N E U R O L O G I E
Erfelijke vormen van mentale retardatie: een toenemende diagnostische uitdaging T
R
E
F
W
O
O
R
D
E
Inleiding
N
M E N TA L E R E TA R DAT I E ; K I N D E R E N ; DY S MORFIE; DNA ONDERZOEK; CHROMOSOOM O N D E R Z O E K ; G E N M U TAT I E S ; C H R O M O S O O M D E L E TI E S ; P H E N OT YP E ; G E N OT YP E ; FA M I L I E ONDERZOEK; FISH TECHNIEK. door L.B.A. de Vries en M.F. Niermeijer Samenvatting Mentale retardatie is door zijn frequentie (2-3% van de kinderen) en complexiteit een belangrijk (kinder)neurologisch probleem. Een precieze diagnose ontbreekt vaak, ondanks het belang voor patiënt en ouders. Redenen zijn de complexe en heterogene oorzaken van retardatie, maar ook onvolledige diagnostiek bij de patiënt. Veel mentale retardatie syndromen zijn erfelijk en een goede familieanamnese kan dus waardevolle informatie geven. Waarnemen van dysmorfie en gedrag geven vaak indicaties voor een mogelijke 'syndromale' oorzaak. Diagnostische onderzoeken die onmisbaar zijn, omvatten een chromosoom onderzoek, een DNA onderzoek naar het fragiele X-syndroom en metabool urine-onderzoek. Specifieke dysmorfologische, functionele en andere bevindingen leiden tot verder gericht onderzoek. Het spectrum van technische mogelijkheden reikt van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) voor het vaststellen van specifieke microdeletie syndromen, DNA-onderzoek naar specifieke genmutaties tot stofwisselingsonderzoek naar specifieke uitscheidings- of stapelingsprodukten. Echter, specifieke specialistische kennis over erfelijke aandoeningen in neurologie, oogheelkunde, KNO, dermatologie etc. blijft onmisbaar, om samen met de klinisch genetische inbreng, tot een precieze diagnose te komen, met daaraan verbonden een erfelijkheidspatroon en mogelijkheid tot familie-onderzoek. De toenemende genetisch diagnostische mogelijkheden zijn uitgebreid. Het vinden van de indicatie-stellingen vraagt zorgvuldige evaluatie van het ‘phenotype’ om zo diagnostische vragen over het ‘genotype’ te formuleren. Daaruit zal meer inzicht in etiologie en eventuele behandelingsmogelijkheden kunnen voortkomen.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Mentale retardatie komt voor bij 2-3% van de algemene bevolking en is daarmee één van de meest voorkomende aandoeningen.1 De diagnose impliceert een IQ score lager dan 70, onderverdeeld in lichte (IQ: 50-70), matige (IQ: 30-50) en ernstige (IQ < 30) retardatie. In principe is een deel van de verstandelijke handicap te begrijpen als een statistisch samenkomen van erfelijke eigenschappen of predisposities van één/beide ouders (‘fysiologisch/familiaire’ mentale retardatie; zie Figuur 1, pagina 396). Echter, een nog niet precies bepaald deel daarvan, met veelal ernstigere retardatie, berust op reeds bekende genetische factoren, die soms door onderzoek nader gedefinieerd kunnen worden (‘organische/pathologische’ mentale retardatie). Daarmee kan dan ook een herhalingskans duidelijker worden aangegeven. Een duidelijke oorzaak voor een mentale handicap is bij minder dan 50% bekend.2 In Nederland is bij 66% van bewoners/leerlingen in instituten en scholen voor het speciaal onderwijs (ZMLK) een oorzakelijke diagnose onbekend.3 De belangrijkste diagnoses zijn het Down syndroom (14%) en een ‘cerebral palsy’ (8%): dus het merendeel van de gestelde diagnoses is óf eenvoudig vast te stellen óf slechts beschrijvend. Mentale retardatie is een frequent onderdeel van erfelijk bepaalde aandoeningen: vaak is er dan een combinatie van samenstelsels van lichamelijke afwijkingen/functiestoornissen en relevante vormafwijkingen in de lichaamsbouw. Men spreekt dan van een "syndromale vorm van mentale retardatie". Er zijn honderden combinaties bekend (Tabel 1, pagina 397) en klinische onderkenning vraagt meestal ervaring en multidisciplinaire aanpak. Samenwerking tussen klinisch geneticus, neuroloog, cardioloog, oogarts en andere specialisten kan tot nadere diagnostiek en soms behandeling leiden. In alle gevallen is er voor de ouders (en overige familie) het belang van een diagnose als beginpunt van verwerking, zingeving en vinden van een toekomst voor de betrokken patiënt. Een diagnose zal schuldgevoelens (‘iets fout gedaan hebben tijdens de zwangerschap’) in perspectief kunnen plaatsen. Daarnaast kunnen de erfelijkheidsaspecten van belang zijn voor de ouders, broers/zussen of andere familieleden. Het grote aantal mentale retardatie syndromen
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
395
IQ 0
35
70 100
150
200
Figuur 1. Vormen van mentale retardatie bij de bevolking met onderscheid tussen de familiaire (paars) en organisch-pathologische (geel) vorm.
