Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkten van de geneesmiddelen, toedieningsweg, houders van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten
1
Lidstaat (in EER)
België
Houder van de vergunning voor
Fantasienaam
Sterkte
het in de handel brengen
Amdipharm Ltd
Farmaceutische
Toedieningsweg
vorm
Deseril
1 mg
Omhuld tablet
Oraal gebruik
DESERNIL
1,65 mg
Tablet
Oraal gebruik
Deseril
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Deseril Tablets 1 mg
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Frankrijk
Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland
Nederland
Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland
Verenigd Koninkrijk
Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom
2
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen
3
Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke evaluatie van methysergide bevattende geneesmiddelen (zie bijlage I) Methysergide is een ergotalkaloïde die in 1959 voor het eerst in de klinische praktijk is beschreven. Methysergide bindt met variërende affiniteit aan een reeks serotonerge receptoren (5-HT - receptoren). In het bijzonder bindt het aan en is het een antagonist van de 5HT 2B -receptor. Via een aantal farmacologische routes kan methysergide effectief zijn bij het voorkomen van migraine; sommige gegevens bekrachtigen bijvoorbeeld de rol van methysergide als antagonist van de 5-HT 2B -receptor in de profylaxe van migraine. Methysergide is momenteel geïndiceerd bij de profylaxe van migrainehoofdpijn, clusterhoofdpijn en ook bij de behandeling van diarree veroorzaakt door carcinoїde ziekte (specifieke bewoording van de indicatie kan per product variëren). Methysergide bevattende producten zijn momenteel toegelaten in de volgende EU-landen: België, Frankrijk, Nederland en het Verenigd Koninkrijk. In 2011 werden in een nationale beoordeling van de Franse geneesmiddelenbewaking ernstige gevallen gemeld van valvulopathie, pulmonale, pleurale en retroperitoneale fibrose in verband met methysergide bevattende geneesmiddelen. Op basis hiervan vond Frankrijk dat de basten-risicoverhouding van methysergide bevattende producten diende te worden beoordeeld en het land initieerde een verwijzing in het kader van artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG. Werkzaamheid Het CHMP heeft het geheel aan beschikbare gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van methysergide in overweging genomen. Voor de indicatie “profylaxe van migraine” werden gegevens ingediend uit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken 1,2,3,4. De resultaten van deze onderzoeken suggereren de werkzaamheid van methysergide vergeleken met placebo bij de profylaxe van migraine. Bovendien werden ook verdere proeven gepresenteerd waarin methysergide met placebo of vergelijkingsmiddelen werd vergeleken, waarvan sommige eveneens de werkzaamheid van methysergide in vergelijking met placebo aantoonden bij deze indicatie 5,6,7. Het CHMP onderstreepte dat deze resultaten met terughoudendheid dienen te worden behandeld aangezien deze onderzoeken oud zijn en doorgaans niet uitgevoerd met de huidige moderne methodologie 8. Het CHMP heeft ook opgemerkt dat methysergide in de meest recente aanbevelingen van preventieve migrainebehandelingen van de European Federation of Neurological Societies (EFNS; 2009) 9 is opgenomen als geneesmiddel van derde keus voor migraineprofylaxe, uitsluitend voor kortdurend
1
Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963:814-818. 2 Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4):520-526 3 Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3):118-126. 4 Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645:201-204 5 Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27:463-9. 6 Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3;523-4. 7 Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510):394-5. 8 Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968-81.
