Urine-incontinentie November 2011
www.farmaka.be
vzw Farmaka asbl – Onafhankelijk centrum voor geneesmiddeleninformatie WZC-Formularium www.formularium.be
Onafhankelijke Artsenbezoekers Lic. Baitar Abdelbari
Dr. Evens Bart Apr. Goyen Josée Apr. D'Hooghe Beatrijs Dr. Apr. Lobeau Marieke Lic. Muylle Birgit
Transparantiefiches BCFI
Dr. Ir. Van Den Maagdenberg Karijn Dr. Apr. Vergote Geert
Ph. De Ruyck Isabelle Dr. de Schaetzen Sybille Dr. Devillers Catherine Dr. Lacroix Sophie Biol. Leroy Thérèse Ph. Nonneman Annick Ph. Pinckaers Nathalie Ph. Vanvolsem Clarisse Dr. Verhaeghen Myriam Dr. Veys Catherine
Systematisch literatuuronderzoek Geneesmiddelenbrief
Consensusvergadering RIZIV
www.farmaka.be www.farmaka.be
EBM Evidence Based Medicine Clinical Expertise
EBM
Best research evidence
Patient values and circumstances
Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research evidence with our clinical expertise and our patient’s unique values and circumstances
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Inleiding
• Courante pathologie, onderschat, aanpak in eerste lijn • Wetenschappelijke gegevens voorhanden • Nieuwe moleculen: voer voor discussie
• Stressincontinentie • Urge-incontinentie
• Evalueren risico/batenverhouding in de eerste lijn • Interactief
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Diagnose
• Anamnese kan onderscheid maken tussen urge- en stressincontinentie • Abdominaal onderzoek • Vaginaal onderzoek
• Aanvullend gespecialiseerd technisch onderzoek is niet nodig in de eerste fase
NHG Standaard Urine-incontinentie 2006, CKS 2009
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Aanpak: algemene maatregelen
• Antidepressiva, antipsychotica, cholinesterase-inhibitoren, diuretica, alfa-blokkers, hormonale substitutie…
• Beperk alcoholgebruik • Beperk cafeïnegebruik • Rookstop • Behandel obstipatie • Optimale vochtinname: 1,5 l/dag
NHG Standaard Urine-incontinentie 2006, CKS 2009
www.farmaka.be
Stressincontinentie Niet-medicamenteuze aanpak: 1e stap Gewichtsreductie
• Indien BMI > 30 • Werkzaamheid aangetoond in 1 gerandomiseerd onderzoek (RCT)
n=338
Bekkenbodemoefeningen • Werkzaamheid aangetoond
Systematic review van RCT’s (N=14, n= 836)
• Genezen of verbeterd : 48-60% vs. 3% (controlegroep) • Relatief risico 14-20 • NNT= 2 • Potentieel langdurig effect • Na 5 jaar heeft 2/3 van de vrouwen geen verdere therapie nodig • Geen ongewenste effecten gekend
N=2, n=121 Duur: 3-6 maand
N=1, n=101
• Geen verschil tussen gewone oefeningen, vaginale kegels, elektrostimulatie Michiels 2009, Dumoulin 2010
www.farmaka.be
Stressincontinentie Medicamenteuze aanpak: Duloxetine (Yentreve®) Grote placeborespons • Tot 40% van de patiënten geeft verbetering aan Werkzaamheid in studies • Positieve maar beperkte effecten SR van RCT’s + MA (N=8, n=3944) • Op levenskwaliteit, perceptie van patiënt, incontinentie-episodes • Verbeterd : 54% vs. 39 % (placebo) N=4, n=1733 Duur: 12 w • NNT= 7 • Geen effect op genezing • Effect op lange termijn niet aangetoond → geen effect op levenskwaliteit na 36 weken
• Voordeel vs. bekkenbodemoefeningen : geen overtuigend bewijs • Duloxetine + bekkenbodemoefeningen vs. monotherapie: geen meerwaarde
N=3, n=1396 N=1, n=451
N=1, n=201 N=1, n=201
Clinical Evidence 2011, Mariappan 2005, Prescrire 2005, EMA 2005, Ghoniem 2005
www.farmaka.be
Stressincontinentie Medicamenteuze aanpak: Duloxetine (Yentreve®) Veiligheid • Frequente ongewenste effecten: • In studies stopt 8 tot 34% van de patiënten wegens ongewenste effecten • Ernstige ongewenste effecten en interacties: → FDA-weigering voor deze indicatie wegens verhoogd suïciderisico Kostprijs • Niet terugbetaald Besluit
• Negatieve balans: niet aanbevolen in eerste instantie
Clinical evidence 2011, Mariappan 2005, Prescrire 2005, EMA 2005, CKS 2009, NHG –Standaard Urine-incontinentie 2006
www.farmaka.be
Stressincontinentie Andere behandelingen Pessarium • Onvoldoende bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde studies • Cohortonderzoek wijst in de richting van een gunstig effect Lokale oestrogenen • Beperkte evidentie bij postmenopauzale vrouwen • Kleine studies, heterogeniteit • Slechts beperkte plaats → Eventueel bij postmenopauze + vaginale atrofie
N=9, n=546
Systemische oestrogenen (HST) • Veroorzaken toename van de incidentie van incontinentie • 2 placebogecontroleerde RCT’s • RR1=1,39 (95%BI 1,27-1,52)
n1=23296, n2=1028
Cody 2009, Thacker 2005, Hendrix 2005, Dubeau 2005, Rebar 2005, HTA, 2010, NICE 2006
www.farmaka.be
Stressincontinentie Invasieve therapie Heelkunde • TVT= tensievrij vaginaal bandje • TOT= transobturatortape • Vroeger: open retropubische colposuspensie • Complicaties: verhoogde aandrang/residuvorming • Onderbouwde 2e stap indien onvoldoende effect van nietmedicamenteuze aanpak
