SKP
1
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Een tablet met verlengde afgifte bevat 200 mg natriumvalproaat en 87 mg valproïnezuur, samen equivalent aan 300 mg natriumvalproaat Hulpstoffen: 28 mg natrium Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte Een tablet met verlengde afgifte bevat 333 mg natriumvalproaat en 145 mg valproïnezuur, samen equivalent aan 500 mg natriumvalproaat Hulpstoffen: 47 mg natrium Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet met verlengde afgifte: Wit, oblongvormig tablet met verlende afgifte, met breuklijn De tabletten kunnen in twee gelijke delen worden gebroken.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Primair veralgemeende epilepsie - typische en atypische absences (petit mal) - myoclonische aanvallen - tonisch-clonische aanvallen (grand mal) - gemengde vormen van tonisch-clonische aanvallen en absences - atonische aanvallen Kan ook worden gebruikt bij uitingen van epilepsie die niet goed reageren op andere anti-epileptica zoals: Partiële epilepsie - zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) symptomen. - Secundaire vormen van veralgemeende epilepsie, vooral akinetische en atonische aanvallen. Vaak is een monotherapie mogelijk bij primair veralgemeende epilepsie. Bij partiële epilepsie zal vaker een combinatietherapie moeten worden gegeven, net zoals bij secundair veralgemeende epilepsie en bij gemengde vormen van primair veralgemeende en partiële epilepsie
SKP
2
4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering De doeltreffende dosis en de duur van de langetermijntherapie dienen individueel te worden bepaald, waarbij ernaar wordt gestreefd de patiënt epilepsievrij te krijgen met een minimumdosering, vooral tijdens de zwangerschap. Monitoring van de patiënten wordt aanbevolen tijdens de periode van aanpassing van de dosis. Er werd geen goede correlatie aangetoond tussen de dagdosis, de plasmaspiegel en het therapeutische effect, maar toch wordt doorgaans geprobeerd een plasmaspiegelconcentratie te bereiken van 40 tot 100 microgram natriumvalproaat per ml (300-700 micromol/l). Desalniettemin worden gunstige resultaten met een lagere of een hogere concentratie niet uitgesloten, vooral bij kinderen. Bij toediening van 35 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag of meer, is het raadzaam de plasmaconcentratie te monitoren. In sommige gevallen wordt de volle respons op de behandeling pas bereikt na 4-6 weken. De dagdosis mag dan ook niet te snel worden verhoogd tot boven de gemiddelde waarden. Een maximumdosis van 60 mg natriumvalproaat/kg/dag mag niet worden overschreden. Bij overschakeling van een behandeling met farmaceutische vormen (met onmiddellijke afgifte) op Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte moet ervoor worden gezorgd dat adequate serumspiegels worden gehandhaafd. Doorgaans kan het onderstaande toedieningsschema worden gebruikt: Monotherapie Startdosis: Volwassenen en kinderen Starten met 10-15 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag in twee of meer giften tijdens de maaltijden. De dosering wekelijks verhogen met 5-10 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag tot het gewenste therapeutische effect wordt bereikt. Onderhoudsdosis Gemiddeld bedraagt de onderhoudsdosis 20-30 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag met de volgende spreiding: Volwassenen: 9-35 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag Kinderen: 15-60 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag De optimale dagelijkse onderhoudsdosis wordt gewoonlijk verdeeld over 1 tot 2 giften tijdens de maaltijden. Kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg Bij die patiënten dient een andere formulering van valproaat te worden gebruikt om de dosis aan te passen.
