Aanvrager Naam Sterkte Farmaceutische vorm. Felodipine Arcana 5 mg Tablet met verlengde afgifte. 2.5 mg Tablet met. ratiopharm

BIJLAGE I LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTES VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, AANVRAGERS, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

1

Lidstaat

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

OOSTENRIJK

Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, Oostenrijk

Felodipine Arcana 2.5 mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik

Blisterverpakking 10, 14, 20, 28, (PVC/PE/PVDC/Alu) 30, 50, 56, 60, 98, 100

OOSTENRIJK

Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, Oostenrijk

Felodipine Arcana

Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik


OOSTENRIJK

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-SchweitzerGasse 3 1140 WIEN Oostenrijk ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-SchweitzerGasse 3 1140 WIEN Oostenrijk ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-

Felodipin "ratiopharm"

2.5 mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 30, 28, 50, (PVC/PE/PVDC/Alu) 98, 100 en 250

OOSTENRIJK

OOSTENRIJK

Aanvrager

Naam

Sterkte Farmaceutische vorm

5 mg

Toedieningsweg Verpakking

Verpakkingsgrootte


5 mg


Oraal gebruik



10 mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik


2

Lidstaat


Aanvrager

Naam


Felodistad



Verpakkingsgrootte

Gasse 3 1140 WIEN Oostenrijk OOSTENRIJK

OOSTENRIJK

OOSTENRIJK

BELGIË

STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, België

Oraal gebruik

Blisterverpakking 10, 14, 20, 28, (PVC/PE/PVDC/Alu) 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000

Felodistad

5 mg


Oraal gebruik


Felodistad


Oraal gebruik


Merck-Felodipine

5 mg

Oraal gebruik


3


Lidstaat


BELGIË

BELGIË

BELGIË

BELGIË

BELGIË

Aanvrager

Naam


Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, België

Merck-Felodipine


Oraal gebruik


ratiopharm België S.A. 141, Rue St.Lambert 1200 Brussels België ratiopharm België S.A. 141, Rue St.Lambert 1200 Brussels België S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel

Felodipineratiopharm

5 mg


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20,28,30,30x1, (PVC/PE/PVDC/Alu) 50,50x1, 98,100,100x1, 250

Felodipineratiopharm


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20,28,30,30x1, (PVC/PE/PVDC/Alu) 50,50x1, 98,100, 100x1, 250

Felodipine EG Retard

5 mg


Oraal gebruik


Felodipine EG Retard


Oraal gebruik


4


Verpakkingsgrootte

Lidstaat


Aanvrager

Naam


DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk

Felodipin Alpharma


Felodipin Biochemie

2.5

DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk

Felodipin Biochemie

5 mg


Verpakkingsgrootte

Oraal gebruik


Felodipin Alpharma

5 mg


Oraal gebruik


Felodipin Alpharma


Oraal gebruik



Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 100, 100x1 (PVC/PE/PVDC/Alu)


Oraal gebruik


5

Lidstaat


Aanvrager

Naam


DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk

Felodipin Biochemie


Oraal gebruik


DENEMARKEN NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Denemarken

Felodipin NM Pharma


Oraal gebruik



Felodipin NM Pharma

5 mg


Oraal gebruik



Felodipin NM Pharma


Oraal gebruik


DENEMARKEN PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev

Felodin


Oraal gebruik



Felodin

Oraal gebruik


5 mg

6



Verpakkingsgrootte

Lidstaat


Aanvrager

Naam



Felodin


Oraal gebruik


DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland

Felodipin ratiopharm


Oraal gebruik

Blisterverpakking 28, 30, 50, 98, (PVC/PE/PVDC/Alu) 100, 250


5 mg


Oraal gebruik


DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland DUITSLAND Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, Duitsland DUITSLAND Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, Duitsland



Oraal gebruik


FELO-PUREN


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 50 en 100 (PVC/PE/PVDC/Alu)

FELO-PUREN

10mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 50 en 100 (PVC/PE/PVDC/Alu) monsters: 10

7


Verpakkingsgrootte

Lidstaat


DUITSLAND

Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, Duitsland Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Duitsland Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Duitsland Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Duitsland Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt Duitsland