HTA 2010, NHG Standaard Urine-incontinentie 2006
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Niet-medicamenteuze aanpak = 1e stap Blaastraining • Methode: op vaste tijdstippen plassen, intervallen vergroten, bij aandrang plas ophouden
• Slechts beperkte werkzaamheid in gecontroleerde studies • Studies schaars en klein, heterogeen
SR met MA (N=5, n=427)
• Potentieel langdurig effect
• Geen ongewenste effecten gekend • Nb: toepassing in WZC → stijging score Katz-schaal
Norton 2006, Wallace 2004
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Medicamenteuze aanpak: anticholinergica Grote placeborespons • 41% van de placebogebruikers melden verbetering of genezing Werkzaamheid in studies SR met MA (N=61, n=11956), SR (N=4, n=4000) • Bewezen maar klinisch beperkt effect RCT’s (N=2, n=1132+836) • Klein effect op levenskwaliteit, mictiefrequentie, incontinentie-episodes N=8, n=2742 • Verbeterd of genezen: 56% vs. 41% (controlegroep) Duur: 12 w • NNT=7 • Kortlopende studies
• Geen statistisch significant verschil tussen verschillende anticholinergica SR met MA (N=49, n=11332), SR met MA(N=19) of klinisch niet relevant
RCT’s (N=5)
N=6, n=288 • Anticholinergica vs. blaastraining: onvoldoende bewijs • Anticholinergica + blaastraining versus monotherapie: onvoldoende bewijs
• Nb: Flavoxaat: weinig studies, geen verschil met placebo
N=2
Nabi 2006, Drug Ther Bull 2007, Chapple 2007, Nitti 2007, Chapple 1990, Meyhoff 1983
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Medicamenteuze aanpak: anticholinergica Ongewenste effecten in studies • Monddroogte = meest frequente ongewenste effect (31% vs. 9,8% placebo) • Minder monddroogte met • Tolterodine, propiverine, darifenacine versus oxybutynine • Transdermale vorm versus orale vorm • Extended release-vorm versus immediate release-vorm • Transdermale vorm: lokale reacties 10-17% Besluit • Voorkeur oxybutynine • Geen verschil in werkzaamheid met nieuwere molecules • Best bestudeerd, langst gekend • Terugbetaald voor deze indicatie • Indien teveel nevenwerkingen: → Andere molecule of andere toedieningsvorm Hay-Smith 2005, Therapeutics initiative 2007, Drug Ther Bull 2007
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica: veiligheid bij (kwetsbare) ouderen Studies met ouderen • Ouderen worden vaak geëxcludeerd uit klinische trials • Weinig gegevens over veiligheid Ongewenste effecten • Ouderen zijn gevoeliger voor ongewenste anticholinerge effecten → Indien start: lagere dosis, traag optitreren • Cognitieve achteruitgang kan verergeren
Interacties met andere geneesmiddelen • Frequent polymedicatie: hoger risico op interacties • Additief effect bij andere middelen met anticholinerge werking • Antagonisme vb cholinesterase-inhibitoren Besluit • Gebruik geen anticholinergica bij kwetsbare ouderen Transparantiefiche Urine-incontinentie 2011, NHG Standaard Urine-incontinentie 2006, CKS 2009
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Samenvatting Anamnese + klinisch onderzoek voldoende • Geen nood aan gespecialiseerd technisch onderzoek voor verder beleid
Algemene maatregelen voor alle vormen van incontinentie • Medicatiegebruik • Alcohol, cafeïne, roken, obstipatie, vocht
Stressincontinentie
Urge-incontinentie
• Gewichtsreductie • Bekkenbodemoefeningen • Vermijd duloxetine
• Blaastraining • Anticholinergica: oxybutynine • Opgelet bij ouderen!
www.farmaka.be
Annex Extra informatie
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Medicatie die incontinentie kan veroorzaken/verergeren Alfa-adrenerge medicatie (bv: pseudo-ephedrine)
Verhoogt tonus urethrale sphincter. Kan retentie met overloop incontinentie veroorzaken
Alfa-blokkers (bv: tamsulozine, alfuzosine, doxazosine, prazosine en terazosine) ACE-inhibitoren (bv: enalapril, lisinopril, perindopril,..) Cafeïne
Relaxerend effect op blaashals en urethra. Kunnen stressincontinentie veroorzaken.
Cholinesterase inhibitoren (bij dementie gebruikt)
Kunnen blaascontractiliteit versterken en op die manier bijdragen tot urgeincontinentie.
Diuretica
Verhoogde urine productie
Geneesmiddelen met anticholinerge effecten (bv: bepaalde antihistaminica, antidepressiva, antipsychotica) Hormoon substitutie therapie (HST)
Verminderen de blaascontractiliteit en kunnen retentie met overloopincontinentie veroorzaken.
Opioïden (bv: codeïne en morfine) Slaapmiddelen
Kunnen als ongewenst effect hoest geven, wat op zijn beurt incontinentie kan verergeren of uitlokken.
Verhoogde urine productie
Systemisch toegediend kunnen ze incontinentie verslechteren of veroorzaken (beide types). Verminderen de blaascontractiliteit en kunnen retentie met overloopincontinentie veroorzaken. Kunnen constipatie en urge-incontinentie verslechteren Kunnen mobiliteit en alertheid tot urineren verstoren.