SKP
3
De onderstaande gemiddelde dagdoses van natriumvalproaat worden aanbevolen (tabel enkel ter illustratie): Leeftijd 3 - 6 maanden 6 - 12 maanden 1 - 3 jaar 3 - 6 jaar 7 - 11 jaar 12 - 17 jaar Volwassenen en bejaarden
Lichaamsgewicht (kg) ≈ 5,5 – 7,5 ≈ 7,5 - 10 ≈ 10 - 15 ≈ 15 - 20 ≈ 20 - 40 ≈ 40 - 60 ≥ 60
Gemiddelde dosis (mg/d) 150 150 - 300 300 - 450 450 - 600 600 - 1200 1000 - 1500 1200 - 2100
Bejaarden De farmacokinetiek van valproaat kan veranderen bij bejaarden. De dosering wordt aangepast tot de epilepsie onder controle is. (Zie rubriek 5.2). Gebruik bij nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosis eventueel worden verlaagd gezien een mogelijke stijging van de serumconcentratie van vrij valproïnezuur (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het is niet strikt noodzakelijk de dosering juist te berekenen in mg/kg lichaamsgewicht. Bij sommige patiënten die lagere doses krijgen, kan de dagdosis zelfs in eenmaal worden toegediend als die goed wordt verdragen. Combinatiebehandeling Als Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte worden toegediend in combinatie met of ter vervanging van vroegere geneesmiddelen, dient te worden overwogen de dosering van het eerder voorgeschreven geneesmiddel (vooral fenobarbital) te verlagen om bijwerkingen te voorkomen (zie rubriek 4.5). Als het vorige geneesmiddel wordt stopgezet, dient dat geleidelijk te gebeuren. Aangezien het enzyminducerende effect van andere anti-epileptica zoals fenobarbital, fenytoïne, primidon en carbamazepine reversibel is, dient de serumconcentratie van valproïnezuur te worden gemeten ongeveer 4-6 weken na de laatste inname van zo’n anti-epilepticum en dient de dagdosis zo nodig te worden verlaagd. Wijze van toediening De tabletten - of halve tabletten indien nodig - moeten worden ingenomen met een glas niet-bruisend water (geen bruisende drank) en moeten worden ingeslikt zonder ze te kauwen. Als er bij de start of tijdens de behandeling gastro-intestinale irritatie optreedt, moeten de tabletten bij of na de maaltijd worden ingenomen. 4.3. Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor natriumvalproaat, valproïnezuur of een van de hulpstoffen - lever- of pancreasstoornissen - persoonlijke of familiale antecedenten van ernstige leverdisfunctie, vooral medicamenteus leverlijden - hepatische porfyrie - hemorragische diathese 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hematologie Het is raadzaam het aantal bloedcellen (ook de bloedplaatjes), de bloedingstijd en de stollingstests te monitoren vooraleer de behandeling te starten en voor een operatie of tandheelkundige ingreep en in geval van spontane hematomen of bloeding (zie rubriek 4.8).
SKP
4
Beenmergbeschadiging Patiënten met antecedenten van beenmergbeschadiging moeten strikt worden gemonitord. Leverdisfunctie Er werden zeldzame gevallen gerapporteerd van ernstige leverbeschadiging na inname van natriumvalproaat, soms met fatale afloop. Zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar met ernstige epilepsie en vooral epilepsie in combinatie met hersenafwijkingen, mentale retardatie, genetische degeneratieve aandoeningen en/of bekende metabole stoornissen zoals carnitinedeficiëntie, deficiëntie van enzymen van de ureumcyclus en/of een voorgeschiedenis van leverdisfunctie lopen het hoogste risico van hepatotoxiciteit, vooral tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Boven de leeftijd van 3 jaar daalt het risico met de leeftijd. Het risico van hepatotoxiciteit is hoger bij combinatie met andere anti-epileptica, vooral bij zeer jonge kinderen. Bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt gelijktijdig gebruik van salicylaten niet aanbevolen gezien de mogelijkheid van hepatotoxiciteit. Een monotherapie wordt aanbevolen bij kinderen jonger dan 3 jaar als wordt overwogen Valproate Sandoz voor te schrijven. Bij dergelijke patiënten moeten de mogelijke voordelen echter worden afgewogen tegen het risico van leverbeschadiging en pancreatitis vooraleer de behandeling te starten. Valproate Sandoz mag normaal niet als eerstelijnstherapie worden geburikt bij kleine kinderen jonger dan 3 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij kleine kinderen: Valproate Sandoz mag enkel worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s en zo mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan een monotherapie. Klinische symptomen Klinische symptomen zijn essentieel voor een snelle diagnose. Er moet vooral aandacht worden besteed aan de volgende stoornissen, die geelzucht kunnen voorafgaan: • • •
aspecifieke symptomen zoals asthenie, anorexie, apathie, slaperigheid, soms met herhaald braken en buikpijn recidief of exacerbatie van convulsies verlengde bloedingstijd
