Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása. PhD értekezés

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása PhD értekezés

Készítette: Ábrányi-Balogh Péter okleveles gyógyszervegyész-mérnök Témavezető: Dr. Milen Mátyás senior kutató-fejlesztő vegyész, tiszteletbeli oktató Konzulens: Dr. Keglevich György egyetemi tanár

Készült az Egis Gyógyszergyár Nyrt. Kémiai Kutatási Főosztályán, valamint a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén. 2014

Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom Dr. Milen Mátyásnak és Dr. Keglevich György egyetemi tanárnak, témavezetőimnek témám kijelöléséért, munkám során nyújtott állandó segítségükért, hasznos tanácsaikért, amikkel nagyban hozájárultak szakmai fejlődésemhez és sikeres eredményeimhez. Köszönöm a sokéves áldozatkész és türelmes munkát, amivel bevezettek a szerves kémiai kutatás világába, és lehetővé tették, hogy a doktori fokozat megszerzéséhez megfelelő szintű munkát végezhessek. A reakciómechanizmus modellezésében nyújtott segítségért Dr. Mucsi Zoltánnak tartozom köszönettel, aki betekintést adott a kvantumkémiai számítások háttérismereteibe, és megtanította annak gyakorlatát. Köszönöm

Dr.

Volk

Balázsnak,

az

EGIS

Gyógyszergyár

Nyrt.

Kutatási

igazgatóhelyettesének és Dr. Pongó László laborvezetőnek, hogy munkámat a Preparatív Kutató 2. Osztály laboratóriumában végezhettem. Köszönet illeti Dr. Dancsó Andrást az NMR és röntgendiffrakciós mérések felvételéért és kiértékelésükben nyújtott segítségéért, Dr. Frigyes Dávidot és Dr. Drahos Lászlót a nagyfelbontású tömegspektrometriai mérésekért. Megköszönöm továbbá az Egis Gyógyszergyár Preparatív Kutató 2 Osztályán dolgozók segítőkészségét, személyes és szakmai tanácsait, amivel munkámat nagyban elősegítő légkört teremtettek. Kiemelten is köszönetet mondok Feleségemnek és Szüleimnek, hogy bármikor számíthattam Rájuk. Szeretetük, türelmük és támogatásuk nélkül ez az értekezés nem készülhetett volna el.

1

Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás ........................................................................................................................ 1 Tartalomjegyzék.............................................................................................................................. 2 Rövidítésjegyzék .............................................................................................................................. 4 1.

Bevezetés, célkitűzés ............................................................................................................... 5

2.

Irodalmi összefoglalás .......................................................................................................... 11

3.

2.1.

Karbolinvázas vegyületek ............................................................................................. 11

2.2.

Harmicinvázas- és analóg vegyületek .......................................................................... 13

2.3.

Tienopiridinek .............................................................................................................. 16

2.4.

Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek ................................................................... 16

2.5.

Laktámok ...................................................................................................................... 19

2.6.

1,3-Dipoláris cikloaddíciók .......................................................................................... 22

2.7.

Tioamidok ..................................................................................................................... 27

2.8.

Triazolok ....................................................................................................................... 28

2.9.

A Biginelli-reakció ....................................................................................................... 30

Saját munka .......................................................................................................................... 31 3.1. Alapvegyületek előállítása ............................................................................................ 31

3.2.

3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója 1,3-dipólokkal ..... 36

2

3.3.

3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek Staudinger-reakciója .......... 54

3.4. 3.5. 3.6. 3.7.

β-Karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója ............................................................ 77 Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére .............................. 79 A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal ....................... 82 A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója aminosavakkal..................... 87

4.

Kísérletek részletes leírása.................................................................................................... 91 4.1. Készülékek, számítási módszerek ................................................................................. 91 4.2. Vegyületek ..................................................................................................................... 92

5.

Összefoglalás ...................................................................................................................... 123

6.

Tézisek ................................................................................................................................. 130

7.

Irodalomjegyzék.................................................................................................................. 131

8.

Függelék – mellékletek ....................................................................................................... 146 3

Rövidítésjegyzék βCCT  Al ANRORC Ar [bmim]Cl Cy COSY d.e. DEAD DIBAl-H DIPA DMA DMF DMSO EDG Et EWG Hal HMBC HMQC HPLC-MS HRMS HSQC IBX i-Pr (FT)-IR kat. Me MW NBO NCS NMR o.p. ó p PCM Ph Pht Pr szobahőm. t T TBAB t-Bu TEA Tf TFA TMS VRK

terc-butil-β-karbolin-3-karboxilát forralás alkil (csoport) Addition of the Nucleophile, Ring Opening, and Ring Closure aril (csoport) 1-butil-3-metilimidazólium-klorid ciklohexil (csoport) Correlation Spectroscopy diasztereomer felesleg dietil-azodikarboxilát diizobutilalumínium-hidrid diizopropil-amin dimetil-acetamid dimetil-formamid dimetil-szulfoxid Electron Donating Group, elektronküldő csoport etil (csoport) Electron Withdrawing Group, elektronvonzó csoport halogén (atom) Heteronuclear Multiple Bond Coherence Heteronuclear Multiple Quantum Correlation nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometria nagyfelbontású tömegspektrometria Heteronuclear Single Quantum Correlation 2-jódoxibenzoesav izopropil (csoport) (Fourier-Transform) Infra Red, (Fourier-transzformációs) infravörös katalitikus metil (csoport) mikrohullám Natural Bond Orbital, természetes kötőpálya N-klórszukcinimid Nuclear Magnetic Resonance, mágneses magrezonancia olvadáspont óra perc Polarizable Continuum Model fenil (csoport) 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) [ftálimidoil] (csoport) propil (csoport) szobahőmérséklet reakcióidő hőmérséklet tetrabutilammónium-bromid terc-butil (csoport) trietil-amin trifluormetánszulfonil (csoport) trifluorecetsav tetrametilszilán vékonyréteg-kromatográfia 4

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Bevezetés, célkitűzés

1. Bevezetés, célkitűzés A β-karbolinváz számos természetes és szintetikus eredetű biológiailag aktív vegyületben megtalálható [1], amik közül a legegyszerűbb, természetben is fellelhető vegyületek a harmala alkaloidok [2]. Ezek között a legismertebbek a harmin (1), a harmalin (2), a harmalol (3) és a tetrahidroharmin (4) (1. ábra).

1. ábra: Harmala alkaloidok

A fenti vegyületek megtalálhatóak az Ayahuasca (Banisteriopsis caapi) (2. ábra) nevű kúszónövényben [3] és a szíriai rutafűben (Peganum harmala) [4] (3. ábra), de alacsony koncentrációban több más növényben is előfordulnak, amilyen például a dohány [5,6], illetve a golgotavirág [6].

2. ábra: Banisteriopsis caapi

3. ábra: Peganum harmala

A harmalin (2) és több rokon származéka hallucinogén hatással bír [7], ami azzal magyarázható, hogy a β-karbolinszármazékok triptamin analóg vegyületek, és így a szerotonin 5HT2 receptorához kapcsolódva fejthetik ki hatásukat a szervezetben [8]. Különböző élőlényekből izolált további β-karbolinvázat tartalmazó alkaloidokat már többféle betegség kezelésére is alkalmaztak. Például a Hedyotis capitellata egyik alkaloidja, a (-)izociklokapitellin (isocyclocapitelline) (5) rákellenes aktivitást mutat [9], a szempervirin (sempervirine) (6) pedig, ami a sárga jázminban (Gelsemium sempervirens) található, HIV-ellenes anyagként ismert (4. ábra) [10].

5


4. ábra: (-)Izociklokapitellin és szempervirin

A tribuluszterint (tribulusterine) (7) egy Kínában honos gyógynövényből, a királydinnyéből (Tribulus terrestris) izolálták, és májbetegségek kezelésére használják [11]. A 3,10-dibrómfaszkaplizin (3,10-dibromofascaplysin) (8) a Fascaplysinopsis reticulate tengeri szivacs alkaloidja, ami iránt gomba-, vírus- és rákellenes tulajdonságai miatt mutatnak érdeklődést a kutatók (5. ábra) [12].

5. ábra: Tribuluszterin és 3,10-dibrómfaszkaplizin

A magyar originális kutatás büszkeségeként említendő a vinkamin (vincamine) alkaloid szintetikus származéka, a vinpocetin (9) (Cavinton® - Richter Gedeon Gyógyszergyár Nyrt.) (6. ábra), amit az agyi vérkeringés zavaraival járó meghatározott betegségek kezelésére, illetve tüneteinek csökkentésére alkalmaznak a világ több mint negyven országában [13]. További β-karbolinvázas gyógyszer az abekarnil (abecarnil) (10) (ZK-112-119), ami benzodiazepinekkel megegyező szorongás-ellenes hatással bír, részleges GABA agonista, szelektíven a GABA receptor benzodiazepin alegységén hat [14]. Szintén szelektív benzodiazepin6

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Bevezetés, célkitűzés alegység (α1β2γ2) antagonista a terc-butil-β-karbolin-3-karboxilát (βCCT) (11). Ez a vegyület még alkohol-hozzászokás ellen is mutatott aktivitást [15].

6. ábra: A vinpocetin (9, Cavinton®), az abekarnil (10) és a βCCT (11)

Bár a β-karbolinváz számos egyszerű és összetett alkaloidban megtalálható, ezek közül érdemes kiemelni az igen jelentős biológiai hatást mutató D-gyűrűvel kondenzált tetraciklusos karbolinszármazékok csoportját. Napjainkban számos ilyen típusú alkaloidról számoltak be [16], amelyek szignifikáns farmakológiai aktivitással is rendelkeznek [17]. Batra és munkatársai mesterséges kantin-6-on (canthin-6-one) (12) (7. ábra) származékok előállításáról számoltak be [18].

7. ábra: Kantin-6-on alkaloid

A bróm tartalmú arboreszcidin B (arborescidine B) (13) és arboreszcidin C (14) tetrahidroβ-karbolin alkaloidokat a Pseudodistoma arborescens tengeri szivacsból izolálták [19]. Három különböző dél-amerikai Strychnos fajból vonták ki az akagerint (akagerine) (15), ami állati egysejtűek (protozoák) elleni hatással rendelkezik (8. ábra) [20].

8. ábra: Arboreszcidin B, C és akagerin alkaloidok

Az eudisztomin (eudistomin) alkaloidok családját képviselő eudisztomin C (16a), E (16b), F (16c), K (16d) és L (16e) különleges 1,3,7-oxatiazepingyűrűt tartalmaz (9. ábra). Ezeket a vegyületeket egy tengeri szivacsból (Eudistoma olivaceum) nyerték [21], és igazolták antibakteriális, antivirális és rákellenes hatásukat [21c,22].

7


9. ábra: Eudisztomin alkaloidok

A malajziai Kopsia griffithii leveléből kivonható harmicin (harmicine) (17a) optikailag aktív formája és különböző származékai szintén többféle biológiai hatást mutatnak [23]. Egy másik jelentős β-karbolinszármazékot, a mesterségesen előállított foszfodiészteráz-5 (PDE5) inhibítor tadalafilt (18) (Cialis®) potenciazavarok elleni gyógyszerként alkalmazzák (10. ábra) [24].

10. ábra: A természetes harmicin és a mesterséges tadalafil

A széleskörű biológiai felhasználhatóságnak és aktivitásnak köszönhetően jelentős figyelmet kapott a β-karbolinvázas vegyületek szintézise [25]. A tienopiridin gyűrűrendszer analóg a β-karbolinvázzal, továbbá a tienopiridinek bioizosztérek a szintén analóg és farmakológiailag is jelentős izokinolinokkal. Bár a természetben nem fellelhető vegyületek, képviselőik mégis mutatnak biológiai hatást. A ticlopidin (19), az (S)clopidogrel (20) és a prasugrel (21) irreverzibilisen kötődik az adenozin-difoszfát (ADP) receptor P2Y12 komponenséhez, így vérlemezke-aktiváció és -aggregáció gátló hatású [26]. Ezeket a vegyületeket agyérelzáródás (ischaemiás stroke), szívroham, érelmeszesedés (arterioszklerózis) kezelésére, illetve trombózis megelőzésére alkalmazzák a gyógyászatban [27]. A kétezres évek közepén az (S)-clopidogrel-biszulfát (Plavix®) a világ gyógyszerpiacának második legkeresettebb gyógyszere volt, így szintézisére jelentős figyelmet fordítottak [28].