4
gebruik, en in de meest recente Franse aanbevelingen van 2013 als Graad B of C (waarschijnlijk effectief) voor migraineprofylaxe 10. Het geheel aan beschikbare gegevens in aanmerking genomen, is het CHMP van mening dat er enig bewijs is voor de klinisch significante werkzaamheid van methysergide bij de profylactische behandeling van ernstige en hardnekkige migraine. Met betrekking tot de indicatie “clusterhoofdpijn” verwees de aanvrager naar een beoordeling 11 waarin de profylactische werkzaamheid van methysergide werd gesuggereerd, met name voor de episodische vorm van clusterhoofdpijn, en naar een onderzoek 12 waarin 69% van de clusterhoofdpijnpatiënten goede tot uitstekende resultaten meldde. In twee onderzoeken, een observationeel en een prospectief, werd minder overtuigend bewijs gerapporteerd 13, waarbij circa 26% van de patiënten voldoende, goede of uitstekende uitkomsten had. In een recentere beoordeling 14 werden methysergide en verapamil genoemd als de meest zinvolle behandelingen van de episodische vorm van clusterhoofdpijn. Het CHMP merkte op dat het bewijs van de klinische proef voor de werkzaamheid van methysergide als profylactische behandeling voor clusterhoofdpijn minder robuust is dan het bewijs voor migraineprofylaxe en dat de meeste onderzoeken een aantal beperkingen kennen. Het CHMP merkte verder op dat methysergide is opgenomen als behandeling van tweede keus in de meest recente aanbevelingen van de EFNS voor preventieve behandelingen ter voorkoming van clusterhoofdpijn (2006) 15 en ook is opgenomen in de lijst met preventieve therapieën voor clusterhoofdpijn in recentelijk gepubliceerde richtlijnen 16,17,18. Bovendien merkte het CHMP op dat methysergide door experts wordt aanbevolen als noodbehandeling, voorbehouden aan patiënten bij wie andere behandelingen hebben gefaald. Er werden geen gegevens ingediend ter ondersteuning van de werkzaamheid van methysergide bij de “behandeling van diarree veroorzaakt door carcinoїde ziekte”, en derhalve wordt de werkzaamheid bij deze indicatie beschouwd als niet aangetoond. In dit opzicht nam het CHMP nota van het feit dat een van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen van de producten waarvoor deze indicatie is goedgekeurd, het CHMP op de hoogte stelde van de intentie om de indicatie “diarree veroorzaakt door carcinoїde syndroom” vrijwillig in te trekken. Het CHMP accepteerde het advies van de wetenschappelijke adviesgroep die in september 2013 werd bijeengeroepen. Tijdens die bijeenkomst bespraken de experts op basis van hun klinische ervaring of het mogelijk is om een populatie te definiëren waarvoor er een therapeutische behoefte aan orale methysergide bevattende producten is wanneer standaardbehandeling voor deze indicaties ineffectief is geweest. Op basis van de klinische ervaring van hoofdpijnexperts heeft de wetenschappelijke adviesgroep in aanmerking genomen dat er een klein deel van de aan migraine en aan clusterhoofdpijn
10 Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l’adulte et chez l’enfant. Rev Neurol (Paris). 2013 Jan;169(1):14-29. doi: 10.1016/j.neurol.2012.07.022. Epub 2012 Dec 13. 11 Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; 1980. 12 Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3):107-11. 13 Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10):404-5. 14 Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2):151-62. 15 May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol. 2006 Oct;13(10):1066-77. 16 MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4):959-75. 18 Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S29.
5
lijdende populaties is dat baat lijkt te hebben bij behandeling met methysergide wanneer eerdere behandelingen hebben gefaald. Het CHMP nam verder nota van interventies van derden die het tijdens de beoordeling van patiënten en professionele zorgverleners had ontvangen, waarbij het belang werd onderstreept van het handhaven van de beschikbaarheid van dit product voor een populatie die, zij het klein, weinig tot geen therapeutische alternatieven heeft voor een hardnekkige aandoening. Veiligheid Om de veiligheid van methysergide te evalueren heeft het CHMP gegevens uit literatuur en veiligheidsdatabase in overweging genomen, waaronder spontane en literatuurmeldingen. De incidentiepercentages van valvulaire en pulmonale fibrose bij met methysergide behandelde patiënten bleek vergelijkbaar te zijn met die van de algemene populatie 19,20,21,22. Deze resultaten dienen echter met terughoudendheid te worden behandeld aangezien de in deze onderzoeken gebruikte detectiemethodes voor fibrose niet gevoelig genoeg zijn, met name voor valvulaire fibrose. Het echte incidentiepercentage zou onderschat kunnen worden en het risico op fibrose is waarschijnlijk hoger. Wat het risico op retroperitoneale fibrose betreft, is er bewijs van een verhoogd risico bij patiënten