Het is ook raadzaam de patiënt of diens ouders te waarschuwen voor die symptomen en ze te vragen in voorkomend geval meteen hun arts in te lichten. Monitoring van de leverfunctie op hepatotoxiciteit De leverfunctie moet worden gecontroleerd voor het starten van de behandeling en daarna periodiek tijdens de eerste 6 maanden. Belangrijk is vooral een verhoogde tromboplastinetijd als teken van gestoorde eiwitsynthese. Als de leverfunctietests zwaar gestoord zijn (transaminasen en/of bilirubine en/of fibrinogeenstollingsfactoren), moet de behandeling worden stopgezet. Veiligheidshalve worden ook salicylaten stopgezet (als de patiënt die inneemt) omdat de hepatotoxiciteit van valproïnezuur sterk gelijkt op het syndroom van Reye. Zoals met de meeste anti-epileptica kan in het begin van de behandeling een geïsoleerde voorbijgaande stijging van de transaminasen optreden zonder klinische symptomen. Als dat het geval is, wordt verder onderzoek (waaronder PTT-bepaling) aanbevolen; eventueel dient de dosering te worden aangepast en zo nodig moeten de onderzoeken worden herhaald. Pancreatitis In zeldzame gevallen werd een potentieel fatale ernstige pancreatitis gerapporteerd. Vooral jonge kinderen lopen dat risico. Het risico daalt met de leeftijd. Ernstige epilepsie en neurologische
SKP
5
afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica kunnen risicofactoren zijn. Leverfalen in combinatie met pancreatitis verhoogt het risico van fatale afloop. Patiënten met acute buikpijn tijdens behandeling met valproïnezuur moeten dan ook meteen worden onderzocht, en in geval van pancreatitis dient de behandeling met natriumvalproaat te worden stopgezet. Onmiddellijke stopzetting van de behandeling dient te worden overwogen als de volgende symptomen optreden: onverklaarde achteruitgang van de algemene toestand, klinische tekenen van lever- en/of pancreasbeschadiging, stollingsstoornissen, meer dan 2- tot 3-voudige stijging van de SGPT of SGOT zelfs zonder klinische tekenen (denken aan inductie van leverenzymen door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen), matige (1- tot 1,5-maal) stijging van SGPT of SGOT met een acute infectie met koorts, uitgesproken stollingsstoornissen, optreden van dosisonafhankelijke bijwerkingen. Hyperammoniëmie met neurologische symptomen Bij vermoeden van een stoornis van de enzymen van de ureumcyclus is een metabool onderzoek aangewezen vooraleer de behandeling te starten gezien het risico van hyperammoniëmie bij gebruik van valproïnezuur. Patiënten die valproïnezuur krijgen en hyperammoniëmie ontwikkelen moeten ook geëvalueerd worden voor defecten van de ureumcyclus. Als valproïnezuur ineens dient te worden stopgezet wegens symptomen van toxiciteit zoals meer apathie, slaperigheid, braken, hypotensie en een verhoogde frequentie van epilepsieaanvallen, dient men een adequate dosis van een ander anti-epilepticum toe te dienen. Diabetespatiënten Gebruik van Valproate Sandoz kan fout positieve reacties geven bij gebruik van de standaardnitroprussidemethode om ketonlichamen in de urine te meten. Schildklierhormoon Naargelang de plasmaconcentratie kan valproaat schildklierhormonen van de plasmaeiwitbindingsplaatsen verdringen en hun metabolisme verhogen, wat verkeerdelijk kan leiden tot een diagnose van hypothyroïdie. Medicamenteuze interactie met carbapenemantibiotica Concomitant gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenemantibiotica wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Nierinsufficiëntie: Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierinsufficiëntie en hypoproteïnemie. Het kan nodig zijn om de dosering te verlagen bij patiënten met nierinsufficiëntie aangezien de serumconcentratie van vrij valproïnezuur verhoogd is (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Gewichtstoename De patiënten moeten worden ingelicht over de mogelijkheid van gewichtstoename in het begin van de behandeling en de noodzakelijke maatregelen moeten worden genomen om dat tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.8). Aangezien dat een risicofactor is van het polycystische-ovariasyndroom, moet de gewichtstoename zorgvuldig worden gemonitord. Uitlokken van epilepsieaanvallen Valproate Sandoz werkt het optreden van tonisch-clonische of partiële complexe aanvallen niet in de hand, wat belangrijk is bij patiënten met absences. Wel kunnen astatische-myoclonische aanvallen worden uitgelokt, maar dat is zeldzaam. Reacties van het immuunsysteem
SKP
6
Valproïnezuur kan in zeldzame gevallen een systemische lupus erythematosus uitlokken of een bestaande systemische lupus erythematosus verergeren. Bij patiënten met systemische lupus erythematosus moeten de voordelen van Valproate Sandoz dan ook worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s. De combinatie van lamotrigine en valproïnezuur verhoogt het risico van (ernstige) huidreacties, vooral bij kinderen. Zelfmoord/zelfmoordgedachten Zelfmoordgedachten en -gedrag werden gerapporteerd bij patiënten die in verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag waargenomen. Het mechanisme van dat risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een hoger risico met valproate niet uit. Daarom moeten de patiënten worden gemonitord op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag en moet een geschikte behandeling worden overwogen. Patiënten (en hun hulpverleners) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag optreden.
