A fertőző betegségek általános patológiája, szepszis, AIDS
2014.
Fertőző betegségek 10 000 000 halál / év Sepsis, tüdőgyulladás – 10 leggyakoribb halálok között van Toxoplasmosis 1-2 milliárd = billió (107/ 7x109) Necator americanus 1 billió Malária
HIV Új betegségek –
300 millió
40 millió
mutáció, rekombináció
új kórokozó, régi kórokozó megváltozott virulencia, megváltozott gazdaspecificitás
Pseudo új betegségek - eddig nem ismertük a populáció számára új rezisztensé vált kórokozók
immundeficiens állapotok
Pseudo új betegségek eddig nem ismertük: helicobacter, borellia burgdorferi, Whipple, ritka
hepatitis vírusok a populáció számára új: himlő, TBC Európa szifilisz Európa
Amerika Amerika
rezisztensé vált kórokozók: Methicillin rezisztens Staphylococcus aureus, MACI,, multirezisztens mycobacteriumok immundeficiens állapotok: oppurtunista kórokozók
Definíció Fertőzés: alacsonyabb rendű élőlény megtelepedése a gazdaszervezetben – korábban „steril” helyen / ahol a normál flórának nem volt tagja prion,vírusok, baktériumok, gombák, protozonok, férgek, atkák
Fertőző betegség: fertőzés okozta szerv/ szövetkárosodás és/vagy a szervezet funkciójának megváltozása
Köznyelv: fertőzés= fertőző betegség
Fertőzés
????????????
Betegség
Betegség okozó képesség
Patogenitás
+ infektivitás
(virulencia) Influensa spanyolnátha
Kórokozó virulencia
A1, A2
fertőző képesség Pl: Tularaemia 10 db bacillus
A fertőzött szervezet védekező képessége: nem immunológiai védekezés + immunválasz
TERJEDÉS
VIRULENCIA
Influensa A2 Influensa H5N1 (spanyolnátha) Morbilli HIV Ebola Aspergillus Anthrax
FOGÉKONYSÁG
BETEGSÉG
JÁRVÁNY
?
A fertőző betegségek pathomechanismusa
direkt
Veleszületett immunitáson át
Szerzett immunitáson keresztül
Szövet károsodás
A MIKROORGANIZMUSOK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS MECHANIZMUSAI
A mikroorganizmusok okozta direkt károsodás
Cytoplasma zárvány veszettség
Mechanizmus
Példák
Toxin termelés
Cl.difficile, Cl.tetani
Enzim termelés
Fehérje, DNS bontó enzimek, coagulázok - pl. Staphylococcus aureus
Apoptosis
HIV (CD4+ T lymphocyták); Shigella flexneri (macrophagok), EBV
Magzárvány JC vírus
Virus-okozta cytopathiás hatások: Sejt lysis
Cytomegalovirus
Óriássejt képződés
Respiratory syncytial virus, Herpes simplex, Kanyaró, Parainfluensa
Zárványtestek
Mag és cytoplasmazárvány – CMV pneumonia
Károsodás amit a gazdaszervezet immunválasza okoz
Magzárvány és synthitialis többmagvú sejt – Herpes simplex
Intracytoplasmatikus
Rabies, CMV
Mag
Herpesvirusok, JC-BK, CMV
Transformació
Human papillomavirus 16-os típus, EBV, H-TLV-1
Cytotoxicus T lymphocyták és natural killer lymphocyták
Kanyaró okozta kiütések
Autoimmunitás
Heveny reumás láz
Humorális hypersensitivitás
Férgesség okozta kiütések
Cytotoxicus hypersensitivitás
Hepatitis B indukálta sejtnekrózis
Immunkomplexek
Glomerulonephritis maláriában
Késleltetett típusú hypersensitivitás
Tuberculosus granuloma
Transzformáció – verruca vulgaris
Szöveti reakció típusok
EXUDATÍV - GENNYES
Apotosis Kikucsi betegség
Szöveti reakció típusok NECROSIS
AIDS (HIV) Apoptozis
Pestis Vérzéses necrotisaló
fonalasgomba
Szöveti reakció típusok MONONUCLEARIS/GRANULOMATOSUS
Histiocyter
lepra, MAC
Elsajtososó granulomatosus Mycobacteriosis
Abscedáló granulomatosus Macskakarmolás betegség Lymphogranuloma venereum Tularaemia
EBV Kisgyermekkor – immunitás/immuntolerancia szerű megbetegedés Kamasz,fiatal felnőttkor -
