A szepszis más nőkben, mint férfiakban
‘CON’ dr. Keresztes László DEAA SzINT 2013. november 14-16.
1
Alapkérdés kutatottsága ….
0,3 % 0,4 % a kérdés • vagy túl progresszív • vagy ‘mellékes’
2
Szepszis: a válasz bennünk van !
3
Szepszis: a férfi nem: hátrány
4
Bizonyítékok - ellentmondóak • morbiditás, mortalitás
Crit Care 2012;16:R92. Crit Care Med 2009;37:1655-62. Arch Surg 1998;133:1220-1205. Surg Infect 2013;14:62-68.
– trauma után több a ffi fertőzés/penumónia/szepszis – ITO-n több nő (>50év) hal meg (APACHE-IV adatbázis, 261.255 fő)
• nem-specifikus immunválasz válasz§
§J Trauma 2000;48:932-7. interferon Cytokine Res 2006;26:887-92. §Cell 1995;80:401-11. #Shock 2000;14:81-90. #J Orthop Trauma 2011;25:511-5. ¶Clin Vaccine Immunol 2011;18:2043-9. ¤Crit Care Med 2010;38:2004-10. @Crit Care Med 2006;34:2188-93.
– ffi: koraibb, erősebb proiCTK – ffi: jelentősebb korai immunszuppresszió¶ – nincs különbség az immunválaszban# (tesztoszteron →17ß-estradiol/DHT) – X-linked mozaicizmus a nőkben: dimorpf immunválasz lehetősége¤ – női immunsejtek: női hormonok megkötése, védelme → bélfal védelem@ §J
• nemi hormonok kardiovaszkuláris hatásai – trauma után női hormon/receptor-dominancia mellett gyorsabb a keringés-stabilizálódás¶ Shock 2005;20:101-6. Microvasc Res 2013;85:118-27. J Mol Cell Cardiol 2006;40:205-12. – estradiol hatására jobb myocardium működés# J Mol Cell Cardiol 2009;47:264-74. ¶
¶
# #
5
Bizonyítékok terápiás erőfeszítések sikere – DHEA • állatkísérlet: – – – –
TLR expresszió ↗ TNF-α mRNS-sy ↗ sejtes immunválasz (NK) fenntartása trauma után trauma-kivérzés után javul a túlélés
• humán: – in vitro: deprimált proiCTK-sy normalizálása (USA: szabadon hozzáférhető testépítő anyag!)
– androgén receptor antagonisták • flutamide – állatkísérlet: – MΦ proi-CTK sy normalizálása, ill. ↗ – poszttraumás szepszis mortalitás ↘
– női mesenchymalis őssejt kezelés (MSC) • állatkísérlet: – excessziv gyulladás és apoptózis mérséklése – más hatás: női/ffi eredetű MΦ Angele MK et al, Virulence, 2014; 5. doi: 10.4161/viru.26982
6
Nemek várható élettartama Wikipedia - CIA factbook
7
Nemi különbségek ?? Kutassunk …..! Nemi különbségek a noninvazív keringési jellemzőkben
•PAT:peripheral artery tonometry •FMD: flow mediated dilatation
Schnabel RB. et al, J Hypertension 2013, 31:1437–1446
8
Nemi különbségek ?? Kutassunk …..! Nemi különbségek a noninvazív keringési jellemzőkben
•PAT:peripheral artery tonometry •FMD: flow mediated dilatation
Schnabel RB. et al, J Hypertension 2013, 31:1437–1446
9
Nemi különbségek ?? Kutassunk …..! Nemi különbségek a noninvazív keringési jellemzőkben
Mikor vizsgáljuk a nőket !?!
•PAT:peripheral artery tonometry •FMD: flow mediated dilatation
Schnabel RB. et al, J Hypertension 2013, 31:1437–1446
10
Nemi különbségek ?? Kutassunk ….!
3,5%
• vagy nincs különbség • vagy nem kutattuk 11
… egyéb tényezők, amik a szepszis lezajlását, ill. túlélését befolyásolják …. ?