Elk Valproate Sandoz 300 mg tablet met verlengde afgifte bevat 1,227 mmol (28 mg) natrium. Daar moet rekening mee worden gehouden bij patiënten die een zoutarm dieet volgen. Elk Valproate Sandoz 500 mg tablet met verlengde afgifte bevat 2,045 mmol (47 mg) natrium. Daar moet rekening mee worden gehouden bij patiënten die een zoutarm dieet volgen. Opmerking: De tabletmatrix van Valproate Sandoz kan in de stoelgang worden teruggevonden.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen Antipsychotica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines Valproïnezuur kan het effect potentiëren van andere psychotrope farmaca zoals antipsychotica, MAOremmers, antidepressiva en benzodiazepines. Daarom wordt klinische monitoring aangeraden. De dosering van die geneesmiddelen dient zo nodig te worden aangepast. Bij gezonde proefpersonen verplaatste valproaat diazepam van de bindingsplaats op plasma-albumine en remde het het metabolisme van diazepam. Bij gelijktijdige toediening kan de concentratie van nietgebonden diazepam stijgen en kunnen de plasmaklaring en het distributievolume van de vrije diazepamfractie dalen (met 25%; 20%). De halfwaardetijd verandert echter niet. Bij gezonde personen leidde gelijktijdige toediening van valproaat en lorazepam tot een daling van de plasmaklaring van lorazepam met hoogstens 40%. Bij kinderen kan de serumconcentratie van clonazepam stijgen bij gelijktijdige toediening van clonazepam en valproïnezuur. Fenobarbital Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentratie van fenobarbital (door remming van het levermetabolisme), wat kan leiden tot sedatie, vooral bij kinderen. Klinische monitoring is dan ook raadzaam de eerste 15 dagen van gecombineerde behandeling, en als sedatie optreedt, moet de dosis van fenobarbital meteen worden verlaagd. Zo nodig, kan de plasmaconcentratie van fenobarbital worden gemeten. Primidon
SKP
7
Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentratie van primidon waardoor de bijwerkingen ervan (zoals sedatie) toenemen. Die verdwijnen bij een langere behandeling. Klinische monitoring is raadzaam, vooral bij het starten van een combinatiebehandeling. De dosering dient zo nodig te worden aangepast. Fenytoïne Valproïnezuur verlaagt de totale plasmaconcentratie van fenytoïne. Bovendien verhoogt valproïnezuur de vrije vorm van fenytoïne, wat kan uitmonden in symptomen van overdosering (valproïnezuur verplaatst fenytoïne van zijn plasma-eiwitbindingsplaatsen en verlaagt zijn levermetabolisme). Daarom wordt klinische monitoring aanbevolen; Als de plasmaconcentraties van fenytoïne worden bepaald, moet ook de vrije fractie worden gemeten. Carbamazepine Klinische toxiciteit werd gerapporteerd bij gelijktijdige toediening van valproaat en carbamazepine. Valproïnezuur kan het toxische effect van carbamazepine potentiëren. Klinische monitoring wordt aanbevolen, vooral bij het starten van een combinatiebehandeling. Zo nodig moet de dosering worden aangepast. Lamotrigine Valproïnezuur kan het metabolisme van lamotrigine verminderen. Zo nodig dient de dosering te worden aangepast (lagere dosering van lamotrigine). Een combinatietherapie met lamotrigine en valproïnezuur verhoogt het risico van (ernstige) huidreacties, vooral bij kinderen. Felbamaat Valproïnezuur kan de serumconcentratie van felbamaat met ongeveer 30-50% verhogen. Zidovudine Valproïnezuur kan de plasmaconcentraties van zidovudine verhogen, wat kan leiden tot toxiciteit van zidovudine. Het kan noodzakelijk zijn de dosering van zidovudine te verlagen. Codeïne Valproaat heeft een effect op het metabolisme en de eiwitbinding van codeïne. Effecten van andere geneesmiddelen op valproïnezuur Anti-epileptica met een enzyminducerend effect (zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) verlagen de serumconcentratie van valproïnezuur. Bij gelijktijdige toediening moeten de doseringen worden aangepast aan de bloedconcentraties. Felbamaat verhoogt de serumconcentraties van vrij valproïnezuur lineair met 18% volgens de dosis. De dosering van valproïnezuur moet worden aangepast. Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en kan convulsies uitlokken. Derhalve kunnen epilepsieaanvallen optreden bij een combinatiebehandeling. De serumspiegel van valproïnezuur kan stijgen bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de leverenzymen remmen, zoals cimetidine, erytromycine of fluoxetine. Er zijn echter ook gevallen gerapporteerd van een daling van de serumconcentratie van valproïnezuur na gelijktijdige inname van fluoxetine. Rifampicine kan de serumspiegel van valproïnezuur verlagen. Een daling van de bloedspiegels van valproïnezuur is gerapporteerd bij gelijktijdige toediening met carbapenemantibiotica (bv. meropenem, panipenem en imipenem), waardoor de valproïnezuurspiegels in ongeveer twee dagen met 60-100% daalden. Gezien de snelle en sterke daling is gelijktijdige