CKS 2009
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Methodologie oefentherapie Bekkenbodemoefeningen • Spieren 6 tellen opspannen, dan ontspannen • 10 keer na mekaar • Herhaal 5-10x/d • Gedurende 15-20 weken • Resultaat na 6-8 weken
Blaastraining • • • • •
Op vaste tijdstippen plassen (start met interval van 1 uur) Intervallen vergroten (wekelijks 15-30 min) Op momenten van aandrang: plas ophouden (op het toilet) Tot interval van 2-3 u is bereikt Combineer met opvolging, ondersteuning, positieve bekrachtiging
NHG standaard urine-incontinentie 2006, Lagro-Janssen 2000, Norton 2006
www.farmaka.be
Stressincontinentie Bekkenbodemoefeningen Dumoulin 2010 Design
Populatie
SR van RCT’s
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
Bekkenbodemoefeningen** ♀ Stress-, urge- of vs. geen therapie of controle gemengde incontinentie*
Totaal N=14*** n=836
8w-6m
♀ Stressincontinentie
N=2 n = 121
Genezen of verbeterd
1. 48% vs. 3% (12/25 vs. 1/30) ARR1 = 0,45 2. 60% vs. 3% (20/33 vs. 1/33) ARR2=0,58 NNT=2 RR1 = 14,40 (95% BI 2,01 - 103,23) RR2=20 (95%BI 2,85 - 140,51) (resultaten niet gepoold)
♀ Alle types incontinentie
N=1 n=125
Genezen of verbeterd
ARR = 0,41 RR = 2,26 (95% BI 1,53 - 3,35)
♀ Alle types incontinentie (4/5 stress, 1 alle types)
N=5 n= 378
Aantal incontinentieepisodes per 24u
- 0,77 tot -2,9 episodes /24u
*Gemiddeld 1 tot 3.3 incontinentie- episodes per 24u; **Verschillende methodes om bekkenbodem te trainen (kine, zelf thuis, instructies door HA,…); ***12 RCT’s waren bruikbaar voor analyse.
www.farmaka.be
Stressincontinentie Biofeedback Biofeedback • Hulpmiddel om aanspannen bekkenbodemspieren aan te leren Met behulp van meetapparatuur (vaginaal/perineaal) → contracties van bekkenbodem visualiseren en kwantificeren Werkzaamheid in studies • Bekkenbodemoefeningen gecombineerd met biofeedback zijn werkzamer dan bekkenbodemoefeningen alleen • Genezen: NNT=6-7
SR(N=15, n=628) Duur: 1-6m
HTA 2010
www.farmaka.be
Stressincontinentie Duloxetine: veiligheid Frequente nevenwerkingen
Misselijkheid, monddroogte, smaakstoornissen, gastro-intestinale last Vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn Angstgevoelens, agitatie, lethargie, Tremor, paresthesie Verminderd libido, erectiele dysfunctie Overmatig zweten, spierstijfheid, spierpijn
Ernstige nevenwerkingen
Suïcidale gedachten en gedragingen Serotoninesyndroom Extrapiramidale symptomen Hyperglykemie (bij diabetici), hyponatriemie Anafylactische reacties Tachycardie, hypertensie, orthostatische hypotensie
Contra-indicaties
Ongecontroleerde hypertensie Gestoorde leverfunctie
Interacties
Middelen die bloedstolling verminderen: verhoogde bloedingsneiging Andere antidepressiva: serotoninesyndroom Matige inhibitor CYP2D6, krachtige inhibitor CYP1A2
Waarschuwingen
Manie, bipolaire stoornis Convulsies Tachycardie Gesloten hoek glaucoom
Transparantiefiche Urine-incontinentie 2011, Clinical Evidence 2011, BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 08/2011
www.farmaka.be
Stressincontinentie Duloxetine versus placebo Mariappan 2007 Design
Populatie
Interventie
SR van RCT’s met MA
Duloxetine (meestal 80mg) ♀ Stress- of gemengde incontinentie vs. placebo Exclusie urge-incontinentie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
Totaal N=8 n = 3944
3-12w
N=3 n=1396
Niet genezen *
RR = 0,97 (95%BI 0,93 - 1,00)
N=4 n=1733
Niet verbeterd
46% vs. 61% RR = 0,74 (95%BI 0,68 - 0,81) NNT=7 ged 12 weken
N=5 n=1835
I-Qol
MD= 4,5 (95%BI 2,83 - 6,18)
N=7
Incontinentie-episodes
Gemiddeld - 1 episode/d
*zowel subjectief als objectief gemeten
Kinchen 2005 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
RCT
♀ Zelf gerapporteerde stressincontinentie
Duloxetine 40 mg, optitreerbaar, vs. placebo
n=451
36w
Levenskwaliteit (PGI-I)*
110/224 vs. 93/227 RR=1,20 (95%BI 0,98 - 1,47)
*Patient global impression of improvement
www.farmaka.be
Stressincontinentie Duloxetine versus bekkenbodemoefeningen Ghoniem 2005 Design
Populatie
Interventie
N/n
RCT
♀ Stressincontinentie, urodynamisch aangetoond*
4 studiearmen
n=201
Duloxetine 80mg vs. bekkenbodemoefeningen
n=102
Duur
12w
Eindpunten
Resultaten
Incontinentie-episodes
- 57% vs. -35% ** (p<0.004)
Pad testen
Niet significant verschil
I-Qol
Niet significant verschil
PGI-I
Niet significant verschil
*De vrouwen hadden gemiddeld 19 incontinentie-episodes per week I-Qol: Incontinence Quality of Life PGI-I: Patiënt Global Impression of Improvement Er is een opvallend klein effect van bekkenbodemoefeningen in deze studie Studie-opzet: 4 studie-armen : -Duloxetine + bekkenbodemoefeningen (n=52) -Duloxetine + placebo oefeningen (n= 52) -Placebo tablet + bekkenbodemoefeningen (n= 50) -Placebo tablet + placebo oefeningen (n=47) Methodologie bekkenbodemoefeningen: 4x/week 5x10 contracties
www.farmaka.be
Stressincontinentie Lokale oestrogenen versus placebo Cody 2009 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
SR met MA