12
Szepszis nem-kezelés keringési hatásai
Kumar A et al, JID 2006:193:257-64
13
Korai, hatékony antibiotikum adagolás
Kumar, A et al, Crit Care Med 2006;34:1589-1596.
14
A kezdeti inadekvát antibiotikum kezeléssel járó halálozás* 22%
McCabe, 1962**
38%
Luna, 1997
91% 15,6%
Rello, 1997
37% 33,3%
Kollef, 1998
60,8%
Ibrahim, 2000**
28,4%
Harbarth, 2003**
24%
61,9% 39% 31%
Valles, 2003**
63%
0%
* Infekciós eredetű halálozás. **A betegeknek szeptikémiájuk volt.
Kezdeti adekvát kezelés
48%
20%
halálozás 40% 60%
80%
100%
McCabe WR. et al. Arch Int Med 1962;110:92-100 Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
Kezdeti inadekvát kezelés
Szepszis ellátási helye - kimenetele • BASES, 2001-2 • multicentrikus megfigyeléses vizsgálat Magánkórház (1)
Közkórházak (5)
p
73,6
60,9
< 0,0005
16
17
0,162
Súlyos szepszis %
15,3
35
< 0,05
Septikus shock %
11,7
30,7
< 0,05
Összhalálozás %
12,5
29
< 0,05
Súlyos szepszis halálozás %
32,7
51,6
< 0,05
Septikus shock halálozás %
33,3
57,1
< 0,05
Paraméter Kor Apache II
Silva et al, Critical Care 2004, 8:R251-R260
16
Kórház minősége Különbségek: • szövődmény ráta: 2-3x • mortalitás: 2 x
17
Szegény környezet – otthon szerzett véráramfertőzés • vizsgálat: – – –
Boston, 2 ITO, 1997-2007: 51.815 felnő beteg → 14.657 beteg: pozitív felvételi HK (<48h) népszámlálási adatok: a szomszéd (!) keresete szegénység: USA átlagkereset ala 0% → > - 40%
• eredmények: 1. szomszédos szegénységgel arányban nő az otthon szerzett véráramfertőzések esélye/aránya 2. a szomszédos szegénységgel arányosan nő a véráramfertőzések egy éves mortalitása 3. súlyosan szegények: • fiatalabbak, több a belbeteg, több a nem-fehér, több ITO ellátás
• okok: – pontos magyarázat? – szegénység → több stressz • immun-dysfuntio (↓ CD4+, CD4+/CD8+, NK-sejt) Mendu ML. et al; Crit Care Med 40:1427-36. (2012) 18
Van-e az elhízásnak hatása a szepszis mortalitására? • vizsgálat: – USA, Iowa, 1 központú, retrospektív analízis • ER, 3 év (2007-10) felnő megjelenés → szepszis • 792 fő; BMI alapján: 5 csoport (<18,5 → >40 kg/m2) • társbetegségek: DM*, tu, neutropenia, immunoszuppresszio, máj, CV, COPD*, vese *: szignifikánsan kapcsolódik az obezitáshoz (p<0,01) • behatároló tényezők: nem standardizált kezelés (sepsis, DM)
Kuperman EF et al, BMC Infectious Diseases 2013;13:377.
19
Van-e az elhízásnak hatása a szepszis mortalitására? • eredmények: – kórosan magas BMI: női tendencia, több DM (p<0.01) – 129 halott (16%), idősebbek (p<0,01) • a súly csökkenésével fokozódó halálozás (p<0,06) • halálozás rizikója normális súlyhoz viszonyítva: – alacsony súlyú: OR =1,5 (95% CI=0,67-6,3) – morbid elhízás: OR= 0,7 (95% CI 0,12-4,2) (p<0,19)
• DM: véd a halál ellen (OR=0,53, 95% CI:0,32-0,88, p<0,01)
• értékelés: – elhízás védő szerepe: v.s. emelkedett se-leptin↗ • leptin → proiCTK-sy ↘
– DM: fertőzéshajlam ↗, halálozási hajlam ↘ (?) – adiponectin ? – alultáplált magasabb mortalitás: csökkent rezervek
Kuperman EF et al, BMC Infectious Diseases 2013;13:377.
