BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA
Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása
Tézisfüzet
Szerző: Témavezető: Konzulens:
Ábrányi-Balogh Péter Dr. Milen Mátyás Dr. Keglevich György
Egis Gyógyszergyár Nyrt. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék
2014
1. Bevezetés A β-karbolinváz számos természetes és szintetikus eredetű, farmakológiailag aktív vegyületben megtalálható. Ezek közül a vinpocetin, a tadalafil és az abecarnil (1. ábra)
forgalomban
lévő
gyógyszerek,
rendre
agyi
vérkeringési
zavarok,
potenciazavarok és szorongás-ellenes hatással bírnak.1
1. ábra: β-Karbolinvázat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok
A négy kondenzált gyűrűt tartalmazó β-karbolinszármazékok csoportjába tartozik a harmicin, az akagerin, az arboreszcidin típusú alkaloidok, a kantinvázas vegyületek, valamint az eudisztominok egy része (2. ábra). Ezek a vegyületek többek között antibakteriális, antivirális, vagy rákellenes hatást is mutatnak.2
2. ábra: β-Karbolinvázat tartalmazó alkaloidok
(a) Lőrincz, Cs.; Szász, K.; Kisfaludy, L. Arzneimittelforschung, 1972, 26 (10a), 1907. (b) Ozawa, M.; Nakada, Y.; Sugimachi, K.; Yabuuchi, F.; Akai, T.; Mizuta, E.; Kuno, S.; Yamaguchi, M. Jpn. J. Pharmacol. 1994, 64 (3), 179–187. (c) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste, H.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, 4525–4532. 2 (a) Kam, T. S.; Sim, K. M. Phytochem. 1998, 47, 145–147. (b) Marini-Bettolo, G. B.; Messana, I.; Nicoletti, M.; Patamia, M.; Galeffi, C. J. Nat. Prod. 1980, 43, 717–720. (c) Chbani, M.; Paїs, M.; Delauneux, J. M.; Debitus, C. J. Nat. Prod. 1993, 56, 99–104. (d) Singh, V.; Hutait, S.; Batra, S. Eur. J. Org. Chem. 2009, 6211–6216. (e) Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Reinhart, K. L. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1526–1528. 1
1
Bár a tienopiridinek a természetben nem fellelhető vegyületek, képviselőik mégis jelentős biológiai hatást mutatnak. A ticlopidint, az (S)-clopidogrelt és a prasugrelt agyérelzáródás, szívroham, érelmeszesedés kezelésére, illetve trombózis megelőzésére alkalmazzák a gyógyászatban.3 A kétezres évek közepén az (S)clopidogrel-biszulfát (Plavix®) a világ gyógyszerpiacának második legkeresettebb gyógyszere volt.
3. ábra: Tienopiridinvázat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok
PhD munkám során 1,3-dipoláris cikloaddíció, valamint Staudinger-szintézis segítségével különböző tetraciklusos β-karbolinok előállítását tűztük ki célul, továbbá az alkalmazott reakciók kiterjesztését az analóg tienopiridin alapvázra is (4. ábra). A reakciók mechanizmusát kvantumkémiai számításokkal terveztük vizsgálni, különös tekintettel a napjainkban
sem
egyértelműen
magyarázott
Staudinger-szintézis
lefutására
és
szelektivitására.
4. ábra: Célkitűzés I.
További célunk volt racém triptofánból 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása
és
ezek
Biginelli-reakcióban
alkalmazása
új
dihidropirimidinon-
származékok szintézise céljából (5. ábra). A dihidropirimidinon-vázat tartalmazó vegyületek szintén ismertek biológiai hatékonyságukról.4 3
(a) Sabatine, M. S. Eur. Heart J. Suppl. 2006, 8, G31–G34.(b) Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; Horváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, 384– 392. (c) Meves, S. H.; Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thrombosis and Haemostasis 2012, 107, 69–79. (d) Kalinski, C.; Lemonie, H.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, 4007–4011. 4 Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254–3263.
2
5. ábra: Célkitűzés II.
Ezen kívül célul tűztük ki tetrahidro-tienopiridinből több lépésben új dihidrotieno-triazolopiridin-
és
dihidrotieno-piridokinazolon-származékokat
kialakítását (6. ábra). Ezek a tri- és tetraciklusos tienopiridin-származékok szintén mutathatnak farmakológiai hatást, köszönhetően többek között a triazol-, vagy a kinazolongyűrűnek és a tienopiridinváznak.
6. ábra: Célkitűzés III.