11. ábra: Ticlopidin (19), (S)-clopidogrel (20) és prasugrel (21)

8

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Bevezetés, célkitűzés PhD munkám során célul tűztük ki 1,3-dipoláris cikloaddíció, valamint Staudinger-reakció segítségével különböző tetraciklusos β-karbolinok: triazolo-piridoindol, oxadiazolo-piridoindol és β-laktámmal kondenzált β-karbolinszármazékok előállítását, illetve ezen reakciók kiterjesztését a tienopiridin alapvázra is (12. ábra). A bevezetésben bemutatottak szerint az új tetraciklusos βkarbolin-származékok – tekintettel a rokon vegyületek említett tulajdonságaira – farmakológiai jelentőséggel is bírhatnak. Hasonló triciklusos tienopiridin-származékok nem ismertek az irodalomban, de a tienopiridinek és az analóg izokinolin-származékok hatását alapul véve feltételezhető a szintetizált vegyületek hatékonysága. A reakciók mechanizmusát kvantumkémiai számításokkal terveztük vizsgálni, nagy figyelmet fordítva a még napjainkban sem egyértelműen tisztázott Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának és a diplomamunkám során bemutatott heteroatom-hatásnak további vizsgálatára és alátámasztására.

12. ábra: Célkitűzés I.

További célunk volt racém triptofánból 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása és ezek Biginelli-reakcióban alkalmazása (13. ábra) új dihidropirimidinon-származékok szintézise céljából. A dihidropirimidon-vázat

tartalmazó

vegyületek

hatékonyságukról.

13. ábra: Célkitűzés II.

9

szintén

ismertek

biológiai

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Bevezetés, célkitűzés Ezen kívül célul tűztük ki egy új, egyszerű módszer kidolgozását tioamidok szintézisére, amik

alapanyagul

szolgálhatnak

dihidrotieno-triazolo-piridin-

és

dihidrotieno-pirido-

kinazolonszármazékok kialakítására (14. ábra). Ezek a tri- és tetraciklusos tienopiridinszármazékok szintén mutathatnak farmakológiai hatást, köszönhetően többek között a triazol-, vagy a kinazolongyűrűnek és a tienopiridinváznak. Az analóg izokinolin- és karbolinszármazékok ismertek az irodalomban.

14. ábra: Célkitűzés III.

10

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás

2. Irodalmi összefoglalás 2.1. Karbolinvázas vegyületek A karbolinok két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek, amikben három gyűrű lineárisan kapcsolódik. Az indol és a piridin kondenzált származékai, de levezethetők a karbazol azoszármazékaiként is. A piridingyűrű anellációja szerint négyféle karbolin lehetséges (15. ábra) [29]. Ezek ismert vegyületek, amiket görögbetűs jelzéssel különböztetnek meg egymástól: a betűjelzés a piridingyűrű nitrogénatomjának a pirrolgyűrű nitrogénatomjához viszonyított helyzetére utal [30].

15. ábra: Lehetséges karbolin alapvázak

Közöttük a legjelentősebb a β-karbolin, mert ennek váza a bevezetésben említettek szerint több értékes alkaloidban megtalálható.

2.1.1. 3,4-Dihidro-β-karbolinok előállítása Bischler-Napieralski-reakcióval A β-karbolinok és az izokinolinok előállítására ismert klasszikus gyűrűzárási módszer a 19. század végén felfedezett Bischler-Napieralski-reakció. 1893-ban Bischler és Napieralski számolt be arról, hogy β-feniletil-amidokat (22) foszfor(V)-oxiddal (P2O5) reagáltatva 3,4-dihidro-izokinolinok (23) keletkeznek (16. ábra) [31].

16. ábra: Izokinolinok előállítása Bischler és Napieralski szerint

Később Späth és Lederer analóg módon triptamidokból dihidro-β-karbolinokat állított elő [32]. Példaként említhető az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b) szintézise Nb-acetil-triptaminból (24b) foszforoxi-kloriddal (POCl3) (17. ábra) [33].

11


17. ábra: Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin szintézise

A hagyományos Bischler-Napieralski-reakciót erélyes körülmények között végzik: az amidot foszforoxi-kloriddal, foszfor(V)-kloriddal vagy foszfor(V)-oxiddal általában magas hőmérsékleten reagáltatják [34]. Az utóbbi években azonban más reagensekkel enyhébb körülmények között is sikerült megvalósítani a gyűrűzárást. Ilyen reagensek lehetnek a trifenilfoszfin szén-tetrakloridban (Ph3P/CCl4) [8], a trifluormetánszulfonsav-anhidrid dimetilaminopiridin bázissal (Tf2O/DMAP) [36], az oxalil-klorid vas(III)-klorid katalízissel [(COCl)2/FeCl3] [37] és a trifenil-foszfit átbuborékoltatott klórgáz jelenlétében [(PhO)3P.Cl2] [38]. Kutatócsoportunkban jelenleg is folynak kutatások a 3,4-dihidro-β-karbolinváz one-pot kialakítására triptaminból a megfelelő karbonsavszármazékkal mikrohullámú reaktorban.

2.1.2. Tetrahidro-β-karbolinok előállítása Pictet-Spengler-reakcióval A XX. század elején fedezte fel Amé Pictet és Theodor Spengler a feniletil-amin (26) kondenzációs gyűrűzárási reakcióját formaldehid-dimetilacetállal, ami tetrahidro-izokinolint (27b) eredményezett (18. ábra) [39]. A reakciót a húszas évek végén Tatsui terjesztette ki, triptaminból

(28)

1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolint

(29b)

szintetizált

acetaldehid

felhasználásával protonkatalizált reakcióban (18. ábra) [40].

18. ábra: Pictet és Spengler reakciója és tetrahidro-β-karbolinok szintézise

Ezek után a Pictet-Spengler-reakció elterjedt lépéssé vált különféle indolalkaloidok totálszintézisében [41]. A reakcióhoz több esetben Brønsted-savas katalízis és melegítés szükséges, de aprotikus közegben Lewis-savval [42], illetve enzimkatalízissel fiziológiás körülmények között is található példa a megvalósítására [41,43,44].

12


2.2. Harmicinvázas- és analóg vegyületek A harmicint (17a), ami egy optikailag aktív alkaloid, a malajziai Kopsia griffithii nevű növény levelének kivonatából izolálták [23a]. Meyers és munkatársai beszámoltak 30 racém harmicinvázas vegyületről, ami a mitogén-aktivált protein-kináz inhibítoraként alkalmazható. A protein-kináz aktivitásának szabályozásával megelőzhetők, valamint kezelhetők olyan betegségek, illetve rendellenességek, amiket az idegrendszeri jeltovábbítás szabályozatlansága okoz. Ezek lehetnek gyulladásos, autoimmun vagy rákos betegségek (19. ábra) [23b].

19. ábra: A harmicin és protein-kináz inhibitorszármazéka

A fentiekkel analóg vegyületek, amelyek a D-gyűrűben két heteroatomot tartalmaznak (31, 32a-c), szintén gyógyászati felhasználásukról ismertek. A farmakológia újabb eredményeiből tudhatjuk, hogy ezek a vegyületek és származékaik a szerotonin 5HT2 receptorának antagonistái, így például alvászavarok kezelésére alkalmazhatók (20. ábra) [45,46].

20. ábra: 5HT2 antagonista harmicinszármazékok

Harmicinvázas- és analóg vegyületek előállítása A harmicin (17a) szintézisére számos utat dolgoztak ki kutatócsoportok, amint erről egy, a közeljövőben nyomtatásban is megjelenő összefoglaló közlemény beszámol [47]. Sanaboina és munkatársai triptaminból (28) kiindulva egy kaszkádreakció segítségével állították elő a harmicint (17a) és antipódját (17b), valamint különböző analógjait. A triptamint (28) trifluorecetsav jelenlétében acetonitrilben reagáltatták 4-klór-butiraldehiddel 90°C-on 12 órán keresztül Pictet-Spengler-reakcióban. A kaszkádfolyamatban először egy Schiff-bázis (INT1) képződik, majd egy intramolekuláris ciklizációt követ a C-D gyűrűzárási lépés. A termékeket (17a+17b) 48%-os termeléssel izolálták [48].

13


21. ábra: Sanaboina módszere

Jó termeléssel állítottak elő harmicint (17a) Huang és munkatársai Mitsunobu-reakció alkalmazásával, amikor a helyettesített tetrahidro-β-karbolin (38) hidroxilcsoportot tartalmazó oldalláncát zárták a C-gyűrű nitrogénatomjára (22. ábra). A reakció szobahőmérsékleten három óra alatt ment végbe, és enantiomertiszta terméket szolgáltatott [49].

22. ábra: Huang módszere

Ismertek továbbá különféle β-karbolin alapvázas vegyületekből kiinduló szintézisek is. 1996-ban Poissonnet és munkatársai β-karbolin-azometin-ilidekből állítottak elő 1,3-dipoláris cikloaddícióval

harmicinvázas

vegyületeket.

A

6-metoxi-β-karbolint

(33)

először

(trimetilszilil)metil-trifláttal (34) diklórmetánban aktiválták, majd a keletkezett ilidet (35) többféle reagenssel, például dimetil-fumaráttal (36) cézium-fluorid (CsF) jelenlétében reagáltatták. Így kapták 37 racém tetraciklust (23. ábra) [50].

23. ábra: Poisonnet módszere

Wanner és Weber egylépéses reakcióutakat keresett tetraciklusos β-karbolinszármazékok előállítására, amelyek D-gyűrűjében több heteroatom található. Az általuk leírt út a 3,4-dihidro-β14

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás karbolinok és α- illetve β-hidroxikarbonsavak egyszerű kondenzációs reakciója. Az alábbi reakció során például az (S)-mandulasavat (39) piridinben trimetilklórszilánnal (Me3SiCl) reagáltatták oxalil-klorid [(COCl)2] jelenlétben, majd az így keletkezett aktivált 40 vegyületet vitték cikloaddíciós reakcióba a 3,4-dihidro-β-karbolinnal (25a), és így jutottak 41, 42 diasztereomerek elegyéhez (24. ábra) [51].

24. ábra: Wanner és Weber módszere

Moriyama és Vallee 1998-ban 3,4-dihidro-β-karbolin-N-oxidból (43) állított elő a fentivel analóg tetraciklusokat szintén cikloaddíciós reakcióval. A reakciót különféle dipolarofilekkel végezték dioxánban. Az alábbi példában 43 karbolinszármazékot hex-1-énnel (44) reagáltatták 60 °C-on. 24 óra elteltével izolálták 45 racemátot 73%-os termeléssel (25. ábra) [52].

25. ábra: Moriyama és Vallee módszere

15


2.3. Tienopiridinek A tienopiridinek a piridin és a tiofén kondenzált származékaiként értelmezhetők. A piridingyűrű anellációja szerint hatféle tienopiridinvázat különböztetünk meg (26. ábra), amelyek közül először a tieno[2,3-b]piridint szintetizálták 1913-ban. Biológiai és farmakológiai hatásuk szempontjából a tieno[2,3-b]piridin, a tieno[2,3-c]piridin és a tieno[3,2-c]piridin a legjelentősebb [53].

26. ábra: Lehetséges tienopiridin alapvázak

Dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása Bischler-Napieralski-reakcióval Az általunk vizsgált tienopiridinek előállítására  a karbolinokhoz hasonlóan  alkalmas a Bischler-Napieralski-reakció, amely során a 2-tieniletil-amin (46) acilezését követi a gyűrűzárási lépés a 2.1.1 fejezetben ismertetettek szerint (27. ábra) [54].

27. ábra: Tieno[3,2-c]piridinek szintézise

2.4. Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek A tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek szintézisére az 1980-as évekből találunk először példát. A kutatási irányra jellemző, hogy több esetben különféle izokinolinvázas alkaloidok analógjait állították elő [pl. az erizotramidin (erysotramidine) (49) (28. ábra)], ahol az izokinolin A-gyűrűjét változtatták pirrol-, furán- vagy tioféngyűrűre [55-57]. Ettől a változtatástól azt remélhették, hogy hasonló vagy még jobb biológiai hatással rendelkező vegyületeket kapnak a benzolgyűrűvel izosztér gyűrűk kialakításával.

28. ábra: Az erizotramidin alkaloid

16


Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek előállítása Browne 1984-ben állított elő a harmicinnel (16) analóg triciklusos tienopiridint (52). 2-Tieniletil-amin (46) szukcinsav-anhidriddel képzett iminjét (50) hangyasavban forralta, majd az így nyert vegyületet (51) lítium-tetrahidrido-alumináttal redukálva kapta a várt triciklust (52) (29. ábra) [58].