20
Párkapcsolat szerepe a szepszis keletkezésében • New Jersey, 2006 • 37.524 hospitalizálás szepszis miatt
Emelkedett szepszis rizikó: • Egyedülálló/özvegy férfi • Egyedülálló nő Seymour C et al, CHEST 2010; 137(6): 1289–1296.
21
Foglalkozzunk az ellátási részletekkel ! • vizsgálat: colorectalis műtétek utáni szövődmények – 3552 eset, 365 nap (2010-11), Cleveland Clinic – prospektíven gyűjtött adatbázis (>200 adat/beteg) retrospektív elemzése – cél: rizikók komplex elemzése Kor Nők aránya
50,7 ±17 év 49,2 %
OK
Gyakoriság
Daganat
16,2%
26,6 ± 6,1 kg/m2
Colitis ulcerosa
15,4 %
Comorbid.
27,4%
Crohn betegség
13,4%
>1 comorb.
11,5%
Stoma manipuláció
11,7%
ASA II-III
94,9%
Fistula
7,1%
Sürgős OP
2,4%
Egyéb
36,2% (0-5%)
Laparascopos
20,8%
BMI
Manilich E et al, Dis Colon Rectum 2013; 56: 64–71
22
Szövődmények Manilich E et al, Dis Colon Rectum 2013; 56: 64–71
Szövődmény Szövődménymentes
Arány 30%
>1 szövődmény
14,6%
Halál (<30 nap)
0,7%
Seb-fertőzés
8,4%
Visszavétel
12,1%
Reoperáció
5,2%
Transzfúzió
9,7%
Anasztomózis lék
3,8%
Tályog
5,4%
Szepszis
2,4%
PE v. mélyvénás thrombózis
3,5%
Vékonybél ileus
3,2%
23
Statisztikai elemzés statisztikai módszer: random forest (véletlen erdő) családok képzése → faktorok relatív hatásának számítása a szövődmények létrejöttében
Nagy jelentőségűek
Kis jelentőségűek
Manilich E et al, Dis Colon Rectum 2013; 56: 64–71
24
• fő rizikók: beavatkozás hossza > BMI > sebész > beteg kora •
a 9 szövődmény esélyhányadosa (OR) a négy fő rizikóra vonatkozóan
Manilich E et al, Dis Colon Rectum 2013; 56: 64–71
25
Nem olvastam …. • szepszis ellátás elemzése vonatkozásában: – – – – – – – – – – – –
ajtó – diagnózis idő diagnózis – 1. antibiotikum idő ajtó – góctalanítási idő? folyadékpótlás – túltöltési arány? szepszis ellátása munkaidőben/ügyeleti időben? ajtó – mikrobiológiai diagnózis idő? első ellátó képzettsége (kor)? szepszis diagnózis helyessége ? …… lakhely: falu – város ? ápolás minősége – PTSD gyakorisága ? ……. 26
Kora-életkori környezet és a gyulladás ökológiája •
McDade TW PNAS, 2012; 109:1781-88.
kiindulás: – krónikus degeneratív betegségek – idült alacsony aktivitású gyulladás kapcsolata • • • •
magas bevételű országok, ahol fertőző betegségek ritkák, és gyakori az elhízás; ez jellemző : É-Am, Eu
– ökológiailag bizonyított: a gyulladásos fenotípus fejlődik • fejlődést plaszticitás jellemzi • a korai külső hatások befolyásolják a késői fenotípust
•
vizsgálatok: – CRP: gyulladásos biomarker • reaktívan emelkedik: akut fertőzések • időskori betegségekben emelkedik (CV, 2TDM, metabol-sy, mozgásbetegségek)
– területek: • Ecuador, Amazonas-alföld: Shuar törzs: őserdő, villany/csapvíz – : fertőző betegségek 5x/USA, alig: cardiovascularis/metabolikus betegségek
• Fülöp-szigetek, Cebu (longitudinális vizsgálat > 20 év); közepes bevétel – : 30% fertőző betegség, elhízás nő; fő halálok: szívbetegség, léguti fertőzés
• összevetés: USA átlag-adatai – bő táplálék, jó pre-/postnatalis körülmények, oltások – fő halálok: CV, tu, léguti betegség
27
Kora-életkori környezet és a gyulladás ökológiája • eredmények:
CRP mg/L 20-22 év
– CRP átlagok: Ecuador Fülöp-szigetek USA
0,2 0,2 0,9
35-69 év 0,5 (18-50 é) 0,9 2,02
McDade TW PNAS, 2012; 109:1781-88.