♀ Postmenopauzaal Stress-, urge- of gemengde incontinentie
Lokaal oestrogenen* vs. placebo
Totaal N = 9** n = 546
6w-6m
N=4 (3 enkel stress, 1 intravesicaal) n=213
Incontinentie niet verbeterd
RR= 0,74 (95% BI 0,64 - 0,86)
N=1
Nycturie
RR = 0,50 (95%BI 0,11 - 2,38)
* vaginale crème, ovules, tabletten, ringen, intravesicale injectie oestradiol, oestriol, geconjugeerd equin oestrogeen **6 studies onderzoeken stressincontinentie, de andere 3 betreffen urge-incontinentie
www.farmaka.be
Incontinentie Systemische oestrogenen (HST) versus placebo Women’s Health Initiative 2005
Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
RCT
♀ Postmenopauzaal, 50-79j Waarvan gegevens beschikbaar
Hormonale substitutie (E of E+P)* vs. placebo
n=23296
1j
→ Geen incontinentie bij aanvang
Incidentie incontinentie
RR=1,39 (95%BI 1,27-1,52) (E+P) RR=1,53 (95%BI 1,37-1,71) (E)
→ Incontinentie bij aanvang
Verergeren incontinentie
RR=1,20 (95%BI 1,06-1,36) (E+P) RR=1,59 (95%BI 1,39-1,82) (E)
* E= 0,625 mg geconjugeerd equin oestrogeen P= 2,5 mg medroxyprogesteronacetaat De oorspronkelijke WHI studie omvatte 27437 patiënten. Slechts van 23296 waren gegevens over incontinentie gekend
HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study 2005 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
RCT
♀ Postmenopauzaal Geen incontinentie bij aanvang studie
Hormonale substitutie (E+P)* vs. placebo
n=1028
4j
Incidentie incontinentie**
64% vs. 49% (p<0,001) ***
* E= 0,625 mg geconjugeerd equin oestrogeen P= 2,5 mg medroxyprogesteronacetaat ** incontinentie minstens 1x de voorbije week ***Bij vrouwen <60j werd geen significant verhoogd risico vastgesteld De oorspronkelijke HERS studie omvatte 2763 patiënten. Slechts 1028 waren niet incontinent bij aanvang van de studie
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Medicamenteuze aanpak: anticholinergica Anticholinergica
Oudere molecule
Nieuwere molecules
Stofnaam
Merknaam
Datum verschijnen op de Belgische markt
Terugbetaling voor urge
Oxybutynine
Ditropan® en generieken
1986
Ja, cat cx of b (goedkeuring a priori)
Oxybutynine transdermaal
Kentera®
Tolterodine
Detrusitol (Retard)®
1998
Propiverine
Mictonorm (Uno)®
2009
Darifenacine
Emselex®
2004
Solifenacine
Vesicare®
2004
Fesoterodine
Toviaz®
2007
Nee Nee
Niet beschouwd als anticholinergicum Flavoxaat
Urispas ®
BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 08/2011
1980
Ja, cat cx
www.farmaka.be
Anticholinerge effecten Centrale anticholinerge effecten
Verwardheid, desoriëntatie Geheugenstoornissen Delier, visuele hallucinaties Agitatie, prikkelbaarheid, agressiviteit
Perifere anticholinerge effecten
Mydriase, visusstoornissen door accomodatiestoornissen, soms gesloten-hoek glaucoom Droge mond, misselijkheid, constipatie Mictieproblemen ↘ transpiratie Voorbijgaande bradycardie gevolgd door tachycardie
Risicopatiënten
Ouderen: gevoeliger aan centrale effecten Patiënten gevoelig aan urineretentie (prostaathypertrofie, …) Problemen met intestinale transit Nauwe iridocorneale hoek Gastro-oesofagale reflux Cardiale geleidingsstoornissen
LRP Interactions médicamenteuses 2010 BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 05.2010
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica: veiligheid Frekwente nevenwerkingen
Monddroogte Droge ogen Dyspepsie, nausea, obstipatie Mydriase en accomodatiestoornissen Duizeligheid en hoofdpijn Dysurie Slapeloosheid
Ernstige nevenwerkingen
Tachycardie en ritmestoornissen, Hartfalen Zelden delirium, met of zonder agitatie Urineretentie
Contra-indicaties
Gesloten - hoek glaucoom Gastro-oesofagale reflux, pylorusstenose, ernstige colitis ulcerosa
Interacties
Additief anticholinerg effect bij associaties Fesoterodine en tolterodine: QT interval verlenging Oxybutynine en solifenacine gemetaboliseerd via CYP3A4 Tolterodine gemetaboliseerd via CYP2D6 (maar via CYP3A4 als afwezigheid CYP2D6) Propiverine gemetaboliseerd via CYP3A4 en flavine-monoxygenase Darifenacine en fesoterodine gemetaboliseerd via CYP3A4 en CYP2D6
Waarschuwingen
Ouderen Prostaathypertrofie Tachycardie, hypertensie , acuut myocardinfarct
Transparantiefiche Urine-incontinentie 2011, NHG Standaard Urine-incontinentie 2006, CKS 2009
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica - interacties CYP 3A4 Inhibitie - Inductie • Tolterodine • Associatie met krachtige inhibitorvan 3A4 af te raden want bij trage metaboliseerder zal *tolt+ ↗ • Propiverine • Geen studies bij patiënten die krachtige inhibitor van 3A4 nemen • Start met 1x15mg indien krachtige inhibitor van 3A4 + krachtige inhibitor van flavine monoxygenase (FMO) • Darifenacine • Start met 7,5 mg indien + matige inhibitor van 3A4 • Contra-indicatie indien associatie met krachtige inhibitor van 3A4 • Solifenacine • max 5mg indien + krachtige inhibitor van 3A4 • Associatie met krachtige inhibitor van 3A4 gecontra-indiceerd indien ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie • Fesoterodine • max 4mg indien + krachtige inhibitor van 3A4 • Contra-indicatie indien associatie met krachtige inductor van 3A4 • Bij nier-of leverinsufficiëntie: houd rekening indien associatie met inhibitor (vermijden of contra-indicatie) Competitie : Interacties zijn ook mogelijk door competitie tussen verschillende substraten van hetzelfde cytochroom
