Epidemiologie nádorových onemocnění • 10 milionů nových onemocnění ročně • S prodlužováním lidského věku výskyt nádorových onemocnění narůstá • V České republice – druhé nejčastější onemocnění po kardiovaskulárních chorobách (výskyt i úmrtnost) • Nejzávažnější nádorové choroby v naší populaci: bronchogenní karcinom karcinom prsu karcinomy tlustého střeva karcinomy rekta karcinomy žaludku • 40% všech vznikajících onemocnění jsou nádory, 60% všech úmrtí je na nádorové onemocnění
Výskyt nádorových onemocnění – závislost na věku • Pravděpodobnost onemocnění nádorem ve věku 75 let – 100x vyšší než v dětském věku • Pravděpodobnost úmrtí na nádorové onemocnění od dětství do stáří – zvýšení více než 200x • Muži i ženy – obdobná pravděpodobnost výskytu maligního nádoru • Vyšší úmrtnost mužů častější výskyt bronchogenního karcinomu - vyšší úmrtnost než na nejčastěji se vyskytující karcinom prsu u žen
Pravděpodobnost vzniku nádoru a úmrtí podle věku Věk
Pravděpodobnost vzniku nádoru
Pravděpodobnost úmrtí na nádor
<20
1/9000
1/29000
45
1/900
1/1600
75
1/100
1/140
Vysoký nárůst různých nádorových onemocnění u stárnoucích osob je vysvětlitelný: a) zvýšeným výskytem a kumulací mutací v somatických buňkách b) snížením funkce imunitního systému – imunosenescence Po osmdesátém roce stagnace výskytu s výjimkou nádoru prostaty
Věk a biologie nádorového onemocnění Dlouhodobé působení kancerogenů ze životního prostředí Kumulativní účinek kancerogenních faktorů Kumulativní účinek endogenních procesů → tvorba adduktů DNA, hypometylace DNA, genetická nestabilita DNA Biologické chování některých nádorů se mění s věkem Zhoršující se prognóza s postupujícím věkem např. : • akutní myeloidní leukemie (zvýšená resistence k terapii – vyšší exprese genu MDR-1), • lymfom non-Hodginova typu (výšená koncentrace sérového IL-6), • epitelové nádory vaječníků Pomalejší vývoj nádoru: karcinom prsu u diferencovaných karcinomů bohatých na hormonální receptory
Vznik, růst a šíření nádoru Buňka neodpovídá na fyziologické regulační podněty Klonální proliferace, invazivní růst, metastazování Doba od vzniku první nádorové buňky do vzniku klinicky prokazatelného nádoru bývá dlouhá – měsíce, roky Vývoj od primárního ložiska do diseminovaného maligního procesu – týdny, maximálně několik měsíců
1012
Generalizace
109 106 103 1
Klinická detekce Subklinický růst
měsíce
Kancerogenní faktory • fyzikální: ionizující záření (gama, rtg, částice) - 82% ionizujícího záření – přírodní zdroje: radon, kosmické záření a záření z půdního podloží, záření uvnitř organismu vznikající při metabolických procesech - člověkem tvořené záření – rtg přístroje, isotopy v lékařské diagnostice, minimální dopad - radiační spad (0.3%), recyklace jaderného odpadu (0.1%) • chemické: polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrosaminy a aromatické aminy, chlorované uhlovodíky, mykotoxiny, těžké kovy (kadmium, chrom, nikl, arsen, rtuť) chemické kancerogeny - významný podíl přirozených chemických kancerogenů z metabolických procesů (nitrosoaminy, nitrosoamidy), kouření, nevhodná skladba a příprava stravy -ze znečištěného životního prostředí – menší než z metabolitů • virové: RNA a DNA transformující viry • spontánní mutace: frekvence spontánních mutací nízká, ale stálá, nezávislá na změnách vnějšího prostředí - reparační mechanismy - schopnost reparovat mutace s věkem klesá – vzrůstající výskyt nádorů ve stáří - vrozená neschopnost reparovat mutace