CRPidős és kora-gyermekkori körülmények (Fülöp-szigetek)
52 shuar felnőtt 4 hetes hsCRP mérése • • • •
hsCRP átlag= 0,52 mg/L 36%: 1x hsCRP > 3 mg/L senkinek: ismételt hsCRP>3 mg/L! NINCS magas alap hsCRP a populációban! Am J Hum Biol. 2012;24(5):675-81
. 28
Kora-életkori környezet és a gyulladás ökológiája
• gyerekkori mikrobiális kitettség – felnőttkori krónikus gyulladás összefüggési modellje gyakori aktiváció-deaktiváció → • kifejezett epigenetikai hatás • jobb balance: pro-/anti-inflCTK-sy → gyors ellenreguláció • reg-T-sejt klón szerepe ritka aktiváció-deaktiváció → • jó higiéniai viszonyok • oltások: renyhe hatás (nincs CRP emelkedés) • statikus pro-infl CTK hatás: • allergiás kórképek • autoimmun kórképek • ‘degeneratív’ időskori betegségek McDade TW PNAS, 2012; 109:1781-88.
29
Kora-életkori környezet és a gyulladás ökológiája McDade TW PNAS, 2012; 109:1781-88.
• következtetések – a kora-gyermekkori környezet döntő az egyén későbbi immunfenotípusa kialakításában – a kora-gyermekkori rendszeres fertőzések alapvetően hozzájárulnak a gyulladás dinamikus szabályozása kialakulásához – a rendszeres kora-gyermekkori fertőzések elmaradása hozzájárul a felnőttkori krónikus gyulladásos aktivitás kialakulásához → civilizált társadalmak öregkori betegségei kialakulásához
30
Emelkedett hsCRP és a szepszis rizikója • vizsgálat: – USA, REGARDS-adatbázis: 30.239 fő • •
>45 év, stroke földrajzi és fajta-különbség szerinti különbségei (kizárás: spanyol eredetű) után követés (5,7 év IQ: 4.7-7.1): személy kórházi/ER triage 0-28 órán belüli adatai alapján
?: stabil egészségügyi állapotban mért emelkedett hsCRP (>3 mg/L) rizikó-e egy jövőbeni szepszisre*? • hsCRP függ: – szocio-demográfiai jellemzők (lakás, bevétel, iskolázottság, …) – egészség-magatartás (dohányzás, alkohol, drog) – krónikus egészségi állapot (ISzB, HT, dyslipid, DM, CRF, COPD….)
• hsCRP mérése: – mintavétel: a beteg otthonában, 10-12 óra éhezés után – 2 órán belül centrifugálás – feldolgozás: Univ. Vermont (1. éjszakai szállítás: 95%!!)