CYP 2D6 Inhibitie - Inductie • Tolterodine • Bij trage metaboliseerders (afwezigheid CYP 2D6) tolterodine gemetaboliseerd door 3A4 • Darifenacine • Start met 7,5 mg indien krachtige inhibitor van 2D6 • Fesoterodine • Soms maximumdosis 4mg indien associatie met inhibitor van 2D6 Competitie : Interacties zijn ook mogelijk door competitie tussen verschillende substraten van hetzelfe cytochroom LRP Interactions médicamenteuses 2010 CBIP Répertoire Commenté des Médicaments www.cbip.be 2010
www.farmaka.be
Isoenzymen CYP 3A4 Substraten Antiarithmica: amiodaron, disopyramide, lidocaïne, quinidine Anti-infectieuze middelen: clarithromycine, erythromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, protease inhibitoren, efavirenz, nevirapine
Inhibitoren Cardiovasculaire geneesmiddelen •Amiodaron •Diltiazem •Verapamil Azoolderivaten
Inductoren Anti-epileptica •Carbamazepine •Oxcarbazepine •Fenytoïne •Primidone •Topiramaat
Benzodiazepines: alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam Calciumantagonisten: dihydropyridines, diltiazem, verapamil Statines: atorvastatine, simvastatine
Antibacteriële geneesmiddelen •De meeste macroliden •Ciprofloxacine •Norfloxacine
Antibactiële geneesmiddelen •Rifabutine •Rifampicine
Antiretrovirale middelen Diversen: vinca rosea-alkaloïden, alfentanil, aprepitant, aripiprazol, bortezomib, budesonide, buspiron, busulfan, carbamazepine, ciclosporine, cisapride, colchicine, darifenacine, dexamethason, dihydroergotamine, elitriptan, ergotamine, erlotinib, ethinylestradiol, everolimus, fesoterodine, haloperidol, imatinib, tyrosine kinase inhibitoren, irinotecan, ivabradine, lumefantrine, maraviroc, methadon, methylprednisolon, nilotinib, oxybutynine, propiverine, pimozide, quetiapine, reboxetine, repaglinide, rivaroxaban, sibutramine, sildenafil, sirolimus, solifenacine, tacrolimus, tadalafil, temsirolimus, theophylline, tolterodine (enkel indien trage metaboliseerder: afwezigheid 2D6) , tramadol, trazodone, vardenafil
Antidepressiva •Fluoxetine •Fluvoxamine
Sint-Janskruid
Anti-emetica •Aprepitant Cimetidine Protease inhibitoren Darifenacine Pompelmoes/pomelo Niet exhaustieve lijst
LRP Interactions médicamenteuses 2010 BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 05.2010
www.farmaka.be
Isoenzymen CYP 2D6 Substraten
Inhibitoren
Inductoren
Antiarithmica: flecaïnide, mexiletine, propafenon
Cimetidine
Antidepressiva: amitriptyline, clomipramine, desipramine, duloxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, venlafaxine
Cardiovasculaire medicatie: Amiodaron, Quinidine, Ranolazine
Antipsychotica: aripiprazole, haloperidol, risperidon, zuclopenthixol
Antidepressiva: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Paroxetine, Sertraline, Venlafaxine, Duloxetine
β-blokkers: metoprolol, timolol Diversen: codeine, darifenacine, dextrometorfan, fesoterodine, tolterodine, tramadol
Onbekend
Antimigraine middelen: rizatriptan Bupropion Anti-infectieuze middelen: Kinine, Lumefantrine, Telithromycine, Ritonavir, Terbinafine
Niet exhaustieve lijst Nb: Trage metaboliseerders bezitten geen CYP 2D6 (7% Kaukasische ras)
LRP Interactions médicamenteuses 2010 BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 05.2010
www.farmaka.be
Isoenzymen CYP 1A2 Substraten
Inhibitoren
Antidepressiva: duloxetine, impramine, agomelatine
Cimetidine
Anti-epileptica: stiripentol
Anti-aggregantia •Ticlopidine
Antipsychotica: clozapine, olanzapine Antimigraine-middelen: zolmitriptan, frovatriptan Antiparkinsonmiddelen: ropinirol, rasagiline
Antidepressiva •Fluvoxamine Anti-epileptica •Stiripentol
Inductoren Anti-epileptica •Carbamazepine •Fenobarbital • Fenytoïne • Primidon Antibacteriële middelen •Rifampicine Sigarettenrook
Diversen:coffeïne, melatonine, theofylline, tizanidine Anti-infectieuze medicatie: •Ciprofloxacine
BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 08/2011
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Blaastraining versus controle Wallace 2006 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
SR met MA
♀ en ♂ Alle types incontinentie
Blaastraining vs. controle
Totaal N=5* n = 427
6w-3m
♀ Vooral urgeincontinentie
N=1 n=18
N=1 n=131**
Eindpunten
Resultaten
Verbeterd
RR= 17,00 (95% BI 1,13 - 256,56)
Genezen
RR= 3,00 ( 95% BI 0,14 - 65,16)
Aantal incontinentie-episodes
Reductie van 13 episodes/week: 5 blaastraining vs. 18 controle (geen statistische toets)***
*de resultaten van 3 studies (n= 172) waren bruikbaar voor analyse. **waarvan slechts 14 met urge-incontinentie *** resultaten van patiëntes met urge-incontinentie