DUITSLAND

DUITSLAND

DUITSLAND

DUITSLAND

Aanvrager

Naam

FELO-PUREN

Felodipin AZU


5 mg


Verpakkingsgrootte


Oraal gebruik



Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 50 en 100 (PVC/PE/PVDC/Alu)

Felodipin AZU

5 mg


Oraal gebruik


Felodipin AZU


Oraal gebruik


Felodipin dura


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 50, 100 (PVC/PE/PVDC/Alu)

8

Lidstaat


DUITSLAND

Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt Duitsland Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt Duitsland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland

Felodipin dura

5 mg


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20, 50, 100 (PVC/PE/PVDC/Alu) monsters: 10

Felodipin dura


Oraal gebruik


Felodipinratiopharm


Oraal gebruik


DUITSLAND

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland

Felodipinratiopharm

5 mg


Oraal gebruik


DUITSLAND

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland

Felodipinratiopharm


Oraal gebruik


DUITSLAND

Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Felodipin STADA 2.5mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik


DUITSLAND

DUITSLAND

Aanvrager

Naam


9


Verpakkingsgrootte

Lidstaat


Aanvrager

Naam


DUITSLAND


Felodipin STADA


Oraal gebruik


DUITSLAND


Felodipin STADA 10 mg Tablet met verlengde afgifte

Oraal gebruik


LUXEMBURG ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland

Felodipinratiopharm

5 mg


Oraal gebruik


LUXEMBURG ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Duitsland



Oraal gebruik


PORTUGAL

Alpharma ApS, Rua Virgílio Correia n° 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal

Felodipina Alpharma


Oraal gebruik


PORTUGAL

Alpharma ApS, Rua Virgílio Correia n° 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal

Felodipina Alpharma

5 mg

Oraal gebruik


5 mg

10



Verpakkingsgrootte

Lidstaat


SPANJE

Laboratorios Géminis S.A. Gran Via de los Corts Catalanes 764 08013Barcelona Spanje Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk

ZWEDEN

ZWEDEN

ZWEDEN

VERENIGD KONINKRIJK

Aanvrager

Naam

Felodipino Géminis

Felodipin Biochemie


5 mg


Verpakkingsgrootte


Oraal gebruik

Blisterverpakking 20 (PVC/PE/PVDC/Alu)


Oraal gebruik


Felodipin Biochemie

5 mg


Oraal gebruik


Felodipin Biochemie


Oraal gebruik


Felogen XL


Oraal gebruik


11

Lidstaat


VERENIGD KONINKRIJK

Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk

VERENIGD KONINKRIJK

Aanvrager

Naam



Verpakkingsgrootte

Felogen XL

5 mg


Oraal gebruik


Felogen XL


Oraal gebruik


12

BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR HERZIENING VAN HET ADVIES VAN 17 OKTOBER 2002 OPGESTELD DOOR HET EMEA OM DE (AANVRAGEN VOOR EEN) VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN DE IN BIJLAGE I GENOEMDE FELODIPINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN NIET TE VERLENEN RESPECTIEVELIJK OP TE SCHORTEN