maakt dat deze publicatie gericht is op de algemene principes van diagnostiek van deze complexe problematiek.
Klinische evaluatie Familiegegevens en X-linked Mentale Retardatie De familie-anamnese geeft soms een aanwijzing voor een bepaalde erfgang. Het consanguiëne ouderpaar met een aangedane zoon en dochter doet autosomaal recessieve overerving vermoeden. Indien in een familie meerdere geretardeerde mannen (en soms ook vrouwen), verbonden zijn in de vrouwelijke lijn, wordt een geslachtsgebonden of X-linked vorm van mentale retardatie aannemelijk. Daarvan zijn 178 vormen bekend (Tabel 1).4 Men onderscheidt specifieke en non-specifieke vormen, dat wil zeggen wel of niet samengaand met lichamelijke of anderszins aantoonbare klinische afwijkingen. Bij 21 van de 120 specifieke X-linked mentale retardatie aandoeningen is het gen geïsoleerd.4 Het fragiele X-syndroom is daarbij de bekendste aandoening (zie bij 'DNA onderzoek'). Van de 58 non-specifieke, X-linked mentale retardatie aandoeningen, is bij slechts 4 het gen geïdentificeerd. De vooruitgang wordt hier vertraagd door het beperkte aantal families dat beschikbaar is voor onderzoek, en de moeilijkheid om grote aantallen genen, betrokken bij hersenfunctie en ontwikkeling, in deze families te onderzoeken.
396
NR.
6 - 1999
Dysmorfie en gedrag Nauwkeurige beschrijving van een afwijkend uiterlijk, overige lichamelijke afwijkingen en functiestoornissen is het kostbaarste instrumentarium om toegang te verkrijgen tot nieuwe diagnostische mogelijkheden. Lichaamsmaten zoals schedelomtrek, maar ook een afwijkende stand/vorm van de ogen, oren, neus, mond, palatum of algemene bouw (smal/grof, enz.) van het gelaat en lichaam kunnen een ingang tot een diagnose zijn, mede afhankelijk van het feit of dezelfde kenmerken wel of niet bij één van de ouders (of andere familieleden) voorkomen. Onderzoek van de ouders (en hun kinderfoto's) kan helpen om vast te stellen of een bepaalde dysmorfie wel of niet samen met de mentale retardatie overerft. Aandacht is nodig voor geslachtsgebonden vormen van mentale retardatie waarbij soms een drager-moeder ook geringe afwijkingen (waaronder een verlaagd verstandelijk niveau) kan vertonen. Een systematische samenvatting van waargenomen dysmorfie kan zo een ingang vormen tot gebruik van een diagnose-zoeksysteem op basis van vormafwijkingen, zoals de 'London Dysmorphology Data Base' (LDDB) en 'Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations' (POSSUM). Het gedrag van het kind kan eveneens belangrijke aanwijzingen geven. Een kind met het fragiele Xsyndroom is vaak hyperactief, 'fladdert' met de armen/handen, herhaalt woorden (echolalie) en heeft weinig oogcontact.5 Hyperactiviteit, slaap- en ernstige gedragsstoornissen met automutilatie waaronder specifiek onychotillomania (uittrekken van nagels) en polyembolokolamania (steken van voorwerpen in lichaamsholten) wijzen op het Smith-Magenis syndroom.6 Hypotonie in het eerste levensjaar gevolgd door excessief eten en obesitas kenmerkt het Prader-Willi-syndroom, terwijl bij het Angelman syndroom het onaangepast lachen bij een niet sprekend kind met ernstige epilepsie en retardatie opvalt. Het 'handen-wringen' blijft één van de belangrijkste kenmerken van het Rett-syndroom.