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Nieuwe score
CRITERIUM
Oude score
Katz-schaal 1
2
3
4
ZICH WASSEN
kan zichzelf helemaal wassen zonder enige hulp
heeft gedeeltelijke hulp nodig om zich te wassen boven of onder de gordel
heeft gedeeltelijk hulp nodig om zich te wassen zowel boven als onder de gordel
moet volledig worden geholpen om zich te wassen zowel boven als onder de gordel
ZICH KLEDEN
kan zich helemaal aan- en uitkleden zonder enige hulp
heeft gedeeltelijke hulp nodig om zich te kleden boven of onder de gordel (zonder rekening te houden met de veters)
heeft gedeeltelijke hulp nodig om zich te kleden zowel boven als onder de gordel
moet volledig worden geholpen om zich te kleden zowel boven als onder de gordel
TRANSFER en VERPLAATSINGEN
is zelfstandig voor de transfer en kan zich volledig zelfstandig verplaatsen zonder mechanisch(e) hulpmiddel(en) of hulp van derden
is zelfstandig voor de transfer en voor zijn verplaatsingen, mits het gebruik van mechanisch(e) hulpmiddel(en) (kruk(ken), rolstoel,…)
heeft volstrekte hulp van derden nodig voor minstens één van de transfers en/of zijn verplaatsingen
is bedlegerig of zit in een rolstoel en is volledig afhankelijk van anderen om zich te verplaatsen
TOILETBEZOEK
kan alleen naar het toilet gaan, zich kleden en zich reinigen
heeft hulp nodig voor één van de 3 items: zich verplaatsen of zich kleden of zich reinigen
heeft hulp nodig voor twee van de 3 items: zich verplaatsen en/of zich kleden en/of zich reinigen
heeft hulp nodig voor de 3 items: zich verplaatsen en zich kleden en zich reinigen
CONTINENTIE
is continent voor urine en faeces
is accidenteel incontinent voor urine of faeces (inclusief blaassonde of kunstaars)
is incontinent voor urine (inclusief mictietraining) of voor faeces
is incontinent voor urine en faeces
ETEN
kan alleen eten en drinken
heeft vooraf hulp nodig om te eten of te drinken
heeft gedeeltelijk hulp nodig tijdens het eten of drinken
de patiënt is volledig afhankelijk om te eten of te drinken
CRITERIUM
1
2
3
4
TIJD
geen probleem
nu en dan, zelden probleem
bijna elke dag probleem
volledig gedesoriënteerd of onmogelijk te evalueren
PLAATS
geen probleem
nu en dan, zelden probleem
bijna elke dag probleem
volledig gedesoriënteerd of onmogelijk te evalueren
Riziv www.riziv.be
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica versus placebo Nabi 2006 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
SR met MA
♂en ♀ Overactieve blaas*
Anticholinergicum vs. placebo of geen actieve behandeling** .
N = 61 n = 11956
12d -12w
N=8 n=2742♀
Genezen of verbeterd
56% vs. 41% NNT=7 RR = 1,39 (95%BI 1,28 tot 1,51)
N=12 n=4582
Aantal incontinentie episodes per 24u
-0.51 episodes (95%BI -0.66 tot -0.37)
Aantal micties per 24u
-0,68 episodes (95% BI -0,84 tot -0,52)
KHQ ***Incontinence impact
MD=-6,95 (99%BI -10.36 tot -3.53)
KHQ General health perception
MD=-0,37 (99%BI -2.59 tot 1.84)
KHQ Symptom severity
MD=-1,46 (99%BI -1.98 tot -0,95)
Stop wegens ongewenste effecten
RR=1,11(95%BI 0,91 tot 1,36)
Droge mond
31% vs. 9,8% RR=3,00 (95%BI 2.70 tot 3.34)
N=3 n=2113
N=20 n=7576 N= 27 n=9732 Tolterodine vs. controle
N=14
29% vs. 8,5% RR=3,37 (95%BI 2,90 tot 3,90)
Oxybutynine vs. controle
N=5
61% vs. 17% RR=3,23 (95%BI 2,48 tot 4,20)
* Vóór therapie 1-4 incontinentie episodes per dag. **Geen studies met fesoterodine of solifenacine ***KHQ King’s Health Questionnaire (levenskwaliteit)
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica versus placebo Drug and therapeutics bulletin 2007
Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
Resultaten
SR
Patiënten met overactieve blaas
Solifenacine vs. placebo
N=4 n = 4000
12w
Aantal micties per 24u
-1,1 tot -1,5 micties/24u
1.Chapple 2007 2. Nitti 2007 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
RCT
Patiënten met overactieve blaas*
Fesoterodine vs. placebo
N=2 n1 = 1132 n2= 836
12w
Aantal incontinentie episodes per -1 episode/24u 24u Aantal micties per 24u
Resultaten
-0,4 micties/24u
*Gemiddeld 3,8 incontinentie-episodes per 24u en 10 micties per dag.
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica onderling Hay Smith 2005 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten
SR met MA
Patiënten met overactieve blaas
Oxybutynine (immediate release (IR), extended release (ER), transdermaal (TDS)) vs. tolterodine (IR, ER) en propiverine
N=49 n=11332
2w-3m - Quality of life - Incontinentie episodes per 24u - Genezen of verbeterd
Resultaten Geen verschil in werkzaamheid aangetoond
Tolterodine (IR,ER) vs. oxybutynine en solifenacine. Tolterodine IR vs. oxybutynine IR
N=9 n=3088
Droge mond
31% vs. 47% NNT=6 RR=0,65 (95%BI 0,60-0.70)
N=6 n=2097
Stop wegens ongewenste effecten
7% vs. 12% NNT=19 RR= 0,57 (95%BI 0,43-0,75)
Evid Rep Technol Assessment. 2009 Design
Populatie
Interventie
N/n
SR met MA
Patiënten met overactieve blaas
Oxybutynine (ER, IR en TDS) vs. tolterodine N = 19 en darifenacine. n?
