Evidenciák és dilemmák a szepszis kezelésében Ökrös Ilona B-A-Z Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Miskolc Központi Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztály 2013.
Definíciók
Definíciók – nem változtak Bone-féle kritériumok SIRS (Systematic Inflammatory Response Syndrome): a szervezet nem-specifikus válaszreakciója külső behatásokra (citokin-produkció, akut fázis proteinek …)
Kritériumok - 2 vagy több az alábbiak közül: - pulzusszám > 90/min - légzésszám > 20/min, PaCO2 < 32 Hgmm - neutrophil > 12.000, vagy < 4.000 G/l, vagy > 10 % éretlen alak - testhőmérséklet > 38 °C vagy < 36 °C Az eltéréseknek akutan kell fellépniük, és nem állhat hátterükben egyéb ismert ok
Definíciók További tünetek megváltozott mentális állapot - jelentős oedemaképződés vagy pozitív folyadékegyenleg (> 20 ml/kg 24 óra alatt) - hyperglikémia (vércukor > 6,6 mmol/l diabetes nélkül) -
szérum procalcitonin-szint (PCT) emelkedése (> normal +2 SD) - CRP emelkedés (> normal +2 SD) -
Definíciók
Szepszis:
- igazolt (vagy feltételezett) infekcióra adott SIRS
Definíciók
Súlyos szepszis:
- szepszis szervi elégtelenséggel, hypoperfúzióval vagy hypotensioval. Előfordulhat különféle súlyosságú laktát-acidosis, oliguria, mentális zavar
Definíciók Szeptikus sokk: - szepszis hypotensioval, adequat folyadékbevitel ellenére, (1 órán túl) (hypotensio: a systoles RR < 90 Hgmm, vagy a csökkenés a kiindulási értékhez képest > 40 Hgmm és mással nem magyarázható) - perfúziós zavar észlelhető, esetleg perzisztáló a laktátacidosis, oliguria és mentális változások - azok a betegek, akik inotrop vagy vasopressor szereket kapnak, lehet, hogy nem hypotensivek, de perfúziós zavar dokumentálható (tehát szervek szintjén a sokk fennáll)
Definíciók Többszervi elégtelenség (MOF - Multiple Organ Failure) - beavatkozást (szervpótló kezelést) igénylő többes szervelégtelenség - koagulációs zavar - thrombocytopenia - ileus - hyperbilirubinaemia - más okkal nem magyarázható hypoxaemia - akut oliguria
Időbeliség A szepszis folyamat van idő (nem sok), csak fel kell ismerni és agresszíven kezelni kell A szepszist könnyebb „megelőzni”, mint a MOF-ot kezelni
A legjobb megelőzés, ha gondolunk rá! Gyorsan cselekedni, de hosszú távon gondolkodni!
Szepszis fázisai I.
fázis:
1.hét (2 órától 4 napig) antiinfekciós szak
II.
fázis:
14. napig
III.
fázis:
14. nap után itt már „második” szepszis is jelentkezhet (kevésbé markáns tünetek)
Pathomechanizmus
Alapvetően nem változott,
hangsúlyeltolódás a molekuláris biológia felé
Sérülés, infekció vasoconstrictio Gyulladást kiváltó bakteriális termékek lokális thr. generáció (pl.: LPS, zymosan stb.) Aktivált sejtek (macrophagok, polymorphonuclearis granulocyták, endothelsejtek stb) Képződő mediátorok (cytokinek, O2 szabad gyökök, prostaglandinok, NO stb) Célsejtek (endothel-, simaizomsejtek, thrombocyták stb) Következményes pathophysiologiás állapot (sokk, ARDS, AVE, DIC, tejsavacidosis, MODS-MOF stb)
A molekuláris biológia szintjén
- trigger a bakteriális sejtfal lipopolysaccharidja - LPS – LBP - … vagy mégsem ? - toll like receptorok - nuclear-factor kappa B
Toll-like receptorok A mikroorganizmusok felszínén PAMP-ok (pathogen associated molecular patterns) - ősi eredetű molekuláris minták, melyek eukariotákban hiányoznak Toll-like receptorok a a PMN leukociták és a macrophagok felszínén - aktiválja az LPS és a PAMP is - TLR4 proteázokra aktiválódik - endogén aktivátor is jelen van, a kettő együtt beindítja a gyulladásos reakciót - a citokinek, a coag. kaszkád elemei is aktiválják a gyull. folyamatot TEHÁT exogen és endogen aktiváció
Nuclear factor kappa B -
intracellularis jelátviteli, központi mechanizmus
- több száz molekula aktiválja - számos gén-átírás - gátlására már van kísérlet
További mediátorok 1.