SKP
8
toediening van carbapenemantibiotica bij patiënten die gestabiliseerd zijn op valproïnezuur, niet beheersbaar en moet dat dus worden vermeden (zie rubriek 4.4). Anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers Bij gelijktijdig gebruik van een vitamine K-antagonist moet de tromboplastinetijd goed worden gemonitord (verhoogd effect). Valproïnezuur kan ook het effect van acetylsalicylzuur potentiëren. Die interacties kunnen een hemorragische diathese veroorzaken. Cholestyramine: De absorptie van valproaat kan verminderen. Andere interacties Valproïnezuur heeft gewoonlijk geen enzyminducerend effect. Bij vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, wordt dan ook geen vermindering van de doeltreffendheid van oestroprogestativa verwacht. Topiramaat Gelijktijdige toediening van topiramaat en valproïnezuur is in verband gebracht met hyperammoniëmie met of zonder encefalopathie bij patiënten die topiramaat en valproïnezuur alleen goed hadden verdragen. Die bijwerking is niet toe te schrijven aan een farmacokinetische interactie. Veiligheidshalve kunnen de bloedammoniumspiegels worden gemeten bij patiënten bij wie hypothermie werd gerapporteerd. In de meeste gevallen verdwenen de symptomen en tekenen na stopzetting van een van beide geneesmiddelen.
Bij gelijktijdig gebruik van valproaat en geneesmiddelen die sterk aan eiwitten binden (zoals acetylsalicylzuur), kunnen de serumspiegels van niet-gebonden valproaat stijgen. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen op basis van valproïnezuur en acetylsalicylzuur dient te worden gemeden in geval van koorts en pijn, vooral bij zuigelingen en peuters. Er werden gevallen van absencestatus gerapporteerd bij gelijktijdgie behandeling van patiënten met een anamnese van absence-epilepsie met geneesmiddelen die valproïnezuur en clonazepam bevatten. Alcohol: Valproaat kan de effecten van alcohol potentiëren. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Risico van anti-epileptica in het algemeen Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet het advies van een specialist worden gevraagd. De noodzaak tot anti-epileptische behandeling moet opnieuw worden geëvalueerd als een vrouw zwanger wil worden. Plotselinge stopzetting van de anti-epileptische behandeling moet worden vermeden omdat dat kan leiden tot doorbraakaanvallen, die ernstige gevolgen zouden kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Sommige anti-epileptica kunnen foliumzuurdeficiëntie veroorzaken. Foliumzuursupplementen (5 mg foliumzuur/dag) worden aanbevolen. Er moeten prenatale diagnostische metingen worden verricht om schade vroeg te diagnosticeren (echografie en meting van alfafoetoproteïne). Risico van valproaat Blijkens observaties bij de mens zijn er aanwijzingen dat valproïnezuur schadelijk kan zijn voor de ongeboren foetus, vooral na blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Bij toediening van valproïnezuur in monotherapie is het risico op afwijkingen 2- tot 3-maal hoger dan bij onbehandelde zwangere vrouwen zonder epilepsie. Bij de mens wordt valproïnezuur vooral in verband gebracht met het optreden van een spina bifida (geraamd risico 1-2%) en andere afwijkingen zoals hypospadie, craniofaciale afwijkingen en misvormingen van het hart en de
SKP
9