Aanvullende diagnostiek Chromosoom onderzoek Onbegrepen mentale retardatie, ook zonder dysmorfie, is een indicatie voor chromosoomonderzoek. Verstandelijk gehandicapten hebben, afhankelijk van de onderzochte groep, in 4-28% een chromosoomafwijking.7 Bij toename van de retardatie en
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Tabel 1. Monogenetische syndromen met mentale retardatie, geselecteerd uit de catalogus van McKusick*. Erfgang
n
gen bekend
Autosomaal Dominant
177
60
Autosomaal Recessief
391
86
X-gebonden
178
25
- specifiek
(120)
(21)
- non-specifiek
( 58)
(4)
* Catalogus 'Mendelian inheritance in man' bevat de bekende, erfelijk bepaalde aandoeningen en kenmerken, herkenbaar met klinisch-, metabool- of DNA onderzoek.15
bij samengaan met dysmorfie wordt een chromosoomafwijking waarschijnlijker. Mentale retardatie zonder dysmorfie blijft echter indicatie voor chromosoomonderzoek, omdat kleinere deleties, schijnbaar gebalanceerde translocaties en telomeerdeleties geleidelijk aan als oorzaak aantoonbaar worden. In het algemeen volstaat het chromosoom onderzoek in leucocyten. Chromosomale mozaïeken, d.w.z. verschillende chromosoompatronen in weefsels/organen, verraden zich door bijvoorbeeld asymmetrische en/of onbegrepen huidpigmentafwijkingen. Onderzoek in leucocyten kan dan aangevuld worden met analyse in fibroblasten die zijn verkregen uit één of meerdere huidbiopten. Indicaties zijn ondermeer vermoeden van PallisterKillian syndroom (tetrasomie 12 p), Down-syndroom (bij sterke klinische verdenking en een normaal chromosoompatroon in leucocyten), en andere (laag) mozaïek chromosoom-afwijkingen. De beperkte resolutie van de klassieke benadering betekent dat deleties en/of herrangschikkingen kleiner dan 2 megabases (Mb) niet kunnen worden waargenomen. Vaststellen van deze submicroscopische afwijkingen zal dus een potentiële diagnostische winst betekenen. Een diagnostische vooruitgang is de FISH (fluorescentie in situ hybridisatie) techniek om met specifieke 'probes' de chromosomen 'af te zoeken' naar specifieke submicroscopische chromosoom-defecten. Ingang
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
tot zulk onderzoek zijn steeds de klinische observaties van bepaalde dysmorfie/congenitale misvormingen/ functiestoornissen, die een bepaalde diagnose suggereren (Tabel 2 op pagina 400). Bij het kind met een ontwikkelingsachterstand, in combinatie met een supravalvulaire aortastenose, specifieke faciale dysmorfie (Figuur 2a op pagina 398), toenemende vergroving van het gelaat en opvallend vriendelijk extravert gedrag, zal gedacht worden aan het Williams syndroom. Bij 95% van de patiënten kan de diagnose vaak bevestigd worden door het vinden van een deletie van het elastine gen en naburige genen op chromosoom 7q11.23 (Figuur 2b op pagina 398).8 De precieze verklaring van de symptomen van deze aandoening wacht op nader (wetenschappelijk) onderzoek, omdat het ontbreken van het elastine-gen alleen de hartafwijkingen en de overbeweeglijke gewrichten lijkt te verklaren. Bijzondere aandacht zullen chromosoomdelen vlak onder het einde krijgen; deleties van deze genenrijke delen zouden een niet onbelangrijke oorzaak van retardatie zijn (5% in één studie).9 Echter, alleen specifieke fluorescerende probes voor deze subtelomere regio's kunnen deze submicroscopische afwijkingen zichtbaar maken. De klinische uitdaging voor de toekomst wordt het vaststellen van phenotypes die wijzen op mogelijke subtelomeerdeleties. DNA onderzoek in het bijzonder fragiele X-syndroom Net als het FISH-onderzoek bij specifieke syndromen,
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
397
a
b
c
Figuur 2. a) 5-jarige jongen met het Williams-syndroom: epicanthus plooien, periorbitale 'fullness', lang philtrum, opgeheven neuspunt, volle lippen met hangende onderlip en open mond (met dank aan Mw.Drs. A.J.M. Hoogeboom en met toestemming van betrokkenen). b) FISH-analyse bij een patiënt met het Williams-syndroom met probe ELN (7q11.23) en een chromosoomspecifieke probe die het einde van het chromosoom markeert (7qter): 2 normale signalen op het ene chromosoom 7 en 1 signaal en een ontbrekend signaal (pijl) op het andere chromosoom 7 (met dank aan Dr. J.O. Van Hemel). c) Beide chromosomen 7 met GTG-bandering van een patiënt met het Williams-syndroom; beide chromosomen zijn normaal, alleen met de moleculaire probe (2b) is de deletie op 7q11.23 aantoonbaar.