2. Kísérleti és számítási módszerek A reakciók lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiával és HPLC-MS mérésekkel vizsgáltuk. A reakcióelegyek tisztítására flash-kromatográfiát (Isco CombiFlash Rf) és átkristályosítást alkalmaztunk. A termékeket olvadáspont, 1H és 13C NMR, szükség esetén kétdimenziós NMR (COSY, HSQC, HMQC, HMBC), IR és HRMS mérésekkel azonosítottuk, illetve jellemeztük. A pontos térszerkezetet a legtöbb új vegyületcsalád esetén egykristály röntgendiffrakciós méréssel igazoltuk. A
mikrohullámú
körülmények
között
végrehajtott
reakciók
egy
nyomásszabályozóval ellátott CEM Discover mikrohullámú reaktorban készültek 25-150 W besugárzással. A modellezési számítások a Gaussian 03 (G03) és Gaussian 09 (G09) programcsomaggal készültek. A számításokat elekronsűrűség-funkcionál (DFT) módszerrel B3LYP/6-31G(d,p) szinten végeztük, az átmeneti állapotokat QST3 módszerrel kerestük, és PCM implicit oldószermodellt alkalmaztunk. A rezgési frekvenciák is a geometriaoptimáláshoz alkalmazott számítási szinten készültek annak igazolására, hogy a megfelelő szerkezetek a potenciális energiafelület egy minimumában találhatók.
3
3. Eredmények 3.1. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek cikloaddíciós reakciói 3.1.1. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciói 1,3dipólokkal Sikerrel alakítottunk ki 1,3-dipoláris cikloaddíciókban nitril-iminek és nitril-oxidok alkalmazásával új, β-karbolin- és tienopiridinvázzal kondenzált oxadiazolin- és triazolinszármazékokat (7. ábra) [1-3, 10, 11]. A reakciók során kiváló termeléseket értünk el.
7. ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek 1,3-dipoláris cikloaddíciói
A β-karbolinok és a nitril-oxid addíciója esetén egy korábban még nem észlelt izomerizációs- és bomlási folyamatot, illetve egy kétszeres addícióban keletkező melléktermék kialakulását figyeltük meg (8. ábra).
8. ábra: A megfigyelt mellékreakció, valamint izomerizációs- és bomlási folyamat
Feltérképeztük az összes reakciólépés mechanizmusát. A cikloaddíciók esetén megfigyeltük, hogy a reakció nem koncertikusan játszódik le, hanem az energiagörbén inflexió, valamint egyes esetekben tényleges lokális minimum található. Ennek alapján egy újszerű, kvázi kétlépéses, ionos mechanizmust valószínűsítünk. 3.1.2. 3,4-Dihidro-β-karbolinok reakciója
és
6,7-dihidrotienopiridinek
Staudinger-
Staudinger-reakcióval új, két biológiailag és farmakológiailag jelentős vázat tartalmazó, β-laktámmal kondenzált β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítását valósítottuk meg (9. ábra). Minden esetben cisz konfigurációjú laktámok keletkeztek. A termelések
ezekben
a
reakciókban
inkább 4
közepesek
voltak,
de
sikerült
melléktermékeket, illetve a kialakulásukért felelős mellékreakciókat kimutatnunk [3, 5].
9. ábra: 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek Staudinger-reakciója
Amennyiben a savklorid fenilszulfanilcsoportot tartalmazott, két acilcsoport beépülését figyeltük meg (10. ábra). Az így kialakult termékek szintén új vegyületek, korábban Staudinger-reakcióban nem tapasztalták keletkezésüket, valamint tienopiridin alapvázon még nem alakították ki ezt a szerkezetet.
10. ábra: A fenilszulfanil helyettesítő esetén megfigyelt mellékreakció
A reakció mechanizmusának vizsgálatakor arra az eredményre jutottunk, hogy – ezeknél a vegyületeknél – a Staudinger-reakcióban az imin-nitrogént a savklorid acilezi, és nem a ketén kialakulása a reakció első lépése, mivel energetikailag az acilezés ~20 kJ/mol-lal kedvezőbb reakció (1. diagram). Javaslatot tettünk a kétszeres addíció mechanizmusára is, ami alátámasztja ezt a feltételezést, mivel a ketén acilezésekor kialakuló intermedierből csekély valószínűséggel keletkezhetne az oxazinonszármazék. 100
H (kJ/mol)
50 0
-50 -100
-150
Reakciókoordináta Savklorid általi acilezés
Ketén általi acilezés
1. diagram: A savklorid és a ketén acilezése közti energetikai különbség
5
Megfigyeltük, továbbá számításokkal is alátámasztottuk, hogy a jobb termeléssel lejátszódó reakciókban és az inkább elektronszívó jellegű szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, valamint a reakció minden lépcsője exoterm (2. diagram). Ezzel ellentétben az inkább elektronküldő hatású szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés legtöbbször a gyűrűzárás, illetve endoterm a trietilamin általi deprotonálódás. Ez magyarázatul szolgálhat arra, miért nem játszódik le a reakció szobahőmérsékleten és miért lehet egyes esetekben sikeres a melegítés.