die met methysergide worden behandeld (200 versus 1,3 per 100 000 patiënten) 23,24. Bestaande gegevens lijken aan te tonen dat de ontwikkeling van fibrose geen verband houdt met de leeftijd van de patiënt. Bovendien blijkt de ontwikkeling van fibrose te correleren met de behandelingsduur, aangezien de meeste patiënten last kregen van fibrotische voorvallen na langdurige therapie (ten minste één jaar). Er zijn echter ook gevallen gemeld met een behandelingsduur van maximaal zes maanden, dus het optreden van fibrose bij kortdurende behandeling kan niet worden uitgesloten. De meeste patiënten (92,4%) die fibrose ontwikkelden, ontvingen dagelijkse doses methysergide binnen de huidige aanbevolen dosering (≤ 6 mg/dag). Rekening houdend met het aantal gemelde fibrosegevallen en de waarschijnlijke onderrapportage kan het risico op fibrotische reacties in verband met methysergide niet worden uitgesloten. Het CHMP merkte op dat fibrose levensbedreigend kan zijn en dat sommige van de gemelde retroperitoneale fibrotische reacties zeer ernstig zijn (ureterfibrose, bilaterale urinestents, bilaterale nefrostomie etc.). Het CHMP merkte op dat de mechanistische basis voor fibrose goed gefundeerd lijkt en past in het bekende verband tussen methysergidegebruik en fibrose, dat sinds het midden van de jaren ’60 gemeld is met betrekking tot hartklepaandoeningen. Aangezien fibrotische reacties verondersteld worden verband te houden met persisterende agonistische activatie van de 5-HT 2B -receptor, zal langdurige behandeling met methysergide patiënten blootstellen aan het potentieel voor weefselfibrose gemedieerd door de belangrijkste actieve metaboliet ervan, methylergometrine. Derhalve kan het potentiële causale verband tussen fibrotische reacties en methysergide niet worden uitgesloten. Het CHMP nam de visie van de wetenschappelijke adviesgroep in overweging, die adviseerde enkele maatregelen te nemen om het risico op fibrotische reacties bij het voorschrijven van methysergide tot een minimum te beperken. Deze omvatten beperkte duur van de behandeling, optimale
19 Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5):640-55. 20 Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5):1629-34. 21 Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7):421-35. 22 Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7):810-6. 23 Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7):359-68. 24 Van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):193-201.
6
behandelingsdosis, specialistisch toezicht en informatie voor voorschrijvende artsen en patiëntenverenigingen. De wetenschappelijke adviesgroep vond ook dat patiënten tijdens de behandeling bij baseline en om de zes maanden dienen te worden gecontroleerd (hartecho, buik-MRI, longfunctietests) om fibrose te kunnen identificeren voordat ernstige en potentieel onomkeerbare reacties zijn opgetreden. Over het algemeen nam het CHMP in overweging dat een kleine patiëntenpopulatie van migraine- en clusterhoofdpijnpatiënten baat lijkt te hebben bij methysergide. Met het oog op het aangetoonde risico op fibrose dienen echter adequate risicobeperkende maatregelen te worden genomen. De indicatie dient te worden beperkt tot patiënten met functionele belemmeringen bij wie andere behandelingen hebben gefaald. Het CHMP heeft ook geadviseerd dat methysergidebehandeling dient te worden gestart door gespecialiseerde artsen met ervaring in de behandeling van migraine en clusterhoofdpijn, die er ook toezicht op dienen te houden. Waarschuwingen over het risico op fibrose dienen te worden opgenomen in de productinformatie, naast maatregelen om patiënten te controleren op de ontwikkeling van fibrose, en deze dienen ook te worden gecommuniceerd aan voorschrijvers en patiënten met behulp van voorlichtingsmateriaal. Baten-risicoverhouding Na overweging van het geheel aan gegevens dat schriftelijk is verschaft door de houder van de handelsvergunning, heeft het CHMP geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding van methysergide gunstig is bij: •
de profylactische behandeling van ernstige hardnekkige migraine (met of zonder aura) met functionele belemmeringen bij volwassenen. Methysergide mag uitsluitend worden gebruikt na behandeling met andere standaardgeneesmiddelklassen zonder resultaat na voldoende behandelingsduur (ten minste vier maanden) met de maximale verdragen dosis. Ernstige intolerantie of contra-indicatie voor een eerstelijnsgeneesmiddel wordt beschouwd als behandelfalen. Methysergide is niet effectief voor de behandeling van een migraineaanval die al gaande is;
•
de profylactische behandeling van episodische en chronische clusterhoofdpijn bij volwassenen. Patiënten dienen ten minste twee geneesmiddelklassen zonder resultaat te hebben gebruikt alvorens te starten met methysergide. De minimale duur van de behandeling voordat de conclusie 'falen' is, is twee maanden.