13

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN DE IN BIJLAGE I BESCHREVEN FELODIPINE BEVATTENDE PRODUCTEN Inleiding en achtergrond In het kader van een GCP-inspectie van 4 centrale klinische studies, ingediend als onderdeel van de vergunningsaanvragen voor het in de handel brengen om de bio-equivalentie aan te tonen tussen de generische producten die het voorwerp zijn van deze verwijzingsprocedure en Modip™, het referentieproduct, werden ernstige problemen ten aanzien van het gebrek aan overeenstemming met de GCP-richtsnoeren geïdentificeerd. De kwaliteit was gebrekkig en veel cruciale gegevens waren niet geloofwaardig. In het licht van deze bevindingen en na beoordeling van de door de vergunninghouders verstrekte gegevens en argumenten, was het CPMP van mening dat de bio-equivalentie tussen de generische geneesmiddelen die het voorwerp zijn van deze verwijzingsprocedure en het referentiegeneesmiddel niet deugdelijk aangetoond is in de voornoemde studies en oordeelde derhalve dat niet voldaan is aan de voorwaarden voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 10, lid 1, onder a), iii, van Richtlijn 2001/83/EG. Derhalve adviseerde het CPMP de vergunningen voor het in de handel brengen van de in bijlage I beschreven felodipine bevattende producten in te trekken en de vergunningen voor het in de handel brengen van de in bijlage I opgesomde aanvragen niet te verlenen. Bespreking De door de appellant op 20 december 2002 ingediende redenen voor het aangetekende beroep waren op de volgende punten gestoeld: 1. Verzoek om bijkomende bio-equivalentiestudies voor elke sterkte (2,5, 5 en 10 mg felodipine). 2. Uitvoerig antwoord op de in het inspectierapport gestelde vragen. 3. Beoordeling van de impact van de bevindingen van de inspectie op de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de documentatie, ingediend ter staving van de vergunningsaanvragen. 4. Andere beschikbare gegevens met betrekking tot de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van de betrokken geneesmiddelen. 5. Bespreking van de wettelijke aspecten van opschorting versus intrekking. 6. Algehele beoordeling in het licht van voornoemde punten. Hierna volgt een samenvatting van de argumenten van de appellant en van de beoordeling ervan door het CPMP voor elk van de voornoemde punten. De omstandige redenen voor het aantekenen van het beroep zijn aan het beoordelingsrapport van het CPMP gehecht. 1. Verzoek om bijkomende bio-equivalentiestudies voor elke sterkte Standpunt van de appellant Onmiddellijk nadat de betrokken vergunninghouders kennis hadden genomen van de onregelmatigheden, spraken ze af om een bijkomende bio-equivalentiestudie voor elke sterkte uit te voeren teneinde de in het inspectierapport vermelde tekortkomingen op te helderen. De vergunninghouder verschafte de protocollen voor de 3 nieuwe studies als bijlage van de redenen voor het beroep. Volgens de vergunninghouders dient het CPMP rekening te houden met deze studies bij de beoordeling van het vereiste bewijs van bio-equivalentie. Het gaat hier enkel om de vraag of de betrokken generische geneesmiddelen bio-equivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel. Deze