2. diagram: A heteroatomok hatása a reakció emergetikájára
Magyarázatot adtunk a reakció cisz-szelektivitására is. Vizsgáltuk, hogy lehet-e összefüggés az irodalomban korábban feltételezett sztereoszelektivitást befolyásoló hatásokkal, de nem tudtuk egyértelműen eldönteni, mi a meghatározó tényező. Számításaink azt mutatták, hogy egy korábban még nem vizsgált heteroatom effektus akadályozza a transz termék létrejöttét. Az új hatás alapja, hogy amennyiben a gyűrűzárás előtti intermedier transz helyzetű, a helyettesítő heteroatom koordinálódik a pozitív imin-szénatomhoz, és így egy ötös gyűrűs szerkezet jön létre. Ez a lépés gátolja a transz gyűrűzárást, de egy „zsákutca”, mivel a szerkezet nem stabil és kedvezőtlenebb, mint a cisz gyűrűzárás (11. ábra).
6
11. ábra: A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására
3.2. 1-Aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása, és alkalmazásuk Biginellireakcióban Ötlépéses szintézisúton megvalósítottuk eddig nem ismert β-karbolinkarbaldehidek előállítását. A kapott aldehideket Biginelli-reakcióba vittük, és így új βkarbolinil-dihidropirimidinon-származékokat hoztunk létre (12. ábra).
12. ábra: β-Karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása
7
3.3. Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére Kidolgoztunk
egy
új,
az
ismert
szintéziseknél
jelentősen
gyorsabb,
hatékonyabb, környezetbarát módszert tioamidok előállítására benzil-amin- és kondenzált piperidinszármazékokra (13. ábra). A reakciót kénporral oldószer nélkül mikrohullámú reaktorban valósítottuk meg [4]. A primer aminok esetén két molekula kapcsolását
figyeltük
meg:
N-benzilezett
tioamidszármazékok
keletkeztek
főtermékként. A szekunder aminok közül csak a metil-benzil-amin esetén történt meg ez az átalakulás. A piperidinszármazékok kénbeépítési reakciója a várt eredménnyel szolgált, jó termeléssel keletkeztek a gyűrűs tioamidszármazékok.
13. ábra: Az általunk kidolgozott tioamid-szintézis eredményei
3.4. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal és aminosavakkal Az
általunk
szintetizált
tienopiridin-tiont
metileztük,
amivel
egy
új
metilszulfanil-származékot hoztunk létre. Ezt a vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva jó és kiváló termeléssel jutottunk triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált új 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinekhez (14. ábra) [6, 7]. A triazolszármazékok közül két bifenilcsoportot tartalmazó vegyületet Suzuki-, illetve egy acetilénkötéssel rendelkező molekulát Sonogashira keresztkapcsolási reakcióval hoztunk létre. A reakciók során sikerült
kimutatunk
több
feltételezett
intermediert.
Megfigyeltük,
hogy
aminosavakkal nem a várt termékek, hanem kapcsolt bisz-vegyületek képződnek.
8
α-
14. ábra: Új triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált 6,7-dihidro[3,2-c]piridinek, illetve az αaminosavakkal megfigyelt termékek
Összességében elmondható, hogy a célul kitűzött reakciók megvalósítása során több mint száz új vegyületet állítottunk elő, melyek az irodalomban korábban még nem szerepeltek. A reakciómechanizmusok modellezése során újszerű utakat javaslunk a vizsgált 1,3-dipoláris cikloaddíciókra és a Staudinger-reakcióra.
9
4. Tézisek I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
VII.
VIII.
IX.