Duur
Eindpunten
Resultaten
Meeste <12w
- Quality of life - Incontinentie episodes per 24u - Genezen of verbeterd
Geen verschil in werkzaamheid aangetoond
Tolterodine (ER en IR) vs. solifenacine en fesoterodine. Slechts 3 individuele RCT’s tonen wel een verschil in werkzaamheid aan: tolterodine ER en oxybutynine ER beter dan tolterodine IR oxybutynine ER beter dan tolterodine IR Gezien het beperkt verschil, de heterogeniteit in populatie en studieopzet besluiten de auteurs toch dat er geen enkel anticholinergicum superieur is
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica onderling La revue prescrire 2005, Therapeutics Initiative 2007 Design
Populatie
Interventie
N/n
Eindpunten
Resultaten
Overzichts-artikels
Patiënten met overactieve blaas
Solifenacine (2.5-10mg) vs. tolterodine IR (2-4mg)
N= 3 n=?
Incontinentie episodes per 24u
-0.3 tot -0.5 episodes/24u
Quality of life
-0.18 punten op een schaal van 0-6
1. Herschorn 2009 2. Kaplan 2010 Design
Populatie
Interventie
N/n
Duur
Eindpunten*
Resultaten
RCT
Patiënten met overactieve blaas
Fesoterodine 8mg vs. tolterodine ER 4mg
n1=1712 n2=2417
12w
Urgente incontinentie episodes per 24uur (primair eindpunt)
1. – 0,11 episodes /24u 2. – 0,2 episodes /24u
Aantal urgente micties
1. NS 2.-2,7%
Mictievolume
1. +9,4ml 2. NS
Symptoomscore- lijsten: PPBC**
1. 7% meer patiënten>2pt verbetering 2. 8% meer patiënten>2pt verbetering
Nycturie
Geen significant verschil
Droge mond
+15% (geen statistische test)
* Het merendeel van de resultaten waren posthoc analyses **PPBC: Patiënt Perception of Bladder Control (totaal = 6 punten) Gemiddeld hadden de patiënten (80% vrouwen) 7 jaar last van urine-incontinentie waarvan meer dan de helft in erge mate
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Indien oxybutynine slecht verdragen: 2e keuze product? Nevenwerkingen • Minder monddroogte • Met transdermale vorm • Maar: lokale nevenwerkingen van de patch (10-17%) • Met extended release-vormen • Met tolterodine, propiverine, darifenacine Kostprijs
• Alle nieuwere moleculen zijn duur en niet terugbetaald • Er zijn kleine variaties in kostprijs Ervaring • Welke molecule best bestudeerd in studies? • Waarmee heeft de arts ervaring? Voorstel 2e keus
• →Tolterodine ER is een goede tweede keuze
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Anticholinergica versus blaastraining Alhasso 2006 Design
Populatie
Interventie
N/n
SR met MA
Patiënten met overactieve blaas
Anticholinergica (oxybutynine N= 6 en tolterodine) vs. blaastraining n = 288
Duur
Eindpunten
Resultaten
12w
Geen verbetering
RR= 0,73 (95%BI 0,59 - 0,90)
Niet genezen tijdens de behandeling
RR= 0,52 (95% BI 0,26 - 1,04)
Niet genezen na de behandeling
RR= 0,56 (95% BI 0,29 - 1,09)
www.farmaka.be
Urge-incontinentie Invasieve behandeling: experimenteel Botuline - injecties • Injectie via cystoscopie in detrusorspier
• Systematic review: • Onvoldoende evidentie voor werkzaamheid en veiligheid • Meeste studies: neurogene blaas • Recente placebo-gecontroleerde dose-finding studie: • Waarschijnlijk werkzaamheid ged 24 weken • Risico retentie + catheterisatie: 15%
Stimulatie van de sacrale zenuw • Implanteerbaar toestel dat S3 wortel stimuleert: reflexmatige contracties van de blaas onderdrukken • Gerandomiseerd onderzoek praktisch en ethisch moeilijk uitvoerbaar NHG Standaard Urine-incontinentie 2006, CKS 2009
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Prijsvergelijking verschillende geneesmiddelen
www.farmaka.be
Urine-incontinentie Prijsvergelijking verschillende geneesmiddelen
www.farmaka.be
Mictiedagboek Tijd
Drinken
Plassen
Ongewild urineverlies
Opmerkingen
(kopje/glas/mok)
(weinig/matig/veel)
(druppels/scheutje/plas)
(bijvoorbeeld aandrang)
06… 07… 08… 09… 10… ……
SIGN via NHG-Standaard Urine-Incontinentie 2006
www.farmaka.be
Referenties
www.farmaka.be
Referenties •
(Alhasso 2006) Alhasso AA, McKinlay J, Patrick K, Stewart L. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003193. DOI: 10.1002/14651858.CD003193.pub3.
•
(BCFI gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium www.bcfi.be 2011)
•
(Chapple 1990) Chapple CR, Parkhouse H, Gardener C, Milroy EJ. Double-blind, placebo-controlled, cross-over study of flavoxate in the treatment of idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1990;66:491-4.
•
(Chapple 2007) Chapple C, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007;52:1204-12.
•
(CKS 2009) Clinical Knowledge Summaries. Incontinence – urinary, in women. Update june 2009. www.cks.nhs.uk
•
(Clinical evidence) Onwude JL. Stress Incontinence. Clinical Evidence [online] 2011 [cited march 2011]. www.clinicalevidence.bmj.com
•
(Cody 2009) Cody JD, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, Glazener CMA. Oestrogen therapy for urinary incontinence in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001405. DOI: 10.1002/14651858.CD001405.pub2.
•
(Drug Ther Bull 2007) Anonymous. Update on drugs for overactive bladder syndrome. Drug Ther Bull 2007;45:44-8.
•
(Dubeau 2005) DuBeau CE. Estrogen treatment for urinary incontinence: Never, now, or in the future? JAMA 2005;293:9981001.