Diagnostika a prevence nádorů • • • • • •
Cílené vyšetření – nádorové ložisko od 0.5 mm = 106 buněk Nádory menší než 1 cm – časné formy Pravděpodobnost založení metastáz – 20% Nádor 1 cm – 109 buněk, pravděpodobnost vzdálených metastáz = 30% Většina nádorů v časném stadiu vývoje roste bez klinických příznaků Většina pacientů - v době diagnózy alespoň jedno metastatické ložisko
Prevence a skríning Rodinná anamnéza, genealogická analýza • Rodinný výskyt nádorů stejného typu • Rodinný výskyt nádorů různého typu • Familiární syndromy s přednádorovými změnami • Familiární nádory bez jednoznačných přednádorových změn Nádorové onemocnění v rodině nad 65 let spíše sporadická forma výskytu Při preventivních prohlídkách – vyšetření tukového metabolismu (potenciální ohrožení nádorovým onemocněním)
Diagnostika a prevence nádorových onemocnění Osobní anamnéza –rizikové faktory • Vrozené malformace (např. Downův syndrom) • Poruchy imunity, dlouhodobá imunosupresivní léčba (leukemie, lymfomy) • Chronická nenádorová onemocnění (ulcerózní kolitida, polycystóza ledvin, chronická hepatitida B …) • Dlouhodobé podávání některých léků – např. estrogenů, steroidních anabolik, imunosupresiv … • • • • •
kouření alkohol skladba stravy, příjem tekutin, stolice profesionální exposice kancerogenům gynekologická anamnéza u žen – riziko karcinomu prsu, endometria, ovarií
Léčba nádorových onemocnění • chirurgická léčba – nejčastější základní přístup při léčbě solidních nádorů - uzlinových metastáz - léčba není systémová • radioterapie -určována citlivostí, velikostí a lokalizací nádoru -zevní záření / brachyterapie (zavedení zářiče přímo do nádorového ložiska) -celotělové ozáření – u pacientů s hematologickými malignitami (paliativní účel nebo imunosuprese před transplantací) -léčba není systémová • hormonální léčba -nádorové buňky neničí, zastavuje jen proliferaci -dlouhodobá -závislá na přítomnosti hormonálních receptorů (nádory prsu, endometria, prostaty) -u hematologických malignit kortikosteroidy -složitost vzájemných vztahů – nežádoucí účinky
Chemoterapie nádorových onemocnění Vývoj nového léku vyšetření účinnosti, nežádoucích účinků • klinickým zkouškám předchází stanovení farmakodynamických, farmakokinetických a toxikologických vlastností nových látek (a) stanovení bezpečné startovací dávky a následujícího dávkovacího plánu anebo maximálně tolerované dávky pro člověka (b) určení cílových orgánů toxicity a reverzibility toxicity (c) stanovení poškození genetického materiálu (genotoxicity) (d) určení parametrů klinického monitorování rutinně prováděné testy • genotoxické studie - genotoxické sloučeniny poškozují genetický materiál buněk léky užívané při chemoterapii mívají genotoxické účinky (cytostatika) • chemoterapie působí jako mutagenní faktor zastavuje další růst nádoru narušuje syntézu DNA v nádorových buňkách nebo inhibuje buněčné dělení V klinické praxi výhody léku musí převážit riziko jeho vedlejších účinků