Új triazolin- és oxadiazolin-származékokat szintetizáltunk 3,4-dihidro-βkarbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek nitril-iminekkel és nitril-oxidokkal végrehajtott dipoláris cikloaddíciójával. A szubsztituálatlan β-karbolinszármazék savas közegben izomerizálódott és bomlott. Több ekvivalens nitril-oxid alkalmazása esetén a β-karbolinnal kondenzált oxadiazolinból még egy dipól addíciójával triazol-N-oxid-származékokat alakítottunk ki.[1-3, 10, 11] Megállapítottuk, hogy ezekben az esetekben az 1,3-dipoláris cikloaddíció a korábbi irodalmi példákkal ellentétben nem koncertikus, hanem kvázi két lépésben játszódik le, mivel a gyűrűzárás előtt valós minimum található az energiafelületen, vagy inflexiós pont az energiagörbéken.[2] A 3,4-dihidro-β-karbolinok, illetve 6,7-dihidrotienopiridinek és acetil-kloridszármazékok Staudinger-reakciójában cisz-szelektíven β-laktámmal kondenzált karbolin- és tienopiridinvázas vegyületeket állítottunk elő.[3, 5] A vizsgált Staudinger-reakció számításaink szerint az irodalomban ismert úttal ellentétben nem ketén képződésével, hanem a savkloriddal történő acilezéssel indul.[5] Tanulmányoztuk a savklorid β-helyzetében található heteroatom hatását a vizsgált Staudinger-reakció lefutására. Megállapítottuk, hogy az elektronszívó helyettesítők esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, és minden reakciólépés exoterm. Ezzel ellentétben az elektronküldő szubsztituensek hatására a gyűrűzárás lesz a sebességmeghatározó, és a reakcióban endoterm lépés is található. Felderítettük a savklorid β-helyzetű heteroatomjainak szerepét a vizsgált Staudinger-reakció sztereoszelektivitásában. Elméletünk szerint az új heteroatom-effektusnak is köszönhető, hogy a reakciók kizárólag cisz konfigurációjú terméket eredményeznek. Kidolgoztuk az irodalomban nem ismert 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek ötlépéses szintézisét. Az aldehideket Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább, és így új dihidropirimidinon-származékokat állítottunk elő. Új, a korábbiaknál hatékonyabb oldószermentes eljárást dolgoztunk ki tioamidok szintézisére mikrohullámú körülmények között. Szekunder aminok, valamint kondenzált piperidinszármazékok és elemi kén reakciójában tioamidok, míg primer benzil-aminokkal a várttal ellentétben N-benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek.[4] Megvalósítottuk a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakcióját savhidrazidokkal és β-aminosavakkal, amelyek rendre triazol- és kinazolonszármazékokat eredményeztek. Ezzel szemben α-aminosavak reakciója nem várt kapcsolt termékekhez vezetett.[6, 7] 10
5. Alkalmazási lehetőség Az általunk szintetizált több mint száz új vegyületben a gyakorta biológiai aktivitást mutató gyűrűk kondenzálása farmakológiai szempontból is érdekes molekulákat eredményezhet, amennyiben az új vegyület rendelkezik az egyik, vagy akár mindkét alkotó megfelelő tulajdonságaival. A farmakológiai vizsgálatok terveink között szerepelnek. Az új mechanisztikus utak felfedezése hozzájárulhat a reakciók jobb megértéséhez és így a reakciókkal történő hatékonyabb tervezéshez.
6. Közlemények 6.1. A doktori értekezés alapját képző tudományos közlemények [1]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy.: Reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377–382. [IF: 0,785]
[2] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy.: New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro-βCarbolines with 1,3-Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2011, 15 (11), 1811–1825. [IF: 3,064] [3]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions. Synthesis, 2012, 44, 3447–3552. [IF: 2,5]
[4]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur. J. Sulf. Chem. 2012, 33 (1), 33–41. [IF: 1,101]
[5]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New β-Carboline Derivatives Fused with β-Lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2013, 17 (17), 1894–1902. [IF (2012): 3,039]
[6]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by Reaction of 4-(Methylsulfanyl)6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine with Amino Acids. Heteroatom Chem. 2013, 24 (2), 124–130. [IF (2012): 1,577]
11
[7]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings. Heteroatom Chem. 2013, 24 (3), 226–233. [IF (2012): 1,577]
[8]
Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Milen, M.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Heteroatom effect on the potential energy topology. A novel reaction mechanism of stereospecific Staudinger synthesis. Előkészületben.
[9]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy. Convenient synthesis of 1-substituted-9H-β-carboline-3-carbaldehydes and transformation of them into dihydropyrimidine derivatives by Biginelli-reaction. Előkészületben.