29. ábra: Browne szintézise

Hasonló szerkezet szintézisét valósították meg francia kutatók 1997-ben, ám ők ftálsavanhidridet alkalmaztak, így a reakciósor végén egy tetraciklushoz (55) jutottak (30. ábra) [59].

30. ábra: Othman, Pigeon és Decroix szintézise

2007-ben és 2008-ban két kutatócsoport is sikerrel szintetizált különféle eritrina-alkaloid (erythrina) analógokat (56, 58) (31. ábra). Mindkét esetben az előzőekhez hasonlóan 2-tieniletilamint (46) alkalmaztak kiindulási vegyületként. Tietze és kutatócsoportja első lépésben trietilalumínium és indium-triflát jelenlétében etil 2-(2-oxo-ciklohexil)acetáttal acilezte az amint, majd a trietil-alumínium komplexet trifluormetánszulfonsavval bontotta meg, és így jutott a racém erizotramidin analóghoz (56) [57]. Rose és munkatársai 2-(1-metil-2-oxo-ciklohexil)ecetsav alkalmazásával végezték az acilezést mikrohullámú körülmények között, majd a köztiterméket (57) polifoszforsavban melegítve kapták a racém végterméket (58) [56]. 17


31. ábra: Tietze és Rose módszere

Megvalósították továbbá olyan vegyületek szintézisét is, amelyeknek C-gyűrűjében két heteroatom található. Japán kutatók 3-tienil-propionsavból (59) azidot (60) képeztek, amit etil-glikoláttal melegítve karbamátot (61) kaptak. Ezt diizobutil-alumíniumhidriddel (DIBAl-H) redukálva, majd a nyersterméket hangyasavval kezelve jutottak az oxazolo-tienopiridin-származékhoz (62) (32. ábra) [55].

32. ábra: Kano és munkatársai szintézise

Esser és munkatársai diazolo-tienopiridinvázat tartalmazó tetraciklust (65) állítottak elő (33. ábra). Először 2-tieniletil-aminnal (46) szubsztituált dihidro-imidazolszármazékot (63) hoztak létre, majd a propinilcsoport gyűrűzárásával egy tieniletil-amino-imidazoimidazol (64) keletkezett. Ezt a vegyületet metánszulfonsavval kezelve alakították ki a tienopiridin szerkezetet is tartalmazó tetraciklust (65) [60].

33. ábra: Esser és munkatársai módszere

18


2.5. Laktámok A laktonok nitrogén analógjait, azaz azokat a ciklikus vegyületeket, ahol a gyűrűben savamidcsoport található, laktámoknak nevezzük. A karbonil szénatomon felüli szenek számát a laktám elé írt görög betűvel jelölik, ami szerint a β-, γ-, δ- és ε-laktám rendre négyes, ötös, hatos és hetes gyűrűs amid (34. ábra) [61].

34. ábra: Laktámok

Közülük legnagyobb farmakológiai jelentőséggel a β-laktámok bírnak, hiszen ez a gyűrű számos jelentős antibiotikumban megtalálható.

β-Laktámok előállítása: a Staudinger-reakció és mechanizmusa Az első szintetikus β-laktámszármazékot Hermann Staudinger állította elő 1907-ben az anilinből és benzaldehidből képzett Schiff-bázis és difenil-ketén reakciójával (35. ábra) [62].

35. ábra: A Hermann Staudinger-féle β-laktám szintézis

A reakció felfedezőjéről elnevezett szintézis – azaz iminek és ketének [2+2] cikloaddíciója – az egyik legismertebb, máig elterjedt módszer β-laktámok előállítására [62,63]. A reakció behatóbb vizsgálata az 1940-es évek után kezdődött, amikor azonosították a penicillin szerkezetét, majd a Staudinger-reakció segítségével előállították első szintetikus származékát [64]. A ketént általában in situ hozzák létre a reakció során többféle prekurzorból (36. ábra). Ezek lehetnek savkloridok, amik tercier-amin jelenlétében hidrogén-klorid molekulát veszítenek [65], valamint fém-karbén komplexek, amikből fotolízissel jön létre a kumulén [66]. Továbbá az αdiazokarbonil-származékok Wolff-átrendeződése során magas hőmérsékleten termikusan vagy mikrohullámú besugárzás hatására vagy akár fotokémiai körülmények között alakul ki a ketén [67].

36. ábra: Ketének lehetséges in situ előállítási módjai

19

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás A Staudinger-féle laktámképződés sztereoszelektivitásának vizsgálata elterjedt kutatási terület volt az elmúlt évtizedekben [68-76]. A reakció során több befolyásoló tényező alakíthatja a képződő cisz-transz izomerek arányát. Ezek a faktorok lehetnek az adagolás sorrendje [68], az oldószer [70,71], a szubsztituensek sztérikus és elektronikus jellemzői [63d,72,73], a bázis [74] és a hőmérséklet [75]. Megfigyelték, hogy amennyiben savkloridot csepegtetnek az imin és trietil-amin oldatához, a cisz izomer a fő- vagy kizárólagos termék. Ha azonban trietil-amint adagolnak az imin és a savklorid oldatához, akkor épp ellenkezőleg, főleg transz laktám keletkezik. Utóbbi esetben feltételezhető, hogy a savklorid a közvetlen acilező ágens, míg az első adagoláskor a ketén kialakulását valószínűsítik [68,69d,71]. Nyílt láncú iminek és ketének reakciójában Cossio és munkatársai megállapították, hogy az esetek többségében, ha E iminre a ketén exo irányból támad, akkor cisz laktám keletkezik, míg Z iminből transz. Az exo-endo támadást a ketén és az imin szubsztituenseinek méretére, azaz sztérikus hatásokra vezették vissza. Az ettől eltérő eredményeket a gyűrűzárás sebességével magyarázzák, ami szerint a gyors gyűrűzárás cisz termékhez vezet, míg a lassú reakció lehetőséget ad arra, hogy az acilcsoport átfordulása után transz laktám keletkezzen [73b]. A ketén és az imin szubsztituensei elektronikusan is befolyásolhatják a reakció sztereoszelektivitását. A ketén elektronküldő (EDG) és az imin elektronszívó (EWG) helyettesítői javarészt a cisz laktám kialakulásának kedveznek (aktivált ketén és imin), míg ha a ketén αszénatomja elektronban szegény, azaz kevésbé nukleofil és/vagy az imin-szénatom elektrofilitása nő, úgy nagyobb részt a transz termék keletkezik [63d,72,73]. Az elektronikus hatások vizsgálata során kapcsolatot találtak a szelektivitás és a Hemmett-konstansok között is. Eszerint, ha az imin benzilcsoportján elektronszívó helyettesítő található, javarészt transz termék keletkezik, míg az elektronküldő szubsztituens a cisz laktám képződését segíti [69d]. A diasztereomer felesleget (d.e.) összefüggésbe hozták az ikerionos intermedier stabilitásával és a szubsztituensek méretével is. Amennyiben az oldószer poláris és stabilizálja az intermediert, úgy megnő a diasztereomer felesleg mind cisz, mind transz főtermék képződése esetén. Ennek oka, hogy gátoltabbá válik az acilcsoport rotációja, megnő az átfordulás aktiválási gátja [71]. Megfigyelték, hogy az alacsony és középmagas hőmérséklet (-78 °C – ~70 °C), a nagy térkitöltésű szubsztituensek és az aktivált ketének esetén a gyűrűzárás gyors lépés, ami így többségében cisz laktám keletkezésével jár. Ezzel ellentétben a magas hőmérséklet (~80 °C – 150 °C) valamint a sztérikusan kis szubsztituensek lehetőséget biztosítanak az acilcsoport rotációjára, ami általában a termodinamikailag stabilabb transz alak képződésének kedvez [69d,73b,75,77]. Az alábbi táblázat összefoglalva tartalmazza a Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezőit (1. táblázat).

20

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás Befolyásoló tényezők

cisz

transz

Ketén szubsztituens Imin szubsztituens Imin benzilcsoport szubsztituens Acilező ágens Hőmérséklet (°C) Szubsztituensek mérete Gyűrűzárás relatív sebessége Exo támadás

EDG EWG EDG ketén -7880 nagyobb gyors E iminre

EWG EDG EWG savklorid 80150 kisebb lassú Z iminre

1. táblázat: A Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezői

A reakció lehetséges mechanizmusának igazolására és modellezésére további kísérletek is történtek. Lynch és munkatársai alacsony hőmérsékletű Fourier-transzformációs IR technika segítségével követték a reakciót. Igazolták, hogy tercier-amin jelenlétében megfigyelhető a ketén jelenléte a reakcióelegyben, ami alátámasztja azt az elméletet, ami a ketént tekinti aktív reagensnek [76]. Cossio, Lecea és kutatócsoportjuk többek között MP2/6-31G* számításokat végzett, figyelembe véve a diklórmetán oldószerhatását [73]. Célul tűzték ki annak alátámasztását, hogy a Staudingerreakció nem egylépéses (koncertikus) gyűrűzárás, hanem két lépésből álló folyamat (37. ábra).

37. ábra: Általános ábra feltételezett két reakcióútra

Eredményeik alapján a koncertikus cikloaddíció helyett kétlépéses reakciómechanizmust javasoltak, amiben az első lépés a kumulén (67) addíciója az imin (68) nitrogénatomjára, létrehozva egy ikerionos intermediert (69). Ezt követően történik a gyűrűzárás a két szénatom között az enolát intramolekuláris nukleofil addíciójaként az imin-szénatomra. A modellezett reakciót alacsony hőmérsékleten (-78 °C – szobahőmérséklet) végezték, és cisz terméket (70) kaptak. A transz szerkezet kialakulását nem mutatták ki, mindazonáltal a köztitermék (69) konjugált kettős kötés rendszerén lejátszódó intramolekuláris [2+4] cikloaddíciójának köszönhetően egy hatos gyűrűs -laktám (71) kialakulását szintén kedvezőnek találták (38. ábra). A kísérletek során mindkét terméket (70, 71) kinyerték a reakcióelegyből.

38. ábra: Laktámképződés [2+2] és [2+4] cikloaddícióval

21


2.6. 1,3-Dipoláris cikloaddíciók Az 1,3-dipoláris cikloaddíciók a modern szintetikus szerves- és gyógyszerkémia klasszikus és széles körben alkalmazott reakciói. A reakció során egy dipolarofilból és egy 1,3-dipólból különféle öttagú gyűrűk alakíthatók ki [78]. Először 1963-ban Huisgen írta le a vegyületek tipikus reakcióját. Elképzelése szerint egy cikloaddíciós reakció játszódik le, amely során a termék egy lépésben alakul ki, amikor két új σ kötés keletkezik két π kötésből. Ezt a mechanizmust szinkron vagy egylépéses mechanizmusnak hívjuk [79,80]. Ettől eltérően Firestone egy másik mechanizmus lehetőségét vetette fel. Szerinte a reakció első lépésében csak egy σ kötés keletkezik és egy köztitermék. A második lépésben ez a köztitermék alakul át még egy kötés létrejöttével [81]. A 39. ábra bemutatja a két reakcióút közti különbséget.

39. ábra: 1,3-Dipoláris cikloaddíció két lehetséges mechanizmusa

A cikloaddícióval előállítható öttagú heterociklusok lehetnek pirazolok, triazolok, tetrazolok, oxadiazolok, tiazolok, tiatriazolok, szelenadiazolok, foszfadiazolok és ezek telítetlen, illetve különböző gyűrűkkel kondenzált származékai (40. ábra) [82].

40. ábra: Példák 1,3-dipoláris cikloaddícióval előállított öttagú heterociklusokra

22

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás A reakciókban alkalmazott 1,3-dipólok az allil-anionnal izoelektronos vegyületek. Két típusuk van: megkülönböztetünk allil- és propargil-allenil-jellegű dipólokat. Munkám során az utóbbi típusba tartozó nitril-oxidokkal és nitril-iminekkel foglalkoztam [83]. Reakciókészségüket a mezomer határszerkezeteikben különféleképp polarizált C-N és N-A kötések okozzák (41. ábra).