Chemoterapie nádorových onemocnění • chemoterapie - se například analogy bází 5-fluorouracil a cytosin arabinosid (ara-C). • chemomutageny - sloučeniny, které chemicky modifikují báze - tím mění jejich schopnosti párování • vyvolávají mutace i za podmínek, kdy se nukleová kyselina nereplikuje: kyselina dusitá, hydrogensiřičitan, hydroxylamin, alkylační látky, cisplatina • interkalární činidla mají schopnost vmezeřit se v dsDNA mezi dva sousední nukleotidy, po interkalaci a následné fotoreaktivaci dlouhovlnným ultrafialovým zářením se vytvářejí adiční molekulární sloučeniny – addukty přes 5,6-dvojnou vazbu thyminu • produkty kovalentních reakcí sloučenin s DNA (DNA addukty) jsou prekursorovým poškozením, jež předchází mutacím • posunové mutace, delece, substituce replikačních chyby při DNA syntéze v DNA addukčních místech Indukované mutace vedou k zániku nádorových buněk např. apoptózou
Chemoterapie nádorových onemocnění Antimetabolity • • • •
mohou se do nukleové kyseliny inkorporovat během replikace zástava elongace nukleové kyseliny – narušení syntézy DNA Metotrexát, fluoropyrimidiny (např. 5-fluorouracil, gemcitabin) Gemcitabim – příznivý profil nežádoucích účinků, možná monoterapie Nejvyšší účinek u karcinomů slinivky břišní, nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomu močového měchýře a prsu
Alkylační látky - pevná vazba s molekulou DNA • denaturace DNA (např. mitomycin C) /nemožnost replikace Inhibitory topoizomeráz • topoizomerázy kontrolují tří-dimenzionální strukturu DNA, průběh replikace, brání •
vzniku zlomů nežádoucí účinek např. myelotoxicita, průjem
• inhibitor topoizomerázy I • •
Topotekan – léčba karcinomů vaječníků Irinotekan – léčba metastazující kolorektální karcinom
• Inhibitory topoizomerázy II •
Etopozid – lymfomy non-Hodgkinova typu, malobuněčné karcinomy plic, karcinom ovárií
Chemoterapie nádorových onemocnění - pokračování Vinka-alkaloidy • inhibice mitózy, neurotoxicita • Karcinom prsu, nemalobuněčné karcinomy plic Antracykliny (rotinádorová antibiotika) a antracenoidy • interkalace (vmezeření)- nekovalentní vazba mezi DNA a cytostatikem • inhibice replikace a transkripce • Kardiotoxicita Taxany • inhibice mitózy – působení na mikrotubuly, vyšší toxicita – snížení týdenní režim aplikace • Paklitaxel – léčba karcinomu vaječníku, prsu, plic • Docetaxel Platinové deriváty • Cisplatina - nefrotoxicita, vylučuje se tubulární sekrecí a akumuluje se v buňkách proximálního tubulu, poškozuje mitochondrie inhibuje ATPázu • léčba solidních nádorů – nádory vaječníků, plic, ORL oblasti, močového měchýře, germinálních nádorů
Imunitní systém a nádorová onemocnění Posílení imunitního systému jedince při léčbě nádorových onemocnění je jednou z podpůrných složek terapie Jedním z rozdílů fenotypu normálních a nádorových buněk je exprese membránových antigenů Změny 1) kvalitativní - vznik neoantigenů - specifických nádorových transplantačních antigenů (TSTA - pro tumor specifické transplantační antigeny) 2) kvantitativní změny v expresi antigenů vyskytujících se i v normálních buňkách – zvýšení exprese určitých antigenů, podmíněné například multiplikací příslušného genu - snížená exprese až úplná ztráta exprese antigenů (například antigenů I. nebo II. třídy MHC).