tünetmentes, vagy megfázás-
mononucleosis infectiosa
Közép-időskor – krónikus EBV infectió
Fertőzésen átesettek - látens fertőzés a felső léguti hámsejtekben, időnként tünetmentes vírusreplikáció és ürítés – fertőzés forrás
EBV
XLP
fatalis mononucleosis infectiosa / immunglobulin hiány, secunder lymphoma
EBV
Késői sejttranszformáció / tumorgenezis
Oral hairy leukoplakia AIDS-ben
B u r k i t t
Hodgkin ly
CD 30 + patkó
L y
MUM +
LCA –
lacunaris
+ Lymphoepithelialis carcinoma
IgH –
Lymphomatoid granulomatosis
defekt
Plasmablastos lymphoma
B-sejt
Extranodal NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus tükörkép
transzplantációt követő lymphomák
Festés, impregnálás metszetben Haematoxillin- eosin
Mucor
Pneumocystis jiroveci
Candida albicans
Staphylococcus aureus
Malária falciparum
Toxoplasma gondii
Echinococcus
Festés, impregnálás metszetben Gram baktériumok
Giemsa bakteriumok, protozonok
PAS gombák, legionella, ameoba
Saválló (ZiehlNeelsen,FiteFaracco) micobacteriumok, Nocardia
Ezüstözés (Grocott, Warthin-Starry) gombák, bacteriumok
Helicobacter pylori
EM EBV
Herpes simplex virus
Szepszis (Vérmérgezés)
Súlyos általános tüneteket okozó bakterémiával (fungémiával, virémiával) járó fertőzés
A SZEPSZIS, BACTERÉMIA FOGALMA ÉS A HOZZÁJUK KAPCSOLÓDÓ RENDELLENESSÉGEK Fogalom
Definíció
Fertőzés
Mikroorganizmusok jelenléte normálisan steril helyen
Bakterémia
Haemokultúrával igazolt baktérium a véráramban
Szepszis
Klinikailag igazolt fertőzés okozta szisztémás megbetegedés, melyben a felsorolt állapotok közül legalább kettő észlelhető: ● Testhőmérséklet > 38oC vagy < 36oC ● Szívfrekvencia > 90/perc ● Légzésszám >20/perc vagy artériás CO2 nyomás < 32mmHg (<4,3kPa) ● WBC >12,000 sejt/mm3, <4000 sejt/mm3, vagy >10% éretlen (stab) alak
Súlyos szepszis
Sepsis szervelégtelenséggel: ● Hypotensió ● Laktát acidózis
Hypotensió: A szisztémás vérnyomás < 90mmHg vagy > 40 mmHg alacsonyabb a szokásosnál egyéb ok nélkül
● Oliguria ● Zavartság ● Májkárosodás Szeptikus sokk
Folyadékpótlás ellenére hypotenzióval járó súlyos szepszis
Refrakter szeptikus sokk
Adekvát kezelésre refrakter legalább 1 óráig tartó szeptikus sokk
Szisztémás gyulladásos válasz szindróma = Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
Nem infekció által kiváltott szisztémás gyulladásos reakció
Incidencia, prevalencia ????? A leggyakoribb kórházi megbetegedés és halálok Gyakorisága az elmúlt 30 évben jelentősen nőtt
USA
~ 400 000 szeptikus beteg / év ~ 200 000 szeptikus sokk
~ 100 000 halál / év Intenzív osztályokon a leggyakoribb halálok
Rizikó faktorok minden, ami a szervezet védekező képességét csökkenti
Hospitalizáció, hosszú kórházi ápolás Műtéti beavatkozás Hólyagkatérer, érkanül Drainage, protesis Onkoterápia, transzplantáció Krónikus alapbetegég
Egyéb 5% ●Gombák
+ Haemokultúra
●Anaerobok ●Mycobacterium
kevert 21% Gram-pozitív 39% ● Staphylococcus aureus ● Staphylococcus epidermis
● Enterococcus ● Pneumococcus
Gram-negatív 35% ● Escherichia coli ● Pseudomonas ● Klebsiella
A SEPTICUS SHOCK PATOGENEZISÉBEN SZEREPET JÁTSZÓ BAKTÉRIUM KOMPONENSEK Baktérium komponens
Baktérium
Példa
Endotoxin (LPS, lipid A)
Összes Gram-negatív baktérium
E.coli septicaemia, Meningococcaemia
Peptidoglycan
Összes baktérium
Lipoteikolsav
Gram-pozitív baktérium
Pórus formáló exotoxinok
S. aureus
α-hemolysin
S. pyogenes
Streptolysin-O
E. coli
E.coli hemolysin
Aeromonas spp.