14

verplichting om alle beschikbare feiten en bevindingen in overweging te nemen, vloeit voort uit het zorgvuldigheidsbeginsel, dat een van de algemene administratieve beginselen van de Gemeenschapswetgeving is en de Commissie en agentschappen ertoe verplicht zich met onbevooroordeelde zorg te vergewissen van de feiten en achtergrond voor het besluitvormingsproces. Een diepgaande voorbereiding van het CPMP-advies zal de volksgezondheid ten goede komen en vrijwaren. Het zou volkomen onverenigbaar zijn met het beginsel van vrijwaring van de volksgezondheid indien het CPMP geen rekening zou houden met nieuwe bevindingen, zoals gemelde bijwerkingen of neveneffecten. Wanneer nieuwe bio-equivalentiegegevens worden ingediend is de gepaste procedure geheel dezelfde. Bovendien geeft de laatste clausule van artikel 34, lid 2, van Richtlijn 2001/83/EG de Commissie uitdrukkelijk het recht om de aanvraag terug te verwijzen naar het CPMP wanneer tot dusver niet opgeloste vragen rijzen. Deze bepaling wijst dus duidelijk uit dat nieuwe gegevens in overweging dienen te worden genomen, zelfs na ontvangst van het definitieve advies van het CPMP. De beschikbaarheid van definitieve studierapporten met betrekking tot de nieuwe bioequivalentiestudies en de betekenis van deze nieuwe gegevens in het kader van deze beroepsprocedure volgens het zorgvuldigheidsbeginsel zijn door de appellant tijdens de mondelinge toelichting benadrukt. Beoordeling van het CPMP Het doel van de verwijzingsprocedure die aanleiding heeft gegeven tot het huidige beroep was te bepalen of een vergunning voor het in de handel brengen van felodipine gerechtvaardigd was op basis van de resultaten van de onderzochte bio-equivalentiestudies (CPR 9077, CPR 97-9148, CPR 98-2004 en CPR 98-2005) en om dientengevolge te nemen maatregelen aan te bevelen. Het doel van een beroep is aan te tonen dat een beslissing van een administratief bestuur op basis van de toendertijd beschikbare informatie verkeerd was en rechtgezet dient te worden. Derhalve is het beroep beperkt tot een verduidelijking van de eerder ingediende gegevens met betrekking tot deze studies en het is derhalve ontoelaatbaar dat de appellant nieuwe gegevens/informatie indient die de onderliggende feiten waarop deze beslissing gestoeld was, wijzigen. Bijgevolg kunnen de 3 nieuwe studies waarnaar de vergunninghouders verwijzen, niet in overweging worden genomen. Dit punt is opnieuw door het CPMP benadrukt tijdens de mondelinge toelichting. 2. Uitvoerig antwoord op de in het inspectierapport gestelde vragen De appellant heeft een kort chronologisch overzicht van de gebeurtenissen verschaft ter verklaring van de redenen waarom de inbreuken op de GCP-richtsnoeren niet zijn geïdentificeerd en rechtgezet vóór bovengenoemde GCP-inspectie. Daarenboven zijn de in het inspectierapport vermelde bevindingen puntsgewijs en uitvoerig uitgelegd. De meeste toelichtingen zijn in overeenstemming met de aanvankelijke antwoorden op de lijst met opmerkingen van de GCP-inspectie; ze zijn een poging om de bevindingen te verklaren en/of om aan te tonen dat de uit de studies getrokken conclusies geldig zijn, ongeacht de huidige bevindingen. Aangezien er geen nieuwe gegronde reden is verschaft ter verklaring van het grote aantal geïdentificeerde cruciale en belangrijke bevindingen, worden de conclusies van het inspectierapport bevestigd. 3. Beoordeling van de impact van de bevindingen van de inspectie op de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de documentatie, ingediend ter staving van de vergunningsaanvragen Standpunt van de appellant De appellant aanvaardt de kritiek op de uitvoering van de studies, maar stelt dat de bevindingen van de inspectie vaak verband houden met formele/administratieve aspecten van de uitvoering van de studie en dat deze afwijkingen het wetenschappelijk resultaat van het klinisch onderdeel van de studies niet ter discussie stellen. Volgens de appellant staven de bestaande ruwe gegevens de bio-equivalentie tussen het oorspronkelijke referentieproduct en de betrokken generische producten. Dit wordt nog bevestigd door een onafhankelijk advies van een externe deskundige met internationale faam.