Dit is behoudens de overeengekomen waarschuwingen, andere wijzigingen in de productinformatie en aanvullende risicobeperkende maatregelen. Met betrekking tot de indicatie “behandeling van diarree veroorzaakt door carcinoïde ziekte”, heeft het CHMP geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding negatief is aangezien er een duidelijk aangetoond risico op fibrose is maar geen bewijs van baten.
7
Redenen voor wijziging in de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen Overwegende hetgeen volgt: •
het CHMP heeft de procedure beschouwd in het kader van artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG voor methysergide bevattende geneesmiddelen;
•
het Comité heeft alle beschikbare gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van methysergide bevattende geneesmiddelen beoordeeld, in het bijzonder met betrekking tot het risico op fibrotische reacties;
•
het Comité heeft in aanmerking genomen dat een causaal verband tussen methysergide en fibrotische reacties waarschijnlijk gebaseerd is op beschikbare gegevens (hoofdzakelijk in verband met retroperitoneale fibrose). Dergelijke bijwerkingen kunnen ernstig en in sommige gevallen onomkeerbaar en potentieel dodelijk zijn;
•
het Comité heeft opgemerkt dat er geen bewijs is van de werkzaamheid van methysergide bij de behandeling van diarree veroorzaakt door carcinoïde ziekte, en derhalve weegt bij deze indicatie het geïdentificeerde risico zwaarder dan het potentiële voordeel voor patiënten;
•
het Comité heeft in aanmerking genomen dat er enig bewijs is voor de klinisch significante werkzaamheid van methysergide bij de profylactische behandeling van ernstige, hardnekkige migraine en clusterhoofdpijn waarvoor therapeutische alternatieven beperkt zijn. Daarnaast kunnen risicobeperkende maatregelen worden genomen om het risico op fibrose te minimaliseren;
was het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van methysergide bevattende producten: −
gunstig is voor de profylactische behandeling van ernstige hardnekkige migraine (met of zonder aura) met functionele belemmeringen bij volwassenen. Methysergide mag uitsluitend worden gebruikt na behandeling met andere standaardgeneesmiddelklassen zonder resultaat na voldoende behandelingsduur (ten minste vier maanden) met de maximale verdragen dosis. Ernstige intolerantie of contra-indicatie voor een eerstelijnsgeneesmiddel wordt beschouwd als behandelfalen. Methysergide is niet effectief voor de behandeling van een migraineaanval die al gaande is. Dit is op voorwaarde dat de aanbevolen risicobeperkende maatregelen worden geïmplementeerd;
−
gunstig is voor de profylactische behandeling van episodische en chronische clusterhoofdpijn bij volwassenen. Patiënten dienen ten minste twee geneesmiddelklassen zonder resultaat te hebben gebruikt alvorens te starten met methysergide. De minimale duur van de behandeling voordat de conclusie 'falen' is, is twee maanden. Dit is op voorwaarde dat de aanbevolen risicobeperkende maatregelen worden geïmplementeerd;
−
niet gunstig is voor de behandeling van diarree veroorzaakt door carcinoїde ziekte.
Derhalve adviseert het CHMP in overeenstemming met artikel 116 van Richtlijn 2001/83/EG de wijziging in de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen van methysergide bevattende geneesmiddelen waarnaar in bijlage I wordt verwezen.
8
Bijlage III Wijzigingen in de relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter
Opmerking: Deze Samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter zijn de uitkomst van de referral procedure. De productinformatie kan vervolgens bijgewerkt worden door de bevoegde instanties van de lidstaat, in samenwerking met de referentielidstaat, voor zover nodig, in overeenstemming met de procedures vastgesteld in hoofdstuk 4 van Titel III van Richtlijn 2001/83/EG.