• hsCRP emelkedés: – idült, alacsony aktivitású gyulladásos jellemzője – hsCRP érzékenység: > 0,04 mg/L
*: SIRS+fertőzés
Wang HE et al, PLOS One, 2013;8:e69232; doi:10.1371/journal.pone.0069232 31
Emelkedett hsCRP és a szepszis rizikója
• eredmények: – átlag hsCRP: 2,2 mg/L – >3 mg/L CRP: 11.447 fő (37,9%) – szepszis kifejlődés: • szepszis: 3,2% (974/30.183 fő) • ≤ 3 mg/L: 2,6% (491/18.736 fő) • >3 mg/L: 4.2% (483/11.447 fő)
Fertőzési góc
Arány
Tüdőgyulladás
42,7%
Vese-hugyút
16,1%
Has
14%
Egyéb légút
9,1%
FUO
1,5%
Összes egyéb, ill. nem ismert
7,4%
– emelkedett hsCRP: független szepszis rizikó OR= 1,68 (95% CI:1,48-1,9) • szocio-demográfiai, egészség-magatartás, idült betegségek és statinszedés figyelembevételével: OR= 1,58 (95% CI:1,36-1,79) Wang HE et al, PLOS One, 2013;8:e69232; doi:10.1371/journal.pone.0069232 32
Emelkedett hsCRP és a szepszis rizikója •
‘tipikus’ emelkedett hsCRP : –
45-61 éves, fehér, statint-nem-szedő nő, alacsony bevétel és iskolázottság, pozitív dohányzási anamnézis
• következtetés 1. stabil egészségügyi állapotban észlelt magas hsCRP fokozott rizikót jelent egy jövőbeni szepszisre 2. rizikó populáció körülhatárolható 3. ellátás szervezhető: • • • • •
fertőzés korai(bb) proaktív kezelése koraibb antibiotikum kezelés korábbi kórházi felvétel agresszívebb korai reszuszcitáció figyelmesebb laboratóriumi és élettani monitorozás
Wang HE et al, PLOS One, 2013;8:e69232; doi:10.1371/journal.pone.0069232 33
A nemek közti különbségek fenn-álltát kutató vizsgálatok nehézségei • javuló kutatási eszközök, irányok – genetika – epigenetika – immunológia
• statisztikai lehetőségek/korlátok – csoport-homogenitás: nemi egyezéssel (‘sex matched group’) • fedve marad a pontos populációs prevalencia • leíró vizsgálatok jobbak (retrospektív/prospektív)
– kicsik a vizsgált csoportok → metaanalízisek!
• elégtelen vizsgálatok – ikrek – fertőzés • szepszis ??? • vakbélgyulladás, IBD, TBC, HIV-fertőzés
– kórokozóra vonatkozó infekció-prevalencia különbségek ? () • Pseudomonas, Acinetobacter, MRSA, Coli, TBC, GAS, pneumococcus, meningococcus, stb.
• megismert tények következményei ? → ki a gyengébb nem? – etikai /jogi vonatkozások felvállalása 34
Negligens – indifferens – bölcs ?
35
Amiért egyforma minden szepszis fertőzés → lokális gyulladás/keringésváltozás
szisztémás gyulladás szisztémás + lokális keringés változása (distributios zavar) lokális keringési elégtelenség – minden szövetben (‘elégtelen globális hiperkinesis’)
lokális/globális FUNKCIÓZAVAR
lokális/globális szöveti hipoxia lokális/globális SEJTHALÁL 36
Amiért egyforma minden szepszis lokális keringési elégtelenség – minden szövetben (elégtelen globális hiperkinesis)
forrás szanálás (AB, góc) Korai feladatok (0-6 óra)
globális/lokális keringés helyreállítása (O2, volumen, vazoaktív )
detoxikálás
lokális/globális FUNKCIÓZAVAR
funkciók pótlása Középtávú feladatok
Aktivitás = túlélés Késedelem = súlyos károsodás, halál 37
Üzenet 1. nem áll rendelkezésre (elég) adat, miszerint a különböző nemű szeptikus betegeket másképp kéne kezelni 2. vannak – túlsúllyal – adatok, miszerint a férfi nem hátrányt jelent a szepszis leküzdésében 3. egyéb – nem elhanyagolható fontosságú – tényezők is befolyásolják a szepszis kimenetét 4. a problémával kapcsolatban további kérdéseket lehet/kell feltenni és megválaszolni 5. egyes eredmények interpretálása nem csak orvosi feladat lesz
38
Van két egyforma szepszis ??
39
Vizsgált gének és ezek hatása a szepszis lefolyására
Clark MF et al, Intensive Care Med (2006) 32:1706–1712
40
Alacsony vizsgálati szám
41