Citokinek és proinflammatorikus mediátorok - HGMB1 (high mobility group box 1) fehérje-komplex - MIF (macrophag inhibiciós factor)
2. Prostaglandinok, leukotriének
3.
Szabad gyökök
…. és még kb. 150 féle anyag
A folyamatok összessége következtében ...
a microcirkulációban csökken az áramlás (stasis) microthrombusok (thrombin-generáció, DIC) anaerob anyagcsere a sejtek energetikai insufficienciája
leukocyta adherencia sérül a capilláris endothel áteresztővé válik, folyadék lép ki „capillar leak” sy
Van-e különbség a pathomechanizmusban kórokozók szerint? -
Az immunválasz hasonló lehet, bár vannak adatok patogén-specifikus válaszreakciókra is
-
a hemodinamikai választ tekintve azonban nincs különbség
A patofiziológiai folyamatok ... célirányosak - a cél a behatoló ágens elpusztítása azonban a képződött anyagok nem specifikusan csak az idegen anyagot roncsolják, hanem a saját sejteket is a (kórokozó), a mediátorok a szervezet távoli részein is hatnak a szervezet egésze védekezik és a szervezet egésze károsodik
Szepszis markerek
Ideális továbbra sincs Korábbiak, kevéssé megbízhatóak •
Prealbumin – igen, azonban inkább negatív akut fázis fehérje, nem szepszis-specifikus
•
IL-6 - talán igen, rendkívül korai (és rendkívül drága)
•
IL-8 – (az IL-6-al együtt magas a neg. prediktív érték lázas neotropeniás betegek bakt infekciójára)
•
Módosított aPTI hullámforma – nem validált - elvileg gyors és specifikus
A klinikai válasz biomarkerei
fvs: sok minden miatt emelkedhet ly-szám v. arány
láz: szenzitivitás alacsony (50%)
hemokultúra alacsony szenzitivitás és sepcificitás (kb. 30%) … és ez főleg érvényes pneumoniára!
akut fázis proteinek több, legrégibb CRP (1930) fibrinogen, alfa - glycoprotein, transferrin …
A klinikai válasz biomarkerei
PCT: néhány óra után után emelkedik PCT 88% 81%
CRP 78% 67%
szenzitivitás specificitás
belgyógyászati betegekben alacsonyabb
PCT - arányok
sebészeti:
5,7 ng/ml
shock: 34 ng/ml
belgyógyászat:
0,4 ng/ml
shock: 8,4 ng/ml
„második” szepszisben alacsonyabb (55 vs. 6,4 ng/ml), de a kinetika azonos ugyanakkor SIRS-ben is magas lehet!
a ∆ PCT a lényeg naponta/2 naponta kontroll
Procalcitonin alkalmazása a.
diagnózis - Első vizsgálat is lehet! / infekció vagy szepszis? („C”) viszont a szepszis klinikai diagnózis! a PCT-re való várakozás nem hátráltathatja a kezelést!
b.
antibiotikus terápia vezetése (50%-al kevesebb antibiotikum)
c.
követés: 2-3 naponta ismételni, de naponta, akár sűrűbben
FONTOS! A delta PCT fontosabb, mint maga a numerikus érték
Markerek
lehet kombinálni – CRP, PCT, laktát
a markerek jobbak a sepsis kizárására, mint a bizonyítására
prognosztikára nem megfelelők súlyosságra igen
az időbeli lefolyás fontos
Új prognosztikai index – suPAR
soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
plasminogen plazmin fibrinkötéseket oldja FDP-k
az intenzíves és az általános túlélés erős prediktor első héten magas (nem hirtelen nő, de stabilan magas)
… és akkor a kezelésről
Hol áll a surviving sepsis campaigne? • Barcelona Declaration (2002.10.02.) European Society of Intensive Care Medicine Society of Critical Care Medicine
International Sepsis Forum • 2005-2008.