wordt het DNA-onderzoek alleen verricht bij een specifieke klinische verdenking. Voorlopig vormt de DNA diagnostiek naar het fragiele X-syndroom, een X-linked vorm van mentale retardatie, hierop een uitzondering. Tot de clonering van het gen dat is betrokken bij deze aandoening (het Fragile X Mental Retardation (FMR1) gen) in 1991, werd standaard bij iedere verstandelijk gehandicapte man chromosoomonderzoek verricht naar de fragiele plek op Xq27.3. Sinds 1991 wordt standaard het aantal CGG herhalingen in exon 1 van het FMR1 gen bepaald; >200 herhalingen worden gezien bij fragiele X-patiënten: dit is de volledige mutatie (Figuur 3c). Bij de normale bevolking varieert de CGG herhaling van 6 tot 50, terwijl mensen met een herhaling van 50 tot 200 drager/draagster zijn zonder klinische verschijnselen: dit is de premutatie (Figuur 3c). Vrouwen die draagster zijn van een premutatie kunnen die als volledige mutatie doorgeven aan hun nageslacht zodat aangedane kinderen kunnen worden geboren. Alle jongens en 50-70% van de meisjes met de volledige mutatie zullen achter zijn in ontwikkeling; meisjes veelal in lichtere mate
398
NR.
6 - 1999
dan jongens.5 Vanaf de leeftijd van 6 jaar is klinische preselectie mogelijk op basis van een simpele 7punten checklist (Figuur 3d). Bij 835 verstandelijk gehandicapte mannen/jongens werd gevonden dat met deze checklist 86% van hen uitgesloten kon worden van verdere FMR1 diagnostiek, zonder een mannelijke fragiele X- patiënt te missen.10 De checklist is echter (nog) niet gevalideerd voor kinderen van 5 jaar en jonger: in deze leeftijdscategorie is het fragiele X-phenotype soms nog niet zo uitgesproken. Inmiddels is er een immunologische test ontwikkeld, die de aan-/afwezigheid van het fragiele X-eiwit (FMRP) aantoont in een bloeduitstrijkje en/of haarwortels.11,12 Van steeds meer mentale retardatie syndromen wordt het gendefect gekarakteriseerd. DNA-diagnostiek van een aantal syndromen wordt in Nederlandse Klinisch Genetische Centra verricht, ondermeer voor het Angelman syndroom (specifieke gelaatsdysmorfie, houterig looppatroon, epilepsie, ontbreken van spraak met onaangepast lachen), het Prader-Willi syndroom (neonatale hypotonie, overgewicht/eetstoornis, korte, brede handen/voeten),
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
a
b d
c
Figuur 3. Een jongen met het fragiele X-syndroom op 5-jarige (a) respectievelijk 16-jarige leeftijd (b): de foto toont een hoog, breed voorhoofd, een lang gelaat, vergrote, afstaande oren, strabismus en een brede kaak. De kenmerken worden duidelijker bij toenemende leeftijd (met toestemming van de betrokkenen). c) Schema van het Fragile X Mental Retardation (FMR1) gen met de verschillende CGG herhalingen. d) 7- punten scorelijst waarop alle mannelijke fragiele X-patiënten (n=50; leeftijd ≥ 6 jaar) bekend op onze afdeling ≥ 5 punten scoorden.10