Aerolysin
S.aureus
Toxic shock syndrome toxin 1, Enterotoxins A-F
S. pyogenes
Pyrogenic exotoxins A + C, SPE
S. pyogenes
IL - 1β convertase
Clostridium perfingens
Phospholipase C
Szuperantigének
Enzimek
Specifikus konvencionális T lymphocyta válasz Konvencionális antigen
Vβ APC MHCII
V α
TTT
Szuperantigén által kiváltott T-lymphocyta aktiváció Baktérium
Nem érzékeny T lymphocyták
Szuperantigén exotoxin
Vβ Érzékeny T lymphocyták
APC
T Vα MHCII
Súlyos sepsisben résztvevő gyulladásos sejtek és mediátorok
Chemotaxis Superoxid gyökök
Komplement rendszer
Lysosomalis enzimek
+
+ LPS
CD14
C
Neutrophilek
C
Adhesiós molekulák
egyéb bakteriális molekulák
Lipid binding protein
CD14
Monocyták
Lipid mediátorok
+
Endothel sejtek + C Factor XII
Láz Anyagcsere zavar Hormonális zavar
Szeptikus szindróma Hypotensió ARDS Sokszervi elégtelenség
C
Vasodilatáció
NO
CD14
Capillaris tágulat Neutrophil akkumuláció
Szöveti faktor PA-INH1 Alvadási rendszer fibrinolysis
Disseminált intravasculáris coagulatió (DIC)
+
Proinflammatory cytokinek:
C
TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-8
Bradykinin
bactericidal/ permeability incraesing protein
C
Szeptikus kaszkád
-
Gyulladás csökkentő mediátorok: sTNFr, IL-IRa, IL4, IL-10, IL-13, TGF-β
Szervelégtelenség
sepsisben
Súlyos sepsis Perifériás vascularis reakciók ● Endothel károsodás ● Vasodilatáció, szisztémás vascularis ellenállás csökkenés
Direkt myocardialis hatás ●Csökkent pumpafunkció ●Csökkent ejectiós frakció
● Regionális vasokonstrikció ● Kapilláris keringés „levágása” ● Mikroembolizáció
Microvasculáris keringészavar Szöveti hypoxia
Sokszervi elégtelenség
Meningococcus szepszis
Waterhouse - Friderichsen szindróma
ARDS (DAD)
tigrisszív
Disszeminált intravascularis coagulopathia Zonalis necrosis a májban
Akut tubuláris necrosis
Streptococcus pyogenes o sepsis
Endocarditis, Schottmüller triász
B 537/00
B 537/00
Aspergillus sepsis
Candida albicans sepsis
Anamnézis betegséget megelőző utazás, állattartás, helyi járvány, korábbi sebészeti beavatkozás, megelőző antibiotikum terápia, krónikus alapbetegségek, immunszupresszív állapotok és gyógyszerek Nem specifikus tünetek izzadás, láz, hidegrázás, görcsök, nehézlégzés, hányinger, hányás, hasmenés, izomfájdalom, fejfájás, zavartság láz / hypothermia, tachypnoe, elnyomható artériás pulzus, hypotenzió, oliguria, dezorientáció, vérzéses kiütés, gangraena a végtagok acralis részein
„Góctünetek” szívzörej, lumbális fájdalom, tompulat a tüdők felett, hasi terime, stb
Akut fázisfehérjék k o n c e n t r á c i ó
= Procalcitonin
= süllyedés