4 év, 28.150 beteg halálozás csökkent 36,5% 28% (RRR:0.25)
Hol áll a surviving sepsis campaigne? 2012: átnézték a guidline-t és a programcsomagokat
ha laktát >4 mmol/l ha laktát >4 mmol/l+vasopr
a túlélőkben nem túl „erős” a folyadék-balance
mortalitás: mortalitás:
30,9% 46,1%
Hol áll a surviving sepsis campaigne?
most 85 ajánlásból 1B ~ 10 db
egyedül az 1 órán belüli antibiotikum az erős ajánlás
többi a „good medicine” kategória (alacsony TV, heparin stb.)
Kísérlet a klinikai megítélésre –„PIRO – concept” P – prediszpozició
- életkor, alapbetegségek, alkoholizmus, immunszupp. I – infekció - fertőzésforrás, kórokozó
R – response (szervezet válasza) - közérzet, P, légzésszám, hőmérséklet O – organ dysfunction
A döntő változás a korai kezelésben van
megelőzni, ill. időben felismerni, hogy baj van!!
gyorsan cselekedni!
nem hagyni, hogy „elszabaduljanak” a patofiziológiai folyamatok
Terápiás javaslat csomagokban (sepsis- bundle-k) - 6 órás, 12 órás
az első 6 óra
A kezelés kulcsa a hemodinamikai stabilizálás, a szöveti oxigenizáció biztosítása „6 órás folyadék - challange”
„early goal directed therapy” (EGDT) (Rivers tanulmány)
EGDT indikációja
• RR syst. < 90 Hgmm • P > 100/min • hideg végtagok • laktát-acidosis (> 2-4 mmol/l art.)
EGDT
„arany óra” tehát itt is van!
halálozás
EGDT-vel 42,3% standard 56,3%
(Rivers)
de az összes folyadék 72 óra alatt azonos volt
EGDT végpontok • CVP: 8-12 Hgmm (11-16 vízcm); lélegeztetett betegek vagy csökkent balkamrai compliance esetén 12-15 Hgmm (16-20 vízcm) • Artériás középnyomás 65 Hgmm
• Diuresis: > 0,5 ml/kg/óra • Centrális vénás oxigén szaturáció (ScvO2): 70% Ha ScvO2 < 70%:
- további folyadék, ha indokolt - elegendő-e az oxigénkínálat? - vvs conc? - dobutamin 2,5-20 mcg/kg/min
Hogyan néz ki egy folyadék-challange? 1.
Folyadékpróba: - 1000 ml krisztalloid v. 300-500 ml kolloid 30’ alatt - lehet több is, betegtől függ!
de
- nem tudom, hol tart a SIRS/Szepszis - extravasatio lehet, ha már a cap. membrán is károsodott! - klinikai jel lehet: az oxigenizáció romlása (PaO2 )
EVLWI nem indikátora az un. capillary leak-nek
EGDT továbbra is, de…
ne legyen folyadéktúltöltés! az alacsony CVP-sek jobban túlélnek nem mechanikusan, hanem folyamatos kontrollal 3 óránként (??) mérni: - laktát - oxigenizáció 6 óra után: responziv v. non-responziv
EGDT továbbra is, de… Válaszkészség folyadék terhelésre
pozitív: CO nő 10-15% negatív: CO változatlan vizelet: nagyon jó indikátor nagyon specifikus, de nem szenzitív
Folyadék extravasatio
furosemid:
60 mg/óra 10 mg/óra
2 órán át, majd folyamatosan
Hogyan néz ki egy folyadék-challange? 2. Kontroll 30’ után, majd a 2. órában, majd a 4. és a 6. órában RR, art. vérgáz, diuresis, CVP, laktát
3. Esetenként 24 órán át fenntartandó a folyadékpótlás!! (PiCCO?) Célértékek: CVP 8 Hgmm, lélegeztetett: 12 Hgmm
A szepszis diagnózisa és első ellátása • Nehéz. Nincs bedside testing! • Diagnosztika és terápia az első perctől együtt fut! • Legbiztosabb diagnózis gondolunk rá (PIRO) • Kapaszkodók: - klinikai jelek - laboratóriumi diagnosztika NB: a szepszis klinikai diagnózis!