15

Beoordeling van het CPMP GCP is een systeem om de kwaliteit van klinische studies te verzekeren en wanneer dermate belangrijke inbreuken op de GCP zijn gepleegd zoals het geval is in deze studies waarover tal van cruciale en belangrijke bevindingen gerapporteerd zijn, kan de kwaliteit niet worden gewaarborgd en dienen de studies dus in hun geheel verworpen te worden. Dit geldt ongeacht of sommige van de vastgestelde inbreuken minder belangrijk blijken of verklaard kunnen worden. Het is van essentieel belang te benadrukken dat de voor de meting van de plasmaspiegel van felodipine gebruikte analytische methode niet adequaat gevalideerd was. Dit is een voldoende reden om de aanvaardbaarheid van de uit deze analyses voortspruitende gegevens te betwijfelen. In het algemeen is het CPMP van mening dat de gegevens van de onderzochte bio-equivalentiestudies, op basis van de bevindingen van de inspectie en de daaropvolgende door de appellant verstrekte argumenten, niet voldoen aan de aanvaardingscriteria en een vergunning voor het in de handel brengen niet kunnen rechtvaardigen. 4. Andere beschikbare gegevens met betrekking tot de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van de betrokken geneesmiddelen Standpunt van de appellant De volgende gegevens met betrekking tot de werkzaamheid van de geneesmiddelen zijn verstrekt: - Een studie over de invloed van gelijktijdige voedselinname op zowel het oorspronkelijk als het generisch product, eerder beoordeeld in het kader van de wederzijdse erkenningsprocedure. De resultaten wijzen uit dat de 10 mg-vormen van beide producten bioequivalent zijn bij inname met voedsel en volgens de appellant geldt dit allicht ook bij inname in nuchtere toestand. - Een cross-over-onderzoek met één enkele dosis, waarin het generisch product vergeleken werd met het in de Australische handel verkregen oorspronkelijke product en een studie van de farmaceutische vergelijkbaarheid tussen het oorspronkelijk in Europa in de handel gebrachte product en het in deze studie gebruikte Australische product, teneinde alle twijfel weg te nemen over de identiteit van de Australische testbereiding. Op dit punt is tijdens de mondelinge toelichting dieper ingegaan. Volgens de appellant wijzen de resultaten uit dat de 10 mg-vormen van beide producten bio-equivalent zijn wanneer ze in nuchtere toestand worden genomen en allicht van toepassing zijn op het EU-referentieproduct. Met betrekking tot de veiligheid van de betrokken producten heeft de vergunninghouder bevestigd dat er geen ernstige veiligheidsproblemen en een uiterst gering aantal niet-ernstige ongewenste gebeurtenissen zijn gerapporteerd. Er zijn geen meldingen geweest in verband met een gebrek aan werkzaamheid of een veiligheidsprobleem te wijten aan een overschakeling van het oorspronkelijk product op de generische versie. Beoordeling van het CPMP De appellant heeft 2 bijkomende studies verstrekt waarin de bio-equivalentie van de 10 mg-vorm bij toediening van eenmalige doses aangetoond wordt. Uit één studie blijkt dat het product bio-equivalent is aan de marktleider in Europa wanneer het product met voedsel wordt ingenomen; uit de andere studie blijkt dat de testvorm bio-equivalent is aan de referentievorm (Australische testbereiding) met betrekking tot de hoeveelheid en mate van absorptie wanneer beide producten in nuchtere toestand worden toegediend. De huidige EU-richtsnoeren met betrekking tot een generisch geneesmiddel met vertraagde vrijstelling vereisen dat de bio-equivalentie wordt aangetoond bij nuchtere personen, zowel na één enkele dosis van elke sterkte als in studies met herhaalde doses, waarin de bio-equivalentie van de hoogste sterkte in evenwichtstoestand wordt beoordeeld, en dat het effect van voedsel op de nieuwe vorm dient bestudeerd moet worden. Daarenboven dient het referentieproduct een versie van het oorspronkelijke,

16

in de Gemeenschap vergunde product te zijn en is gewoonlijk hetzelfde als het referentiegeneesmiddel. Bio-equivalentiestudies, uitgevoerd met een product dat niet is vergund binnen de EER, worden bijgevolg niet aanvaardbaar geacht. Volgens het CPMP zijn de resultaten van deze studies dus aanmoedigend maar niet beslissend met betrekking tot de bio-equivalentie van de felodipinevormen aangezien ze niet toereikend zijn om de bio-equivalentie volgens huidige EUnormen aan te tonen. De ervaring sinds het in de handel brengen is van zeer beperkte waarde om de bio-/therapeutische equivalentie aan te tonen, aangezien het onwaarschijnlijk is dat een biologische ongelijkwaardigheid zou worden ontdekt aan de hand van spontane meldingen van ongewenste gebeurtenissen. 5. Wettelijke aspecten van opschorting versus intrekking Standpunt van de appellant De aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van de in dit verwijzingsverzoek betrokken producten in te trekken veeleer dan op te schorten is fout en een inbreuk op de rechten van de vergunninghouders. Dit vloeit voort uit het evenredigheidsbeginsel, een algemene grondregel van de Gemeenschapswetgeving die stelt dat Gemeenschapsagentschappen ertoe gehouden zijn uit twee even gepaste maatregelen (opschorting of intrekking) deze te kiezen die de betrokken partij het minste schade berokkent. In onderhavig geval had het CPMP de opschorting van de vergunningen voor het in de handel brengen dienen aan te bevelen, aangezien zowel een intrekking als een opschorting het in de handel brengen van de betrokken geneesmiddelen zou hebben voorkomen en aldus de volksgezondheid hebben gevrijwaard. Daarenboven is het CPMP er zich van bewust dat de vergunninghouders nieuwe studies ter staving van de bio-equivalentie nagenoeg hebben voltooid. In het licht van deze omstandigheden is een bevel tot intrekking geheel ongepast aangezien de vergunninghouders hierdoor verplicht zijn nieuwe aanvragen in te dienen. Indien daarentegen de vergunningen voor het in de handel brengen zouden zijn opgeschort, zou het CPMP uiteindelijk de bio-equivalentie correct kunnen beoordelen op basis van de nieuwe studiegegevens (of op een andere wijze). Standpunt van het CPMP Op grond van artikel 32, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG kunnen de vergunningen voor het in de handel brengen van felodipine bevattende geneesmiddelen worden opgeschort of ingetrokken. Artikel 116 van Richtlijn 2001/83/EG bepaalt dat een opschorting of intrekking kan worden aanbevolen wanneer onjuiste gegevens ter staving van de vergunningsaanvraag zijn ingediend. Volgens de bevindingen van de uitgevoerde inspecties op de centrale studies ter staving van de betrokken vergunningsaanvragen, kunnen de geloofwaardigheid van de brongegevens en de ingediende studieresultaten niet worden bevestigd. De onmogelijkheid om de verschafte gegevens te controleren, houdt in dat de vergunningsaanvraag als ongeldig dient te worden beschouwd, en bijgevolg had het CPMP het inzicht zijn aanvankelijk advies met betrekking tot intrekking niet te herzien. Het CPMP weerhield echter het standpunt van de appellant met betrekking tot het evenredigheidsbeginsel. Daarenboven blijkt uit het door het EMEA verschafte wettelijk advies dat dit beginsel van bijzonder belang is bij het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria voor twee verschillende administratieve maatregelen verschaft (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamenteel principe, blijkt een opschorting veeleer dan een intrekking de meest gepaste aanbeveling te zijn, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid.