•
(Dumoulin 2010) Dumoulin C, Hay-Smith J. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments,
for urinary incontinence in women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005654. DOI: 10.1002/14651858.CD005654.pub2.
www.farmaka.be
•
(EMA 2005) European Medicines Agency. EPAR - Yentreve - Scientific discussion 2005. www.ema.europe.eu
•
(Evid Report Technol Assessment 2009) Hartmann KE, McPheeters ML, Biller DH, et al. Treatment of overactive bladder in women. Evid Rep Technol Assess No. 187 - August 2009. www.ahrq.gov
•
(Ghoniem 2005) Ghoniem GM, Van Leeuwen JS, Elser DM, Freeman RM et al. A randomised controlled trial of Duloxetine alone, pelvic floor muscle training alone, combined treatment and no active treatment in women with stress urinary incontinence. Journal of Urology 2005;173:1647-53
•
(Hay-Smith 2005) Hay-Smith J, Ellis G, Herbison GP. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD005429. DOI: 10.1002/14651858.CD005429.
•
(Hendrix 2005) Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005;293:935-48.
•
(HERS 2005) Steinauer JE, Waetjen LE, Vittinghoff E, Subak LL et al.Postmenopausal hormone therapy: does it cause incontinence? Obstet Gynecol. 2005 Nov;106:940-5
•
(Herschorn 2009) Herschorn S, Swift S, Guan Z, et al. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head to head placebo-controlled trial. BJU Int 2009;105:58-66.
•
(HTA 2010) Imamura M, Abrams P, Bain C, et al. Systematic review and economic modelling of the effectiveness and costeffectiveness of non-surgical treatments for women with stress urinary incontinence. Health Technol Assess 2010;14:1-118. www.hta.ac.uk
•
(Kaplan 2010) Kaplan S, Schneider T, Foote J, et al. Superior efficacy of fesoterodine over tolterodine extended release with rapid onset: a prospective, head-to-head, placebo-controlled trial. BJU Int 2010;107:1432-40.
•
(Kinchen 2005) Kinchen KS, Obenchain R, Swindle R. Impact of duloxetine on quality of life for women with symptoms of urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2005 Sep-Oct;16:337-44.
www.farmaka.be
•
(La Revue Prescrire 2005) Anonymous. Solifenacine-Vesicare. Hyperactivité vésicale: 5e anticholinergique, d’intérêt clinique douteux. La Revue Prescrire 2005;25:336-8.
•
(Lagro-Janssen 2000) Lagro-Janssen T. Incontinentie bij vrouwen: goed nieuws over niet-medicamenteuze aanpak. Minerva 2000;29:100-5. Comment on: Bo K, Talseth T, Holme I. Single blind, randomised controlled trial of pelvic floor exercises, electrical stimulation, vaginal cones, and no treatment in management of genuine stress incontinence in women. BMJ 1999;318:487-93.
•
(LRP guide intéractions médicamenteuses 2010) La Revue Prescrire guide intéractions médicamenteuses 2010
•
(Mariappan 2005) Mariappan P, Alhasso AA, Grant A, N'Dow JMO. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) for stress urinary incontinence in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004742. DOI: 10.1002/14651858.CD004742.pub2.
•
(Meyhof 1983) Meyhoff HH, Gerstenberg TC, Nordling J. Placebo-the drug of choice in female motor urge incontinence? Br J Urol 1983;55:34-7
•
(Michiels 2009) Michiels B. Gewichtsverlies als behandeling van urine-incontinentie bij overgewicht en obesitas. Minerva 2009;8:118. Comment on: Subak LL, Wing R, West DS, et al. Weight loss to treat urinary incontinence in overweight and obese women. N Engl J Med. 2009;360:481-90.
•
(Nabi 2006) Nabi G, Cody JD, Ellis G, Hay-Smith J, Herbison GP. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003781. DOI: 10.1002/14651858.CD003781.pub2.
•
(NHG-Standaard Urine-incontinentie 2006) Lagro-Janssen AL, Breedveldt Boer HP, Van Dongen JJ, et al. NHG-Standaard Incontinentie voor urine (Eerste herziening). Huisarts Wet 2006:49:501-10.
•
(NICE 2006) NICE. Urinary incontinence: the management of urinary incontinence in women. Clinical Guideline 40. October 2006. www.nice.org.uk
www.farmaka.be
•
(Nitti 2007) Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, et al. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol 2007;178:2488-94.
•
(Norton 2006) Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006;367:57-67.
•
(Prescrire 2005) Anonymous. Duloxetine- Dans l’incontinence urinaire d’effort: trop de risques pour trop peu de bénéfices. La Revue Prescrire 2005;25:491-4.
•
(Rebar 2005) Rebar RW. Further Evidence that HT increases incontinence risk in older women. Journal Watch General Medicine, November 22, 2005. Comment on: Steinauer JE, Waetjen LE, Vittinghoff E, et al. Postmenopausal hormone therapy: does it cause incontinence? Obstet Gynecol 2005;106:940-5.
•
(Riziv) www.riziv.be; http://www.riziv.be/care/nl/residential-care/specific-information/katz.htm
•
(Thacker 2005) Thacker HL. Review: oestrogen improves symptoms of overactive bladder in postmenopausal women. Evid Based Med 2005;10:50. Comment on: Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E. A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:892-7.
•
(Therapeutics Initiative 2007) Therapeutics Initiative. Is new better? New drugs for treatment of overactive bladder. Therapeutics Letter Sept-Oct 2007. www ti.ubc.ca
•
(Transparantiefiche urine-incontinentie 2011) Transparantiefiche Aanpak van urine-incontinentie. Augustus 2011. http://www.bcfi.be/pdf/tft/TN_UrinCont_LNG.pdf
•
(Wallace 2004) Wallace SA, Roe B, Williams K, Palmer M. Bladder training for urinary incontinence in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD001308. DOI: 10.1002/14651858.CD001308.pub2.
•
(Womens Health Initiative 2005) Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL et al. Effects of Estrogen With and Without Progestin on Urinary Incontinence. JAMA 2005—Vol 293, No. 8 935-94 8
•
(WIV) Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Gezondheidsenquête, België 2008: chronische aandoeningen. www.iph.fgov.be
www.farmaka.be