Első klinikai jelek 1. Megváltozik a beteg viselkedése mentalis változás 2. Sympathicotonia - tachycardia - RR normális vagy magas már beindultak a patofiziológiai folyamatok vasoconstrictio, EC folyadékhiány
Első klinikai jelek 3. Tachypnoe 4. Láz igen / nem Vigyázni! A láz komoly differenciáldiagnosztikai probléma! 5. Hyperglycaemia antiinzuláris hormonok túlsúlya (adrenalin, NA, steroidok), ill. inzulin-rezisztencia
Mi a teendő az első klinikai tünetek észlelésekor? I.
Mi lehet az ok? (képalkotók, sebész…) (anamnesztikus adatok)
II. Aspecifikus kezelés - sy-tonia csökkentése - nyugalomba helyezés = fájdalomcsillapítás = szedáció - lázcsillapítás - oxigén-supplementáció III. Mintavétel laboratóriumi vizsgálatokra (amit lehet, POCT) - szérum glukóz - artériás vérgáz (oxigenizáció, laktát) - minőségi vérkép - PCT
IV. Antibiotikum Amennyiben • a szepszis gyanúja fennáll • +/- PCT pozitív
antibiotikum: - empirikus alapon, széles spektrumú - kombinált vagy hatékony monoterápia - deeszkalációs ab politika Az 1. órában adott adequat ab „A” evidenciával javítja a túlélést mintavételek az ab előtt
V. Folyadék - folyadék - folyadék Cél: növelni az intravasalis térfogatot a magasabb áramlás mérsékli a vasoconstrictiot (inkább áramlás, mint nyomás kell) javul a mikrocirkuláció javul a szöveti oxigenizáció a MOF megelőzésének biztosítéka! N.b.:
az első percekben ne gondolkozz azon, hogy SIRS vagy sepsis kezeld!
Mikrocirkuláció
Milyen folyadék ... Folyadék: - krisztalloid, Ringer, R-L, Ringerfundin (acetát) - nincs előnye az albuminnak a plazmapótszerekkel szemben
Bár a plazmapótszerek (haes-készítmények) a volumen- stabilizálásában
előnnyel bírnak, nem csökkentik sem a vasopresszor-igényt, sem a túlélést
Adjunk-e a korai szakban vasopressort?
- igen, a célértékeket tartani kell!
Milyen vasopressor? - a noradrenalin – dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal ill. adrenalinnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében, „C” de vannak adatok mellette is - tehát noradrenalin - növekvő vazopresszor igény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni „E” - veseprotekció céljából nem indokolt vese-dózisú dopamin alkalmazása „B”
EGDT működik-e? A korai, célirányos keringési és oxigenizációs viszonyok biztosításával – megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával – javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét
„B”
Egyéb, fontos tételek
Oxigénterápia Oxigén: sok, azonnal, ahogyan szükséges és lehetséges - 55 Hgmm-nél magasabb PaO2 és/vagy a 88% feletti SaO2 értékek fenntartása ajánlott - PaO2 /FiO2 (Horowitz quotiens) 300 felett legyen - 600 ml/perc/m2-es DO2-nél magasabb értékek fenntartása ajánlott
Lélegeztetés Invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV)
- fiziológiás (~ 6 ml/kg) légzési térfogat - alacsony légúti nyomás (< 30 vízcm), azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott
„B”
- „Optimális” vagy „ideális” PEEP, de a pontos értékére nincs konszenzus „C”
Tudat Szedáció csökkentése, naponkénti megébresztés csökkenti a
mortalitást „B”
De
- éber tudat - hemodinamikai stabilitás - alacsony légúti nyomások és PEEP, FiO2 = 0,5 - PS, T-szár/PEEP
együttesen „A” evidenciával javítja a mortalitást
Thromboprofilaxis heparinnal A szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxis
csökkenti a tromboemboliás szövődményeket
LMWH megfelelő, és úgy tűnik, nem lehet eleget adni.