het Rubinstein Taybi syndroom (specifieke gelaatsdysmorfie met brede duimen en hallux). Voor andere syndromen, waaronder het CoffinLowry syndroom (specifieke gelaatsdysmorfie met kyphoscoliosis en brede tapering vingers), wordt samengewerkt met buitenlandse onderzoekscentra. Metabool onderzoek Screenend metabool urine-onderzoek behoort tot de standaard diagnostiek van aspecifieke mentale retardatie, d.w.z. als uiterlijke kenmerken voor één bepaalde diagnose ontbreken. Dit omvat analyse van amino- en organische zuren, oligo- en mucopolysacchariden en siaalzuur. Klinische bevindingen, naast de MR, zullen reden zijn tot (meer specifiek) metabool onderzoek. Hiertoe behoren ondermeer hepatosplenomegalie, andere neurologische afwijkingen (hypotonie, ataxie, epilepsie, verlies motorische vaardigheden), afwijkende bloedparameters (hyperuricemie, hyperammonemie, metabolische acidose), groeistoornis, oogafwijkingen (cataract, retina-afwijkingen), doofheid en dergelijke. Hoewel
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
het screenend metabool urine-onderzoek als standaardbepaling ter discussie staat7 rechtvaardigt de opbrengst aan gevonden afwijkingen (1-2%) dit onderzoek ruimschoots. Bij klinische verdenking op een lysosomale stapelingsziekte of een peroxisomale aandoening zal verder gericht onderzoek volgen. Bij de laatste groep aandoeningen zal men zeer langketige vetzuren, fytaanzuur en galzuren in plasma bepalen. Ook mitochondriële aandoeningen kunnen samengaan met mentale retardatie, zodat bij verdenking hierop aanvullend enzymonderzoek in een spierbiopt en/of mutatie-analyse in mitochondrieel DNA overwogen kan worden. Gericht metabole diagnostiek van specifieke syndromen is recent mogelijk geworden voor enkele mentale retardatie syndromen door het ontdekken van het enzymatisch defect. Een voorbeeld is het Smith-Lemli-Opitz syndroom (groeiachterstand, microcephalie, opstaande neuspunt, ptosis, poly-/ syndactylie, nier- en genitale afwijkingen) dat wordt veroorzaakt door een defect in desoxycholesterol
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
399
Tabel 2. Microdeletie syndromen met mentale retardatie. Syndroom
locatie deletie
Wolf-Hirschhorn
4p16
hypertelorisme/brede neusbrug /microcephalie/oor afwijkingen
Cri-du-chat
5p16
‘cat-like cry’/microcephalie/down slant lidspleten
Greig cephalopolysyndactylie
7p13
polysyndactylie/macrocephalie
Williams
7q11.23
prominente lippen/supravalvulaire aortastenose/hypercalciëmie
Holoprosencephalie
7q34
Langer-Giedion
8q24
bolle neus/weinig haar/kegelvormige epifysen/exostosen
Beckwith-Wiedemann
11p15
overgroei/macroglossie/omphalocele
WAGR
11q13
Wilms tumor/aniridie/groeiretardatie
Prader-Willi
15q12
hypotonie/obesitas/korte handen-voeten
Angelman
15q12
microcephalie/ongepast lachen/houterig looppatroon
α-Thalassaemia/MR
16p13.3
anemie/genitaal afwijking/faciale dysmorfie
Rubinstein-Taybi
16p13.3
brede duimen en tenen/downslant lidspleten/hypoplastische maxilla
Miller-Dieker
17p13
lissencephalie
Smith-Magenis
17p11.2
grof gelaat/gedragsstoornissen
Alagille
20p11.23
cholestasis/a. pulmonalis stenose/faciale dysmorfie
DiGeorge/Velo-Cardio-Faciaal
22q11.2
gehemelte spleet/hart afw./faciale dysmorfie
Kallmann/ichthyosis
Xp22.3
anosmie/hypogonadisme/ichthyosis
DMD/MR/AH/GK
Xp21.2
Duchenne muscular dystrophy/mentale retardatie/adrenale hypoplasie/glycerol kinase deficiëntie
Choroideremia/ Mental Retardation
Xq21.1
400
NR.