Laborvizsgálatok „nem specifikus” vizsgálatok vérkép alvadási faktorok elektrolitok és vese funkció
májenzimek serum laktát szint arteriális vérgáz értékek
mikrobiológiai vizsgálatok haemokultúra köpet, vizelet, pleuralis folyadék direkt kenet és tenyésztés liquor direkt kenet és tenyésztés
Kezelés • a vitális funkciók fenntartása • a nem infectív „háttér” betegség gyógyítása • a komplikációk megelőzése • a szepszist kiváltó fertőzőbetegség kezelése
H I V betegség
Történet
1981 - „feltűnik”, hogy súlyos immunhiányra utalóan homoszexuális férfiakban a Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia és a Kaposi szarkóma halmozottan fordul elő az első publikált AIDS esetek 1983 - Barre- Sinoussi és Montagnier Páriszban a Pasteur Intézetben izolálja a kórokozót (HTLV-III) - Gallo, USA-ban kidolgozza a HIV kimutatásához szükséges vizsgálatokat 1985 - egységes végleges elnevezés: HIV = human immundeficiencia vírus Retrospektív vizsgálatok – legöregebb HIV+ minta – Kinshasa 1959
Epidemiológia
Becsült adatok alapján: A HIV fertőzöttek száma a világon 40 millió
Új fertőzés 5,6 millió / év Halálozás 2,5 – 3,5 millió / év Összesen 2009-ig 21 millióan haltak meg AIDS-ben
A fertőzöttek > 80%-a „fejlődő” országban él A betegek > 10%-a perinatalisan fertőződik A halottak > 25 %-a perinatalisan fertőződött gyerek
Epidemiológia II.
I.
Afrikában a fertőzöttek száma 28M, 50% nő, heteroszexuálisan és perinatálisan terjed
III .
80-as évek vége
D-Ázsia 6,8 M szexipar, heteroszexuálisok és iv. drogosok között terjed
70-es évek
EU 0,8M, É-Amerika 1,2 M, D-Amerika 1,7 M homoszexuálisok és iv. drogosok között terjed
IV .
90-es évek közepe
Volt Szovjetunió 1,8 M, drogosok és heteroszexuálisok között terjed
HIV/AIDS
terület
AIDS halálozás 2002
lakosság
Epidemiológia
Első beteg - 1985
A betegek túlnyomó többsége homoszexuális férfi Összes regisztrált beteg 1985 óta – kb. 1600 Az összes HIV pozitív becsült száma - 3500
Diagnosztika
Antitest tesztek: Elisa Western-blot RNS kimutatás és víruskópia számolás: PCR Klinikai állapot követés: CD4+ T-sejtszám mérés –áramláscytometria Kezelés HAART = highly active antiretroviral treatment különböző támadáspontú antivirális szerek kombinációja + fertőzés prevenció + fertőzés, tumor kezelés
Kórokozó HIV = humán immundeficiencia vírus Kettős RNS láncot hordozó retrovírus Szokatlanul magas mutációs rátájú vírus A CD 4 + és CCR5 vagy CXCR sejtfelszíni receptorokat hordozó sejtekhez: Tlymphocytákhoz , precurzor T-sejtekhez és macrophagokhoz, dendritikus sejtekhez és microglia sejtekhez kötődik. A nyugvó sejtekben perzisztál, az aktívált sejtekben replikálódik. A fertőzött sejt elpusztul.
