BIJLAGE A
EMEA-procedurenummer
Fantasienaam
EMEA/H/C/593
Xyrem
Sterkte
Farmaceutische vorm
500 mg/ml Drank
Toedieningsweg Oraal gebruik
2/29
Verpakking
Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte
Fles (PET)
180 ml (500 mg/ml)
1 fles 1 10 ml doseerhulpmiddel met maatverdeling
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
3/29
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xyrem 500 mg/ml drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml Xyrem bevat 500 mg gamma hydroxyboterzuur. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank. De drank is helder tot iets melkachtig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van kataplexie bij volwassen patiënten met narcolepsie. 4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een dienovereenkomstig gekwalificeerde specialist en moet onder diens begeleiding blijven. Vanwege het zeer bekende misbruikpotentieel van gamma hydroxyboterzuur dienen artsen patiënten te evalueren op een geschiedenis van drugsmisbruik (zie rubriek 4.4). De aanbevolen begindosis is 4,5 g gamma hydroxyboterzuur per dag (9 ml Xyrem) verdeeld in twee gelijke doses van 2,25 g/dag (4,5 ml/dosis). Het effect van de dosis dient te worden afgesteld op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4) tot maximaal 9 g/dag, verdeeld in twee gelijke doses van 4,5 g/dosis (9 ml/dosis), door de dosis naar boven of beneden bij te stellen in stappen van 1,5 g (3 ml) (d.w.z. 0,75 g/dosis of 1,5 ml/dosis). Er wordt een periode van minimaal twee weken tussen de dosisverhogingsstappen aangeraden. De dosis van 9 g/dag dient niet te worden overschreden, vanwege het mogelijke optreden van ernstige symptomen bij doseringen van 18 g/dag of meer (zie rubriek 4.4). Xyrem wordt geleverd met een doseerspuit met een inhoud van 10 ml en twee maatbekertjes met een inhoud van 90 ml. Voorafgaand aan inname dient iedere dosis Xyrem te worden verdund met 60 ml water. Eénmalige doses van 4,5 g dienen niet te worden gegeven, tenzij de patiënt hieraan voorafgaand op dit doseringsniveau was ingesteld. Aangezien voedsel de biologische beschikbaarheid van gamma hydroxyboterzuur aanzienlijk vermindert, dienen patiënten tenminste enkele uren (2-3 uur) voor het naar bed gaan, en het innemen van de eerste dosis Xyrem, te eten. Patiënten dienen de tijd tussen het eten en het innemen van de eerste dosis zoveel mogelijk hetzelfde te houden. Gebruik van Xyrem 4/29
Xyrem dient oraal te worden ingenomen bij het naar bed gaan en vervolgens weer 2,5 tot 4 uur later. Het wordt aangeraden beide doses Xyrem op hetzelfde tijdstip bij het naar bed gaan klaar te maken. Xyrem wordt geleverd met een doseerspuit voorzien van schaalverdeling en maatbekertjes met kindveilige dop. Voorafgaand aan inname dient iedere afgepaste dosis Xyrem te worden overgebracht in het maatbekertje en te worden verdund met 60 ml water. Stopzetting van de behandeling met Xyrem De effecten van stopzetting van de behandeling met gamma hydroxyboterzuur zijn niet systematisch beoordeeld in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.4). Indien de patiënt gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen stopt met de medicatie, dient instellen weer opnieuw te beginnen met de laagste dosis. Patiënten met leverfunctiestoornis De begindosis dient te worden gehalveerd bij patiënten met leverfunctiestoornis en de respons op dosisverhogingsstappen dient nauwlettend te worden geobserveerd (zie rubriek 4.4). Patiënten met nierfunctiestoornis Patiënten met een gestoorde nierfunctie dienen een dieetadvies te overwegen om de inname van natrium te verminderen (zie rubriek 4.4). Bejaarde patiënten Bejaarde patiënten dienen nauwlettend te worden geobserveerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie bij het innemen van gamma hydoxyboterzuur (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aangeraden. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor gamma hydroxyboterzuur of voor één van de hulpstoffen. Gamma hydroxyboterzuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH-) deficiëntie. Gamma hydroxyboterzuur is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met opiaten of barbituraten. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Xyrem heeft het potentieel om een ademhalingsdepressie te veroorzaken. Misbruikpotentieel en afhankelijkheid Het werkzame bestanddeel in Xyrem is gamma hydroxyboterzuur, het natriumzout van gamma hydroxybutyraat (GHB), een actief bestanddeel met een CZS-depressieve werking en met een zeer bekend misbruikpotentieel. Artsen dienen patiënten te beoordelen op een geschiedenis van drugsmisbruik en dergelijke patiënten nauwgezet te volgen. Er zijn gevallen gerapporteerd van verslaving na illegaal gebruik van GHB in frequent herhaalde doses (18 tot 250 g/dag) die boven het therapeutische 5/29
dosisbereik liggen. Hoewel er geen duidelijk bewijs van optreden van verslaving is bij patiënten die gamma hydroxyboterzuur in therapeutische doses nemen, kan deze mogelijkheid niet worden uitgesloten.