De bestaande productinformatie zal worden gewijzigd (invoeging, vervanging of verwijdering van de tekst al naar gelang nodig) om de nieuw overeengekomen formulering die hieronder wordt vermeld, weer te geven.
9
I. Samenvatting van de productkenmerken […] Rubriek 4.1 Therapeutische indicaties [De tekst van deze rubriek moet als volgt luiden] •
Profylactische behandeling van ernstige hardnekkige migraine (met of zonder aura) met functionele beperking bij volwassenen.
[Fantasienaam]
mag
alleen
worden
gebruikt
wanneer
behandeling
met
andere
standaard
geneesmiddelenklassen gefaald heeft (zie rubriek 4.4) na een voldoende lange behandeling (minstens 4 maanden) met de maximaal verdraagbare dosis. Ernstige intolerantie of contra-indicatie voor een eerstelijnsgeneesmiddel wordt beschouwd als falen van de behandeling. [Fantasienaam] is niet doeltreffend voor het behandelen van een migraineaanval die al bezig is. •
Profylactische behandeling van episodische en chronische clusterhoofdpijn bij volwassenen.
Alvorens met methysergide te starten moet een behandeling met minstens 2 geneesmiddelenklassen gefaald hebben bij de patiënt (zie rubriek 4.4). De minimale behandelingsduur voordat een behandeling als gefaald wordt beschouwd, is 2 maanden. Rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening [De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] De behandeling met methysergide dient gestart en gecontroleerd te worden door gespecialiseerde artsen met ervaring in de behandeling van migraine en clusterhoofdpijn (zie rubriek 4.4 voor informatie over de noodzaak van controle door specialisten). De behandeling mag pas starten nadat de patiënt is onderzocht op eventuele reeds bestaande fibrotische aandoeningen. Zodra de behandeling is gestart, dient de patiënt elke 6 maanden te worden onderzocht op het optreden van fibrose. Dit onderzoek dient ook een herbeoordeling te omvatten van de baten-risicobalans bij de individuele patiënt. Dosering Volwassenen Migraine profylaxe De startdosis is één tablet (1-1,65 mg) per dag, tijdens de maaltijd. De dosering mag geleidelijk worden verhoogd in verdeelde doses per dag tot de optimale dosis is bereikt. De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 6 mg per dag. De continue behandeling mag niet langer dan zes maanden duren. Een behandelingsvrij interval van minstens 4 weken moet in acht worden genomen tussen de kuren. Clusterhoofdpijn Voor episodische clusterhoofdpijn dient de behandelingsduur te worden aangepast overeenkomstig de gebruikelijke duur van de episoden. Dit zou normaal gesproken niet langer dan 2 of 3 maanden mogen zijn. De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 6 mg per dag. Voor chronische clusterhoofdpijn is de therapeutische dosis normaal gesproken 6 mg, maar een hogere dosis kan soms noodzakelijk zijn. De continue behandeling mag niet langer dan zes maanden duren. Een behandelingsvrij interval van minstens 4 weken moet in acht worden genomen tussen de kuren. Pediatrische patiënten [Fantasienaam] mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten. 10
[…] Rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik [De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] Vanwege mogelijk ernstige veiligheidsrisico's (voornamelijk fibrotische reacties) mag methysergide alleen worden gebruikt nadat andere behandelingen gefaald hebben. - Voor profylactische behandeling van ernstige hardnekkige migraine kan een aantal andere behandelingsklassen in overweging worden genomen (bijv. bètablokkers, anti-epileptica, calciumkanaalblokkers of tricyclische antidepressiva). - Voor profylactische behandeling van episodische en chronische clusterhoofdpijn moeten eerst minstens twee andere behandelingsklassen worden overwogen (bijv. verapamil, topiramaat of lithium). Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fibrose bij een behandeling met methysergide en moeten de noodzaak voor de hieronder beschreven periodieke onderzoeken accepteren. De behandeling dient te worden gestaakt bij patiënten zonder adequate respons in de eerste 2-3 maanden. Een initiële screening dient te worden uitgevoerd voordat met de methysergidetherapie wordt gestart voor het uitsluiten van patiënten met reeds bestaande fibrose of enige andere pathologie die tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van fibrose zou kunnen leiden. De volgende onderzoeken dienen te worden uitgevoerd voordat met de behandeling met methysergide wordt gestart en daarna om de 6 maanden: hartechografie, longfunctietesten, abdominale MRI. Patiënten dienen regelmatig te worden onderzocht op aanwezigheid van: perifeer oedeem, verkleuring van het been, trommelstokvingers, zwakke/onregelmatige pols, tachycardie, hartgeruis, vaatgeruis, verhoogde druk in de halsader, crepitaties ter hoogte van de longbasis, pleura-/pericardwrijven, massa's/gevoeligheid in buik/flank. Tijdens de klinische beoordeling van de patiënt moet in het bijzonder aandacht worden besteed aan klachten van: pijn in de buik, de lende of op de borst, palpitaties, dyspneu, droge hoest, misselijkheid, malaise, vermoeidheid, anorexie/gewichtsverlies, urinaire symptomen, pijn/koude/gevoelloosheid in ledematen. Indien symptomen optreden die wijzen op fibrose dient de behandeling met methysergide te worden gestaakt tenzij een andere oorzaak wordt bevestigd. De continue behandeling mag niet langer duren dan zes maanden vanwege het risico op fibrose (zie rubriek 4.8). Een behandelingsvrij interval van minstens 4 weken moet in acht worden genomen tussen de kuren. De noodzaak om de behandeling voort te zetten dient opnieuw te worden beoordeeld, en de optimale timing voor herintroductie dient te worden besproken met de patiënt. Het is aanbevolen om de dosis geleidelijk over de laatste twee tot drie weken van een behandelingskuur af te bouwen om rebound-hoofdpijn te voorkomen. <[Fantasienaam] bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.>
11
<[Fantasienaam] bevat lactose en sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-
of
fructose-intolerantie,
Lapp-lactasedeficiëntie
of
glucose-galactosemalabsorptie
of
sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.> […] Rubriek 4.8. Bijwerkingen [De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] […] Zenuwstelselaandoeningen Slapeloosheid, slaperigheid, duizeligheid, kleine psychologische veranderingen die tijdelijk van aard zijn (zenuwachtigheid, rusteloosheid, depressie en, in zeldzame gevallen, verwarring). Hart- en vaataandoeningen Er zijn geïsoleerde gevallen bekend van myocardinfarct, vooral bij patiënten die geen acht slaan op de contra-indicaties met betrekking tot coronairlijden of het gebruik van vaatvernauwende middelen. Valvulaire fibrose (zie Algemene aandoeningen). Oedeem en vasoconstrictie van de grote en kleine slagaders kunnen optreden. Afhankelijk van de lokalisatie van het aangetaste bloedvat kan deze complicatie zich uiten als precordiale (angina) of abdominale pijn, als een koud, dof en pijnlijk gevoel in de ledematen, met of zonder paresthesie, als verminderde of afwezige pols, en theoretisch door arteriële hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleuropulmonale fibrose (zie Algemene aandoeningen), dyspneu, pleuritis, pleura-effusie. Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid en braken kunnen optreden, maar deze bijwerkingen zijn dikwijls minder ernstig wanneer [Fantasienaam] tijdens de maaltijd genomen wordt. Retroperitoneale fibrose (zie Algemene aandoeningen). Huidaandoeningen Huidreacties (bijv. huiduitslag, urticaria) Algemene aandoeningen Fibrotische reacties zijn gemeld, in het bijzonder ter hoogte van de pleura en het retroperitoneum, en ook ter hoogte van het pericardium en de hartkleppen. Deze reacties zijn mogelijk ernstig en soms levensbedreigend. Retroperitoneale fibrose kan optreden. Hoewel de symptomen in bepaalde gevallen soms verbeteren na staken van de behandeling, kunnen fibrotische reacties ook aanhouden. Pleuropulmonale fibrose uit zich als precordiale pijnen, dyspneu, wrijfgeruis ter hoogte van de pleura, crepitaties ter hoogte van de longbasis of pleura-effusie, trommelstokvingers, droge hoest, anorexie en gewichtsverlies. Retroperitoneale fibrose kan obstructie van de urinewegen veroorzaken met symptomen van algemene asthenie, rugpijn, lumbale pijn, dysurie, oligurie, verhoogde stikstofconcentraties in het bloed, misselijkheid, anorexie, en vasculaire insufficiëntie, een zwakke pols en huidverkleuring op de onderste ledematen. 12
Valvulaire fibrose kan een verandering van de hartfunctie veroorzaken. Dit kan zich uiten als hart- of vaatgeruis, tachycardie, perifeer oedeem, verhoogde druk in de halsader of palpitaties. De medicatie moet worden gestaakt zodra een van deze symptomen of klachten wordt vastgesteld. […] Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