41. ábra: Az 1,3-dipólok határszerkezetei

Az általunk vizsgált nitril-oxidok és nitril-iminek esetén oxazolok, diazolok, oxadiazolok, triazolok és telített változataik alakíthatók ki [84]. Ezek a heterociklusok lényeges szintetikus intermedierek, jelentős szerepet játszanak számos biológiailag aktív természetes anyag [85], alkaloidok [86], kémiailag módosított oligonukleotidok [87], peptidek [88] és egyéb farmakológiailag hatékony vegyületek [89] vagy elterjedt gyógyszerhatóanyagok [90] előállításában. A nitril-oxidok felhasználására szolgál példaként az eneantiomertiszta (+)-epilupinin [(+)epilupinine] alkaloid (74) totálszintézisének egyik kulcslépése, egy intramolekuláris gyűrűzárás (42. ábra) [86a], illetve a pirrolidinoindolin alkaloidok (77) előállításának egyik lehetséges alaplépése, amely során metilén-oxindolok (75) [3+2]-cikloaddíciójában oxa-spirooxindolok (77) képződnek (43. ábra) [86b].

42. ábra: A (+)-epilupinin szintézis kulcslépése

43. ábra: Oxa-spirooxindindolok szintézise nitril-oxid alkalmazásával

23

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás A nitril-iminek felhasználására példa a szív- és érrendszerre ható gyulladásgátló tulajdonságú [1,2,4]triazolo[3,4-a]izokinolinok (80) Elwan és munkatársai által 1996-ban megvalósított szintézise, amelyben a dipolarofilt (78) és a dipólt (79) trietil-amin jelentlétében tetrahidrofuránban reagáltatták (44. ábra) [89a].

44. ábra: [1,2,4]Triazolo[3,4-a]izokinolin-származék előállítása

1,3-Dipólok előállítása Az 1,3-dipólok általában instabil vegyületek, így azokat legtöbb esetben prekurzoraikból in situ állítják elő a reakcióban [84a]. 2.6.1.1. Nitril-iminek és hidrazonoil-halidok előállítása Huisgen 1964-ben írta le nitril-iminek és izocianátok, illetve azometinek reakcióját. 2,5Diszubsztituált tetrazolokból (81) termolízissel, illetve hidrazonoil-kloridokból (82) trietilaminnal szabadította fel a nitril-imineket (83) (45. ábra) [96].

45. ábra: Huisgen módszere

Manapság a hidrazonoil-halidokból történő előállítás a legelterjedtebb, hiszen trietilaminnal szobahőmérsékleten megvalósítható és a reakció végén a képződött só (Et3N∙HCl) egyszerűen eltávolítható [84b,85a]. A hidrazonoil-halidok létrehozására több módszert is kidolgoztak a 80-as évektől napjainkig. 1981-ben Rector és csoportja hidrazidokból (84) klórgáz (46. ábra/A) vagy foszforpentaklorid (46. ábra/B) segítségével állította elő a kívánt vegyületeket (82) [97]. A reakciókat jó termeléssel valósították meg, de a körülmények és az alkalmazott reagensek, oldószerek mérgező és ártalmas tulajdonságai miatt többen más módszert kerestek.

24


46. ábra: Rector módszere

1984-ben Rowe enyhébb, ám nem olyan hatékony módszerrel Appel-reakcióban trifenilfoszfin és széntetraklorid reagensekkel állította elő 82 hidrazonoil-kloridot (47. ábra) [98].

47. ábra: Rowe módszere

1996-ban Patel és munkatársai hidrazonokból (84) Corey-Kim-reagenssel kapták a nitrilimin prekurzorokat (82a, b) (48. ábra) [99].

48. ábra: Patel módszere

2.6.1.2. Nitril-oxidok előállítása Nitril-oxidok előállítása leggyakrabban nitrovegyületekből illetve aldehidekből képzett oximokból történik. 1960-ban Mukaiyama és Hoshino írták le a szintézis egyik módszerét 85 nitrovegyületből és metil-izocianátból (87) kiindulva, amelynek mechanizmusa a következő: a nitrovegyület (85) αszénatomjáról trietil-amin hatására proton hasad le, majd az így keletkezett 86 intermedier metilizocianáttal (87) reagál. A keletkező 88 addíciós vegyület átrendeződése és bomlása után 91 kationt szolgáltatja, amelyből újabb protonvesztéssel alakul ki a kívánt nitril-oxid (92) (49. ábra) [91].

25


49. ábra: Mukaiyama és Hoshino módszere

1980-ban Howe, Liu és Shelton számolt be hidroximinoil-kloridok báziskatalizált eliminációs reakciójáról. A reakció során benzaldehidből (93a) hidroxil-amin-hidrokloriddal képzett 94a oxim α-szénatomját klórozták N-klórszukcinimiddel (NCS). A 95a vegyület hidroxilcsoportjának protonját bázis segítségével eltávolították, – aminek hatására a nitrogénatom nemkötő elektronpárja belső nukleofil támadást hajt végre egyidejűleg a klóratom lehasadásával, – és így jutottak el 92a nitril-oxidig (50. ábra) [89a,92].

50. ábra: Howe és munkatársai módszere

Újabb 20 év elteltével 2000-ben Carreira és munkatársai egy újabb szintézisutat dolgoztak ki. Trialkil-klórszilánnal reagáltatták 96 hidroxilamidot nátrium-hidrid jelenlétében, majd a keletkezett 97 O-szililezett hidroxámsavat trietil-aminnal és trifluormetánszulfonsav-anhidriddel bontva kapták meg – 98 intermedieren keresztül – 92a nitril-oxidot (51. ábra) [93].

26


51. ábra: Carreira módszere

További lehetőség oximokból nitril-oxidok képzésére 4Å molekulaszita [94] vagy nátriumjodidból és terc-butil-hipokloritból in situ előállított terc-butil-hipojodit alkalmazása [95].

2.7. Tioamidok A tioamidok értékes intermedierek a szintetikus szerves kémiában [100]. A tioamidcsoport megtalálható továbbá számos széleskörűen alkalmazható farmakofórban, amelyek lehetnek ösztrogén-receptor antagonisták, gomba- és baktériumellenes szerek vagy aldóz-reduktáz inhibitorok [101].

Tioamidok előállítása A tioamidok előállítására sokféle módszer ismert, amelyek közül a legismertebbek a nitrilből, amidból, illetve oxovegyületekből és aminból kiinduló szintézisutak (52. ábra). Nitrilekből megvalósítható az előállításuk tioecetsavval [102], O,O-dialkil-ditiofoszfátokkal [103], difenil-ditiofoszfinsavval [104], nátrium-trimetilszililtioláttal [105], Dowex SH-val [106] vagy nátrium-hidrogénszulfid dietil-amin-hidroklorid reagensekkel [107]. Savamidokból is jól ismert a szintézisük difoszfor-pentaszulfiddal [108], Lawesson-reagenssel [109], etilaluminiumszulfiddal [110] vagy bór-szulfiddal [111]. Közismert eljárás továbbá a Willgerodt-Kindler-reakció, amelyben elemi kén alkalmazásával alakítanak ki tioamidokat aminokból és oxovegyületekből [112].

52. ábra: Sematikus ábra tioamidok lehetséges szintézisére

27


2.8. Triazolok Az 1,2,4-triazolok fontos osztályát alkotják a heterociklusos vegyületeknek, így napjainkig számos származékuk szintézisét valósították meg [113] (53. ábra). Ezek egy része alacsony emlős toxicitású rovar-, gyom- vagy gombairtóként került alkalmazásra a mezőgazdaságban, mint például a fenbukonazol [114]. Más származékaik a gyógyszerhatóanyagok között mutattak jelentős hatást, mint migrén- (pl. rizatriptan) vagy gombaellenes szerek (pl. flukonazol) [115]. A torfimilast asztma és krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) ellenes szerként került forgalomba inhalátorokban [115g]. Az 1,2,4-triazolok a szintetikus szerves kémiában is fontos szerepet töltenek be, hiszen egyes alkil- és ariltriazólium sók az ionos folyadékok új generációját alkotják [116], illetve belőlük N-heterociklusos karbének állíthatók elő, amik számos katalitikus reakcióban alkalmazhatók ligandumként [117].

53. ábra: 1,2,4-Triazolgyűrűt tartalmazó farmakológiailag, vagy szintetikusan fontos vegyületek

1,2,4-Triazolok előállítása Az 1,2,4-triazolok előállítására számos különböző szintetikus módszer létezik (54. ábra), amelyek közül a legáltalánosabbak a hidrazin, illetve savhidrazid reagenseket alkalmazó reakcióutak [118]. Amidok, tioamidok és szulfanilszármazékok savas, illetve bázikus közegben vagy higany és ezüst sók jelenlétében reagálnak savhidrazidokkal [119]. Halogénezett gyűrűs vegyületek hidrazinos reakcióját követő savak, illetve ortoészterek acilezésével kondenzált triazolok hozhatók létre [120]. A gyűrűzárási lépést elősegítik a savas körülmények vagy foszforoxi-klorid alkalmazása [121]. Aldehidek és hidrazin reakciója esetén egy aldimin keletkezik.

Ekkor

az

intramolekuláris

gyűrűzárást

réz(II)-klorid

[48],

[bisz(trifluoracetoxi)jód]benzol [122] vagy klóramin-T gyorsíthatja [123]. További módszer a nagy reaktivitású klórmetoxidiazolok kondenzációja etilén-diaminokkal és a keletkező amidin 28

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalmi összefoglalás gyűrűzárása ciklodehidratálási reakcióban [124]. Szintén 1,2,4-triazolszármazékok alakíthatók ki 1,2,4-oxadiazolok ANRORC átrendeződésével hidrazin jelenlétében [125]. Az aldehidek és amidok mellett nitrilekből is képezhetők 1,2,4-triazolok, például aril-nitrilek és amidinek réz katalizált oxidatív kapcsolási reakcióban [126]. Lehetséges továbbá diacilhidrazidok reakciója különféle aminokkal [127] vagy 1,3,5-triazinok gyűrűszűkülése hidrazin jelenlétében [128]. Oximok és hidrazonoil-halogenidek cikloaddíciós reakciója szintén egy hatékony útja az 1,2,4triazolok kialakításának [129].

54. ábra: Sematikus ábra 1,2,4-triazolok kialakítására

29


2.9. A Biginelli-reakció A Biginelli-reakció egy savkatalizált háromkomponensű reakció egy aldehid, egy karbamidszármazék és egy dioxovegyület között [130]. Pietro Biginelli fedezte fel 1891-ben, segítségével 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onokat állított elő, amik farmakológiai szempontból is értékes vegyületek, hiszen kalcium csatorna modulátorként, vérnyomáscsökkentőként és α1 adrenalin receptor antagonistaként viselkedhetnek [131]. A reakció megvalósítható mind Lewis[130c,132], mind Brønsted savakkal [133], illetve található példa ionos folyadékban [134], szilárd fázison végbemenő [135], valamint enzimkatalizált Biginelli-reakcióra is [136]. A reakció mechanizmusára két lehetőséget vázoltak eddig (55. ábra). Az első esetben a dioxovegyület és az aldehid aldol-kondenzációja a kezdeti reakció – amelynek addíciós lépése az egész folyamat sebességét meghatározza , majd az így keletkező intermedier protonálódik, vizet veszít, és ezt követően addícionálódik rá a nukleofil karbamid. Ezután újabb vízvesztéssel alakul ki a végtermék pirimidinon-származék [137]. A másik út az aldehid és a karbamid addíciójával kezdődik, második lépése szintén savkatalizált vízvesztés, majd az így kialakult intermedier és a dioxovegyület addícióját követi egy ciklokondenzációs lépés [138].

55. ábra: A Biginelli-reakció két feltételezett mechanizmusa

30

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka

3. Saját munka 3.1. Alapvegyületek előállítása 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása A cikloaddíciós reakciók kiindulási vegyületeit az irodalmi módszereknek megfelelően állítottuk elő triptaminból (28) vagy hangyasavval képzett sójából (99), illetve 2-tieniletil-aminból (46). Az 1-H-3,4-dihidro-β-karbolin esetén triptamin-formiátból (99) indultunk ki. Ezt 180 °Con megömlesztettük, majd a keletkező vizet lepároltuk róla. Az így előállított Nb-formil-triptamint (24a) acetonitrilben foszforoxi-kloriddal reagáltatva 98%-os termeléssel kaptuk az 1-H-3,4dihidro-β-karbolint (25a) (56. ábra) [139].

56. ábra: Az 1-H-3,4-dihidro-β-karbolin előállítása

A többi modellvegyületet a kétféle aminból (28, 46) kiindulva két lépésben állítottuk elő. Triptamint (28) vízmentes etanolban feloldottunk és szobahőmérsékleten hozzáadtuk a megfelelő savanhidridet (57. ábra). A reakcióelegyet 20 perc elteltével feldolgozva az Nb-aciltriptamint (24b-f) tiszta kristályos formában kaptuk magas termeléssel (2. táblázat) [33].