Onderdrukking CZS Gecombineerd gebruik van alcohol of een ander CZS-depressivum met gamma hydroxyboterzuur kan resulteren in versterking van de CZS-depressieve werkingen van gamma hydroxyboterzuur. Patiënten dienen daarom te worden gewaarschuwd voor het gebruik van alcohol in combinatie met gamma hydroxyboterzuur. Patiënten met porfyrie Gamma hydroxyboterzuur wordt onveilig geacht bij patiënten met porfyrie, aangezien bij dieren of invitro systemen werd aangetoond dat het porphyrogeen is. Ademhalingsdepressie Gamma hydroxyboterzuur heeft ook het potentieel om ademhalingsdepressie te veroorzaken. Bij een vastende gezonde proefpersoon zijn na een éénmalige inname van 4,5 g (tweemaal de aanbevolen aanvangsdosering) apnoe en ademhalingsdepressie waargenomen. Patiënten dienen gevraagd te worden naar tekenen van een depressie van het CZS of de ademhaling. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een onderliggende ademhalingsstoornis. Circa 80% van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken gamma hydroxyboterzuur kregen, bleven CZS-stimulerende middelen gebruiken. Of dit de ademhaling ‘s nachts beïnvloedde is niet bekend. Voordat de dosis gamma hydroxyboterzuur wordt verhoogd (zie rubriek 4.2), dienen de voorschrijvende artsen zich ervan bewust te zijn dat slaapapnoe voorkomt bij tot 50% van de patiënten met narcolepsie. Benzodiazepines Gelet op de mogelijkheid van een toegenomen risico op ademhalingsstoornissen dient het gelijktijdige gebruik van benzodiazepines en Xyrem te worden vermeden. Neuropsychiatrische voorvallen Patiënten kunnen verward raken tijdens de behandeling met gamma hydroxyboterzuur. Als dit gebeurt, dienen zij volledig te worden geëvalueerd en dient een gepaste interventie op individuele basis te worden overwogen. Andere neuropsychiatrische voorvallen omvatten psychose, paranoia, hallucinaties en agitatie. Het optreden van gedachtestoornissen en/of abnormaal gedrag, wanneer patiënten worden behandeld met gamma hydroxyboterzuur, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie. Het optreden van depressie wanneer patiënten worden behandeld met gamma hydroxyboterzuur, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie. Patiënten met een depressieve aandoening en/of suïcidepoging in hun anamnese, dienen extra nauwlettend te worden geobserveerd wat betreft het optreden van depressieve symptomen tijdens het gebruik van gamma hydroxyboterzuur. Als een patiënt last krijgt van urine- of faecesincontinentie tijdens de therapie met gamma hydroxyboterzuur, dient de voorschrijvende arts vervolgonderzoeken te overwegen om onderliggende etiologieën uit te sluiten. Er is melding gemaakt van slaapwandelen bij patiënten die in klinische onderzoeken met gamma hydroxyboterzuur werden behandeld. Het is onduidelijk of sommige of al deze aanvallen overeenkomen met echt somnambulisme (een parasomnia die zich voordoet tijdens de non-REM slaap) of met een andere specifieke medische aandoening. Het risico van letsel of zelfbeschadiging dient in gedachten te worden gehouden bij iedere patiënt met slaapwandelen. Daarom dienen de aanvallen van slaapwandelen volledig te worden geëvalueerd en dienen passende interventies te worden overwogen. Gebruik van natrium
6/29
Patiënten die gamma hydroxyboterzuur gebruiken, hebben een extra dagelijkse inname van natrium die varieert van 0,75 g (voor een dosis van 4,5 g/dag (9 ml) Xyrem) tot 1,6 g (voor een dosis van 9 g/dag (18 ml) Xyrem). Bij de behandeling van patiënten met hartfalen, hypertensie of gecompromitteerde nierfunctie dient een dieetadvies te worden overwegen om de inname van natrium te verminderen (zie rubriek 4.2). Patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie Patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie hebben een verhoogde eliminatiehalfwaardetijd en systemische blootstelling aan gamma hydroxyboterzuur (zie rubriek 5.2). De begindosis dient daarom te worden gehalveerd bij dergelijke patiënten en de respons op dosisverhogingsstappen dient nauwlettend te worden geobserveerd (zie rubriek 4.2). Bejaarden Er is zeer beperkte ervaring met gamma hydroxyboterzuur bij bejaarden. Daarom dienen bejaarde patiënten nauwlettend te worden geobserveerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie bij het innemen van gamma hydroxyboterzuur. Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aangeraden. Patiënten met epilepsie Bij patiënten die werden behandeld met gamma hydroxyboterzuur zijn convulsies waargenomen. Bij patiënten met epilepsie is de veiligheid en werkzaamheid van gamma hydroxyboterzuur niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik ervan niet aangeraden. Terugslag met tegenovergestelde effecten en ontwenningssyndroom De effecten van stopzetting van de behandeling met gamma hydroxyboterzuur zijn niet systematisch beoordeeld in gecontroleerde klinische onderzoeken. Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met gamma hydroxyboterzuur; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte. Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met gamma hydroxyboterzuur bij narcolepsie-/kataplexiepatiënten in therapeutische doses geen duidelijk bewijs laat zien van een ontwenningssyndroom, werden in zelden voorkomende gevallen voorvallen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie en psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gecombineerd gebruik van alcohol met gamma hydroxyboterzuur kan resulteren in versterking van de CZS-depressieve werking van gamma hydroxyboterzuur. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor het gebruik van alcoholische dranken in combinatie met gamma hydroxyboterzuuur. Gamma hydroxyboterzuur dient niet worden gebruikt in combinatie met kalmerende hypnotica of andere CZS-depressiva. Geneesmiddelinteractie-onderzoeken bij gezonde volwassenen lieten geen farmacokinetische interacties tussen gamma hydroxyboterzuur en protriptyline hydrochloride (een antidepressivum), zolpidem tartraat (een hypnoticum) en modafinil (een stimulerend middel) zien. De farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen zijn echter niet beoordeeld. Gelijktijdige toediening van omeprazole (een geneesmiddel dat de maag-pH verandert) heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van gamma hydroxyboterzuur. De dosis van gamma hydroxyboterzuur hoeft daarom niet te worden aangepast, wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met protonpompremmers. 7/29
In vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat gamma hydroxyboterzuur geen significant remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen (zie rubriek 5.2). Aangezien gamma hydroxyboterzuur wordt gemetaboliseerd door GHB dehydrogenase is er een mogelijk risico van interactie met geneesmiddelen die dit enzym stimuleren of remmen (b.v. valproaat, fenytoïne of ethosuximide). Er zijn geen interactie-onderzoeken uitgevoerd bij menselijke proefpersonen. Gamma hydroxyboterzuur is gelijktijdig toegediend met CZS-stimulerende middelen bij circa 80% van de patiënten in klinische onderzoeken. Of dit de ademhaling ‘s nachts beïnvloedde is niet bekend. Antidepressiva zijn gebruikt bij de behandeling van kataplexie. Een mogelijk additief effect van antidepressiva en gamma hydroxyboterzuur kan niet worden uitgesloten. Wanneer gamma hydroxyboterzuur gelijktijdig wordt toegediend met tricyclische antidepressiva neemt de kans op bijwerkingen toe. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap. Onderzoek bij dieren wijst geen teratogeniciteit uit, maar zowel in studies met ratten als honden werd embryonale letaliteit gezien (zie rubriek 5.3). Er bestaan onvoldoende gegevens over het gebruik van gamma hydroxyboterzuur tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Beperkte gegevens afkomstig uit het tweede en derde trimester van zwangere patiënten duiden niet op malformatieve of foetale/neonatale toxiciteit van gamma hydroxyboterzuur. Tijdens de zwangerschap wordt gamma hydroxyboterzuur niet aanbevolen. Borstvoeding Het is niet bekend of gamma hydroxyboterzuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Aanbevolen wordt gamma hydroxyboterzuur niet te gebruiken tijdens het geven van borstvoeding. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Gamma hydroxyboterzuur heeft een belangrijke invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Gedurende tenminste 6 uur na het innemen van gamma hydroxyboterzuur mogen patiënten geen activiteiten ondernemen die volledige geestelijke alertheid of motorische coördinatie vereisen, zoals het bedienen van machines of besturen van voertuigen. Wanneer patiënten voor het eerst beginnen met het innemen van gamma hydroxyboterzuur, moeten zij uiterst voorzichtig zijn met het besturen van een voertuig, het bedienen van zware machines of het uitvoeren van andere taken die gevaarlijk kunnen zijn of volledige geestelijke alertheid vereisen, totdat zij weten of dit geneesmiddel de volgende dag nog steeds enige invloed op hen heeft. 4.8
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die bij 10 tot 25% van de patiënten werden gerapporteerd zijn slaapstoornis, duizeligheid, nausea en hoofdpijn. Schatting van frequentie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). 8/29
Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: anorexia Psychische stoornissen: Zeer vaak: slaapstoornis Vaak: abnormale dromen, abnormale gedachten, verwardheid, desoriëntatie, nachtmerries, slaapwandelen, depressie, hallucinatie, agitatie Zelden: psychose, paranoia Zenuwstelselaandoeningen: Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slaapverlamming, somnolentie, tremor, amnesie Zelden: myoclonie, convulsie Oogaandoeningen: Vaak: wazig zien Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zelden: ademhalingsdepressie Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: misselijkheid (frequentie is bij vrouwen hoger dan bij mannen) Vaak: braken, pijn in bovenbuik, diarree Soms: faecesincontinentie Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: transpireren, uitslag Soms: urticaria Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: enuresis nocturna Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: asthenie, vermoeidheid, dronken gevoel Onderzoeken: Vaak: verhoogde bloeddruk Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met gamma hydroxyboterzuur; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte. Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met gamma hydroxyboterzuur bij narcolepsie/kataplexiepatiënten in therapeutische doses geen duidelijk bewijs laat zien van een ontwenningssyndroom, werden in zelden voorkomende gevallen bijwerkingen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie en psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB. 4.9
Overdosering 9/29