13
II. Bijsluiter […] 1.
Wat is [Fantasienaam] en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
[De tekst van deze rubriek moet als volgt luiden:] [Fantasienaam] behoort tot een groep geneesmiddelen die migrainemiddelen worden genoemd. [Fantasienaam] wordt genomen door mensen die ernstige migraineaanvallen krijgen, met of zonder aura, waardoor hun dagelijkse activiteiten worden verhinderd. Het middel wordt regelmatig genomen als preventieve maatregel om het aantal migraineaanvallen te verminderen. Het mag echter alleen worden gebruikt als andere standaardbehandelingen gefaald hebben. Deze standaardbehandelingen dienen minstens gedurende 4 maanden geprobeerd te zijn met de maximale dosis voordat met [Fantasienaam] wordt gestart. [Fantasienaam] mag niet worden gebruikt wanneer de hoofdpijnklachten al begonnen zijn. [Fantasienaam] wordt ook genomen door mensen die episoden van clusterhoofdpijn (perioden waarin aanvallen optreden, gevolgd door perioden zonder hoofdpijn) of regelmatig optredende clusterhoofdpijn hebben. Het middel wordt regelmatig genomen als preventieve maatregel om het aantal van deze hoofdpijnaanvallen te verminderen. Het mag echter alleen worden gebruikt nadat minstens twee andere types medicatie voor het behandelen van dit type hoofdpijn gedurende minstens 2 maanden zijn geprobeerd en er niet in slaagden om de clusterhoofdpijn voldoende te behandelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
[…] Wees extra voorzichtig met [Fantasienaam] [De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] Voordat u [Fantasienaam] inneemt, informeer uw arts indien: U last krijgt van gevoelloosheid of tintelingen in uw vingers en tenen. Uw arts zal enkele onderzoeken uitvoeren voordat met de behandeling wordt begonnen en daarna elke 6 maanden om ervoor te zorgen dat u geen fibrose (vorming van bindweefsel in lichaamsorganen) heeft of ontwikkelt. Deze onderzoeken omvatten een hartechografie, een onderzoek dat nagaat hoe goed uw longen werken en een scan van de buik zoals een MRI. Indien u een van de volgende symptomen opmerkt, dient u onmiddellijk uw arts op de hoogte te brengen: pijn op de borst of in de buik; u bent zich duidelijk bewust van uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden; droge hoest; misselijkheid; algemene zwakte; vermoeidheid; verlies van eetlust/gewichtsverlies; problemen met plassen; pijn/koude/gevoelloosheid in ledematen. Uw arts zal uw behandeling herzien en beslissen of u met de medicatie moet stoppen. De behandeling dient te worden gestopt bij patiënten die binnen de eerste 2-3 maanden niet voldoende reageren. U mag methysergide niet continu (zonder onderbreking) nemen gedurende langer dan zes maanden. Indien dit wel het geval is, raadpleeg uw arts. Een behandelingsvrije onderbreking van minstens 4 weken moet in acht worden genomen tussen de kuren. Het is aanbevolen om de dosis geleidelijk gedurende de laatste twee tot drie weken van een behandelingskuur af te bouwen om terugkeer van de hoofdpijn (rebound-hoofdpijn) te voorkomen.
14
<Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen [Fantasienaam] niet gebruiken.> <Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose- of fructose-intolerantie, Lapplactasedeficiëntie
of
glucose-galactosemalabsorptie
of
sucrase-isomaltase-insufficiëntie
mogen
[Fantasienaam] niet gebruiken.> […] 3.