57. ábra: Az Nb-acil-triptaminok előállítása

R Termelés (%) Me (b) 93 Et (c) 80 Pr (d) 76 i-Pr (e) 75 Ph (f) 94 2. táblázat: Termelési adatok Nb-acil-triptaminokra

A tienopiridinek előállításához a 2-tieniletil-amint (46) diklórmetánban oldottuk, szobahőmérsékleten trietil-amint adtunk hozzá savmegkötőként, majd 0 °C-on becsepegtettük a megfelelő savklorid diklórmetános oldatát (58. ábra). A reakcióelegyet fél óráig kevertettük 31

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka szobahőmérsékleten, majd feldolgoztuk. Az acilezett termékeket (47a-c) a triptamidokhoz (24bf) hasonlóan magas termeléssel kaptuk (3. táblázat).

58. ábra: Az acilezett 2-tieniletil-aminok előállítása

R Termelés (%) Me (a) 89 Cy (b) 99 Ph (c) 99 3. táblázat: Termelési adatok az acilezett 2-tieniletil-aminokra

A fentiek szerint előállított vegyületeket (24b-f, 47a-c) toluolban foszforoxi-kloriddal reagáltatva, közepes termeléssel kaptuk az 1-es szénatomon szubsztituált 3,4-dihidro-βkarbolinokat, illetve jó termeléssel a 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridineket (25b-f, 47a-c) (59. ábra, 4. táblázat) [33,54]. A karbolinok (25a-f) kristályos anyagok, a tienopiridinek esetén az alkil szubsztituált származékok (48a, b) folyadékok, míg a fenilcsoporttal helyettesített tienopiridin (48c) szilárd.1 A termelések közti eltérés oka, hogy a karbolinszármazékok esetén kromatográfia nélkül, kristályosítással nyertük ki a tiszta termékeket, míg a tienopiridin-származékokat kromatográfiával tisztítottuk.

25

48

59. ábra: A szubsztituált 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása

R Me (b) Et (c) Pr (d) i-Pr (e) Ph (f) Me (a) Cy (b) Ph (c)

Termelés (%) 41 30 53 33 38 85 76 91

4. táblázat: Termelési adatok szubsztituált 3,4dihidro-β-karbolinokra és 6,7-dihidrotieno[3,2c]piridinekre

A tanszéki kutatócsoportban sikerült egy újabb, one-pot módszert is kidolgozni 3,4-dihidro-β-karbolinok előállítására.

1

Az amint és a megfelelő savat T3P® (propilfoszfonsav ciklikus hármas anhidridje) reagens jelenlétében mikrohullámú reaktorban melegítve 1,5-2 óra alatt jó termeléssel alakíthatók ki β-karbolinok. Az eredményekből közlemény készül.

32


1-Aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása A hármas helyzetben aldehidcsoportot tartalmazó β-karbolin (105) szintéziséhez racém triptofán (100) volt a kiindulási vegyületünk. A triptofán (100) metanolos szuszpenziójához tionilkloridot adtunk és egy napig szobahőmérsékleten kevertettük. Így jutottunk 89%-os termeléssel 101 metilészterhez [140]. Az észtert aromás aldehidekkel Pictet-Spengler-reakcióba vittük diklórmetánban, trifluorecetsav jelenlétében [141]. A reakciót szobahőmérsékleten végeztük elkerülve a reakcióelegy melegítésével járó sok bomlástermék képződését. A várt tetrahidro-βkarbolin észtereket (102a-f) jó és kiváló termeléssel (68-96%) kaptuk. A szintézisút következő lépésében a karbolinváz C-gyűrűjét aromatizáltuk. Erre az irodalomban leírtak alapján három módszert próbáltunk ki. A kénporral xilolban [141,142], illetve 10% -os Pd/C-nel szintén xilolban történő aromatizálás [143] nagyjából ugyanazzal az eredménnyel (50-60%) szolgált, de a legjobb termeléseket (74-83%) 2-jódoxibenzoesav (IBX) alkalmazásával értük el [144]. Bár az aromás észter (103a-f) redukciójára az irodalomban lítium-tetrahidrido-aluminát [145] és lítiumtetrahidrido-borát [143] reagensek ismertek, illetve egy szabadalom említ nátrium-tetrahidridoborátot is [146], a kutatócsoportban korábban már bevált kalcium-kloriddal nátrium-tetrahidridoborátból in situ létrehozott kalcium-tetrahidrido-borátot alkalmaztuk szobahőmérsékleten diklórmetán és etanol elegyében. A szinte kvantitatív termeléssel (95-98%) kapott alkoholokat (104a-f) ezután aktív mangán-dioxid [143] segítségével oxidáltuk 105a-f β-karbolin-3karbaldehidekké. Így az ötlépéses szintézist 27-51%-os össztermeléssel hajtottuk végre (60. ábra, 5. táblázat). A legtöbb vegyület oldhatósága igen gyenge, különös tekintettel a 4-nitrofenilcsoporttal helyettesített karbolinokra (5. táblázat, 4. sor). A 103e vegyület esetén a redukciós és az oxidációs lépés között oldhatósági problémák miatt csak olyan mennyiségben nyertük ki tisztán az alkoholt (104e), ami az új vegyület jellemzését lehetővé tette, így ott a két lépésre együtt adtuk meg a termelést. Az előállított vegyületek közül 104a, b, d, e alkoholok és az összes aldehid (105a-f) új vegyület. A reakciók követése VRK és HPLC-MS módszerrel történt, a termékek azonosítása és jellemzése IR, NMR spektroszkópia, illetve nagyfelbontású tömegspektrometria segítségével történt.

33


60. ábra: A β-karbolin-karbaldehidek ötlépéses szintézise

Sor 1 2 3 4 5 6

a b c d e f

R Ph 4-MeO-C6H4 4-Cl-C6H4 4-O2N-C6H4 1,3-benzodioxol-5-il 2-tienil

102 [%] 96 66 74 68 86 78

103 [%] 77 78 83 78 81 74

104 [%] (t) 105 [%] (t) 98 (24ó) 79 (30p) 96 (24ó) 86 (30p) 95 (48ó) 87 (2ó) 95 (48ó) 60 (30p) 64 (24+1ó) 97 (24ó) 84 (30p)

5. táblázat: Termelési és reakcióidő adatok a β-karbolin-karbaldehidek ötlépéses szintézisére

34

Σ 51 38 45 27 40 42


1,3-Dipólok előállítása 3.1.3.1. A nitril-imin prekurzorok előállítása A nitril-iminek képzéséhez hidrazonoil-kloridok előállítására volt szükségünk. Első lépésben a fenilhidrazin-származékokat (106) reagáltattunk benzoil-kloriddal (107) dietiléterben 0 °C-on trietil-amin savmegkötő jelenlétében. A félórás reakció végeztével a reakcióelegyből szűréssel távolítottuk el a terméket (84a, b), majd etanolból átkristályosítottuk. A hidrazidok (84a, b) továbbalakítása Appel-reakcióban trifenilfoszfin és széntetraklorid reagensekkel történt. Acetonitrilben forraltuk a reaktánsokat, majd 4 óra elteltével az elegyeket bepároltuk, és oszlopkromatográfival tisztítottuk, aminek eredményeként jó termeléssel jutottunk hozzá a várt hidrazonoil-kloridokhoz (82a, b) (61. ábra) [98].

61. ábra: N-fenil-benzol-karbohidrazid és N-fenil-benzol-karbohidrazonoil-klorid előállítása

3.1.3.2. A nitril-oxid prekurzorok előállítása A 4-fluor- és 4-klórbenzaldehidet (93b, c) jeges vizes etanolban hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltattuk nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakcióelegy feldolgozása után 60%os és 96%-os termeléssel kristályosítottuk ki a megfelelő oximot (94b, c). Ezután a terméket dimetil-formamidban oldottuk és N-klórszukcinimidet (NCS) adagoltunk hozzá. A várt 4-fluor- és 4-klór-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b, c) 69%-os és 87%-os hozammal kaptuk (62. ábra) [92].

62. ábra: A 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid előállítása

35


3.2. 3,4-Dihidro-β-karbolinok

és

6,7-dihidrotienopiridinek

reakciója 1,3-

dipólokkal [182-186] 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója nitriliminekkel [184-186] 3.2.1.1. Kísérleti eredmények Mindkét kiindulási vegyületnek választott heterociklust – a 3,4-dihidro-β-karbolinokat (25a, b, d-f) és 6,7-dihidrotienopiridineket (48a-c) – elsőként N-fenil-benzol-karbohidrazonoilkloriddal (82a) reagáltattuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten (63. ábra). A reakciót VRK-val követtük, lejátszódása és feldolgozása után a nyerstermékeket kromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A várt diazaharmicin- (108a-e) és tetrahidrotienotriazolopiridin (109a-c) származékokat 70-99%-os termeléssel izoláltuk (6. táblázat). Megfigyeléseink szerint a kisebb térkitöltésű szubsztituenst (H, Me, Pr) tartalmazó vegyületek (25a, b, d, 48a) reakciójakor egy ekvivalens reagens (82a), míg izopropil-, ciklohexilés fenilcsoport esetén (25e, f, 48c) másfél-két ekvivalens hidrazonoil-klorid (82a) volt szükséges a kiindulási anyagok teljes átalakításához (6. táblázat).

63. ábra: A 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója N-fenil-benzol-karbohidrazonoilkloriddal

Termék 108a 108b 108d 108e 108f 109a 109b 109c

R H Me Pr i-Pr Ph Me Cy Ph

Reagens (ekv.) 1 1 1 2 2 1 1,5 1,5

Termelés (%) 71 91 75 99 74 76 82 87

6. táblázat: Termelési adatok a kapott diazaharmicin- és tetrahidrotieno-triazolopiridin-származékokra

36

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A 6,7-dihidrotienopiridinek (48a-c) esetén 82a mellett egy másik dipólt, az N-nitrofenilbenzol-karbohidrazonoil-kloridot (82b) is reakcióba vittünk (64. ábra), így vizsgálva a hidrazonoil-klorid helyettesítésének hatását. A reakciókat a korábbiakkal megegyező körülmények között végeztük. Másfél ekvivalens reagens alkalmazása esetén értünk el teljes konverziót. Az elektronszívó nitrocsoport jelentősen gyorsította a reakciót, egy nap helyett húsz perc is elég volt a termékek (110a-c) képződéséhez. A várt tetrahidrotieno-triazolopiridineket kiváló termeléssel (88-99%) nyertük (7. táblázat).

64. ábra: A 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója N-nitrofenil-benzol-karbohidrazonoil-kloriddal

Termék 110a 110b 110c

R Termelés (%) Me 88 Cy 96 Ph 99

7. táblázat: Termelési adatok a kapott és tetrahidrotieno-triazolopiridin-származékokra

A tienopiridinek (48a-c) reakcióiban mindkét reagens (82a, b) esetén a metilcsoportot tartalmazó vegyületekkel értük el a legalacsonyabb termelést (a, 76%, 88%). Ezt követte a ciklohexil helyettesítő (b, 82%, 96%), és fenilcsoporttal ment végbe legjobban (c, 87%, 99%) a reakció, bár a termelések közti különbség 11%-on belüli. Erre a tendenciára magyarázatul szolgálhat, hogy a tienopiridin C=N imin kettős kötése az alkilcsoportokkal enaminná alakulhat, amely vegyület, ha csak kis mennyiségben is van jelen a reakcióelegyben, reakcióba léphet a reagens molekuláival, és így mellékterméket hoz létre. A nitril-iminek enaminokkal történő reakciójára találunk analóg példákat az irodalomban [147]. Az enamin alakkal kialakuló C=C kötés jóval kevésbé reakcióképes, mint a C=N kettős kötés, ami magyarázhatja a pár százaléknyi különbséget. A ciklohexilcsoport esetén az enamin forma létrejöhet ugyan, de a cikloalkán gyűrű sztérikusan még tovább gátolja a reakciót, míg a fenilcsoport már nem is teszi lehetővé az enamin szerkezet létrejöttét. A termékek azonosítása IR, NMR spektroszkópiai, illetve tömegspektrometriai mérések segítségével történt. A pontos térszerkezetet két vegyület esetén (108d, 110c) egykristály növesztése után röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A tienopiridin-származék (110c) kristályában egy kloroform molekula is látható, aminek az lehet az oka, hogy a kristály az NMR csőben képződött, miután a mérések felvételére alkalmazott deuterokloroform oldószer elpárolgott.

