor te schrijven (zie paragraaf Behandeling) en bij perifere hyperexcitabiliteit ten gevolge van opregulatie van TRPV1 kanalen een TRPV1 receptorblokker. Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie kan optreden ten gevolge van inflammatie van zenuwuiteinden.8 Hierbij treedt er prikkeling van perifere zenuwuiteinden op door pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-alpha en hypergevoeligheid door een verlaging van de prikkeldrempel op het niveau van het dorsale ganglion.14,15 Perifere sensitisatie zal leiden tot een spontane, continu aanwezige pijn. Pijn door inflammatie van het zenuwstelsel zou theoretisch kunnen reageren op inflammatieremming, maar voor de effectiviteit van behandeling van neuropatische pijn met bijvoorbeeld NSAID’s is geen wetenschappelijk bewijs. Centrale hyperexcitabiliteit Ectopische activiteit in de primaire nociceptieve afferente zenuwvezels ten gevolge van zenuwbeschadiging leidt tot het continu vrijkomen van excitatoire neurotransmitters en neuropeptiden in de dorsale hoorn waardoor er postsynaptische veranderingen van tweede order nociceptieve neuronen optreden.16,17 Deze veranderingen leiden tot neuronale hyperexcitabiliteit waardoor het ook voor mechanosensitieve Aβ afferente neuronen met een lage prikkeldrempel mogelijk wordt om tweede order


nociceptieve neuronen in het ruggenmerg te activeren.8 Hierdoor zullen prikkels die normaal niet pijnlijk zijn als pijnlijk ervaren worden (allodynie), of prikkels die normaal licht prikkend zijn als (zeer) pijnlijk ervaren worden (hyperalgesie). Allodynie en (secundaire) hyperalgesie zijn dus beide tekenen die wijzen op het bestaan van centrale hyperexcitabiliteit. Wanneer deze symptomen van centrale hyperexcitabiliteit optreden, zou het mechanistisch redenerend zinnig zijn om het doorkomen van signalen in de dorsale hoorn af te zwakken door middel van bijvoorbeeld een α2δ ligand of een NMDA type glutamaat receptorblokker zoals ketamine (zie m.n. bij paragraaf Behandeling). Centrale sensitisatie Inflammatie kan ook optreden in het centrale zenuwstelsel waarbij onder andere activatie van microglia een rol speelt en kan dan leiden tot centrale sensitisatie. Centrale sensitisatie kan echter ook ontstaan zonder dat er een structurele beschadiging ten gevolge van trauma of inflammatie in het ruggenmerg is opgetreden. Zo is aangetoond dat centrale sensitisatie kan optreden als gevolg van degeneratie van inhiberende (GABA-erge) interneuronen na perifeer zenuwletsel, maar ook dat er bij centrale sensitisatie (functionele) veranderingen boven het niveau van het ruggenmerg, in de hersenstam en sensibele cortex, optreden.18-20 Zo kan er een disbalans tussen descenderende inhibitie en descenderende facilitatie optreden met netto minder inhibitie van opstijgende pijnsignalen tot gevolg. Dit zal typisch leiden tot een continu aanwezige pijn. Wanneer het aannemelijk is dat er centrale sensitisatie aanwezig is, zou het mechanistisch redenerend zinvol zijn om descenderende inhibitie via noradrenerge en serotonerge banen te proberen te versterken door bijvoorbeeld een tricyclisch antidepressivum voor te schrijven of een selectieve serotonine en noradrenaline heropname remmer (zie paragraaf Behandeling). Behandeling De aanbevelingen in het huidige artikel zijn met name gebaseerd op de richtlijnen van de European Federation of Neurological Societies (EFNS), gepubliceerd in 2006, met een revisie in 2010.6,21 Die richtlijnen werden gebaseerd op wetenschappelijke bewijsvoering, waarbij classificatie van wetenschappelijk bewijs en de bijbehorende aanbeveling voldeden aan de standaarden die de EFNS hiervoor heeft opgesteld.22 Het diagnosticeren van neuropathische pijn kan lastig zijn. Vaak is er een mengvorm waarbij niet-neuropathische pijn en neuropathische pijn beide een rol spelen (zoals bijvoorbeeld bij een radiculair syndroom). Voordat beslo-


12 0

Neurofarmacotherapie Tabel 1. Algemene richtlijn behandeling neuropathische pijn (gebaseerd op Dworkin et al).23 Stap 1 • stel vast of er sprake is van neuropathische pijn • behandel zo mogelijk de onderliggende oorzaak • stel vast of er sprake is van relevante comorbiditeit die (positief of negatief) beïnvloed zou kunnen worden door farmacologische behandeling van de pijn, of waarvoor medicatie gegeven wordt die interacties zou kunnen vertonen • geef uitleg over de diagnose en behandeling en schets realistische verwachtingen t.a.v de behandelrespons Stap 2 • begin behandeling met een TCA, een α2δ ligand, of een SNRI (niet eerstekeus behandeling bij PHN) • overweeg 5% lidocaïne pleister in geval van PHN of een andere gelokaliseerde perifere neuropathische pijn (NB! niet geregistreerd in NL), capsaïcine 8% pleister in geval van PHN (NB! wordt (nog) niet vergoed in NL) • overweeg tijdelijke behandeling met een opioïd of met tramadol in geval van acute neuropathische pijn, neuropathische pijn bij kanker, of bij tijdelijke exacerbatie van hevige neuropathische pijn Stap 3 • evalueer de pijn en kwaliteit van leven regelmatig • als er een substantiële pijnvermindering (VAS ≤ 3/10) is opgetreden en verdraagbare bijwerkingen, ga dan door met de gekozen behandeling en dosis