ledematen. De kans op schadelijke effecten bij de ongeboren foetus blijkt groter te zijn bij combinatie met andere anti-epileptica. Neonatale ontwenningssymptomen kunnen optreden na gebruik van valproïnezuur tot het einde van de zwangerschap. Waar mogelijk, moet tijdens de zwangerschap voorkeur worden gegeven aan een monotherapie. De laagste effectieve doses van valproïnezuur moeten worden gegeven, verdeeld over meerdere doses en indien mogelijk als een preparaat met verlengde afgifte om hoge piekplasmaconcentraties te vermijden. De uitkomst van de zwangerschap zal eerder abnormaal zijn bij gebruik van een hogere totale dagdosering en van hogere doses per gift. Er zijn aanwijzingen dat er een verband is tussen een hoge piekplasmaconcentratie en de grootte van een individuele dosis enerzijds en defecten van de neuraalbuis anderzijds. De plasmaconcentraties moeten worden gevolgd omdat aanzienlijke schommelingen werden waargenomen in het begin en op het einde van de zwangerschap ondanks gebruik van gelijke doses. Er werden meer misvormingen gezien bij plasmaconcentraties hoger dan 70 µg/ml en met doseringen hoger dan 1.000 mg per dag. Er werden zeer zeldzame gevallen van een hemorragisch syndroom gerapporteerd bij pasgeborenen van wie de moeders valproaat hadden ingenomen tijdens de zwangerschap. Dat hemorragisch syndroom is gerelateerd aan hypofibrinogenemie. Ook afibrinogenemie is gerapporteerd en dit kan fataal zijn. Deze zijn mogelijk geassocieerd met een daling van de stollingsfactoren. Dat syndroom moet echter worden onderscheiden van de daling van de vitamine K-dependente factoren die wordt veroorzaakt door fenobarbital en andere enzyminducerende geneesmiddelen. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogeen, de stollingstests en de stollingsfactoren worden onderzocht bij pasgeborenen. Borstvoeding Valproïnezuur gaat in lage concentraties over in de moedermelk. De voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen het (lage) risico op bijwerkingen bij de zuigeling. Moeders die worden behandeld met valproïnezuur, mogen borstvoeding geven op voorwaarde dat er controles worden uitgevoerd om na te gaan of er bijwerkingen (zoals sufheid, drinkmoeilijkheden, braken, petechiën) optreden. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Valproate Sandoz heeft een sterke invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Gezien de mogelijke bijwerkingen (vertigo, vermoeidheid en slaperigheid) is een negatief effect te verwachten. Daar moet rekening mee worden gehouden bij het autorijden en bij het bedienen van machines. Epilepsie op zichzelf is ook een reden om voorzichtig te zijn bij het uitvoeren van dergelijke activiteiten, vooral als men niet lange tijd epilepsievrij is geweest. Combinatietherapie, waaronder gebruik van benzodiazepines, kan dit effect potentiëren ( zie rubriek 4.5). 4.8
Bijwerkingen
Gastro-intestinale stoornissen (nausea, maagpijn, diarree) treden vaak op bij de start van de behandeling, maar verdwijnen gewoonlijk na enkele dagen zonder stopzetting van de behandeling. Die problemen kunnen gewoonlijk worden opgevangen door Valproaat Sandoz tijdens en na de maaltijd in te nemen. De bijwerkingen worden geklasseerd volgens de frequentie. Die werd als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100 tot <1/10) Soms (≥1/1.000 tot <1/100) Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000)
SKP
10
Zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van geïsoleerde rapporten niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Lichte, volledig reversibele beenmergsuppressie, trombocytopenie Soms Bloeding Zelden Gedaald fibrinogeen; meestal zonder klinische symptomen en vooral bij gebruik van hoge doses (natriumvalproaat heeft een remmend effect op de tweede fase van de plaatjesaggregatie). Zeer zelden Beenmergsuppressie neemt af en toe een ernstige vorm aan met progressie tot agranulocytose, anemie en pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytose. Een verlengde bloedingstijd als gevolg van een gestoorde plaatjesaggregatie en/of een trombocytopathie als gevolg van factor VIII/von Willebrandfactordeficiëntie (zie rubriek 4.4 ). Hypernatriëmie Immuunsysteemaandoeningen Zelden Systemische lupus erythematosus Zeer zelden Overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Geïsoleerde hyperammoniëmie, d.w.z. zonder symptomen van leverdisfunctie. Het is niet nodig om de behandeling stop te zetten. Voor niet-geïsoleerde hyperammoniëmie zie rubriek 4.4. Zelden Fanconisyndroom (het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk), verhoogde testosteronspiegel. Zenuwstelselaandoeningen Vaak Tremor van de handen, paresthesieën, hoofdpijn. Vermoeidheid en slaperigheid, apathie en combinatietherapie met andere anti-epileptica.