Imunitní systém a nádorová onemocnění Neoantigeny - antigeny transplantačního typu • Pokud jsou odlišné od transplantačních antigenů organizmu schopnost vyvolat imunologickou odezvu likvidace transformovaných buněk, zejména v počátku maligního procesu • Únik transformovaných buněk mechanizmům imunitní kontroly - způsoben například ztrátou antigenních determinant v heterogenní populaci nádorových buněk nebo imunosupresí • Imunosuprese: chemické kancerogeny, faktory fyzikální i biologické (HIV), stres, malnutrice, vliv nadměrného požívání alkoholu • Imunologické reakce jedince závisí na genetické disposici, na věku a fyziologickém stavu jedince. Snížená imunologická reakce - při některých léčebných zákrocích (transplantace). • Navozená imunosuprese i vrozená imunodeficience - vliv na zvýšený výskyt určitých nádorových onemocnění ve srovnání s jejich výskytem v populaci
Imunitní systém a nádorová onemocnění Exprese TSTA závisí na etiologickém agens transformujícím buňku •
TSTA jsou variabilní nejen u nádorů vyvolaných různými kancerogeny, ale i u jednotlivých nádorů vyvolaných týmž kancerogenem • Heterogenita v antigenní výbavě TSTA mezi buňkami téhož nádoru • Závisí také na době latence dlouhé latentní období modifikace antigenního fenotypu transformovaných buněk selekcí, klony buněk bez antigenních determinant • Nádory virové etiologie vyvolané týmž virem většinou nesou shodné, dostatečně výrazné TSTA • Virové TSTA mohou navodit imunologickou odezvu organizmu • Zejména cytotoxické T lymfocyty likvidují transformované buňky
Antigenní markery a nádorová onemocnění Kvantitativně změněná exprese antigenů u nádorových buněk - diagnostický a prognostický marker • na buněčném povrchu: antigeny I. a II. třídy MHC, CD molekuly • z nádorových buněk uvolňovány do krevního oběhu: karcinoembryonální antigen - CEA, alfa-fetoprotein - AFP • Zvýšené hodnoty CEA v krevním oběhu - nádory gastrointestinálního traktu • Zvýšená hladina byla nalezena i u nenádorových chorobných procesů gastrointestinálního traktu. • Alfa-fetoprotein - přítomný ve fetálních játrech, ve fetálním séru a nízké množství i v séru zdravých dospělých jedinců • zvýšená hladina alfa-fetoproteinu v séru – asociace s hepatomy, testikulárním teratomem • Snížená exprese antigenů I. třídy - koreluje s agresivitou a invazivitou tumorů žaludku, ovaria, střeva, ledviny, prsu a pankreatu • Stanovení exprese antigenů II. třídy MHC - u leukemií nepřítomnost znamená špatnou prognózu pro pacienta • diferenciační antigeny CD antigeny - zpřesnění diagnózy a terapie u morfologicky nerozlišitelných hematologických malignit a lymfomů
Imunoterapie Imunitní odpověď jedince má vliv při vzniku a progresi maligního procesu Imunitní systém jedince může v počátečním stadiu nádorového onemocnění rozpoznat a eliminovat transformované buňky V protinádorové imunitě se zejména uplatňuje imunita transplantačního typu zprostředkovaná T lymfocyty Významá úloha cytokinů: interleukin IL-2, interferony, tumor nekrosis faktory (TNF alfa, TNF beta) NK buňky (přirození zabíječi) a LAK buňky (heterogenní populace aktivovaných buněk - lymfokiny aktivovaní zabíječi) Aktivita NK i LAK buněk není vázána na přítomnost molekul MHC Nádorovou tkáň infiltruje funkčně modifikovaná populace T buněk - tumor infiltrující lymfocyty (TIL) - izolované a namnožené in vitro po infuzi specificky likvidují nádorové buňky cytotoxickým efektem Dendritické buňky - antigen presentující buňky Specificky stimulované dendritické buňky ex vivo nádorovými antigeny, indukce maturace, nazpět se aplikují infusí Účinek specifický a netoxický Vybraná nádorová onemocnění - aplikace IL, interferonu alfa, beta
Nádorová onemocnění - imunoterapie Nádory s prokazatelnou virovou etiologií - v celosvětové lidské populaci přibližně 20% ze všech nádorových onemocnění Vypracování preventivních i terapeutických imunologických přístupů Preventivní přístup v endemických oblastech vakcinace: centrální Afrika EBV; oblasti na jihu Číny - virus hepatitidy B Terapeutický přístup - imunizace proti neoantigenům nádorových buněk Určitá nádorová onemocnění - imunoterapie rekombinantními cytokiny: např. interleukin 2, interferon gama, GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor, atp. Posílení buněčné imunitní reakce: terapie maligního melanomu, karcinomu děložního čípku, některých typů leukemií a předpokládá se využití při léčbě dalších vybraných nádorů. Závěr: TSTA může mít význam při spontánní likvidaci nádorových buněk imunologickými mechanismy na počátku maligního procesu, a jen výjimečně při rozvinutém onemocnění. Význam TSTA pro léčbu nádorových onemocnění je vysoce individuální.