ten wordt om neuropathische pijn te behandelen is het noodzakelijk om eerst het onderliggende ziekteproces te diagnosticeren en zo mogelijk te behandelen. Bovendien is het van belang om te weten welke medicatie al eerder voorgeschreven werd (met of zonder succes) en of er comorbiditeit is.23 Ook moet men goed letten op de mogelijke aanwezigheid van depressie, angst, slaapproblemen en andere aan pijn gerelateerde factoren die de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden.24 Patiënten moeten duidelijk ingelicht worden over neuropathische pijn en waardoor het veroorzaakt wordt. Sommige patiënten rapporteren een onprettig gevoel zonder die pijnlijk te willen noemen dus ook hiernaar dient gericht gevraagd te worden. Ook is het van belang om de patiënt in te lichten over de kans dat een farmacologische behandeling effectief is en de mate waarin de pijn zou kunnen reageren. Ondanks dat er veel mogelijke geneesmiddelen zijn voor de behandeling van neuropathische pijn, wordt significante vermindering van pijn uiteindelijk maar bij minder dan de helft van de patiënten

121


bereikt.25 En zelfs de meest succesvolle behandelingen, die bij ongeveer de helft van de patiënten effectief zijn, kunnen de pijn vaak alleen maar deels verlichten.7 Ook een niet-farmacologische behandeling van de pijnklacht, zoals het anders om leren gaan met pijn, stress-reductie, slaaphygiëne,fysiotherapie en TENS moeten overwogen worden.23,26 Farmacologische behandeling is niet altijd nodig en niet altijd de beste keuze. Wanneer een farmacologische behandeling wordt ingesteld moet de pijn regelmatig opnieuw beoordeeld worden en moet gericht gevraagd worden naar eventuele bijwerkingen (zie Tabel 1). Eerste keus middelen bij de behandeling van neuropathische pijn. Voor alle hieronder genoemde middelen bestaat klasse 1 bewijs voor een betere werkzaamheid dan van placebo bij neuropathische pijn patiënten.27 Tricyclische antidepressiva Tricyclische antidepressiva zijn ‘dirty drugs’; naast het beoogde farmacologische werkingsmechanisme dat bestaat uit serotonine en noradrenaline heropname remming, treedt er binding op aan vele andere receptoren waaronder de muscarinerge acetylcholinereceptor, de histamine H1 en H2 receptoren en de α1 en α2 adrenerge receptoren, en is er beïnvloeding van natriumkanalen. Heropname van serotonine, maar met name van noradrenaline versterkt de endogene remming van het pijnsignaal in het ruggenmerg , wat de reden is dat deze middelen neuropathische pijn kunnen verminderen. Bijwerkingen zijn anti-cholinerg (o.a. droge mond, tachycardie, sedatie), anti-histaminerg (slaperigheid) of het gevolg van blokkade van α1 adrenoreceptoren (orthostatische hypotensie, duizeligheid). Door de invloed op natriumkanalen werken TCA’s als klasse Ia anti-aritmica en kunnen leiden tot cardiale geleidingsvertraging.28 TCA’s moeten om deze reden bij voorkeur niet voorgeschreven worden aan patiënten met hart-geleidings- en -ritmestoornissen. Het wordt aanbevolen om bij patiënten met een cardiale voorgeschiedenis en patiënten zonder cardiale voorgeschiedenis ouder dan 65 en bij doses > 50 mg/dag voorafgaand aan behandeling met een TCA een ECG te maken. In verband met de anticholinerge bijwerkingen is het niet aan te raden om TCA’s voor te schrijven aan patiënten met cognitieve stoornissen, omdat deze daardoor kunnen toenemen. Een significante afname van pijn ten gevolge van behandeling met een TCA werd aangetoond bij pijnlijke (diabetische) polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie.29,30 Voor deze oorzaken van neuropathische


3 Perifere neuropathische pijn1?

overweeg andere behandeling of doorverwijzing

nee

ja

postherpetische neuralgie2?

nee

ja

lidocaïne 5%3 of capsaïcine 8% pleister4

ja

contra-indicatie TCA5? nee

2 ligand

contra-indicatie TCA?