Informatie over tekenen en symptomen in samenhang met overdosering van gamma hydroxyboterzuur is beperkt. De meeste gegevens komen voort uit het illegale gebruik van GHB. Gamma hydroxyboterzuur is het natriumzout van GHB. Voorvallen in samenhang met een ontwenningssyndroom zijn waargenomen buiten het therapeutische bereik. Patiënten hebben diverse gradaties van verlaagd bewustzijn vertoond die snel kunnen fluctueren tussen een verwarde, geagiteerde strijdlustige staat met ataxie en coma. Braken (zelfs bij gestoord bewustzijn), diaforese, hoofdpijn en gestoorde psychomotorische vaardigheden kunnen worden waargenomen. Er is melding gemaakt van wazig zien. Een toenemende diepte van de coma is waargenomen bij hogere doses. Er is melding gemaakt van myoclonie en tonische en clonische aanvallen. Er is melding gemaakt van compromittering in de snelheid en diepte van de ademhaling en van levensbedreigende ademhalingsdepressie, die intubatie en ventilatie noodzakelijk maakte. Cheyne-Stokes ademhaling en apnoe zijn waargenomen. Bewusteloosheid kan gepaard gaan met bradycardie en hypothermie, evenals spierhypotonie, echter de peesreflexen blijven intact. Bradycardie reageert goed op intraveneuze toediening van atropine. Een maagspoeling kan worden overwogen, als het vermoeden van gelijktijdig ingenomen middelen bestaat. Aangezien braken kan voorkomen in combinatie met een gestoord bewustzijn, kan een juiste houding (liggend op de linkerzij) en bescherming van de luchtweg door intubatie gerechtvaardigd zijn. Hoewel bij patiënten in diepe coma de kokhalsreflex afwezig kan zijn, kunnen zelfs bewusteloze patiënten zich verzetten tegen intubatie en dient een snel opeenvolgende inductie (zonder het gebruik van een sedativum) te worden overwogen. Van toediening van flumazenil kan geen onderdrukking van de CZS-depressieve werkingen van gamma hydroxyboterzuur worden verwacht. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van naloxone aan te bevelen bij de behandeling van overdosering met GHB. Het gebruik van hemodialyse en andere vormen van extracorperale geneesmiddelverwijdering is niet onderzocht bij een overdosis gamma hydroxyboterzuur. Echter, vanwege het snelle metabolisme van gamma hydroxyboterzuur zijn deze maatregelen niet gerechtvaardigd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige op het zenuwstelsel gerichte geneesmiddelen, ATC-code: N07XX04 hydroxyboterzuur. Gamma hydroxyboterzuur is een CZS-depressivum met anti-kataplexische werking bij patiënten met narcolepsie. Het precieze mechanisme waardoor gamma hydroxyboterzuur een effect op kataplexie heeft is niet bekend. Men denkt echter dat gamma hydroxyboterzuur werkt door de slaap met langzame (delta) golven te bevorderen en de nachtslaap te versterken. Wanneer gamma hydroxyboterzuur wordt toegediend vóór de nachtrust, worden de fasen 3 en 4 van de slaap en de slaaplatentie verhoogd, terwijl de frequentie van SOREMP’s (sleep onset REM period) wordt verminderd. Andere mechanismen, die tot nu toe nog niet zijn opgehelderd, kunnen er ook bij betrokken zijn. In de database van het klinisch onderzoek bleef meer dan 80% van de patiënten gelijktijdig stimulerende middelen gebruiken. In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken (onderzoek 1 en 2) werd de werkzaamheid van gamma hydroxyboterzuur als een middel tegen kataplexie vastgesteld bij patiënten met narcolepsie. Resp. 85% en 80% van de patiënten werd tevens behandeld met middelen die het CZS stimuleren. Door het hoge percentage gecombineerd gebruik van stimulantia, is het niet mogelijk de werkzaamheid en veiligheid van gamma hydroxyboterzuur los van het gebruik van stimulantia te beoordelen. Bij beide onderzoeken was de behandelingsduur 4 weken en varieerden de totale dagelijkse 10/29
doses van 3 tot 9 g, waarbij de dagelijkse dosis over twee gelijke doses werd verdeeld. ’s Avonds werd de eerste dosis ingenomen bij het naar bed gaan, de tweede dosis werd 2,5 tot 4 uur later ingenomen. Er golden geen beperkingen voor het aantal uren tussen voedselopname en het innemen van het geneesmiddel. Onderzoek 1 was een multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, onderzoek met parallelle groepen, waaraan bij begin van het onderzoek 136 patiënten met narcolepsie en matige tot ernstige kataplexie (mediaan: 21 kataplexie-aanvallen per week) deelnamen. Vóór randomisering werd het gebruik gestaakt van geneesmiddelen met een mogelijk effect op kataplexie, maar het gebruik van stimulantia, in vaste doses, werd gecontinueerd. De patiënten kregen gerandomiseerd placebo, 3 g/dag, 6 g/dag, of 9 g/dag gamma hydroxyboterzuur, verdeeld over de nacht. Onderzoek 2 was een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerd onthoudingsonderzoek met 55 narcoleptische patiënten in parallelle groepen, die gedurende 7 tot 44 maanden gamma hydroxyboterzuur hadden gebruikt (open-label). Om tot deze groep te worden toegelaten moest de patiënt een medische geschiedenis hebben van tenminste 5 kataplexie-aanvallen per week voordat met de behandeling werd begonnen. De patiënten werden gerandomiseerd in een groep waarbij de behandeling met gamma hydroxyboterzuur in de vaste dosis werd gecontinueerd, of in een placebogroep. Onderzoek 2 was opgezet met het specifieke doel om het voortduren van de werkzaamheid van gamma hydroxyboterzuur na langdurig gebruik te beoordelen. In beide onderzoeken was de primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid de frequentie van de kataplexieaanvallen. Tabel 1 Samenvatting van de resultaten van klinische onderzoeken ter aantoning van de werkzaamheid van gamma hydroxyboterzuur Dosering Onderzoek 1
Aantal patiënten
placebo 3,0 g/dag 6,0 g/dag 9,0 g/dag Onderzoek 2 placebo gamma hydroxyboterzuur
33 33 31 33 29
Kataplexie-aanvallen Beginwaarde
Gemiddelde verandering vanaf het begin Mediaanwaarde aantal aanvallen/week 20,5 -4 20,0 -7 23,0 -10 23,5 -16 Mediaanwaarde aantal aanvallen/twee weken 4,0 21,0