ataxie
zijn
waargenomen
tijdens
een
Soms Hyperactiviteit, prikkelbaarheid. Verwardheid en enkele gevallen van stupor of lethargie met evolutie naar een tijdelijk coma (encefalopathie) zijn beschreven tijdens behandeling met natriumvalproaat. Het betrof enkele geïsoleerde gevallen of gevallen geassocieerd met het optreden van convulsies tijdens behandeling. De symptomen verdwenen na stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosering. De meeste gevallen zijn gerapporteerd met een combinatietherapie (vooral met fenobarbital) of na een plotselinge verhoging van de dosering. Er zijn zelfs gevallen van chronische encefalopathie met neurologische symptomen gerapporteerd, ook vooral bij gebruik van een hogere dosering of in combinatietherapie. De pathogenese daarvan werd ook nog niet voldoende opgehelderd. Zelden Nystagmus en vertigo
SKP
11
Hyperammoniëmie geassocieerd met neurologische symptomen: in dergelijke gevallen moet verder onderzoek worden overwogen. Zeer zelden Enuresis nocturna, hallucinaties Reversibele dementie geassocieerd met reversibele hersenatrofie Geïsoleerd reversibel parkinsonisme Agressie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden Gehoordaling (reversibel en irreversibel, er is geen oorzakelijk verband aangetoond) Zeer zelden Tinnitus Maag-darmstelselaandoeningen Soms Nausea, braken, verhoogde speekselsecretie en gastro-intestinale stoornissen, vooral van voorbijgaande aard en in het begin van de behandeling Zelden Pancreatitis (soms met fatale afloop) Lever- en galaandoeningen Soms Leverdisfunctie, soms met hyperammoniëmie en slaperigheid. Vooral bij kinderen kunnen die ernstig en mogelijk fataal zijn. Dat kan zich voordoen tijdens de eerste zes maanden van de behandeling. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voorbijgaande haaruitval, dun worden van het haar. Zelden Huidreacties zoals exanthemateuze uitslag; cutane vasculitis, erythema multiforme Zeer zelden Toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), Stevens-Johnsonsyndroom, veranderingen van de structuur van het haar Frequentie niet bekend Angio-oedeem, syndroom van medicamenteuze uitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak Onregelmatige maandstonden Zelden Amenorroe, polycystische ovaria Zeer zelden Gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Gewichtstoename (zie rubriek 4.4) of vermagering, meer of minder eetlust
SKP
12
Soms Gevallen van niet-ernstig perifeer oedeem Zelden Stomatitis, porfyrie Zeer zelden Hypothermie, reversibel na stopzetting van de behandeling 4.9. Overdosering Symptomen Klinische symptomen van acute massale overdosering (d.w.z. plasmaconcentratie 10- tot 20-maal de maximale therapeutische concentraties) zijn gewoonlijk coma met spierhypotonie, hyporeflexie, miosis, verwardheid, sedatie, cardiovasculaire en respiratoire disfunctie, metabole acidose, hypernatriëmie. De symptomen kunnen evenwel variëren, en er werden insulten gerapporteerd bij zeer hoge plasmaconcentraties. Er zijn gevallen van massale overdosering beschreven met een fatale afloop. Zowel bij volwassenen als bij kinderen kunnen hoge serumconcentraties abnormale neurologische stoornissen veroorzaken zoals een verhoogde neiging tot aanvallen en gedragsafwijkingen. Behandeling Een intoxicatie wordt behandeld met algemene ondersteunende maatregelen; zorgen voor een goede diurese. Na een overdosis verloopt de absorptie doorgaans trager. Preventie van absorptie een maagspoeling kan dus nuttig zijn, zelfs lang na de inname (6-12 uur). Aspiratie dient echter te worden voorkomen. In sommige gevallen kunnen intubatie en reiniging van de luchtwegen door bronchiale aspiratie noodzakelijk zijn. In ernstige gevallen kan hemodialyse of hemoperfusie worden gebruikt. In sommige gevallen werd met succes naloxon gebruikt.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: anti-epileptica, vetzuurderivaten, ATC-code: N03A G01 Valproïnezuur is een anti-epilepticum net zoals zijn zout, natriumvalproaat. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd. Op grond van dierproeven wordt aangenomen dat het effect gedeeltelijk kan worden toegeschreven aan een stijging van de concentraties van de neurotransmitter gamma-amino-boterzuur (GABA) in de hersenen en het cerebellum door remmning van diens metabolisme. Mogelijk is er een effect op de GABA-receptor. Het therapeutische effect treedt in enkele dagen tot meer dan een week na het starten van de behandeling. 5.2. Farmacokinetische gegevens Absorptie Valproïnezuur wordt goed in de darmen geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid bedraagt bijna 100% na orale toediening. De piekplasmaconcentratie wordt bereikt 12 uur (spreiding 3-24 uur) na orale toediening. Na orale toediening worden de evenwichtsplasmaconcentraties bereikt na 3 tot 4 dagen. De plasmahalfwaardetijd is 10-15 uur bij volwassen en is aanzienlijk korter bij kinderen: 6-10 uur. Bij pasgeborenen, zuigelingen en peuters tot de leeftijd van 18 maanden werden plasmahalfwaardetijden gerapporteerd van 10 tot 67 uur. De langste halfwaardetijd werd waargenomen onmiddellijk na de geboorte. Na de leeftijd van 2 maanden benadert de halfwaardetijd die bij volwassenen.