6 - 1999
hoofdkenmerken
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
waardoor de omzetting van 7-dehydrocholesterol naar cholesterol is verstoord. Bij patiënten wordt derhalve een verhoogde 7-dehydrocholesterol: cholesterol ratio gevonden.13 Bij het 'CarbohydrateDeficient Glycoprotein (CDG) syndroom' is er een stoornis in de glycosylering van talrijke glycoproteinen door een defect in een phosphomannomutase.14 Het tekort aan bepaalde glycoproteinen leidt tot een zeer gevarieerd fenotype waaronder bloedingsstoornissen (stollingsfactoren) en schildklierproblemen (thyroxine-binding globuline). Een afwijkend sialotransferrine patroon in serum (toename van a- en/of disialotransferrine fracties) wijst op het CDG-syndroom. Overig onderzoek Beeldvormend onderzoek van de hersenen speelt een belangrijke rol bij de evaluatie van mentale retardatie. MRI is in het algemeen superieur boven de CT-scan, tenzij het onderzoek verricht wordt vanwege verdenking op craniosynostosis of intracraniële verkalkingen. Het belang van de CT/MRI neemt toe bij patiënten met micro- of macrocephalie, epilepsie, knik in de ontwikkeling of andere neurologische stoornissen. Bij de normocephale patiënt zonder focale neurologische verschijnselen is de waarde van een CT/MRI onduidelijk. Overig beeldvormend onderzoek zal op indicatie van de diagnostische problematiek zijn: immers vele skeletdysplasieën en craniosynostose syndromen gaan gepaard met mentale retardatie. Andere specialismen zijn onmisbaar voor onderzoek op hun gebied, zoals een kinderarts (in het bijzonder op het gebied van metabole ziekten), een oogarts, dermatoloog, KNO-arts, of enig ander (deel)specialisme. De vaak complexe diagnostiek vraagt om een multidisciplinaire benadering, zeker bij verdenking op een syndromale oorzaak van de mentale retardatie. Vaak zijn er tevens vragen over mogelijke erfelijkheidsaspecten. Verwijzing naar één van de 8 Klinisch Genetische Centra verbonden aan een Academisch Ziekenhuis in de regio kan dan wenselijk zijn.
Conclusie/Nieuwe ontwikkelingen Een kind met een verstandelijke handicap heeft een grote impact op zijn ouders en familie. In het proces van aanpassing worden ouders geconfronteerd met onzekerheid en onbegrip van de omgeving en soms van medici. Een diagnose helpt bij het
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
omgaan met de problemen en acceptatie van het gehandicapte kind. Patiëntenverenigingen voor verscheidene syndromen kunnen een extra steun voor kind en ouders betekenen. In het geval dat een oorzakelijke diagnose niet kan worden gesteld zal klinisch onderzoek, functie-analyse en ontwikkelingsobservatie een beeld moeten geven van de te verwachten ontwikkelingslijn. Dit laatste ligt vooral op het terrein van de kinderarts, kinderneuroloog, of de arts voor zwakzinnigenzorg. De ontwikkelingen in de genetica gaan snel. Zowel genmutaties, als verklaring voor bekende aandoeningen, als onderkenning van nieuwe, syndromale beelden verbeteren de diagnostiek. Een zorgvuldige klinische evaluatie blijft echter het voornaamste uitgangspunt om tot gerichte verdere diagnostiek en diagnosestelling te komen.