17

6. Algehele beoordeling in het licht van voornoemde punten Standpunt van de appellant Gezien de reeds genomen maatregelen en de door de appellant aangegane verbintenissen, is een intrekking van de vergunningen voor het in de handel brengen geen adequate maatregel, aangezien het risico voor de volksgezondheid niet kan worden erkend en vooral aangezien adequate documentatie over de bio-equivalentie van de betrokken producten op basis van nieuwe studies vóór 31 januari 2003 zal worden verschaft. Standpunt van het CPMP De door de appellant aangehaalde argumenten voor het ter discussie stellen van het oorspronkelijke advies van het CPMP dienen op eerder ingediende gegevens te zijn gestoeld, aangezien geen nieuwe gegevens toelaatbaar zijn binnen het kader van deze beroepsprocedure. De centrale gegevens ter staving van de vergunningsaanvraag voor de betrokken vorm van felodipine worden niet als geldig beschouwd gezien de inbreuken op de GCP-richtsnoeren. Het CPMP erkende echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en uitgewerkt door het EMEA. Conclusies en redenen voor de wijziging van het advies Op basis van voorgaande beoordeling concludeert het CPMP als volgt: · ·

De inbreuk op de GCP-richtsnoeren in de vier centrale klinische studies ter staving van de oorspronkelijke vergunning is dermate dat deze studies niet kunnen worden weerhouden om de bio-equivalentie aan te tonen, hetgeen de oorspronkelijke vergunningen ongeldig maakt. De ingediende redenen voor het aantekenen van beroep omvatten geen betekenisvolle nieuwe informatie voor het vaststellen van de bio-equivalentie aan een in de EU vergund product. De ‘stavingsstudies’ voor de 10 mg-vorm wijzen uit dat: i) het product bio-equivalent is aan de Europese marktleider wanneer één enkele dosis samen met voedsel wordt ingenomen en ii) het product bio-equivalent is aan een in Australië goedgekeurd referentieproduct bij inname van één enkele dosis in nuchtere toestand. Volgens EU-richtsnoeren dient de bio-equivalentie voor de betrokken generische producten aangetoond te worden versus een in de EU vergund referentieproduct, zowel bij eenmalige doses in nuchtere toestand als in evenwichtstoestand.