37


65. ábra: 108d és 110c termékekről készült röntgendiffrakciós felvétel. 110c egy mól kloroformmal kristályosodott.

3.2.1.2. Elméleti számítások A reakció mechanizmusát számítógépes molekula-modellezéssel támasztottuk alá Gaussian 03 és Gaussian 09 programcsomagok alkalmazásával. A számításokat elekronsűrűségfunkcionál

elmélet

(Density

Functional

Theory,

DFT)

alkalmazásával

három

karbolinszármazékon (25a, b, f) vizsgáltuk B3LYP módszerrel, 6-31G(d,p) bázison. A 25-ből kialakuló 108 keletkezése két lépcsőre bontható reakció. Az első lépés, amely egyben a sebességmeghatározó is, az aktív reaktáns 1-fenil-2-(fenilmetiliumilidén)diazanid (83) dipól képződése 82a-ból. A második lépésben ez az aktív vegyület (83) lép reakcióba a βkarbolinnal (25) létrehozva 108 tetraciklust. Az elméleti számítások szerint 83 képződésének kedvező mechanizmusa a kloridion eliminációjával kezdődik egy viszonylag alacsony energiagáton keresztül (82aTS111). Ez egy intermediert (111) eredményez, ami a trietil-amin bázis hatására protont veszít a nitrogénatomjáról egy 120,7 kJ/mol-os átmeneti állapoton (111TS83) keresztül. Az energiagáthoz általában tartozó 18 órás reakcióidő (szobahőmérsékleten) jó összhangban van a kísérletileg tapasztalttal (66. ábra/A). A 83 képződésére kiszámított és felvázolt másik lehetőséget (66. ábra/B) 112 intermedier igen magas energiaszintje miatt nem tartjuk valószínűnek.

66. ábra: Az aktív reagens kialakulása

38

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Képződése után 83 reaktív dipól alacsony energiájú átmeneti állapoton keresztül igen gyors reakcióba lép 25 karbolinszármazékkal. A reakcióban R = H (25a) és R = Ph (25f) esetén rögtön 108a, f termék keletkezik, míg R = Me (25b) esetén egy magas energiájú intermedier (113) észlelhető, amely 113TS108-on keresztül gyorsan alakul át 108b termékké (67. ábra, 8. táblázat, 1. diagram). A töltésviszonyokat vizsgálva azt az eredményt kaptuk, hogy az elektronküldő metilcsoport esetén kisebb a C1 atomon található pozitív töltés, mint a H és Ph helyettesítők esetén. Úgy véljük, hogy a nagyobb töltés nagyobb vonzó hatást gyakorol a negatív nitrogénatomra, ami így gyorsítja a gyűrűzárást.

67. ábra: A diazaharmicin-származékok kialakulásának javasolt mechanizmusa

H (a)

Me (b)

Ph (f)

25+83

25-83

25TS108

113

113TS108

108

H

0,0

–21,2

33,9

Nincs

Nincs

–144,1

G

0,0

23,6

44,3

minimum

minimum

–117,8

H

0,0

–14,2

27,7

–63,7

–60,0

–132,9

G

0,0

22,6

45,5

–36,8

–33,0

–95,7

H

0,0

–8,2

25,2

Nincs

Nincs

–139,5

G

0,0

28,5

42,7

minimum

minimum

–104,9

8. táblázat: Entalpia (H) (kJ/mol) és szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek az 25+83 → 108 átalakulásra

39


75

25TS108 25TS113

50 25-83

25 25+83

-25 -50

-1

113 113TS108 3 kJ/mol

-75 -100 -125

108

R=H R = Me R = Ph

118 kJ mol

G (kJ/mol)

0

45 kJ/mol

Reakciókoordináta 1. diagram: Szabadentalpia görbe a 25+83 → 108 átalakulásra

A reakció két- és háromdimenziós potenciálfelületét vizsgálva szintén ez a következtetés vonható le (68. ábra). R = H esetén (108a) 113 és 113TS108 vegyületekhez tartozó pontok nem stacionáriusak, nincs valódi minimum a felületen, amiből következik, hogy csak egy átmeneti állapot található (25TS108) a két tényleges minimum (25a+83 és 108a) között. Metil szubsztituens (25b) esetén azonban 113 egy reális intermedier, és a potenciálfelületen jól látható a lokális energiaminimumhoz tartozó völgy. A reakció potenciálfelületén (68. ábra) látható továbbá, hogy 108a és 108b termékekhez vezető piros vonallal jelölt utak nem egyenesek és diagonálisak, mint koncertikus mechanizmus esetén, hanem jelentős görbületet mutatnak, valamint jól illeszkednek egy ionos mechanizmusra jellemző görbére. Ezekből az adatokból arra következtetünk, hogy a reakció mechanizmusa újszerű, inkább ionos jellegű, kvázi kétlépéses, nem a klasszikus, 1,3-dipólokra jellemző koncertikus folyamat.

40


R=H

Nincs minimum

R = Me

Valódi minimum

68. ábra: Két- és háromdimenziós potenciálfelület (PES) 25TS108, 113, 113TS108-on keresztüli 25a, b+83 → 108a, b átalakulásra

41


3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója nitriloxidokkal [182-184, 186] 3.2.2.1. Kísérleti eredmények egy ekvivalens nitril-oxiddal A nitril-iminek után egy másik dipóllal, nitril-oxiddal (92b, c) alakítottunk ki új gyűrűt 25a-c, e, f és 48a-c heterociklusokon. A karbolinokat 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoilkloriddal (95b), a tienopiridineket 4-klór-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95c) reagáltattuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten (69. ábra). A reagensekből minden esetben egy ekvivalenst alkalmaztunk. A reakcióidők jelentős eltérést mutattak a két vegyület esetén. A β-karbolinok (25a-c, e, f) és 95b reakciója egy napot, a tienopiridinek (48a-c) és 95c nitril-oxid prekurzor reakciója a szubsztituensek méretétől függően 20-90 percet vett igénybe. Metil helyettesítő esetén már 20 perc után teljes volt az átalakulás, míg a nagyobb térkitöltésű ciklohexil- és fenilcsoport másfél órás reakcióidőt kívánt. A termékeket (114a-e, 115a-c) 84-98%-os termeléssel izoláltuk (9. táblázat). A tetrahidrotieno-oxazolopiridinek termelési értékei között jelentős különbség nem látható, bár a nitril-iminek reakciói esetén megfigyelt metil-ciklohexil-fenil sorrend itt is felfedezhető. Ugyanakkor azt gondoljuk, hogy  a nitril-iminekkel ellentétben,  ezekben a reakciókban a nitril-oxid „keményebb” oxigénatomja az esetlegesen fellépő enamin alakkal nem lép reakcióba, hanem még inkább a polarizáltabb C=N kötést részesíti előnyben.

69. ábra: A 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója egy ekvivalens N-hidroxi-benzolkarboximidoil-kloridszármazékkal

42

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Termék

R

t

Termelés (%)

114a

H

1 nap

91

114b

Me

1 nap

93

114c

Et

1 nap

98

114e

i-Pr

1 nap

98

114f

Ph

1 nap

97

115a

Me

20 perc

84

115b

cHex

90 perc

86

115c

Ph

90 perc

89

9. táblázat: Termelési adatok az oxazaharmicin-származékok képződésére

Megfigyeltük, hogy 114e vegyület fél mól acetonitrillel kristályosodik, valamint a termogravimetriás mérések szerint a kötött oldószer felét olvadáspontja előtt veszíti el (98,6 ºC és 129,8 ºC között). A termékek szerkezetét IR, NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk. A pontos térszerkezet meghatározása érdekében 114b és 115c termékről röntgendiffrakciós felvétel is készült (70. ábra).

70. ábra: 114b és 115c pontos térszerkezete

3.2.2.2. Elméleti számítások Ismervén, hogy a felhasznált vegyületeket a korábbiakkal megegyezően 1,3-dipoláris cikloaddíciókban alkalmazzák reagensként, a reakció lehetséges mechanizmusaként először az irodalomban elterjedtebb egylépéses utat feltételeztük [78]. A számítások során a 3,4-dihidro-βkarbolinok esetén N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95a), míg a tienopiridinek esetén 4klór-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95c) alkalmaztunk reagensként. Eszerint 95a, c vegyületből trietil-amin hatására in situ keletkező nitril-oxid (92a, c) koncertikus folyamatban addícionálódna a karbolinok és tienopiridinek C=N kettős kötésére, létrehozva a heterociklusok új D, illetve C-gyűrűjét. Ugyanakkor a korábbi tapasztalatok alapján figyelembe vettük a nitriliminek esetén számított kvázi kétlépéses, ionos utat is. A reakció eképpen feltételezett 43

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka mechanizmus-lehetőségeit a korábbiaknak megfelelően számítógépes molekula-modellezéssel terveztük alátámasztani. A számításokat két karbolin- (25a, b) és két tienopiridin-származékon (48a, c) végeztük el. Eredményeink alapján a kvázi kétlépéses utat valószínűsítjük. Így első lépésben az imin (25a, b, 48a, c) nitrogén atomjának nemkötő elektronpárja támad a nitril-oxid (92a, c) α szénatomjára, létrehozva 116a, b és 117a, c adduktot. Második lépésben az intermedier (116a, b, 117a, c) negatívan töltött oxigénje és a pozitív töltésű szénatom zárja a gyűrűt, és alakítja ki a tetraciklust (114’a, b, 115a, c). Ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy 116a, b és 117a, c ikerionos intermedierek nem stabilak, nem reális köztitermékek. A potenciális energiafelület metszetén, amelyet az imin szén- és a nitril-oxid oxigénatomja közti távolság változtatásával számítottunk,

120

Potenciális energia ()kJ/mol)

Potenciális energia ()kJ/mol)

csak inflexiós pont található, nincs tényleges minimum (2. diagram).

100 80 60

25a

40

25b

20 0 1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

120 100 80 60

48a

40

48c

20 0

1,4

2,4

3,4

C-O kötéshossz (Å)

C-O kötéshossz (Å)

2. diagram: A gyűrűzárási reakcióra számított potenciálfelület metszete

Ebből arra következtetünk, hogy a gyűrűzárás rögtön megtörténik az első kötés létrejöttével egy időben, de mégsem koncertikusan. Eszerint 92a, c reaktív species képződése után egy alacsony energiájú, de a negatív entrópia tag miatti magas szabadentalpiájú átmeneti állapoton (25TS116, 48TS117) keresztül gyors reakcióba lép az iminekkel (25a, b, 48a, c), és szubsztituenstől függetlenül rögtön létrehozza 114’a, b és 115a, c termékeket (71. ábra, 10. táblázat, 3. diagram). A reakció sebességmeghatározó lépése ebben az esetben is a reagens (95a, c) aktív dipóllá (92a, c) alakulása.

44


71. ábra: Az oxadiazol-származékok kialakulásának javasolt mechanizmusa

R

25+92a 25-92a 25TS116

H (a)

Me (b)

H

0,0

-17,4

G

0,0

14,9

H

0,0

-14,1

G

0,0

23,6

114’

R

–102,8 110

–70,9 –99,0

130

48+92c 48-92c 48TS117 115

Me (a)

Ph (c)

–70,7

H

0,0

-7,0

G

0,0

27,7

H

0,0

-8,8

G

0,0

26,9

–114,3 101

–50,7 –105,4

104

–45,8

10. táblázat: Entalpia (H) (kJ/mol) és szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek az oxadiazol-származékok képződésére 150

150

25TS116

48TS117

100

50 0

25-92a 25+92a

110 kJ/mol

-50 -100

G (kJ/mol)

G (kJ/mol)

100

50 0

48-92c 48+92c 101 kJ mol

114'a,b

-1

115a,c

-50

R=H R = Me

-100

Reakciókoordináta

R = Me R = Ph

Reakciókoordináta

3. diagram: Szabadentalpia (G) görbék az oxadiazol-származékok képződésére

3.2.2.3. A 114a termék megfigyelt izomerizációja és bomlása Azt tapasztaltuk, hogy 114a vegyület oldatban különböző mértékben ugyan, de átalakul egy vele azonos molekulatömegű anyaggá, izomerré (118) (72. ábra). E vegyület szerkezetének megállapítására 1H-NMR és 13C-NMR spektrumok felvételén kívül kétdimenziós COSY, HSQC és HMQC spektrumok is segítségünkre voltak. DMSO-d6-ban az izomerizáció 4 nap után csak néhány százalékban történt meg, míg CDCl3-ban szintén 4 nap után már 95%-ban volt kimutatható az izomer vegyület (118). A 1H-NMR spektrumokat összehasonlítva a legfeltűnőbb változás, hogy 114a

45

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka vegyület 1-es szénatomján található H atomjának 6,80 ppm-nél megjelenő éles szingulet jele helyett 8,80 ppm-nél egy kiszélesedő, imincsoportra utaló sáv alakult ki.