*6

TCA of SNRI7 ja

nee

2 ligand TCA of SNRI7

SNRI7

tweedelijns middel8

pm. rationele polyfarmacie

Figuur 1. Behandeling van perifere neuropathische pijn (flow chart gebaseerd op Finnerup et al).67 Pijlen die van de ene box naar de ander gaan zonder dat er een keuzemogelijkheid is dienen gevolgd te worden wanneer de ingestelde behandeling niet effectief is. Wanneer de ingestelde behandeling wel effectief is, is verder gaan in het stroomdiagram niet noodzakelijk. 1: anders dan essentiële trigeminusneuralgie 2: of andere zeer gelokaliseerde neuropathische pijn 3: lidocaïne 5% pleisters zijn in NL beschikbaar (Versatis, firma Grünenthal), maar alleen op artsenverklaring verkrijgbaar 4: capsaïcine 8% pleisters zijn wel geregistreerd (onder de merknaam Qutenza), maar worden (nog) niet vergoed in Nederland 5: absolute contra-indicaties voor een TCA zijn bijv. ernstig hartfalen, een derde graads AV blokkade of terminale nierinsufficiëntie. 6: beginnen met α2δ ligand of een TCA is beide mogelijk 7: bij postherpetische neuralgie is er onvoldoende evidence voor behandeling met een SNRI 8: overweeg doorverwijzing naar gespecialiseerde pijn-polikliniek of pijn-behandelcentrum TCA= tricyclisch antidepressivum, SNRI= selectieve serotonine en noradrenaline heropnameremmer, α2δ ligand= anti-epileptica bindend aan de α2δ subunit van de N-type spanningsafhankelijke calciumkanalen (gabapentine en pregabaline).



12 2

Neurofarmacotherapie pijn kunnen TCA’s daarom beschouwd worden als eerstekeus middelen. Gunstige effecten van TCA’s werden gezien bij centrale pijn na een beroerte (central post stroke pain, CPSP) en bij pijn na een ruggenmergbeschadiging. TCA’s worden ondanks een lager niveau van wetenschappelijk bewijs toch beschouwd als eerstekeusmiddelen voor behandeling van centrale pijn syndromen.6 Wanneer er in Nederland wordt gekozen voor behandeling van neuropathische pijn met een TCA wordt vaak amitriptyline voorgeschreven. Amitryptyline en andere tertiaire amines hebben echter beduidend meer bijwerkingen dan secundaire amines zoals nortriptyline, terwijl ze even effectief lijken te zijn bij neuropathische pijn.31 De NEUPSIG richtlijnen adviseren om deze reden om alleen maar een tertiair amine zoals amitriptyline voor te schrijven als een secundair amine (zoals nortriptyline) niet beschikbaar is.7,23 Omdat nortriptyline wel in Nederland beschikbaar is ligt het daarom voor de hand om bij een indicatie voor behandeling met een TCA nortriptyline voor te schrijven en niet amitriptyline. α2δ liganden Gabapentine en pregabaline zijn geneesmiddelen die oorspronkelijk als anti-epileptica werden ontwikkeld en die een analgetisch effect hebben door binding aan de α2δ subunit van de N-type spanningsafhankelijke calciumkanalen.32,33 Deze binding wordt verondersteld de afgifte van glutamaat en substance P in het ruggenmerg te verminderen, waardoor de neuronale hyperexcitabiliteit die ontstaat na zenuwbeschadiging onderdrukt wordt.34,35 Bijwerkingen ten gevolge van gebruik van de α2δ liganden zijn onder andere duizeligheid, slaperigheid, wazig zien en gewichtstoename. Met name de duizeligheid en slaperigheid zouden in het geval van gabapentine voorkomen kunnen worden door langzame optitratie. De effectiviteit van gabapentine en pregabaline werd aangetoond bij zowel pijnlijke diabetische neuropathie, als postherpetische neuralgie.36-39 Er is bewijs voor effectiviteit van gabapentine toegevoegd aan opiaten bij neuropathische pijn ten gevolge van kanker en van pregabaline bij traumatische ruggenmergbeschadiging (spinal cord injury, SCI) en andere oorzaken van centrale pijn.40-42 TCA of α2δ ligand? In een recent uitgevoerde trial bij patiënten met PHN werd gabapentine vergeleken met nortriptyline en werd geen verschil in effectiviteit vastgesteld. Patiënten die met nortriptyline behandeld werden hadden vaker een droge mond terwijl patiënten die met gabapentine