Hoe neemt u dit middel in?
[De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] Uw medicatie mag alleen worden gestart en gecontroleerd door een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van migraine en clusterhoofdpijn (neuroloog). Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Start de behandeling met één tablet per dag. Voer daarna de dosis geleidelijk op volgens de instructies van uw arts. Migraine De behandeling mag niet langer dan 6 maanden duren. Clusterhoofdpijn Voor episodische clusterhoofdpijn zal de behandelingsduur aangepast worden overeenkomstig de gebruikelijke duur van de episoden, maar normaal gesproken niet langer dan 2-3 maanden. Voor chronische clusterhoofdpijn mag de behandeling niet langer dan 6 maanden duren. Tussen twee behandelingen moet er een onderbreking van 3-4 weken zijn om te controleren of u nog steeds [Fantasienaam] moet innemen. Het stoppen van de behandeling moet geleidelijk gebeuren (gedurende 2 of 3 weken). Plotseling stoppen van de behandeling is nodig in het geval dat een fibrotische reactie optreedt. [Fantasienaam] mag niet worden gebruikt bij kinderen. Dosering en wijze van toediening Neem de tabletten in met drinken tijdens een maaltijd. […] 4.
Mogelijke bijwerkingen
[De tekst moet worden gewijzigd zodat hij als volgt luidt] Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Zenuwstelselaandoeningen Slapeloosheid,
slaperigheid,
duizeligheid,
kleine
psychologische
stemmingswisselingen
(zenuwachtigheid, rusteloosheid, depressie en, in zeldzame gevallen, verwarring).
15
Hart- en vaataandoeningen Er zijn een paar op zichzelf staande gevallen bekend van myocardinfarct, vooral bij patiënten die geen acht slaan op de aanwijzingen tegen het gebruik van dit middel in geval van coronairlijden (een hartziekte met vernauwing van de kransslagaders) of het gebruik van vaatvernauwende middelen. Valvulaire fibrose (fibrose van de hartkleppen; zie Algemene aandoeningen) Oedeem en vaatvernauwing van de grote en kleine slagaders kunnen optreden. Afhankelijk van de plaats van het aangetaste bloedvat kan deze complicatie zich uiten als pijn op de borst of buikpijn, als een koud, dof en pijnlijk gevoel in de ledematen, met of zonder gevoelloosheid, als een verminderde of afwezige polsslag, en theoretisch door verhoging van de bloeddruk in de slagaders. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleuropulmonale
fibrose
(fibrose
van
het
longvlies;
zie
Algemene
aandoeningen),
ademhalingsmoeilijkheden, pleuritis (ontsteking van het longvlies), pleura-effusie (vochtophoping tussen de longvliezen). Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid en braken, vooral indien [Fantasienaam] niet tijdens de maaltijd wordt genomen. Retroperitoneale fibrose (fibrose in de ruimte achter het buikvlies; zie Algemene aandoeningen) Huidaandoeningen Huidreacties (bijv. huiduitslag, urticaria) Algemene aandoeningen Indien [Fantasienaam] gedurende lange tijd zonder onderbreking wordt genomen, werd fibrose (vorming van bindweefsel in de lichaamsorganen) opgemerkt ter hoogte van de pleura (het vlies dat de longen omhult), het peritoneum (het vlies dat de buikholte en de organen in de buik omhult) en de hartkleppen. Fibrotische symptomen van de pleura zijn: pijn op de borst en kortademigheid, droge hoest en gewichtsverlies. Fibrose van het retroperitoneum kan symptomen veroorzaken zoals een algemeen gevoel van ongemak, rugpijn, pijn aan de taille of de ribben, pijn tijdens het urineren, verminderde urineproductie, verlies van eetlust en verkleuring van de huid op de benen. Fibrose van de hartkleppen kan een verhoogd hartritme veroorzaken, zwellen van handen en voeten en kan worden opgespoord door klinisch lichamelijk onderzoek. De medicatie moet worden gestopt zodra een van deze symptomen of verschijnselen werd vastgesteld. […] Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw <arts> <,> . Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
16