72. ábra: 114a vegyület megfigyelt izomerizációja és bomlása

Az izomer vegyület (118) szilikagélen vagy az LC-MS méréshez használt acetonitril-vízhangyasav elegyében lassan tovább bomlott. A bomlástermékek közül az irodalomban ismert 2,3,4,9tetrahidro-1H-β-karbolin-1-ont (119) sikerült izolálnunk.2 Szerkezetét 1H-NMR spektroszkópiával és MS méréssel igazoltuk. Az eredmények egyezést mutattak a más úton előállított ugyanezen vegyület spektrumaival [149], továbbá LC-MS analízis segítségével kimutattuk a 4-fluorbenzamidot (120), mint másik bomlásterméket, aminek egyértelmű azonosításához referens anyagot is felhasználtunk. A szubsztituált karbolinok (25b, d-f) és tienopiridinek (48a-c) esetén nem történt meg az előzőekben részletezett átalakulás, aminek oka, hogy a termékben a megfelelő gyűrűk annellációs pontjához metilvagy más csoport kapcsolódik, ami gátolja a gyűrű felhasadását. 3.2.2.4. Az izomerizáció és bomlás javasolt mechanizmusa Vizsgáltuk 114a szubsztituálatlan tetraciklus bomlásának lehetséges mechanizmusát is (73. ábra). A reakció valószínűleg az N2 atomon történő protonálódással kezdődik (114’a+H+), és az ezt követő proton leadás a C11-ről vezet egy magas energiájú intermedierhez (121). Ezután egy intramolekuláris gyűrűfelnyílási reakció játszódik le N2 és O1 között 121TS118 átmeneti állapoton keresztül, ami egy amid-amidinszármazékot (118) eredményez. A 121 köztitermék szokatlanul

2

Corsaro és munkatársai 114a vegyülethez hasonló adduktoknál formális benzonitril vesztést figyeltek meg

különböző oldószerekben, szobahőmérsékleten, néhány nap alatt, levegő jelenlétében [148].

46

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka magas energiatartalmának okát vizsgálva arra a következtetésre jutottunk, hogy az összefüggésben lehet az oxadiazol gyűrűben létrejövő antiaromás nyolc -elektront tartalmazó rendszerrel. Az igen magas aktiválási energia (~200 kJ/mol) magyarázattal szolgálhat a hosszú reakcióidőre (4 nap CDCl3-ban a 95%-os átalakulásig). A CDCl3-ban nyomokban jelen levő sav valószínűleg a proton transzfer reakció (114a → 118) katalizátoraként szolgál, ezért az izomerizáció sokkal gyorsabb CDCl3-ban, mint a savmentes DMSO-ban. Valószínűnek tartjuk, hogy a savas iniciálás után 114a+H+ deprotonálódását egy másik 114a molekula bázikus nitrogénatomja segíti elő. A savkatalízis igazolására sósavas etil-acetátban oldottuk 114a tetrahidro-oxadiazolo-piridoindolszármazékot, amivel jelentősen gyorsítottuk az átalakulást. Savmentes etil-acetátban az izomerizáció nem játszódott le. Az amidin (118) megfigyelt gyors hidrolízise érthetővé válhat, ha vizsgáljuk a vegyület és a keletkező termékek úgynevezett „amidicitását” és „imidicitását”. Ezek az értékek az amidokban és imidekben található funkciós csoportokat jellemző mesterséges számok, amik a kötés stabilitására, reaktivitására utalnak. A 118 vegyületben található amid kötés „amidicitása” (AM) magas (120,3%), de  utalva az instabilitására  egy meglehetősen alacsony „imidicitás” (IM) értékkel rendelkezik (28,6%) [150-152]. Ezzel ellenkezően mind 119, mind 120 bomlástermék stabil, magas „amidicitási” értékeket mutat (rendre 136,0% és 103,7%). A rezonancia-energiákat kiszámolva 120-ra (95,6 + 50,0 = 145,6 kJ/mol) és a rezonancia energiák összegét véve 119, 120ra (108,1 + 82,5 = 190,6 kJ/mol) látszik, hogy jelentős mértékű energia szabadul fel (190,6 – 145,6 = 45,0 kJ/mol) a bomlás során, ami magyarázatot ad a reakció hajtóerejére [150-152]. Mivel a metilvagy egyéb csoporttal helyettesített tetraciklus esetén a C11 atom deprotonálódása nem lehetséges, így a molekula relatív stabilitása érthető (11. táblázat, 4. diagram).

73. ábra: 114’a vegyület izomerizációjának és bomlásának javasolt mechanizmusa

47

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka R

25+92a

H (a)

Me (b)

25-92a 25TS116

H

0,0

17,4

G

0,0

14,9

H

0,0

14,1

G

0,0

23,6

110

130

114’

121

121TS118

118

119+120

–102,8

75,31

101

–187,5

–289,9

–70,9

104,0

130

–192,0

–302,7

–99,0

–

–

–

–

–70,7

–

–

–

–

11. táblázat: Entalpia (H) (kJ/mol) és szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek az 25+92 → 114a, b átalakulásra, az azt követő izomerizációra és bomlásra

150

G (kJ/mol)

100

25TS116

121

50 25+92a 0 25-92a -50 -100

114'a,b

110 kJ/mol gyűrűzárás

amidin hidrolízis

118

-200

-300

26 kJ/mol

174,8 kJ/mol

-150

-250

121TS118

R=H R = Me

119+120

Reakciókoordináta

4. diagram: Szabadentalpia (G) értékek a 25+92a → 114’a, b átalakulásra és 114’a termék izomerizációjára, illetve bomlására

3.2.2.5. Kísérleti eredmények két ekvivalens nitril-oxiddal Vizsgáltuk a reakciót kétszeres mennyiségű karboximidoil-kloriddal (95b) is. A reagens mennyiségének növelése azért is volt indokolt, mert korábbi tapasztalatok és irodalmi analógiák [153] szerint a C=N kettős kötésre történő addíciók esetén a második ekvivalens 1,3-dipól alkalmazása – mivel a koncentráció és így a molekulák találkozásának valószínűsége nő – gyorsítja a reakciót. Elsőként a 3,4-dihidro-β-karbolin (25a) reakcióját vizsgáltuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében két ekvivalens 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95b) (74. ábra). A reakcióidő nem csökkent, a reakcióelegyből a reagensfelesleg eltávolításához kromatográfiás tisztításra volt szükség, ami után 114a terméket 55%-os termeléssel izoláltuk. A termelés csökkenése az oxazaharmicin-származék (114a) korábban megfigyelt bomlásával magyarázható.

48


74. ábra: Két ekvivalens 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid reakciója 3,4-dihidro-β-karbolinnal

A szubsztituált karbolinok (25b, c, e, f) és két ekvivalens reagens (95b) reakciója során a várt oxazaharmicin-származékokon (114b-e) kívül egy érdekes triazol-N-oxid melléktermék (122b-e) képződését tapasztaltuk (75. ábra).

75. ábra: Két ekvivalens 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid reakciója 1-es helyzetben szubsztituált 3,4-dihidro-β-karbolinnal

R (termékek)

Tetraciklus (114a-e) (%)

Triazol-N-oxid (122a-e) (%)

H (a)

55

~2% (HPLC-MS)

Me (b)

61

35

Et (c)

61

8

i-Pr (d)

60

10

Ph (e)

64

33

12. táblázat: Termelési adatok két ekvivalens nitril-oxiddal történő reakció esetén

Az 1-metil-, az 1-etil- illetve az 1-izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin modellvegyületekből (25b, c, e) közel azonos termelést értünk el a tetraciklusokra (114b, c, d) (rendre 61%, 61% és 60%), valamint az utóbbi két esetben triazol-N-oxidokra nézve is (122c, d) (rendre 8% és 10%). Az 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolinból (25f) a termékek az előző három származékhoz képest nagyobb termeléssel keletkeztek (114e: 64%, illetve 122e: 33%). A metil szubsztituens esetén szintén magas termeléssel (35%) izoláltuk a kétszeres adduktot (122b). A szubsztituálatlan 49

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka karbolin (25a) esetén a reakcióelegyből HPLC-MS segítségével ki tudtuk mutatni nagyjából 2%ban a melléktermékével azonos molekulatömeget (Mr = 444,44), de izolálnunk kis mennyisége miatt nem sikerült. A melléktermékek (122b-e) szerkezetét szintén NMR spektroszkópiával azonosítottuk. A pontos térszerkezetet ebben az esetben is röntgendiffrakciós vizsgálattal derítettük fel (76. ábra). Némileg hosszabb kötést figyeltünk meg a főtermék (114b) O(1) és N(2) atomja között (1,44 Å, az átlagos 1,36 Å-mel szemben), ami hozzájárulhat ahhoz, hogy a melléktermék képződésekor többek között éppen ez a kötés hasad fel.

76. ábra: 122b pontos térszerekezete és 114b, 122b számozása

Az 122b vegyület esetén látható, hogy az aromás gyűrűk egymásra párhuzamosan helyezkednek el, ezzel is stabilizálva a szerkezetet. A triazol-N-oxid gyűrűben a kötésszögek 105110°, a kötéstávolságok 1,33-1,37 Å között változnak, ami azt mutatja, hogy egy stabil, szintén nem feszült ötös gyűrű keletkezett. Feltételeztük, hogy a melléktermékek (122b-e) a megfelelő tetraciklusból (114b-e) keletkeznek egy második reagensmolekula (95b) reakciójával. Ennek igazolására a metilszubsztituenst tartalmazó oxazaharmicin-származékot (114b) reagáltattuk 95b nitril-oxid prekurzorral a korábbiakkal megegyező körülmények között. A reakció egy nap alatt 26%-os konverzióval játszódott le (77. ábra).

50


77. ábra: Az oxazaharmicin-származék (114b) reakciója 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95b)

Tienopiridinek esetén is elvégeztük a reakciót két ekvivalens reagenssel, de nem sikerült 122-vel analóg melléktermék előállítása sem a kiindulási tienopiridinekből (48), sem az oxadiazolotienopiridinekből (115). A mellékreakció hiányának magyarázatául szolgálhat, hogy a tienopiridinváz stabilitása nagyobb lehet, mint a piridoindol szerkezeté. Tieno[3,2-c]piridinek tieniletil-aminszármazékká történő gyűrűfelnyílási reakciójára irodalmi példa sem található, míg savas behatásra a karbolin gyűrűrendszer hasonló felhasadását már korábban is megfigyelték [154]. 3.2.2.6. A melléktermék kialakulásának javasolt mechanizmusa Az elméleti számításokat ebben az esetben is két karbolin- (114’a, b) és két tienopiridinszármazékon (115a, c) végeztük el. A modellezés azt mutatta, hogy a második addíció esetén a reagensmolekula (92a) orientációja szerint két út lehetséges, ami kétféle vegyülethez vezet (30. ábra). A magasabb energiatartalmú köztitermék egy „oxadiazolo-oxadiazol”-származék (123, 124), aminek képződése az oxazaharmicin (114’) esetén épphogy exoterm folyamat (13. táblázat, 5. diagram), míg az oxadiazolo-tienopiridin esetén a kiindulási állapothoz képest endoterm (14. táblázat, 5. diagram). A 123 könnyen bomlik a kiindulási vegyületté (114’), majd a C-N és C-O kötés egyidejű felhasadásával 114’TS125-ön keresztül 125 alacsonyabb energiatartalmú intermedierré alakul. A következő lépésben a kétszeres addukt (122’) egy igen alacsony energiájú átmenti állapoton keresztül (125TS122’) képződik, amelyben az N-oxid nitrogénatomja hajt végre támadást a triptamin nitrogénjére. Számításaink alapján a tienopiridinek esetén ezt a második utat nem tartjuk valószínűnek, nem találtunk megfelelő átmeneti állapotot, ami a feltételezett intermedier, majd a triazol-N-oxid felé vezetne. Ezeket az eredményeket alátámasztja, hogy kísérletileg sem az „oxadiazolo-oxadiazol”származékokat (123, 124) sem a tienopiridinek kétszeres adduktjainak jelenlétét nem sikerült kimutatnunk.

51

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A kísérleti eredményekben mutatkozó különbségek ellenére a mechanizmus vizsgálata során jelentős eltértést nem tapasztaltunk a szubsztituálatlan és a metilcsoportot tartalmazó vegyületek között.