6.2. A doktori értekezéshez kapcsolódó rövid közlemények [10] Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with nitrile oxides. Per. Pol. 2010, 54 (1), 47–48. [IF: 0,042] [11] Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihidro-β-carbolines with nitrile imines. Per. Pol. 2011, 55 (1), 35. [IF: 0,269] [12] Ábrányi-Balogh, P.: 1,3-Dipoles: Nitrile Imines, Nitrile Oxides and Nitrile Sulfides. Synlett, 2012, 23 (4), 640–641. [IF: 2,655] 6.3. A doktori értekezésben nem érintett egyéb közlemények [13] Ábrányi-Balogh,
P.,
Keglevich,
Gy.:
Practical
synthesis
of
6-chloro
dibenzo[c.e][1,2]oxaphosphorine. Synth. Commun. 2010, 41 (10), 1421–1426. [IF: 0,937] [14] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Balogh, Gy.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: A Study On The Phosphorylation Of Indole, Imidazole Carbazole And Phenotiazine Derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2012, 187 (9), 1091–1100. [0,601] [15] Grün, A.; Milen, M.; Földesi, T.; Ábrányi-Balogh, P.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted amidation of arylacetic acids by reaction with 2-arylethylamines. Synth. Commun. 2013, 43, 1491–1498. [IF (2012): 1,06] [16] Zoltán Mucsi, Péter Ábrányi-Balogh, Béla Viskolcz, Imre G. Csizmadia: Energy Managements in the Chemical and Biochemical World, as It may be Understood from the Systems Chemistry Point of View, Energy Technology and Management, Edited by Tauseeef Aized, 2011, Chapter 4., 79–110.
12
[17] Milen, M. Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: T3P®-promoted Kabachnik–Fields reaction: an efficient synthesis of αaminophosphonates. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5430–5433. [IF (2012): 2,397] [18] Mucsi, Z, Chass, G. A.; Ábrányi-Balogh, P.; Jójárt, B.; Fang, D.-C.; RamirezCuesta, T.; Viskolcz, B.; Czizmadia, I.: Penicillin’s catalytic mechanism revealed by inelastic neutrons and quantum chemical theory. Phys. Chem. Chem. Phys. 2013, 15 (47), 20447–20455. [IF (2012): 3,829] [19] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Volk, B.: Synthesis of a new compound family, 1-aryl-3H-pyrrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin-4(5H)-ones. Tetrahedron 2014, 70 (2), 465-476. [IF (2012): 2,803] [20] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Kangyal, R.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy.: T3P®-mediated one-pot synthesis of bis(α-aminophosphonates). Heteroatom Chem. közlésre beküldve. 6.4. Előadások [1]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Keglevich Gy.; Körtvélyesi T. 3,4-Dihidro-βkarbolinok reakciója nitril oxidokkal, XXXII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2009.
[2]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. 3,4Dihidro-β-karbolinok reakciója nitril-oxidokkal. MTA Elméleti Szerves Kémiai Munkabizottsági ülés, Budapest, 2009.
[3]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. 3,4Dihidro-
β-karbolinok
reakciójának
vizsgálata
1,3-dipólokkal.
MTA
Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Ülés, Balatonszemes, 2010. [4]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. 3,4-Dihidro-β-karbolinok reakciójának vizsgálata 1,3-dipólokkal, XXXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2010.
[5]
Mucsi, Z.; Ábrányi-Balogh, P.; Viskolcz, B.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Energy Management at the Molecular Level in the Living Cell. A Theoretical Analysis from a System Chemistry Point of View. 4th European Conference on Chemistry for Life Sciences (4ECCLS), Budapest, 2011.
13
[6]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Keglevich, Gy. Új β-laktámgyűrűvel kondenzált β-karbolinszármazékok előállítása. Staudinger és acilezési reakciók vizsgálata. XXXIV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2011.
[7]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. 3,4Dihidro-β-karbolinok cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata. MTA Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsága ülése, Balatonalmádi, 2012.
[8]
Ábrányi-Balogh, P. Új, akár gyógyszerhatással is rendelkező vegyületek előállítása – avagy hogyan LEGO-znak a vegyészek? Tudományok Hídja - Jövő Hídja, Budapest, 2012.
[9]
Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Pongó, L.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Tienopiridin-származékok előállítása. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2013.
[10] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Pongó, L.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy Tienopiridin származékok előállítása. XXXVI. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2013. [11] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Keglevich, Gy. Új β-karbolin- és tienopiridinszármazékok előállítása. Oláh György Doktori Iskola XI. konferenciája, Budapest, 2014.
6.5. Poszterek [1]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich Gy. 3,4Dihidro-β-karbolinok reakciójának vizsgálata dipólokkal. MKE Vegyészkonferencia és 53. Magyar Spektrokémiai Vándorgyűlés, Hajdúszoboszló, 2010.
[2]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Pongó, L.; Keglevich Gy. 3,4-Dihidro-β-karbolinok cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata. MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011.
[3]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Pongó, L.; Keglevich Gy. Tioamidok előállítása elemi kénnel mikrohullámú technika alkalmazásával. MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011.
[4]
Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. α-Aminofoszfonátok előállítása Kabachnik-Fields reakcióban T3P® alkalmazásával. MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2013. 14