12 3


behandeld werden vaker concentratiestoornissen hadden.43 Louter oordelend op basis van effectiviteit lijkt er dus geen goede reden te zijn om voor TCA’s te kiezen boven een α2δ ligand of vice versa. Bij de keuze kan het type patiënt en het bijwerkingprofiel van deze typen geneesmiddelen de doorslag geven (zie Figuur 1 op pagina 122 en Figuur 2). Selectieve serotonine en noradrenaline heropname remmers (SNRI’s) SNRI’s remmen zowel de heropname van serotonine als noradrenaline in de synapsspleet. Heropname van serotonine en met name ook van noradrenaline versterkt de endogene remming van het pijnsignaal in het ruggenmerg. Omdat er relatief minder off-target binding is dan bij TCA’s , is het bijwerkingprofiel gunstiger. De effectiviteit van venlafaxine met gereguleerde afgifte en van duloxetine werd aangetoond in verschillende trials bij patiënten met pijnlijke (diabetische) polyneuropathie.44-46 Er is geen bewijs voor effectiviteit van SNRI’s bij postherpetische neuralgie of centrale neuropathische pijn.6 Lidocaïne 5% pleister Lidocaïne blokkeert de spanningsafhankelijke natriumkanalen op zenuwuiteinden en farmacologisch lijkt het dus rationeel als behandeling voor de perifere hyperexcitabiliteit die optreedt bij neuropathische pijn ten gevolge van opregulatie van de expressie van diezelfde spanningsafhankelijke natriumkanalen op zenuwuiteinden. De EFNS richtlijn stelt dat lidocaïne 5% pleisters aangetoond effectief zijn bij de behandeling van postherpetische neuralgie, maar dat het behandeleffect matig is en dat er meer bewijs is voor de effectiviteit van systemische middelen.47,6 Desalniettemin classificeert de EFNS lidocaïne 5% pleisters als eerstekeus behandeling, zij het alleen bij ouderen met postherpetische neuralgie.6 De reden is het toegenomen risico op bijwerkingen en geneesmiddel interacties bij ouderen, wat vanzelfsprekend bij een lokale therapie niet een rol speelt. Hier wijkt de internationale, VS georiënteerde, richtlijn van de NeuPSIG af van de Europese richtlijn en adviseert lidocaïne 5% pleisters als eerstekeus middel te overwegen bij elke gelokaliseerde perifere neuropathische pijn.23 Lidocaïne 5% pleisters zijn niet geregistreerd in Nederland, maar wel te verkrijgen met een artsenverklaring. Vergoeding kan pas plaatsvinden wanneer behandeling met andere middelen zoals een TCA eerder niet geholpen heeft. Het lijkt echter patiëntvriendelijker en daarom te verdedigen om bij een zeer gelokaliseerde perifere neuropathische pijn het effect van behandeling met lidocaïnepleisters


3 Centrale neuropathische pijn?

overweeg andere behandeling of doorverwijzing

nee

ja

pijn bij SCI?

nee

ja

pregabaline ja

contra-indicatie TCA1? nee

*2

2 ligand

contra-indicatie TCA1?

ja

TCA

nee

TCA

2 ligand

tweedelijns middel

CPSP?

nee

pijn bij MS?

ja

lamotrigine

nee

ja

cannabinoïde3 ander tweedelijns middel4 pm. rationele polyfarmacie

Figuur 2. Behandeling van centrale neuropathische pijn. Pijlen die van de ene box naar de ander gaan zonder dat er een keuzemogelijkheid is dienen gevolgd te worden wanneer de ingestelde behandeling niet effectief is. Wanneer de ingestelde behandeling wel effectief is, is verder gaan in het stroomdiagram niet noodzakelijk. 1: absolute contra-indicaties voor een TCA zijn bijv. ernstig hartfalen, een derde graads AV blokkade of terminale nierinsufficientie. 2: beginnen met α2δ ligand of een TCA is beide mogelijk 3: overweeg behandeling te laten instellen door specialist met ervaring 4: overweeg doorverwijzing naar gespecialiseerde pijn-polikliniek of pijn-behandelcentrum TCA= tricyclisch antidepressivum, α2δ ligand: gabapentine en pregabaline, SCI= spinal cord injury, CPSP= central post stroke pain, MS= multiple sclerose.



12 4

Neurofarmacotherapie Tabel 2. Behandeladviezen (gebaseerd op Dworkin et al).23 Geneesmiddelklasse Startdosering

Titratie

Maximum dosis

Duur van behandelpoging

25 mg ante noctem

verhoog dosis met 25 mg per maand afhankelijk van bijwerkingen

150 mg per dag2 Als plasma concentratie van stof plus metaboliet <100 ng/ml dan dosis voorzichtig verder verhogen

6 tot 8 weken met tenminste 2 weken bij hoogste te verdragen dosis

duloxetine

1 x daags 30 mg

na 1 week verhogen naar 60 mg per dag

2 x daags 60 mg

4 weken

venlafaxine

1 x daags 37,5 mg

na 1 week verhogen tot 1 x daags 75 mg. Daarna verhogen met 75 mg per week.

225 mg per dag

4-6 weken

gabapentine

dag 1: 1dd300 mg dag 2: 2dd300 mg dag 3: 3dd300 mg

afhankelijk van respons 3600 mg per dag per 3 dagen verhogen (3 x daags 1200 mg) met 300 mg

3 tot 8 weken voor de titratieperiode en tenminste 2 weken op hoogste dosis

pregabaline

2 x daags 75 mg

afhankelijk van respons 600 mg na 3 tot 7 dagen dosis (2 x daags 300 mg) verhogen tot 2 x daags 150 mg

4 weken

5% lidocaïne pleister3

maximaal 3 pleisters per dag gedurende maximaal 12 uur

geen titratie

maximaal 3 pleisters 3 weken per dag gedurende maximaal 18 per 24 uur

8% capsaïcine pleisters4

pleister aanbrengen en 30 tot max 60 minuten laten zitten

geen titratie

maximaal 4 pleisters tegelijk aanbrengen

morfine5 (oxycodon, etc.)