Het CPMP is van mening dat er geen twijfel over bestaat dat de gegevens van de onderzochte bioequivalentiestudies onjuist en onvolledig zijn en een vergunning voor het in de handel brengen niet rechtvaardigen. Het CPMP erkende echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en hield rekening met het door het EMEA verstrekte wettelijk advies, waaruit blijkt dat dergelijk principe uitermate belangrijk is voor het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria hanteert voor twee verschillende administratieve maatregelen (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamenteel principe, is een opschorting veeleer dan een intrekking de gepaste aanbeveling, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid. Derhalve adviseert het CPMP de vergunningen voor het in de handel brengen van de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen op te schorten. De appellant wordt uitgenodigd om nieuwe gegevens in te dienen, waarin de bio-equivalentie van de felodipine bevattende geneesmiddelen die het voorwerp zijn van deze procedure, wordt aangetoond.

18

REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN HET OORSPRONKELIJK ADVIES VAN 17 OKTOBER 2002 OM DE OPSCHORTING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN DE IN BIJLAGE I OPGESOMDE FELODIPINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN AAN TE BEVELEN Overwegende dat, ·

· · · · ·

·

·

het doel van de verwijzing de opschorting/intrekking van de verleende (of te verlenen) vergunningen voor het in de handel brengen van de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen was ter bescherming van de volksgezondheid aangezien bepaalde bijzonderheden ter staving van de aanvraag, zoals bepaald in artikel 8, lid 10, punt 1 en artikel 11 van Richtlijn 2001/83/EG, onjuist zijn en dus niet langer voldaan is aan de voorwaarden voor een vergunning voor het in de handel brengen, het CPMP zijn advies uitgebracht heeft op 17 oktober 2002, de vergunninghouder op 28 oktober 2002 beroep heeft aangetekend tegen het advies van het CPMP van 17 oktober 2002, het CPMP de op 20 december 2002 door de vergunninghouder ingediende redenen voor het aangetekende beroep beoordeeld heeft, het CPMP de door de vergunninghouder tijdens een mondelinge toelichting op 18 februari 2003 verstrekte informatie en de wetenschappelijke bespreking binnen het Comité beoordeeld heeft, het CPMP concludeert dat de inbreuken op de GCP-richtsnoeren in de vier centrale klinische studies ter staving van de oorspronkelijke vergunning van dien aard zijn dat de studies niet kunnen worden weerhouden om de bio-equivalentie aan te tonen, hetgeen de oorspronkelijke vergunningen ongeldig maakt, en de ingediende redenen voor het aantekenen van beroep geen betekenisvolle nieuwe informatie bevatten voor het vaststellen van de bio-equivalentie aan een in de EU vergund product. De ‘stavingsstudies’ voor de 10 mg-vorm wijzen uit dat: i) het product bio-equivalent is aan de Europese marktleider wanneer één enkele dosis samen met voedsel wordt ingenomen en ii) het product bio-equivalent is aan een in Australië goedgekeurd referentieproduct bij inname van één enkele dosis in nuchtere toestand. Volgens EU-richtsnoeren dient de bio-equivalentie voor de betrokken generische producten aangetoond te worden versus een in de EU vergund referentieproduct, zowel bij eenmalige doses in nuchtere toestand als in evenwichtstoestand, en dat er geen twijfel over bestaat dat de gegevens van de onderzochte bio-equivalentiestudies onjuist en onvolledig zijn en een vergunning voor het in de handel brengen niet rechtvaardigen. Het CPMP erkent echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en heeft rekening gehouden met het door het EMEA verstrekte wettelijk advies, waaruit blijkt dat dergelijk principe uitermate belangrijk is voor het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria hanteert voor twee verschillende administratieve maatregelen (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamentele principe, is een opschorting veeleer dan een intrekking de gepaste aanbeveling, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid,

adviseert het CPMP zijn advies van 17 oktober 2002 te wijzigen en de vergunningen voor het in de handel brengen/de vergunningsaanvragen voor de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen op te schorten, c.q. niet te verlenen.

19

Aanvrager Naam Sterkte Farmaceutische vorm. Felodipine Arcana 5 mg Tablet met verlengde afgifte. 2.5 mg Tablet met. ratiopharm

Recommend Documents