Werken met de Cortisol Awakening Rise in NESDA Boudewijn Kruijtzer Klinische Chemie, LUMC
Sophie Vreeburg VUMC/ GGZBA
Inhoud
HPA-as fysiologie en cortisol-dagritmen.
De Cortisol Awakening Rise (CAR) in NESDA: onderscheidend vermogen en mogelijke confounders.
Optimaliseren van het ontwerp van cortisol studies.
De CAR en depressieve stoornissen (S. Vreeburg).
HPA-as fysiologie
Langere termijn stress-response:
Bloedsuiker ↑ via eiwit, vet. Suppressie immuun systeem.
Verstoorde HPA-as kan tot psychosociale stoornissen leiden.
The Stress Response Stress Stress Stress Short term
Long term
Nervous system CRH (nor)Adrenalin ACTH Blood stream Gluco- + Mineralocorticoids
Metabolic Rate ↑ Energy ↑ Cardiovasc. + Resp. ↑↑
Immune Suppression
Glucose Metabolism e.g. from protein
Cortisol dagritmen Serum
Mean diurnal cortisol (saliva) of 110 healthy controls (Westermann et al., www.ibl-hamburg.com)
Speekselverzameling en -analyse Pool saliva cortisol 20 18
Cortisol (nmol/l)
16
• Salivette (Sarstedt).
CV=9.63%
14 12
pool h
10
pool m
8
pool l
CV=11.02%
6 4 2
•E-170 random access analyzer (Roche), competitieve electrochemiluminescentie immunoassay (ECLIA) • Lage cross-reactivity, functional detection limit 2.0 nmol/l (Aken et al., Clin Chem 49 (2003), 1409)
CV=25.87%
0 0
20
40
60
80
100
120
series (172 over 3 months)
140
160
180
Proefopzet in NESDA
2850 proefpersonen, van ~ 1300 is speekselcortisol bepaald. Subgroepen: controles, depressieve- en angststoornissen.
Speekselcortisol wordt op zeven tijdspunten afgenomen:
ontwaken (T1) 30, 45, 60 min na ontwaken (T2, T3, T4) 22:00u en 23:00u (T5, T6) Dexamethason na T6 Ontwaken dag 2 (T7)
Eerste 102 NESDA proefpersonen
CAR in NESDA controles
De CAR in NESDA, werkdag/nietwerkdag CAR in controles, werkdag (N=150)/niet-werkdag (N=92)
cortisol (nmol/l)
25
20 working day non-working day 15
10 0 10 (Mean T1-T4 ± s.e.m.)
20
30
40
Tijd na ontwaken (min)
50
60
70
Uitsplitsing controles in werkdag/ nietwerkdag: mogelijke confounders. CAR van NESDA controles op een werkdag en nietwerkdag (t-toets analyse voor mogelijke confounders)
Werkdag, N=150 (Mean±SD)
Niet-werkdag, N=92 (Mean±SD)
P-waarde
Controles: AUCG (nmol/l*h)
20.02±6.65
17.56±6.91
0.0028
Tijd van ontwaken (uur)
7:02 ± 63.7
7:51 ± 60.9
<0.001
Leeftijd
42.8±16.2
49.7±18.8
0.0016
NESDA controles werkdag/nietwerkdag: verklaringen voor het verschil Mixed Model analyse (Cortisol log-getransformeerd):
F-waarde
P-waarde
Werkdag/niet-werkdag
17.62
<0.001
Werkdag/niet-werkdag + Leeftijd + Tijd van ontwaken Werken*Leeftijd
0.50
0.48
4.45
0.035
Werken*Tijd van ontwaken
3.95
0.047
ÎGeen effect van werkdag/niet-werkdag (stress): Confounding door leeftijd en tijdstip van ontwaken.
Verband tussen CAR en tijdstip van ontwaken CAR van NESDA controles (AUCG) tegen tijdstip van ontwaken gespecificeerd voor werkdag/niet-werkdag
r=-0.202 P=0.002
Geen verband tussen CAR en Leeftijd CAR van NESDA controles (AUCG) tegen leeftijd gespecificeerd voor werkdag/niet-werkdag
r=0.043 P=0.525
Onderzoeksvraag
Hoe verhoudt zich de CAR tot het tijdstip van ontwaken? Je kijkt naar twee mogelijke effecten:
Het individuele circadiane ritme Een effect van het absolute tijdstip van ontwaken
Dus:
Heeft een proefpersoon die altijd om 7:00u opstaat, een lagere CAR bij ontwaken om 9:00u? Heeft een proefpersoon die altijd om 9:00u opstaat, een hogere CAR bij ontwaken om 7:00u?
Effecten van tijdstip van ontwaken in de literatuur
Federenko et al., Psychoneuroendocrinology 29(2004),174
Controle experiment voor werkdag/niet-werkdag?
cortisol (nmol/l)
CAR in healthy controls, working/non-working, N=16 30
Intra-individueel controleexperiment:
25
-Geen leeftijdseffect -No sexe-effect
20 week day
15
weekend day
-Gepaarde t.test
10
-P=0.003 5 0 0
10
20
30
40
50
60
70
Time after aw akening (min)
(Mean T1-T4 ± s.e.m.)
Tijdstip van ontwaken werkdag (mean±SD): 7:46±26.4 Tijdstip van ontwaken niet-werkdag (mean±SD): 8:40±88.8
Conclusies
Tijdstip van ontwaken is een belangrijke factor in het analyseren van de CAR.
Verder onderzoek naar de invloed van tijdstip van ontwaken is mogelijk binnen NESDA cortisol: precieze tijdstippen vergelijken, dagen van de week vergelijken.