10 mg per keer aanvang 2 x daags z.n. elke 4 uur (equi-analgetische dosis van andere opiaten)

na 1-2 weken totale dosis omzetten in langduriger werkend opiaat met daarnaast kortwerkend opiaat z.n.

Geen maximum dosis 4-6 weken bij voorzichtig optitreren. Overweeg verwijzing naar pijnspecialist bij doses morfine > 120 mg (of equi-analgetische dosis van ander opioïd)

tramadol

1-2 x daags 50 mg

verhoog de dagdosis met 50-100 mg elke 3-7 dagen

400 mg per dag (4 x daags 100 mg) bij patiënten > 75 jr 300 mg per dag

Tricyclische antidepressiva nortriptyline, amitriptyline1

SNRI’s

α2δ liganden

Lokale toediening

90 dagen

opioïd agonisten

4 weken

1: gebruik alleen een tertiair amine TCA (amitriptyline) als een secundair amine TCA (nortriptyline) niet beschikbaar is. 2: 10 mg per dag bij ouderen > 65 jaar. 3: lidocaine 5% pleisters zijn niet in Nederland geregistreerd, maar wel op artsenverklaring verkrijgbaar. 4: capsaicine 8% pleisters zijn in Nederland geregistreerd maar worden (nog) niet vergoed door de zorgverzekering. SNRI’s: selectieve serotonine en noradrenaline heropname remmers 5: overweeg doorverwijzing naar een specialist die ervaring heeft ervaring met behandeling met opioïden.

12 5



3 te evalueren alvorens een systemische behandeling te starten. Bijwerkingen zijn gering en bestaan uit lichte huidreacties.48 Tweedekeus middelen bij de behandeling van neuropathische pijn Opioïden Opioïden zijn agonisten van de opioïd receptoren die aanwezig zijn in het centrale en perifere zenuwstelsel, maar ook in het maag-darm systeem. Het zijn breed spectrum analgetica die effectief zijn voor vele, zo niet alle, soorten pijn, maar die snel kunnen leiden tot gewenning en afhankelijkheid. Werking en bijwerking van opioïden worden bepaald door de affiniteit en selectiviteit voor de verschillende typen opioïd receptoren (μ, κ, δ, ORL1). De belangrijkste bijwerkingen zijn sedatie, obstipatie, jeuk, misselijkheid en braken, duizeligheid, verwardheid en ademhalingsdepressie bij intraveneuze of intramusculaire toediening.23 Tramadol is een zwakke opioïd receptor agonist (van het μ-type), maar leidt daarnaast ook tot serotonine en noradrenaline heropnameremming.49 Gelijktijdig gebruik van tramadol met een SSRI of een SNRI kan daardoor leiden tot een serotonine syndroom.50 Bij gebruik van tramadol zal minder snel gewenning optreden dan bij gebruik van een opioïd. Bij pijnlijke diabetische neuropathie werd de effectiviteit aangetoond van oxycodon en tramadol bij postherpetische neuralgie alleen van oxycodon, morfine en methadon, maar niet van tramadol.21,51-53 Bij centrale pijn zijn de bewijzen voor effectiviteit van opioïden mager.6 Alhoewel de behandeling van opioïden voor chronische neuropathische pijn zoveel mogelijk vermeden moet worden en het aan te raden is deze uit te laten voeren door artsen die daarmee ervaring hebben, zijn er goede redenen voor een tijdelijke behandeling met een opioïd of met tramadol. In geval van acute neuropathische pijn (zoals het lumbosacrale radiculair syndroom door een HNP), neuropathische pijn bij kanker, of bij tijdelijke exacerbatie van hevige neuropathische pijn is tijdelijke behandeling met een opioïd vaak de enige oplossing (zie Tabel 1 op pagina 121).23 Capsaïcine Capsaïcine is het bestanddeel dat rode pepers scherp maakt en is een directe agonist van de transient receptor potential receptor TRPV1. Binding aan de TRPV1 receptor op zenuwuiteinden leidt tot een brandend gevoel. De hypothese ten aanzien van het werkingsmechanisme van capsaïcine crème bij neuropathische pijn