26
1,9
0
In onderzoek 1 werd zowel met de 6 g/dag als de 9 g/dag dosis een statistisch significante vermindering van het aantal kataplexie-aanvallen bereikt. Een dosering van 3 g/dag had geen significant effect. In onderzoek 2, dat begon nadat lange termijn open-label behandeling met gamma hydroxyboterzuur was gestopt, nam het aantal kataplexie-aanvallen bij patiënten in de placebo-groep significant toe (p < 0,001), wat aangaf dat lange termijn behandeling met gamma hydroxyboterzuur effectief was. In onderzoek 2 bleek de numerieke respons voor patiënten die 6 tot 9 g/dag kregen vergelijkbaar, maar bij patiënten die minder dan 6 g/dag kregen werd geen effect gezien. 5.2
Farmacokinetische gegevens
Gamma hydroxyboterzuur wordt na orale toediening snel maar onvolledig geabsorbeerd; absorptie wordt vertraagd en verminderd door een zeer vetrijke maaltijd. Het wordt voornamelijk door 11/29
metabolisering geëlimineerd met een halfwaardetijd van 0,5 tot 1 uur. De farmacokinetiek is niet-lineair, waarbij het gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) versus tijdcurve met het 3,8-voudige toeneemt als de dosis wordt verdubbeld van 4,5 g naar 9 g. De farmacokinetiek verandert niet door herhaalde dosering. Absorptie: na orale toediening wordt gamma hydroxyboterzuur snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 25%. De gemiddelde plasma-piekconcentraties (1e en 2e piek) na toediening van een dagelijkse dosis van 9 g verdeeld in twee gelijke doses die vier uur na elkaar werden gegeven, waren respectievelijk 78 en 142 µg/ml. In acht farmacokinetische onderzoeken lag de gemiddelde tijd tot plasma-piekconcentratie (Tmax) tussen 0,5 tot 2 uur. Na orale toediening nemen bij een toenemende dosis de plasmaconcentraties van gamma hydroxyboterzuur meer dan evenredig toe. Eénmalige doses hoger dan 4,5 g zijn niet onderzocht. Toediening van gamma hydroxyboterzuur direct na een zeer vetrijke maaltijd resulteerde in een vertraagde absorptie (gemiddelde T max nam toe van 0,75 uur tot 2,0 uur) en een verlaging van de plasma-piekconcentratie (Cmax) met een gemiddelde van 58% en van de systemische blootstelling (AUC) met 37%. Distributie: gamma hydroxyboterzuur is een hydrofiele verbinding met een schijnbaar verdelingsvolume dat gemiddeld 190-384 ml/kg bedraagt. Bij concentraties gamma hydroxyboterzuur tussen 3 en 300 µg/ml wordt minder dan 1% gebonden aan plasmaproteïnen. Metabolisme: onderzoek bij dieren wijst erop dat metabolisatie de voornaamste eliminatieweg voor gamma hydroxyboterzuur is, waarbij kooldioxide en water wordt geproduceerd via de citroenzuur(Kreb’s) cyclus en secundair door β-oxidatie. Bij de primaire weg is een cytosolisch NADP+-gekoppeld enzym, GHB dehydrogenase, betrokken dat de conversie van gamma hydroxyboterzuur naar succinaat semialdehyde katalyseert, dat daarna wordt gebiotransformeerd naar butaandizuur door het enzym succinaat semialdehyde dehydrogenase. Butaandizuur komt in de Kreb’s cyclus waar het wordt gemetaboliseerd tot kooldioxide en water. Een tweede mitochondriaal oxidoreductase enzym, een transhydrogenase, katalyseert ook de conversie naar succinaat semialdehyde in aanwezigheid van α-ketoglutaraat. Een andere weg van biotransformatie omvat β-oxidatie via 3,4-dihydroxybutyraat naar Acetyl CoA, dat ook de citroenzuurcyclus binnengaat om te resulteren in de vorming van kooldioxide en water. Er zijn geen actieve metabolieten vastgesteld. In vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat gamma hydroxyboterzuur tot een concentratie van 3 mM (378 µg/ml)geen significant remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A. Deze niveaus zijn aanzienlijk hoger dan niveaus die worden bereikt met therapeutische doses. Eliminatie: de klaring van gamma hydroxyboterzuur geschiedt bijna helemaal middels biotransformatie naar kooldioxide, wat vervolgens door expiratie wordt geëlimineerd. Gemiddeld verschijnt binnen 6 tot 8 uur na dosering minder dan 5% ongewijzigd geneesmiddel in menselijke urine. Uitscheiding in ontlasting is verwaarloosbaar. Speciale populaties: Bejaarde patiënten: de farmacokinetiek van gamma hydroxyboterzuur bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar is niet onderzocht. Pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van gamma hydroxyboterzuur bij pediatrische patiënten die jonger zijn dan 18 jaar is niet onderzocht. Nierfunctiestoornis: aangezien de nieren geen belangrijke rol spelen bij het uitscheiden van gamma hydroxyboterzuur, is er geen farmacokinetisch onderzoek gedaan bij patiënten met renale dysfunctie; er zou geen effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van gamma hydroxyboterzuur te verwachten zijn.
12/29
Leveraandoening: gamma hydroxyboterzuur ondergaat een significant presystemisch (hepatisch firstpass) metabolisme. Na een éénmalige orale dosis van 25 mg/kg, waren bij patiënten met cirrose de AUC-waarden dubbel, met een schijnbare orale klaring die was verminderd van 9,1 bij gezonde volwassenen naar 4,5 resp. 4,1 ml/min/kg bij patiënten in Categorie A (zonder ascites) resp. Categorie C (met ascites). De eliminatiehalfwaardetijd was significant langer bij patiënten in Categorie C en Categorie A dan bij proefpersonen in de controlegroep (gemiddelde t1/2 van 59 en 32 versus 22 minuten). Het is verstandig om de begindosis gamma hydroxyboterzuur met een half te verlagen bij patiënten met leverdysfunctie (zie rubriek 4.2). Ras: er is niet onderzocht of ras een effect heeft op het metabolisme van gamma hydroxyboterzuur. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Herhaalde toediening van gamma hydroxyboterzuur aan ratten (90 dagen en 26 weken) en honden (52 weken) leverde geen significante bevindingen op voor wat betreft klinische chemie en micro- en macro-pathologie. Klinische verschijnselen die aan de behandeling werden toegeschreven betroffen hoofdzakelijk sedatie, verminderde voedselopname en secundaire veranderingen van het lichaamsgewicht, gewichtstoename of orgaangewicht. De doses waarmee bij ratten en honden geen effect werd gezien (NOEL) waren lager (~50%) dan bij de mens. In in-vitro en in-vivo assays was gamma hydroxyboterzuur niet-mutageen en niet-clastogeen. Gamma butyrolacton (GBL), een pro-drug van GHB, getest in vergelijkbare concentraties met die die voor de mens te verwachten zijn (1,21-1,64 maal), is door het NTP (National Toxicology Program) als niet-carcinogeen bij ratten, en twijfelachtig carcinogeen bij muizen geclassificeerd, wegens een geringe toename van het aantal feochromocytomen. Vanwege de hoge mortaliteit in de hoge-dosis groep was deze verhoging echter niet goed te interpreteren. In een onderzoek naar de carcinogeniteit van oxybaat bij ratten werden geen tumoren gezien die met het middel in verband konden worden gebracht. GHB had geen effect op het paargedrag, de algehele vruchtbaarheid of de spermaparameters en was bij ratten niet toxisch voor embryo en foetus bij blootstelling aan doses tot 1000 mg/kg/dag (1,64 maal de blootstelling bij mensen, berekend voor niet-zwangere dieren). De perinatale mortaliteit was verhoogd en het gemiddelde gewicht van de jongen daalde tijdens de lactatieperiode bij F1 dieren die een hoge dosis kregen. Er kon geen verband worden vastgesteld tussen deze effecten op de ontwikkeling en toxiciteit bij de moeder. Bij konijnen werd een geringe foetotoxiciteit gezien. Uit geneesmiddeldiscriminatie-studies blijkt dat GHB een unieke discriminatieve prikkel geeft, die in bepaalde opzichten vergelijkbaar is met die van alcohol, morfine en sommige GABA-mimetica. Zelftoedieningsstudies met ratten, muizen en apen leverden tegenstrijdige resultaten; gewenning aan GHB en kruisgewenning aan alcohol is bij knaagdieren duidelijk aangetoond.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water Appelzuur voor bijstellen pH Natriumhydroxide voor bijstellen pH 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. 6.3
Houdbaarheid 13/29
5 jaar. Na eerste opening: 40 dagen. Na verdunning in de maatbekertjes (zie rubriek 4.2) dient het preparaat binnen 24 uur te worden gebruikt. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarvoorschriften. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige ovale PET-fles met een kindveilige sluiting van HDPE/polypropyleen met onderin een laagje LDPE en met een PVC-tamper evident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting. Iedere doos bevat één fles met 180 ml Xyrem, een indruk-fles adapter bestaande uit een LDPE bottlewell houder, een EPDM-rubber ventiel, een acrylonitril-butadieen-styreen-terpolymer ventielhouder en een lage-druk polyethyleen (LDPE) slang, een 10 ml doseerhulpmiddel (polypropyleen spuit) met maatverdeling, twee polypropyleen maatbekertjes en twee HDPE kindveilige schroefdoppen. 6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14/29
BIJLAGE II A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15/29
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Celltech Manufacturing Services Limited Vale of Bardsley, Ashton under Lyne Lancashire OL7 9RR Verenigd Koninkrijk
B. •
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). •
ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
16/29
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17/29
A. ETIKETTERING
18/29
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xyrem 500 mg/ml drank. Gamma hydroxyboterzuur.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
500 mg/ml gamma hydroxyboterzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gezuiverd water Appelzuur Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Drank. Eén 180 ml fles.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik. Lees vóór gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Houd de container zorgvuldig gesloten.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 19/29
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Breng ongebruikt product terug naar uw apotheek.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE. Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
20/29
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLESETIKET XYREM
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Xyrem 500 mg/ml drank. Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Verdovingsmiddel. Lees vóór gebruik de bijsluiter. Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
180 ml van een 500 mg/ml gamma hydroxyboterzuur-oplossing.
21/29
B. BIJSLUITER
22/29
BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. In deze bijsluiter: 1. Wat is Xyrem en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Xyrem inneemt 3. Hoe wordt Xyrem ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Xyrem 6. Aanvullende informatie
De naam van uw geneesmiddel luidt Xyrem 500 mg/ml drank. De werkzame stof is gamma hydroxyboterzuur. Eén ml Xyrem bevat 500 mg gamma hydroxyboterzuur. De andere bestanddelen zijn gezuiverd water, appelzuur en natriumhydroxide. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3WE, Verenigd Koninkrijk. Fabrikant Celltech Manufacturing Services Ltd, Vale of Bardsley, Ashton-under-Lyne, Lancashire, OL7 9RR, Verenigd Koninkrijk. 1.