In opzet toekomstige epidemiologische studies naar cortisol kan een strikter protocol worden gebruikt (MASH).
Depressie en de hypothalamus-hypofyse bijnier as
Depressie + Angst
HPA-as
Autonome zenuwstelsel
Gevolgen voor de gezondheid Mentaal Cardiovasculair Voortduren van psychopathologie
Inflammatie ↑ Metabool syndroom ↑
Depressie en cortisol
Verhoogde HPA-as activiteit
Verlaagde HPA-as activiteit
Caroll (1976), Holsboer (1984), Gold (1986), Young (1994)
Gold and Chrousos (2002)
Geen associatie
Schlechte (1986), Anisman (1999)
Voordelen NESDA
Groot cohort
Diagnoses en symptomen gemeten
Uitgebreide cortisol meting, inclusief dexamethason suppressie test
Onderzoeksvragen
Is er een associatie tussen depressie en dysregulatie van de HPA-as (cortisol) ?
Wat is de rol van psychofarmaca in deze associatie?
Vergelijken van cortisol waarden in 3 groepen: - Controles - MDD-ers zonder medicatie - MDD-ers met medicatie
Indeling van de 3 groepen Controles Geen MDD, geen angst IDS <22 1e lijn en Ariadne Geen antidepressiva of benzo’s N=243
MDD zonder medicatie
MDD met medicatie
Diagnose MDD huidig(1 maand)
Diagnose MDD huidig (1 maand)
IDS ≥22
IDS ≥22
Geen antidepressiva of benzo’s
Antidepressiva of benzo’s
N=100
N=134
N totaal = 477
Mogelijke confounders:
leeftijd geslacht opleiding roken somatische ziektes gebruik van corticosteroïden tijdstip van ontwaken werken op dag van speekselafname
Tabel 1: Karakteristieken van de 3 groepen Controles N=243
MDD-med N=100
MDD+med N=134
P
Gem. leeftijd
41,5
42,6
44,1
0,24
% Vrouw
61,7%
65,0%
64,7%
0,78
Gem. opleiding
7,4
6,8
7,0
0,06
Gem. tijdstip ontwaken
7:24
7:28
7:33
0,46
% werkend dag speekselafname
60,5%
51,0%
44,0%
0,03
Vervolg: Controles N=243
MDD-med N=100
MDD+med N=134
P
Somatische ziektes (%): -hoge bloeddruk
14,0%
15,0%
11,9%
0,77
-hartziekte
4,5%
8,0%
4,5%
0,38
-suikerziekte
3,7%
5,0%
3,7%
0,84
-schildklierziekte
1,6%
3,0%
5,2%
0,14
-andere ziekte
17,7%
23,0%
25,4%
0,18
21,4% 38,7%
30,0% 46,0%
33,6% 29,9%
0,006
Roken (%): -ja -gestopt
Cortisolcurves voor de 3 groepen 25
Cortisol nmol/l
Controles MDD z. med
20 15
P op alle tijdstippen > 0,30
MDD m. med
10 5 0
T0min T30min T45min T60min
Tijd
T22.00u T23.00u
Tabel 2: Cortisolwaardes voor de 3 groepen, gecorrigeerd MDD-med N=100
MDD+med N=134
P
Gem:
Controles N=243
C0
16,6
16,2
17,2
0,58
C30
19,6
20,9
21,1
0,29
C45
21,0
20,3
20,4
0,92
C60
16,7
18,4
17,0
0,34
22.00 uur
5,7
6,7
5,6
0,31
23.00 uur
5,7
6,3
5,6
0,66
Covariaten: Geslacht, leeftijd, opleiding, roken, tijdstip van ontwaken, oraal corticosteroidengebruik, werken op dag speekselafname
Berekening area under the curve (AUC) 25
20
AUC to increase 15
AUC to ground
10
5
0 C0
C30
C45
C60
AUCi
AUCg nmol/l/uur 25
2 5
3
P .77
P .97 2 0
2
15
1 5
1 0
1 5
5 0
controles
MDD zonder med
MDD met med
Gecorrigeerd: Controles N=243
MDD-med N=100
MDD+med N=134
P
AUCi
2,3
3,0
2,3
0,68
AUCG
18,7
19,0
19,3
0,80
Covariaten: Geslacht, leeftijd, opleiding, roken, tijdstip van ontwaken, oraal corticosteroidengebruik, werken op dag speekselafname
Dexamethason suppressie test
Feedback systeem 0,5 mg Dexamethason na T6 Berekening ratio T1/T7 Controles
Ratio T1/T7 2,6
MMD z. med 2,8
Gecorrigeerd: Ratio T1/T7 2,6 2,8
MDD m. med 2,5
P 0,49
2,5
0,50
Non-suppressors: % T1/T7 < 1,5 P .82
20
15
% 10
5
0 Controles
MDD zonder m ed
MDD m et m ed
Correlatie IDS en AUC P .84
Conclusies Goede nieuws: HPA-as data tonen mooie dagcurve, met de verwachte cortisol awakening curve Dexamethason test laat bij 85% een suppressie zien ‘Slechte nieuws’: Geen link tussen depressie en speeksel cortisol waarden Geen link tussen depressie en dexamethason suppressie
We geven de moed niet op Nog meer te onderzoeken:
Is er mogelijk een U-curve tussen depressie symptomen en cortisol waarden ? Zijn er subgroepen met verhoogde/verlaagde cortisolwaarden, en zo ja welke ? Associatie met angststoornissen / symptomen? Associatie met metabool syndroom ?
CAR in NESDA controles