was voorheen dat langdurige blootstelling zou leiden tot desensitisatie van de receptor, mogelijk ten gevolge van depletie van substance P.54 Waarschijnlijker is het echter dat er, zeker bij toepassing van de hogere concentratie preparaten, defunctionalisering van zenuwuiteinden optreedt waardoor er gedurende enige tijd geen ectopische impulsgeneratie optreedt via de TRPV1 receptor.54 Voor de effectiviteit van preparaten met een lagere concentratie (0,025%-0,1%) is weinig wetenschappelijk bewijs en deze worden dan ook als derdekeus middelen beschouwd.6,7 Dat ligt mogelijk anders voor de nieuwe capsaïcine 8% pleisters. Het aanbrengen van deze pleisters gedurende zestig minuten kan leiden tot langdurige (drie tot vier maanden) vermindering van pijnklachten. Dit werd aangetoond bij patiënten met posterherpetische neuralgie en andere gelokaliseerde neuropathische pijn.55 Ook hier geldt dat het bij een gelokaliseerde perifere neuropathische pijn goed verdedigbaar is om een lokale behandeling te proberen voordat een patiënt blootgesteld wordt aan de mogelijke bijwerkingen van systemische middelen. De lange termijn bijwerkingen van capsaïcine 8% pleisters zijn echter nog niet bekend, dus tot die tijd zal dit als tweedekeus middel beschouwd moeten worden. Voorafgaand aan het aanbrengen van de capsaïcine 8% pleisters dient lidocaïne crème aangebracht te worden omdat de behandeling anders zeer pijnlijk kan zijn. Bijwerkingen bestaan uit lokale huidreacties. Ondanks dat capsaïcine 8% pleisters geregistreerd zijn in Nederland voor de behandeling van perifere neuropathische pijn, worden deze (nog) niet vergoed. Cannabinoïden De cannabinoïd receptor CB1 is in sterke mate aanwezig op plaatsen waar nociceptie plaatsvindt, zowel in de hersenen, het ruggenmerg als de perifere zenuw.56 De meeste cannabinoïden, zoals Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), zijn partiële CB1 receptor agonisten. Binding aan de receptor beïnvloedt retrograad andere neurotransmitter systemen, waaronder ook het opioïderge systeem.56 Er is bewijs voor effectiviteit van cannabinoïden (een oromucosale spray waarin zowel 2,7 mg THC als 2,5 mg cannabidiol) bij patiënten met centrale neuropathische pijn ten gevolge van MS.57,58 Er zijn discussies over een bias die in deze trial zou zijn opgetreden ten gevolge van deblindering door de evidente bijwerkingen zoals sedatie, duizeligheid, een droge mond en moeheid, die bij 90% van de patiënten voorkomen.6 Net zoals voor opioïden is het aan te raden om behandeling van chronische neuropatische pijn met een cannabinoïd te laten instellen door artsen die daarmee een duidelijke ervaring hebben.


12 6

Neurofarmacotherapie Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Eerstekeus middelen voor de behandeling van diffuse perifere neuropathische pijn zijn tricyclische antidepressiva, selectieve serotonine en noradrenaline heropname remmers en α2δ liganden (gabapentine en pregabaline).

2.

Overweeg bij een zeer gelokaliseerde neuropathische pijn zoals trigeminusneuralgie een lokale therapie zoals lidocaïne 5% of capsaïcine 8% pleisters.

3.

Eerstekeus middelen voor de behandeling van centrale neuropathische pijn zijn tricyclische antidepressiva en α2δ liganden.

4.

In geval van acute neuropathische pijn, neuropathische pijn bij kanker, of bij tijdelijke exacerbatie van hevige neuropathische pijn is tijdelijke behandeling met een opioïd vaak de enige oplossing.

Derdekeus middelen bij de behandeling van neuropathische pijn Anti-epileptica (anders dan α2δ liganden) Behalve bij trigeminusneuralgie, waarbij voldoende bewijs lijkt te zijn voor de effectiviteit van zowel carbamazepine als oxcarbazepine, is er weinig bewijs voor de effectiviteit van deze twee middelen bij andere vormen van neuropathische pijn.59,60 Baron et al. pleiten ervoor om bij een elektrische, schietende (“lancinerende”) pijn, zoals deze ook bestaat bij trigeminusneuralgie, te overwegen carbamazepine of een ander anti-epilepticum met natriumkanaal blokkerende eigenschappen voor te schrijven omdat dit type pijn veroorzaakt zou worden door opregulatie van spanningsafhankelijke natriumkanalen op zenuwuiteinden.8 De evidence hiervoor ontbreekt echter vooralsnog. Lamotrigine zou mogelijk enig effect hebben bij HIVgeassocieerde pijnlijke neuropathie, maar niet bij andere vormen van perifere neuropathische pijn.6,61 De verschillende studies bij patiënten met centrale pijn met lamotrigine zijn niet eenduidig positief.62 Naast carbamazepine, oxcarbazepine en lamotrigine hebben verschillende andere anti-epileptica zoals natriumvalproaat, topiramaat en lacosamide ofwel in een enkele kleine studie, ofwel inconsistent, positieve resultaten getoond bij de behandeling van neuropathische pijn. Deze middelen worden niet aanbevolen, maar zouden als derdekeus middelen overwogen kunnen worden wanneer patiënten eerder niet reageerden op eerste- of tweedelijns middelen.6,7

ook een modulerend effect hebben op afferente nociceptieve zenuwvezels.63 In een weliswaar gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde, maar kleine trial werd een positief effect gezien bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie.64 NMDA receptor antagonisten De NMDA-receptor speelt een belangrijke rol bij centrale sensitisatie en bij de ontwikkeling van tolerantie voor opioïden.65 NMDA-receptor antagonisten zoals ketamine worden, intraveneus toegediend, gebruikt voor de behandeling van ernstige pijn, ondanks de evidente nadelen zoals het psychotrope effect van ketamine.66 Voor effectiviteit van lokale ketamine-preparaten bij neuropathische pijn zijn geen overtuigende bewijzen.6 Referenties 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008 Apr 29;70(18):1630-5. 2. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007;12(1):13-21. 3. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006 Apr;7(4):281-9. 4. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007 Dec 5;132(3):237-51. 5. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neu-