WAT IS XYREM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xyrem wordt geleverd als een drank in een 180 ml tamper-evident (tegen manipulatie verzegelde) amberkleurige kunststof fles. Iedere verpakking bevat één fles, een indruk-fles-adapter, een kunststof doseerspuit en twee maatbekertjes met kindveilige doppen. Xyrem is een heldere tot iets melkachtige oplossing. Xyrem werkt door de nachtslaap te versterken, hoewel het exacte werkingsmechanisme onbekend is. Xyrem wordt gebruikt om het aantal aanvallen van kataplexie te verminderen bij volwassen patiënten met narcolepsie. Kataplexie is het intreden van plotselinge spierzwakte of verlamming zonder het bewustzijn te verliezen, als reactie op een plotselinge emotionele reactie zoals boosheid, angst, vreugde, lachen of verrassing. Narcolepsie is een slaapstoornis die slaapaanvallen gewoon overdag alsmede kataplexie, slaapverlamming en hallucinaties kan omvatten. 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XYREM INNEEMT
Neem Xyrem niet in: als u overgevoelig (allergisch) bent voor gamma hydroxyboterzuur of voor één van de andere bestanddelen van Xyrem als u lijdt aan succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH-) deficiëntie (een zeer zeldzame stofwisselingsziekte) als u wordt behandeld met opiaten of barbituraten 23/29
Pas goed op met Xyrem: als u ademhalings- of longproblemen heeft als u een depressieve aandoening heeft of eerder heeft gehad als u hartfalen, hypertensie (hoge bloeddruk), lever- of nierproblemen heeft, zodat uw dosis eventueel dient te worden aangepast als u andere CZS-depressiva of alcohol inneemt als u eerder ervaring heeft gehad met drugsmisbruik als u lijdt aan epilepsie wordt het gebruik van Xyrem niet aanbevolen als u lijdt aan porfyrie (een zeldzame stofwisselingsziekte) Als een van de bovengenoemde situaties voor u geldt, licht dan uw arts in voordat u Xyrem inneemt. Als u tijdens het gebruik van Xyrem last krijgt van bedplassen en incontinentie (zowel urine als ontlasting), verwarring, hallucinaties, aanvallen van slaapwandelen of abnormale gedachten, licht dan uw arts dan onmiddellijk in. Hoewel deze effecten soms voorkomen, zijn deze als ze al voorkomen gewoonlijk mild tot matig van aard. Als u bejaard bent, zal uw arts uw toestand nauwgezet controleren om te kijken of Xyrem de gewenste effecten heeft. Xyrem dient niet te worden ingenomen door kinderen. U dient de aanwijzingen van uw arts op te volgen wanneer u het gebruik van Xyrem staakt, daar dit kan resulteren in bijwerkingen, bijvoorbeeld hoofdpijn, gebrek aan slaap, stemmingswijzigingen en hallucinaties. Inname van Xyrem met voedsel en drank: U mag geen alcohol drinken als u Xyrem neemt, aangezien de effecten ervan kunnen worden versterkt. Xyrem dient op een vast tijdstip een hele tijd na een maaltijd (twee tot drie uur) te worden ingenomen, aangezien voedsel de hoeveelheid Xyrem die door uw lichaam wordt opgenomen, vermindert. Xyrem mag alleen met water worden verdund. U dient de hoeveelhoud zout dat u gebruikt in de gaten te houden, omdat Xyrem natrium bevat (bestanddeel van tafelzout) wat een effect op u kan hebben als u in het verleden problemen hebt gehad met bloeddruk, hart of nieren. Zwangerschap De effecten van Xyrem bij zwangere vrouwen zijn niet bekend en daarom wordt het gebruik van Xyrem bij zwangere vrouwen afgeraden. Licht uw arts in, als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Tenzij op advies van uw arts wordt het gebruik van Xyrem tijdens de zwangerschap afgeraden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Borstvoeding Het is niet bekend of Xyrem wordt uitgescheiden in de moedermelk. Patiëntes die Xyrem nemen, dienen te stoppen met het geven van borstvoeding. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en bediening van machines: Xyrem zal een effect op u hebben wanneer u rijdt, gereedschap gebruikt of machines bedient. Rijd niet, gebruik geen gereedschap of bedien geen machines of verricht geen activiteit die gevaarlijk is of die geestelijke alertheid vereist, gedurende ten minste zes uur na het innemen van Xyrem. Wanneer u Xyrem 24/29
voor het eerst gaat gebruiken, dient u, totdat u weet of het u de volgende dag slaperig maakt, uitermate voorzichtig te zijn met autorijden, het bedienen van machines of iets anders te doen dat gevaarlijk kan zijn of waarbij volledige geestelijke alertheid vereist is. Inname van Xyrem samen met andere geneesmiddelen: Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
3.
HOE WORDT XYREM INGENOMEN
Volg bij inname van Xyrem nauwgezet de instructies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. De gebruikelijke begindosis is 4,5 g/dag (9 ml/dag), toegediend als twee gelijk verdeelde doses van 2,25 g/dosis (4,5 ml/dosis) elk. Uw arts kan uw dosis geleidelijk verhogen naar maximaal 9 g/dag (18 ml/dag) in twee gelijk verdeelde doses van 4,5 g/dosis (9 ml/dosis). Neem Xyrem iedere nacht twee keer oraal in. Neem de eerste dosis in bij het naar bed gaan en de tweede dosis 2,5 tot 4 uur later. Het is waarschijnlijk nodig om een wekker te zetten, om ervoor te zorgen dat u wakker wordt voor het innemen van de tweede dosis. Voedsel vermindert de hoeveelheid Xyrem die door uw lichaam wordt opgenomen. Het is daarom het beste om Xyrem op vaste tijdstippen een hele tijd na een maaltijd (twee tot drie uur) in te nemen. Bereid beide doses voordat u naar bed gaat. Indien u gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen stopt met het gebruik van Xyrem dient u uw arts te raadplegen, omdat u met Xyrem opnieuw moet beginnen in een lagere dosering. Instructies voor het verdunnen van Xyrem De volgende instructies leggen uit hoe Xyrem moet worden bereid. Lees de instructies a.u.b. aandachtig door en volg deze stap voor stap. Om u te helpen, bevat de doos Xyrem 1 fles geneesmiddel, een doseerspuit en twee maatbekertjes met kindveilige doppen. 1.
De fles heeft een tamper-evident (tegen manipulatie beveiligde) verzegeling die moet worden verwijderd, voordat de fles voor de eerste keer wordt gebruikt.
2.
Verwijder de flesdop door erop te drukken en de dop tegelijkertijd tegen de klok in (naar links) te draaien. Plaats na het verwijderen van de dop de fles rechtop op een tafelblad. Plaats terwijl u de fles rechtop houdt de indruk-fles-adapter in de hals van de fles. Dit hoeft alleen de eerste keer dat de fles wordt geopend, te worden gedaan. De adapter kan daarna in de fles blijven zitten voor alle volgende keren dat u deze gebruikt. 3.
Steek daarna de punt van de doseerspuit in de opening in het midden van de fles en druk deze stevig omlaag (zie afbeelding 1).
1
25/29
3.
Trek terwijl u de fles en spuit met een hand vasthoudt de voorgeschreven dosis op met de andere hand door aan de zuiger te trekken. OPMERKING: Er stroomt alleen geneesmiddel in de spuit als u de fles rechtop houdt (zie afbeelding 2).
2
4.