„A”
Corticosteroid és szabad-gyök - az artériás vérnyomás nem reagál adekvát intravénás és vasopresszor terápiára„C”
folyadékbevitelre
- terápiarezisztens vagy „elhúzódó” szeptikus sokk esetén sem 300 mg/nap hydrocortison iv. „A” Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása A szelénterápia ajánlott
„C”
ajánlott
Aktivált Protein C (aPC) (Xigris) Visszavonták - a 3. (jól kontrollált) tanulmány nem bizonyította hatékonyságát
Transzfúzió 1. Megengedő vagy korlátozó transzfúziós elvet alkalmazzunk-e? a fiziológiás hb szintig végzett transzfúzió nem csökkenti a mortalitást intenzív osztályon a transzfúzió életmentő lehet, de hosszú távú, statisztikailag igazolható károkat is okoz kifejezett előny ISZB, APACHE > 20
2. A szöveti oxigenizáció érdekében 7-8 g/dl körül tartani! - csökkenteni a vérvételek számát „C”
Lázcsillapítás • Nincs rá evidencia, de nem javítja a mortalitást, teoretikusan ronthat a beteg állapotán • paracatamol, NSAID a vesén nyomot hagy
• Intenzív osztályon 38-38,5 C testhőmérséklet teljességgel elfogadható
HSP – heat shock proteinek
Ritossa 1962-1974, Drosophila hypertermiára adott válaszreakció több csoport, molekulasúly szerint osztályozva (HSP10 … 90) transzkripciós faktora (HSF) monomer formában a citoplazmában (nem kötődik DNS-hez) stressz-re trimer formát ölt
Ismert/feltételezett szerep „dajkafehérjék”, chaperonok az új fehérjéket elviszik a helyükre
blokkolják a haszontalan fehérje-fehérje kapcsolódásokat
Alacsony dózisú vízhajtó
Kacsdiuretikum (5-10 mg/óra) – korábban alkalmazták, ha a vizeletürítés < 0,5 ml/h
de a veseelégtelenség kialakulását csak kitolja
(veseelégtelenség: a szepszis 67-74 %-ában előfordul)
Vesepótló kezelés alkalmazása
A veseelégtelenség kezelésére a folyamatos vesepótló kezelések alkalmazása egyenértékűnek tűnik az intermittáló kezeléssel „B”
Polyvalens immunterápia
A polyvalens immunglobulin készítmények különböző mértékben, nem szignifikánsan (ill. alacsony szignifikanciával) csökkentik a mortalitást felnőtt-, gyermek- és újszülött súlyos szepszis és szeptikus sokk eseteiben „C” Az IgM tartalmú készítmények gyermek szepszisek, toxikus shock sy esetében hatékonynak mutatkoznak, de további vizsgélatok szükségesek
A gyomor-bél rendszer
A stressz-ulcus profilaxis csökkenti a vérzésveszélyt és ezáltal a betegség súlyosságát „A” (többnyire H2 blokkoló, de vannak megfontolások)
Cukor-anyagcsere
Súlyos szepszis, szeptikus sokk állapotában intenzifikált inzulinterápia, 8,1-8,3 mmol/l célértékkel javasolt.
„B”
Energiahordozók bevitele Az energia-bevitel szepszis, súlyos szepszis esetén 22-24 kcal/kg/nap legyen, szeptikus sokkban 20 kcal/kg/nap, a 2. héttől 28-30 kcal/kg/nap javasolt „C”
Aminosavbevitel A glutamin-szupplementációnak mortalitás –csökkentő hatása politraumatizált és égett betegeken bizonyított „A”
Az enterális, a parenterális táplálás Szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enterális út választandó „A” Amennyiben enterális táplálás nem kivitelezhető, vagy a szükséglet <60%-át lehet bevinni, parenterális kiegészítés javasolt „C” Immunonutrició Enterálisan alkalmazott immuntápszerek n-3, arginin, nukleotid összetevővel mérsékelt szepszis, ARDS esetén csökkentik a mortalitást „B” Enterális immuntápszerek, arginin összetevővel szeptikus sokk állapotában nem javasolnak „A”
Amennyiben „nem megy a dolog”
Többszervi elégtelenség - MOF