Botuline toxine A Botuline toxine A zou mogelijk niet alleen het vrijkomen van acetylcholine uit zenuwuiteinden voorkomen, maar

127


ropathic pain. Eur J Neurol 2006 Nov;13(11):1153-69. 6. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, et al. T. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol


3 2010 Sep;17(9):1113-e88.

25. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in

7. Dworkin RH, O'Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the

the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and

pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature

meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005 Jun 22;293(24):3043-52.

update. Mayo Clin Proc 2010 Mar;85(3 Suppl):S3-14.

26. Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L, et al. EFNS guidelines on neurostimu-

8. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological

lation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007 Sep;14(9):952-70.

mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010 Aug;9(8):807-19.

27. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological

9. Siqueira SR, Alves B, Malpartida HM, et al. Abnormal expression of voltage-

treatment of neuropathic pain. Pain 2010 Sep;150(3):573-81.

gated sodium channels Nav1.7, Nav1.3 and Nav1.8 in trigeminal neuralgia. Neu-

28. Jiang W, Davidson JR. Antidepressant therapy in patients with ischemic

roscience 2009 Dec 1;164(2):573-7.

heart disease. Am Heart J 2005 Nov;150(5):871-81.

10. Wu G, Ringkamp M, Murinson BB, et al. Degeneration of myelinated efferent

29. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Data-

fibers induces spontaneous activity in uninjured C-fiber afferents. J Neurosci

base Syst Rev 2007;(4):CD005454.

2002 Sep 1;22(17):7746-53.

30. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in posther-

11. Ma W, Zhang Y, Bantel C, et al. Medium and large injured dorsal root ganglion

petic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Med 2005 Jul;2(7):e164.

cells increase TRPV-1, accompanied by increased alpha2C-adrenoceptor co-

31. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, et al. A systematic review of antidepres-

expression and functional inhibition by clonidine. Pain 2005 Feb;113(3):386-94.

sants in neuropathic pain. Pain 1996 Dec;68(2-3):217-27.

12. Fischer MJ, Reeh PW. Sensitization to heat through G-protein-coupled

32. Cheng JK, Chiou LC. Mechanisms of the antinociceptive action of gaba-

receptor pathways in the isolated sciatic mouse nerve. Eur J Neurosci 2007

pentin. J Pharmacol Sci 2006;100(5):471-86.

Jun;25(12):3570-5.

33. Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S, et al. Ca2+ channel alpha2delta ligands:

13. Biggs JE, Yates JM, Loescher AR, et al. FM. Effect of SB-750364, a specific

novel modulators of neurotransmission. Trends Pharmacol Sci 2007 Feb;28(2):75-82.

TRPV1 receptor antagonist, on injury-induced ectopic discharge in the lingual

34. Coderre TJ, Kumar N, Lefebvre CD, et al. Evidence that gabapentin reduces

nerve. Neurosci Lett 2008 Sep 26;443(1):41-5.

neuropathic pain by inhibiting the spinal release of gluta mate. J Neurochem

14. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia.

2005 Aug;94(4):1131-9.

Nat Neurosci 2007 Nov;10(11):1361-8.

35. Hayashida K, Parker R, Eisenach JC. Oral gabapentin activates spinal cho-

15. Shaw SK, Owolabi SA, Bagley J, et al. Activated polymorphonuclear cells

linergic circuits to reduce hypersensitivity after peripheral nerve injury and inter-

promote injury and excitability of dorsal root ganglia neurons. Exp Neurol 2008

acts synergistically with oral donepezil. Anesthesiology 2007 Jun;106(6):1213-9.

Apr;210(2):286-94.

36. Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, et al. Gabapentin for acute and chronic

16. Ultenius C, Linderoth B, Meyerson BA, et al. Spinal NMDA receptor phosp-

pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD005452.

horylation correlates with the presence of neuropathic signs following peripheral

37. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of

nerve injury in the rat. Neurosci Lett 2006 May 15;399(1-2):85-90.

pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from

17. Hains BC, Saab CY, Klein JP, et al. Altered sodium channel expression in

seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care

second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve

2008 Jul;31(7):1448-54.

injury. J Neurosci 2004 May 19;24(20):4832-9.

38. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in

18. Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, et al. Partial peripheral nerve injury

combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled

promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn

crossover trial. Lancet 2009 Oct 10;374(9697):1252-61.

of the spinal cord. J Neurosci 2002 Aug 1;22(15):6724-31.