Verwijder de spuit uit de opening in het midden van de fles. Druk het geneesmiddel uit de spuit in een van de meegeleverde maatbekertjes door op de zuiger te drukken (zie afbeelding 3). Herhaal deze stap voor het tweede maatbekertje. Voeg daarna ongeveer 60 ml water aan ieder maatbekertje toe (60 ml is ongeveer 4 eetlepels).
3
5.
Breng de meegeleverde doppen op de maatbekertjes aan en draai iedere dop met de klok mee (naar rechts) tot deze vastklikt in de kindveilige stand (zie afbeelding 4). Spoel de spuit uit met water.
4
6.
Zet net voordat u gaat slapen de tweede dosis naast uw bed. Het is waarschijnlijk nodig een wekker te zetten, om wakker te worden voor het innemen van uw tweede dosis, niet eerder dan 2,5 uur en niet later dan 4 uur na het innemen van uw eerste dosis. Verwijder de dop van het eerste maatbekertje door de kindveilige vergrendelingslip omlaag te drukken en de dop tegen de klok in (naar links) te draaien. Drink de eerste dosis helemaal op terwijl u op het bed zit, plaats de dop terug op het maatbekertje en ga daarna meteen liggen.
7.
Als u 2,5 tot 4 uur later wakker wordt, verwijdert u de dop van het tweede maatbekertje. Terwijl u in bed zit, drinkt u de tweede dosis helemaal op net voordat u gaat liggen om verder te slapen. Plaats de dop terug op het tweede maatbekertje.
Als u de indruk heeft dat de werking van Xyrem te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. Wat u moet doen als u meer van Xyrem heeft ingenomen dan u zou mogen: Symptomen van een overdosis Xyrem kunnen zijn agitatie, verwarring, gestoorde beweging, gestoorde ademhaling, wazig zien, overvloedig transpireren, hoofdpijn, braken, verlaagd bewustzijn resulterend in coma en convulsies. Als u meer van Xyrem heeft ingenomen dan u werd voorgeschreven, of als u het 26/29
per ongeluk inneemt, ga dan onmiddellijk naar de dichtstbijzijnde EHBO-post. U moet de fles geneesmiddel met etiket meenemen, zelfs als deze leeg is. Wat u moet doen als u Xyrem vergeet in te nemen: Als u de eerste dosis vergeet in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt en ga dan door zoals hiervoor beschreven. Als u de tweede dosis mist, sla die dosis dan over en neem geen Xyrem meer in tot de volgende nacht. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Verschijnselen die u kunt verwachten wanneer de behandeling met Xyrem wordt gestopt: U moet Xyrem blijven innemen zolang dit door uw arts wordt voorgeschreven. U zult tot de conclusie komen dat uw aanvallen van kataplexie terugkomen, als u stopt met het geneesmiddel en u kunt last krijgen van slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapproblemen, slaperigheid, hallucinatie en abnormale gedachten.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xyrem bijwerkingen hebben. Deze zijn gewoonlijk mild tot matig van aard. Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, licht dan uw arts onmiddellijk in. Gamma hydroxyboterzuur heeft een zeer bekend misbruikpotentieel. Er zijn geen gevallen van misbruik bekend bij personen die behandeld werden voor narcolepsie. Er hebben zich echter gevallen van verslaving voorgedaan na illegaal gebruik van gamma hydroxyboterzuur. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen omvatten: Misselijkheid, duizeligheid, slaapproblemen, hoofdpijn. Vaak voorkomende bijwerkingen omvatten: Overgevoeligheid, wazig zien, braken, buikpijn, diarree, anorexia, zwakte, abnormale dromen, abnormale gedachten, vermoeidheid, zich dronken voelen, slaapverlamming, slaperigheid, bibberen, verwarring / desoriëntatie, nachtmerries, slaapwandelen, bedplassen, transpireren, depressie, hallucinatie, agitatie, verhoogde bloeddruk, spierkrampen, vergeetachtigheid, uitslag. Niet vaak voorkomende bijwerkingen omvatten: Psychose (een mentale stoornis die hallucinaties, onsamenhangende spraak of ongeorganiseerd en geagiteerd gedrag met zich mee kan brengen), paranoia, myoclonie (onvrijwillige samentrekkingen van spieren), stuip, onvrijwillig verlies ontlasting, netelroos. Zelden voorkomende bijwerkingen omvatten: Verminderde snelle of diepe ademhaling. Als u ernstig last krijgt van een van deze bijwerkingen, licht dan uw arts in. Als u zich zorgen maakt over een bijwerking of als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan a.u.b. uw arts of apotheker in. 5.
HOE BEWAART U XYREM
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Bewaar in de oorspronkelijke container. Bewaar Xyrem oplossingen die zijn verdund met water, niet langer dan 24 uur. Wanneer u eenmaal een fles Xyrem hebt geopend dient de inhoud die niet binnen 40 dagen na opening is gebruikt te worden vernietigd. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de fles. 27/29
Breng ongebruikt geneesmiddel terug naar de apotheek of vraag een apotheker hoe dit moet worden vernietigd. Deze maatregelen helpen het milieu te beschermen. 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. U moet een Xyrem Informatiepakket van uw arts hebben ontvangen, dat een boekje met alle informatie over Xyrem bevat en een video die laat zien hoe u het product moet innemen. Als u dit informatiepakket niet heeft ontvangen, neem dan contact op met de onderstaande lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A. /N.V. Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Česká republika
Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A. /N.V. Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00
UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 271 031 911
Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2273 563-0
Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100
Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00
Ελλάδα
UCB Α.Ε. Τηλ: +30 / 2109974000
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
28/29
España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 936 803 400
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (022) 862 67 20
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 254 434 174
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 011 966 01
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 / (0)9-2290 100
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358-(9) 2290 100
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358- (9) 2290 100
<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
29/29