Transzmisszió Vé r , o n d ó , h ü v e l y v á l a d é k A vírus érzékeny, kiszáradás, lehűlés megöli. A terjedéshez szoros kontaktus szükséges. A HIV pozitívok elsősorban a betegség iniciális akut fázisában és a késői AIDS szakaszában terjesztik a betegséget, mert ilyenkor legmagasabb a vírusszám. Átvitelmódja: -- szexuális – a világjárványban fertőzöttek 75%-a heteroszexuális -- vér – iv. drogosok, közös tű használat, „szerológiai ablakban” vérkészítménnyel, „egészségügyben baleset” -- vertikális – szülés közben, szoptatással, transzplacentárisan
HIV fertőzés „természetes” lefolyása C D 4 + s e j t s z á m
Heveny szakasz
Krónikus szakasz
AIDS
CD4 + sejtszám
vírusürítés
hét
év
AIDS : - CD4+ T-sejtek abszolút száma < 200/µl vér - a T- lymphocyták között a CD 4+ sejtek aránya < 15% - AIDS-t definiáló betegség
V í r u s ü r í t é s
Klinikum • Fertőzés, latencia idő 3-6 hét
• Primer / akut HIV tünet együttes Influenza szerű betegség generalizált lymphadenopathiával és maculo- papulosus kiütéssel • Krónikus tünetmentes HIV fertőzés 3-8 évig tartó állapot folyamatos CD4+ T-lymphocyta szám csökkeséssel • Tünetes HIV betegség Lymphadenopathia, soor, herpes zoster stb. egyre gyakoribb • Kifejlett HIV betegség = AIDS Súlyos immunhiány, opportunista fertőzések és daganatok
Tünetes HIV betegség Symptoms or signs of diseases, which do not fall into Category C, but are associated with a disturbed cellular immunity.
Bacillary angiomatosis Infections of the pelvis, in particular complications of fallopian tube or ovarian abscesses Herpes zoster in case of more than one dermatome or recurrence in the same dermatome Idiopathic thrombocytopenic purpura Constitutional symptoms like fever or diarrhea
lasting > 1 month
Listeriosis Oral hairy leukoplakia (OHL) Oropharyngeal candidiasis (oral thrush) Vulvovaginal candidiasis, either chronic (> 1 month) or difficult to treat Cervical dysplasia or carcinoma in situ Peripheral neuropathy Syphilis Condyloma, stb
Category C
AIDS defining diseases Candidiasis of the bronchia, trachea, or lungs. Oesophageal candidiasis CMV infections (except liver, spleen and lymph nodes) CMV retinitis (with loss of vision) Encephalopathy, HIV-related Herpes simplex infections: chronic ulcer (> 1 month); or bronchitis, pneumonia, oesophagitis Histoplasmosis, disseminated or extrapulmonary Isosporiasis, chronic, intestinal, duration > 1 month Kaposi sarcoma Coccidioidomycosis, disseminated or extrapulmonary Cryptococcosis, extrapulmonal Cryptosporidiosis, chronic, intestinal, duration > 1 month Lymphoma, Burkitt Lymphoma, immunoblastic Lymphoma, primary CNS lymphoma Mycobacterium avium complex or M. kansasii, disseminated or extrapulmonary Mycobacterium, other or not identified species Pneumocystis-pneumonia Pneumonia, bacterial, recurrent (> 2 whithin a year) Progressive multifocal Leukoencephalopathy Salmonella sepsis, recurring Tuberculosis Toxoplasmosis, cerebral Wasting-Syndrom Cervix carzinoma, invasive
Bánhegyi Dénes: Szerzett immunhiányos tünetegyüttes, AIDS ; Infektológia; Ludwig E., Szalka A.,Medicina 2009
CD4 határértékek – valószínűsíthető betegségek Nincs
Kaposi, tüdő tbc, HZV, NHL, bakteriális pneumonia
< 250 µl
PCP, nyelőcső candidiasis, PML
< 100 µl
cerebralis toxoplasmosis, cryptococcosis, miliaris tbc
< 50 µl
CMV retinitis, atypical mycobacteriosis
Acut HIV-exanthema
Bacillaris angiomatosis Multiplex félgömb alakú élénk vörös papulák +/- gócok a gastrointesztinális rendszerben Kórokozó: Rochalimaea quintana Kimutatás: EM, Whartin-Starry Szövettan: pyogen granulomára emlékeztet DDg: pyogen granuloma, Kaposi szarkóma Terápia: Erythromycin
Herpes zoster Herpes labialis
Herpes zoster generalisata Endogén reaktiváció, varicellaszerűen az egész testre kiterjedhet és progresszív folyamattá válhat. Progresszió esetén a tüdőben, májban fokális nekrózisokat látunk, a nekrózis szélén Coundry A típusú magzárványokkal. V-Z vírus immunreakció
Oral hairy leukoplakia
Oral candidiasis
Condyloma
Szifilisz
Candidiasis: A szájüreg, nyelőcső, bronchusrendszer invazív, lokalizált fertőzése a leggyakoribb. A lepedék vékony (4-7 µ) fonalakból és tojásdad spórákból áll.
Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás Az AIDS marker betegsége,~ 200 CD4+ lymphocyta mellett lép fel Klinikum: száraz köhögés, fulladás, súlyos légzési, oxigenizációs zavar RTG: tejüvegszerű kétoldali tüdő fedettség DDg: ARDS
Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás „Nehéz tüdő”, rugalmasan tömött, száraz, sápadt metszéslap, nem törékeny, ARDS-szerű.
Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás Az alveolusokban szappanhabra emlékeztető exudátum, a kiszélesdett alveolus falakban enyhe lymphoid beszűrődés
Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás Gyakran társul CMV pneumonitissel. Cytomegáliás II-es tipusú alveocytákban bagolyszem zárványok .
Pneumocystis jiroveci és CMV tüdőgyulladás
HE nem festődő, Giemsával gyengén festődő pontszerű trophozoiták
Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás A trophozoiták cystákká alakulnak és a későbbiekben a cystákon belül szaporodnak. A cystafal ezüstözhető. Grocott festés
CMV –súlyos colitis ulcerosa-szerű , endothelitis miatt perforáló colitist, pneumonitist, retinitist – vakságot, vanishing bile duct szindrómát okoz
CMV és pneumocystis pneumonia
Bagolyszem zárvány a cytomegalias pneumocytában
„Kondenzálódott ,öreg” pneumocystis exudatum
CMV adrenalitis: a generalizált fertőzésben a mellékvese majdnem mindig érintett, súlyos esetben mellékvese elégtelenséget okozhat.
Cryptococcus neoformans A szövetekben nem sarjadzó, tokos gomba Klinikum: areaktív meningitis / mycetoma / generalizált fertőzés Kimutatás: Tok mucicarmin +, cytoplasma, sejtfal PAS+ (a tok zsugorodása miatt a szövetekben a festődés majdnem azonos)
Cryptococcosi s
PAS
Grocott
Mucicarmi n
Cryptococcus neoformans – a kórokozók mucinosus exudatumban úsznak
Miliáris TBC – friss fertőzés és endogen reinfekció is lehet, nem ritka az extrapulmonalis forma; az atípusos mycobacteriosis ritka. Szaporodnak a multirezisztens speciesek által okozott fertőzések.
Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) Obligát opportunista kórokozó. O CD4+ sejtszám mellett „virul” Klinikum: malabszorpció, senyvesség. Szöveti kép: lepromatosus macrophag reakció granuloma képződés nélkül.
Toxoplasma encephalitis
Endogen reinfekció az alvó cystákból Klinikum: góctünetek MR: abscessus-szerű gócos lézió Kórokozó: obligát intracellularis protozoon Vektor: macska A cysták a fertőzött sejtekből képződnek
Toxoplasma encephalitis – cysták és szabad tachyzoiták
szabad tachyzoiták
Histoplasma capsulatum Endémiás területről behurcolt, obligát intracellularis kórokozó. AIDS-ben generalizált fertőzést okoz hepato-splenomegaliával. Nyirokszervekben habos, granulomát nem formáló, lepromatosus jellegű histiocyta szaporulatot indukál.
Histoplasma capsulatum – máj, a kórokozó a Kuppfer sejtekben szaporodik, fala
Kaposi szarkóma
Visceralis Kaposi szarkóma
Kaposi szarkóma HHV 8
Multicentricus Castleman betegség
PML (progresszív multifokális leukoencephalopathia) JC vírus (nem Jacob-Creutzfeld!!!!!) (a lakosság 80%-a átfertőződött, igazi opportunista DNS vírus)
AIDS asszociált lymphoma
Plasmablastos lymphoma CD45, CD20 negatív, CD138, VSC 38, κ/λ, EMA pozitív
CD 138
CD 20
!
Burkitt lymphoma
Ki67
Primer központi idegrendszeri nagy B-sejtes lymphoma
t (8;14)
CD20
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma CD20
HAART Változás a betegség dinamikájában Kezelési problémák tolerancia rezisztencia szövődmények
IRIS
Hans Holbein
Hyeronimus Bosch