39. Stacey BR, Barrett JA, Whalen E, et al. Pregabalin for postherpetic neuralgia:

19. Finnerup NB, Jensen TS. Spinal cord injury pain--mechanisms and treat-

placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and

ment. Eur J Neurol 2004 Feb;11(2):73-82.

time to onset of pain relief. J Pain 2008 Nov;9(11):1006-17.

20. Wasner G, Lee BB, Engel S, et al. Residual spinothalamic tract pathways

40. Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The Evidence for Pharmacologic

predict development of central pain after spinal cord injury. Brain 2008

Treatment of Neuropathic Cancer Pain: Beneficial and Adverse Effects. J Pain

Sep;131(Pt 9):2387-400.

Symptom Manage 2013 Feb 12.

21. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological

41. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer

treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006 Nov;13(11):1153-69.

pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study

22. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neu-

Group. J Clin Oncol 2004 Jul 15;22(14):2909-17.

rological management guidelines by EFNS scientific task forces--revised

42. Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, et al. Pregabalin in patients with central

recommendations 2004. Eur J Neurol 2004 Sep;11(9):577-81.

neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a

23. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic manage-

flexible-dose regimen. Pain 2008 May;136(1-2):150-7.

ment of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007 Dec

43. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in

5;132(3):237-51.

combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled

24. Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on

crossover trial. Lancet 2009 Oct 10;374(9697):1252-61.

health-related quality of life: review and implications. Neurology 2007 Apr

44. Kadiroglu AK, Sit D, Kayabasi H, et al. The effect of venlafaxine HCl on

10;68(15):1178-82.

painful peripheral diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.



12 8

Neurofarmacotherapie J Diabetes Complications 2008 Jul;22(4):241-5.

Clin Risk Manag 2008 Feb;4(1):245-59.

45. Sultan A, Gaskell H, Derry S, et al. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and

57. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of

fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol 2008;8:29.

cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005

46. Kajdasz DK, Iyengar S, Desaiah D, et al. Duloxetine for the management of

Sep 27;65(6):812-9.

diabetic peripheral neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc

58. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, et al. Randomized controlled trial of cannabis-

analysis of three multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,

based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007

parallel-group studies. Clin Ther 2007;29 Suppl:2536-46.

Mar;14(3):290-6.

47. Khaliq W, Alam S, Puri N. Topical lidocaine for the treatment of postherpetic

59. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, et al. Practice parameter: the diagnostic

neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD004846.

evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review):

48. Binder A, Bruxelle J, Rogers P, et al. Topical 5% lidocaine (lignocaine) medi-

report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of

cated plaster treatment for post-herpetic neuralgia: results of a double-blind,

Neurology and the European Federation of Neurological Societies. Neurology

placebo-controlled, multinational efficacy and safety trial. Clin Drug Investig

2008 Oct 7;71(15):1183-90.

2009;29(6):393-408.

60. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain

49. Minami K, Uezono Y, Ueta Y. Pharmacological aspects of the effects of

treatment: an evidence based proposal. Pain 2005 Dec 5;118(3):289-305.

tramadol on G-protein coupled receptors. J Pharmacol Sci 2007 Mar;103(3):253-60.

61. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HIV-associated

50. Ripple MG, Pestaner JP, Levine BS, et al. Lethal combination of tramadol

painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003 May

and multiple drugs affecting serotonin. Am J Forensic Med Pathol 2000

13;60(9):1508-14.

Dec;21(4):370-4.

62. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Data-

51. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioid agonists in the

base Syst Rev 2007;(2):CD006044.

treatment of evoked neuropathic pain: Systematic review of randomized con-

63. Argoff CE. A focused review on the use of botulinum toxins for neuropathic

trolled trials. Eur J Pain 2006 Nov;10(8):667-76.

pain. Clin J Pain 2002 Nov;18(6 Suppl):S177-S181.

52. Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain.

64. Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, t al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain:

Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD003726.

a randomized double-blind crossover trial. Neurology 2009 Apr 28;72(17):1473-8.

53. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in posther-

65. Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central

petic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Med 2005 Jul;2(7):e164.

sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation;

54. Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management: therapeutic

implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain

potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin

1991 Mar;44(3):293-9.

8% patch. Br J Anaesth 2011 Oct;107(4):490-502.

66. Hocking G, Cousins MJ. Ketamine in chronic pain management: an

55. Noto C, Pappagallo M, Szallasi A. NGX-4010, a high-concentration capsaicin

evidence-based review. Anesth Analg 2003 Dec;97(6):1730-9.

dermal patch for lasting relief of peripheral neuropathic pain. Curr Opin Investig

67. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain

Drugs 2009 Jul;10(7):702-10.

treatment: an evidence based proposal. Pain 2005 Dec 5;118(3):289-305.

56. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther

12 9



Farmacologische behandeling van neuropathische pijn

Recommend Documents