SKP
13
Bij een overdosering werden halfwaardetijden tot 30 uur gerapporteerd. Tijdens de zwangerschap neemt het distributievolume toe tijdens het derde trimester en nemen ook de hepatische en de renale klaring toe, wat kan leiden tot een daling van de serumconcentratie als de dosering niet wordt aangepast. Ook moet rekening worden gehouden met het feit dat de plasma-eiwitbinding tijdens de zwangerschap kan dalen en dat de vrije (therapeutisch actieve) fractie van valproïnezuur kan stijgen. Distributie De plasma-eiwitbinding is 80-95%. Als de plasmaconcentratie hoger is dan 100 mg/l, stijgt de vrije fractie. Er is een sterkere interindividuele variatie in de plasmaconcentraties met een gegeven dosering. Ook zijn er sterke intra-individuele variaties binnen 24 uur. Het distributievolume is beperkt tot het bloed met een snelle extracellulaire uitwisseling. De concentratie van valproïnezuur in het cerebrospinale vocht is vrijwel dezelfde als de plasmaconcentratie van vrij valproïnezuur. Valproïnezuur gaat door de placenta. Zeer kleine hoeveelheden worden uitgescheiden in de moedermelk (1 tot 10% van de totale plasmaconcentratie). Metabolisme Valproïnezuur wordt sterk in de lever gemetaboliseerd door β-oxidatie (meer dan 40% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur (tot 50% van de dosis). Valproïnezuur remt de UDP-glucuronyltransferasen en het cytochroom P450-enzymsysteem, vooral het CYP2C9. Er zijn geen aanwijzingen dat valproïnezuur een enzyminducerend effect heeft. Excretie Na omzetting via conjugatie met glucuronzuur en biotransformatieproducten vooral uitgescheiden via de urine.
bètatransformatie
worden
de
Speciale patiëntengroepen Bejaarden: De farmacokinetiek van valproïnezuur kan veranderen bij bejaarde patiënten door een stijging van het distributievolume en een daling van de eiwitbinding, wat kan resulteren in een toename van de concentratie vrij valproïnezuur. Patiënten met nierinsufficiëntie: De farmacokinetiek van valproïnezuur kan veranderen bij patiënten met nierinsufficiëntie door een daling van de eiwitbinding waardoor de concentratie van vrij valproïnezuur stijgt. Patiënten met leverdisfunctie: De eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten met cirrose en patiënten die herstellen van een acute hepatitis is significant langer dan bij controlepersonen, wat getuigt van een verminderde klaring bij patiënten met leverlijden. Specifieke eigenschappen van Valproate Sandoz In vergelijking met de gastroresistente vorm van natriumvalproaat heeft Valproate Sandoz tabletten met verlengde afgifte in dezelfde dosering de volgende eigenschappen: - geen latentie na toediening, - tragere absorptie, - vergelijkbare biologische beschikbaarheid, - lagere totale en vrije piekplasmaconcentraties (Cmax ongeveer 25% lager maar met een relatief stabiel plateau van 4 tot 14 uur na toediening). Doordat de pieken zijn afgetopt, zijn de valproïnezuurconcentraties gelijkmatiger en vertonen ze een homogenere distributie over 24 uur. - een meer lineaire correlatie tussen de doses en de plasmaconcentraties (totale en vrije fractie).
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Valproïnezuur is in dierstudies teratogeen gebleken.
SKP
14
Er zijn geen verdere relevante klinische gegevens buiten wat al vermeld wordt in andere rubrieken van de SPK.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Kern van het tablet Anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide Gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide Ethylcellulose Hypromellose Natriumsaccharine (E 954) Mantel van het tablet: Hypromellose Macrogol 6000 Methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1) dispersie 30% Talk Titaniumdioxide (E 171) 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3. Houdbaarheid 3 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking De tabletten zijn verpakt in een aluminium-aluminiumblisterverpakking in een kartonnen doos. Grootte van de verpakkingen: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tabletten met verlengde afgifte Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen speciale vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz n.v./s.a Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlegde afgifte : BE285993 Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte : BE286002 9. AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift
SKP
10. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : B. Datum van hernieuwing van de vergunning :
11. DATUM VAN HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST A. Datum van laatste herziening van de tekst : 09/2008 B. Datum van goedkeuring van de tekst : 02/2011.
15