Referenties 1. Roeleveld N, Zielhuis GA, Gabreels F. The prevalence of mental retardation: a critical view of recent literature. Dev Med Child Neurol 1997;39:125-132. 2. Yeargin-Allsopp M, Murphy CC, Cordero JF, Decoufle P, Hollowell JG. Reported biomedical causes and associated medical conditions for mental retardation among 10-year-old children, metropolitan Atlanta, 1985 to 1987. Dev Med Child Neurol 1997;39:142-149. 3. De Vries BB, van den Ouweland AM, Mohkamsing S, Duivenvoorden HJ, Mol E, Gelsema K, et al. Screening and diagnosis for the fragile X syndrome among the mentally retarded: an epidemiological and psychological survey. Collaborative Fragile X Study Group. Am J Hum Genet 1997;61:660-667. 4. Lubs H, Chiurazzi P, Arena J, Schwartz C, Tranebjaerg L, Neri G. XLMR genes: update 1998. Am J Med Genet 1999;83:237-247. 5. De Vries BBA, Halley DJJ, Oostra BA, Niermeijer MF. The fragile X syndrome. J Med Genet 1998;35:579-589. 6. Smith ACM, Dykens E, Greenberg F. Behavioral phenotype of Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Am J Med Genet 1998;81:179-185. 7. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy S, et al. Evaluation of mental retardation: recommendations of a consensus conference. Am J Med Genet 1997;72:468477. 8. Nickerson E, Greenberg F, Keating MT, McCaskill C, Shaffer LG. Deletions of the elastin gene at 7q11.23 occur in 90% of patients with Williams syndrome. Am J Hum Genet 1995;56: 1156-1161. 9. Saccone S, De Sario A, Della Valle G, Bernardi G. The highest gene concentrations in the human genome are in telomeric
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
401
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 Een goede familie-anamnese geeft belangrijke informatie over de mogelijke erfgang van de mentale retardatie. 2 Bij beoordeling van de dysmorfie bij de verstandelijk gehandicapte patiënt dient rekening te worden gehouden met het voorkomen van (dezelfde) kenmerken bij normaal begaafde familieleden (kinderfoto's ouders en/of broers/zussen). 3 Standaard chromosoom-onderzoek en metabool urine-onderzoek vormen de eerste diagnostische screening bij mentale retardatie. Op basis van specifieke klinische verdenking, volgt verdere diagnostiek, waaronder DNA-onderzoek voor specifieke syndromen, FISHonderzoek voor specifieke chromosoom-deleties en stofwisselingsonderzoek naar ondermeer lysosomale en peroxisomale aandoeningen. In het algemeen zal een deel van het aanvullende onderzoek via een klinisch geneticus of een gespecialiseerd kinderneuroloog lopen. 4 Consulteer, afhankelijk van de klinische bevindingen, een oogarts, dermatoloog, KNO-arts, of enig ander (deel)specialisme voor aanvullende beoordeling. Bij verdenking op een syndromale oorzaak van de mentale retardatie of bij vragen over mogelijke erfelijkheidsaspecten is verwijzing naar één van de 8 klinisch genetische centra verbonden aan een Academisch Ziekenhuis in de regio wenselijk.
bands of metaphase chromosomes. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4913-4917. 10. De Vries BBA, Mohkamsing S, Van den Ouweland AMW, Mol E, Gelsema K, Van Rijn M, et al. Screening for the fragile X syndrome among the mentally retarded: a clinical study. J Med Genet 1999;36:467-470. 11. Willemsen R, Mohkamsing S, de Vries B, Devys D, van den Ouweland A, Mandel JL, et al. Rapid antibody test for fragile X syndrome. Lancet 1995;345:1147-1148. 12. Willemsen R, Anar B, De Diego Otero Y, De Vries BBA, Hilhorst-Hofstee Y, Smits A, et al. Noninvasive test for the fragile X syndrome, using hair root analysis. Am J Hum Genet 1999;65:98-103. 13. Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the SmithLemli-Opitz syndrome. N Eng J Med 1994;330:107-113. 14. Jaeken J, Matthijs G, Barone R, Carchon H. Carbohydrate deficient glycoprotein (CDG) syndrome type 1. J Med Genet 1997;34:73-76. 15. McKusick VA. Mendelian inheritance in man (ed 13th). Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1998.
402
NR.
6 - 1999
Correspondentie-adres auteurs: Dr. L.B.A. de Vries1 Prof.Dr. M.F. Niermeijer2 1,2 Afdeling Klinische Genetica, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt en Erasmus Universiteit Rotterdam. Correspondentie-adres eerste auteur (vanaf 1 september 1999): L.B.A. de Vries, M.D., Ph.D. Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital Department of Clinical Genetics 30 Guilford Street, London WC1N 1EH United Kingdom Tel: 44-171 242 9789 Fax: 44-171 813 8141
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