30. ábra: A kétszeres addukt kialakulásának javasolt mechanizmusa

R H (a)

Me (b)

114’+92a 114’-92a 114’TS123

123

114TS125

125

125TS122’

122’

H

0,0

–34,7

69,3

–34,5

72,0

–59,0

–58,9

–202,5

G

0,0

6,1

109,2

–11,7

112,3

–59,8

–55,5

–195,7

H

0,0

–36,6

73,5

–22,2

76,2

–57,6

–57,0

–190,6

G

0,0

7,5

115,2

–3,62

119,3

–58,2

–56,1

–191,4

13. táblázat: Entalpia (H) (kJ/mol) és szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek a karbolin kétszeres addukt kialakulására

R Me(a)

Ph (b)

115+92a 115-92a 115TS124

124

H

0,0

-9,0

62,6

-52,7

G

0,0

27,1

116,0

9,5

H

0,0

-6,1

72,6

-51,3

G

0,0

33,5

128,5

16,3

14. táblázat: Entalpia (H) (kJ/mol) és szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek a tienopiridinre történő feltételezett kétszeres addícióra

52


150 114'TS123

114'TS125

100

G (kJ/mol)

50 0

114'-92a

123

114'+92a 125 125TS122'

-50 -100 R=H R = Me

-150 -200

122'

Reakciókoordináta

150 100

G (kJ/mol)

50

115TS124

115-92a 124

115+92a

0 -50 -100 -150 -200

R = Me R = Ph

Reakciókoordináta

5. diagram: Szabadentalpia (G) (kJ/mol) értékek a második nitril-oxid addícióra

53


3.3. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek Staudinger-reakciója [186, 188] Kísérleti eredmények I. A Staudinger-reakció segítségével a β-karbolin- és tienopiridinvázra egy kondenzált βlaktámgyűrűt terveztünk kialakítani. A β-laktámgyűrű hatásuk szempontjából is lényeges és elengedhetetlen építőeleme az antibiotikumok széleskörűen alkalmazott családjának, mint a penicillinek (I.), kefalosporinok (II.), penemek (III.) és karbapenemek (IV.) (78. ábra) [155]. Ezek az anyagok a Gram-pozitív baktériumok sejtfalának peptidoglikán szintézisét gátolják, ezzel akadályozva az egysejtűek szaporodását [156]. Napjainkban is számos kutatás foglalkozik ezen anyagok hatásaival, szintézisével és újabb származékok előállításával [76,77,157].

78. ábra: β-Laktám antibiotikum családok

Először négy 3,4-dihidro-β-karbolinszármazék (25b, c, e, f) és különféle ariloxiacetilkloridok (126a-e) reakcióját vizsgáltuk (79. ábra). A diklórmetánban oldott karbolin és trietil-amin elegyéhez 0 °C-on csepegtettük két ekvivalens savklorid diklórmetános oldatát, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet. Metil- és etil szubsztituenst tartalmazó vegyületek (25b, c) esetén a reakcióban sok melléktermék keletkezett, amire magyarázatul szolgálhat a karbolinvázon könnyen végbemenő imin-enamin tautoméria és a létrejövő acilezett enamin alacsony stabilitása (lehetséges például a C-gyűrű felnyílása [154]). Emiatt végül modellvegyületnek a másik két karbolint, a nagyobb és stabilabb csoportokat tartalmazó 1izopropil- és 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolint (25e, f) választottuk. A Staudinger-reakció igen gyorsan lejátszódott, 20-40 perc alatt minden karbolin és savklorid esetén teljes konverziót értünk el.

79. ábra: A vizsgált 3,4-dihidro-β-karbolinok és ariloxiacetil-kloridok reakciója

54

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Sor Termék 1 127a 2 127b 3 127c 4 127d 5 127e 6 128a 7 128b 8 128c 9 128d 10 128e

R

i-Pr

Ph

Ar Termelés (%) 4-Cl-C6H4 48 2-O2N-C6H4 72 2,4-Cl2C6H3 54 4-Cl-2-O2N-C6H3 65 naftalin-2-il 76 4-Cl-C6H4 73 2-O2N-C6H4 30 2,4-Cl2C6H3 42 4-Cl-2-O2N-C6H3 41 naftalin-2-il 31

15. táblázat: A 25+126 reakciók termelési adatai

A várt laktámokat elfogadható és jó termelésekkel nyertük (31-76%) (15. táblázat). Amennyiben a szubsztituens a nagyobb, fenilcsoport volt (25f), a termékeket (128a-e) javarészt alacsonyabb hozammal kaptuk (31-73% a 48-76% ellenében) (15. táblázat, 6-10. sor az 1-5. sor ellenében). Ezek az eredmények összefüggésben állhatnak a csoportok közötti méretbeli különbséggel, illetve a sztérikus gátlás mellett egy elektronikus hatás is akadályozhatja a reakciót. A vegyületek természetes kötőpályáit kiszámítva (NBO) vizsgáltuk a töltéseloszlást egy feltétlezett intermedier molekulán belül (80. ábra). Ekkor azt tapasztaltuk, hogy az aromás helyettesítő esetén (f) az ábrán nyíllal jelölt szubsztituált szénatom relatív részleges pozitív töltése kisebb, így a gyűrűzárás elektronikus hajtóereje is gyengébb.

80. ábra: A feltételezett intermedier számított töltéseloszlása

Az elvégzett reakciókban az adagolás sorrendjétől függetlenül kizárólag az a cikloaddukt keletkezett, amelyben a karbolin gyűrű szubsztituense és az acilcsoport syn helyzetű, tehát a reakció cisz szelektívnek bizonyult. A hivatalos nevezéktan szerint ugyan a molekula transz konfigurációjú, hiszen a karbolinváz magasabb rendű szubsztituens, de a két meghatározó helyettesítő helyzete syn, tehát maga a laktámgyűrű cisz. A reakció és a nyerstermék vizsgálata során az anti (transz) izomert nem sikerült kimutatni, de több különböző mellékterméket (129133) figyeltünk meg, amelyek szerkezetére HPLC-MS és NMR vizsgálatok segítségével következtettünk (81. ábra). Ezek közül az olefinszármazék (129) képződése a kiindulási vegyület (25e) imin-enamin tautomériájával értelmezhető. A fenil helyettesítő esetén ez nem lehetséges, hiszen a fenilcsoport szerkezete nem teszi lehetővé a kettős kötés átrendeződését. A gyűrűk 55

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka felnyílása a 3.2.2.5. alfejezet végén már említett savas közeg, illetve eseteges víznyomok hatásával magyarázható. A melléktermékek keletkezése magyarázattal szolgálhat a teljes konverzió ellenére kapott alacsonyabb termelésekre.

81. ábra: A megfigyelt melléktermékek

Annak igazolására, hogy a melléktermékek közül egyik sem a lehetséges transz izomer, vagy annak a HPLC-MS-ben látható vízadduktja, preparatív folyadékkromatográfiás módszerrel a megfelelő molekulatömegű terméket kinyertük. A transz izomer helyett a feldolgozás után 134cből vízfelvétellel keletkező 130c gyűrűfelnyílt terméket izoláltuk 16%-os termeléssel (82. ábra).

82. ábra: A felnyílt gyűrűs melléktermék (130c) keletkezése

Sikerült a laktám gyűrű kialakítását kiterjesztenünk az 1-ciklohexil-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridinre (48b) is. Három ariloxiaceti-kloridszármazékkal (126a, d, e) végeztük el a reakciót a korábbiakkal megegyező körülmények között (83. ábra). A kapott laktámokra (135a, d, e) a termelések rendre 61%-, 86%- és 61%-nak adódtak (16. táblázat), aminek oka az lehet, hogy a 4klór-2-nitrofenoxi szubsztituens (d) növeli a savklorid reaktivitását, mivel az erős elektronszívó hatás elősegíti a metiléncsoport deprotonálódását. Ebben az esetben is kizárólag cisz cikloadduktokat kaptunk.

83. ábra: A vizsgált 6,7-dihidro[3,2-c]tienopiridin és ariloxiacetil-kloridok reakciója

56

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Sor Termék R Ar Termelés (%) 1 4-Cl-C6H4 61 135a 2 86 135d Cy 4-Cl-2-O2N-C6H3 3 naftalin-2-il 61 135e 16. táblázat: Reakcióidő és termelési adatok a 48b → 135a, d, e átalakulásra

A termékek szerkezetét 1H és

C NMR, IR spektroszkópiai és tömegspektrometriai

13

módszerekkel azonosítottuk. Az NMR mérések esetén a hozzárendeléseket NOE, COSY, HSQC, HMQC és HMBC spektrumok alapján végeztük. A pontos térszerkezet felderítése érdekében 127a és 135a termékről röntgendiffrakciós felvétel készült (84. ábra).

84. ábra: A 127a és 135a vegyületről készült röntgendiffrakciós felvétel

A röntgendiffrakciós eredmények szerint a kialakult laktámgyűrűk atomjai nagyjából egy síkban helyezkednek el, és mindössze 2-3 fokkal térnek el a planáris szerkezettől. Ez közel áll a különböző -laktám antibiotikumokban is fellelhető szögekhez, amelyek 3 ° és 6 ° közötti torziós szögben állnak. A pirido- és a laktámgyűrűk megfelelő torziós szögei érdekes módon közelebb állnak a penicillin V és G, mint a hatos gyűrűs kefalosporin megfelelő szögeihez [158].

Elméleti számítások I. 3.3.2.1. A reakció alapmechanizmusának vizsgálata A reakciómechanizmus modellezése érdekében számításokat végeztünk B3LYP/631G(d,p) szinten. Az első számításokkal a Staudinger-reakció alapvető mechanizmusát terveztük feltérképezni. Az ariloxiecetsavak reakcióját vizsgáltuk, alapvegyületnek a karbolinokat (25e, f) választottuk. Azt tapasztaltuk, hogy az izopropil- (e) és fenilcsoportok (f) esetén az adatok 2-7 kJ/mol eltéréssel azonos görbéket és lefutást mutatnak, így az eredmények általánosíthatók a vizsgált vegyületcsoportra. A modellezés során a korábban javasolt kétlépéses reakcióút volt a kiindulási alapunk. Ezt igazolta, hogy dimetil-szulfoxid oldószerben végezve a reakciót egy nap után is csak 1-2%-os átalakulást figyeltünk meg HPLC-MS segítségével. Ez a jelenség magyarázható a kétlépéses út során keletkező ikerionos intermedierek (136, 136’) túlzott stabilizálódásával a poláris oldószerben (85. ábra). 57


85. ábra: A reakcióban keletkező intermedier

A kétlépéses mechanizmuson belül is két lehetséges reakcióutat tételeztünk fel 25e, f és 126a reakciójára. Az első lehetőség szerint a savklorid acilezi a karbolin nitrogénatomját, majd a következő lépésben egy trietil-amin molekula általi deprotonálódást követően történik a gyűrűzárás (I.). A második esetben a korábban hivatkozott utat vizsgáltuk [73,76], ahol a savkloridból kialakuló aktív ketén az acilező ágens (II.) (86. ábra).

86. ábra: A két vizsgált reakcióút

I. Savklorid által végzett acilezés (87. ábra) Első lépésben egy szubsztitúciós reakció játszódik le a savklorid (126a) és a β-karbolin (25e, f) között egy 60-66 kJ/mol-os átmeneti állapoton (25TS137) keresztül. Ezt követően a jelen levő trietil-amin hatására 137e, f intermedier deprotonálódik egy 42-44 kJ/mol-os energiagát átlépésével (137TS136). A gyűrűzárást a karbolinváz pozitívan töltött szénatomja és a savcsoport negatív töltésű szénatomja közti vonzó hatás segíti elő. Ez a reakciólépés már igen gyors, a korábbiaknál jóval alacsonyabb aktiválási energiát igényel (7-18 kJ/mol). Feltételezhető, hogy létezik olyan egyensúlyi folyamat, amelyben 136e, f intermedierről leválhat az acilcsoport, ami

58

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka magyarázatul szolgálhat arra, hogy Lynch és munkatársai miként figyelhették meg a ketén jelenlétét a reakcióelegyben [76].

87. ábra: Az I. reakcióút

II. Az in situ keletkező ketén által végzett acilezés Első lépésében a savklorid (126a) trietil-aminnal reagál, és egy hidrogén-klorid molekula kilépésével egy instabil ketén (138a) keletkezik egy 75-80 kJ/mol-os aktiválási energiájú átmeneti állapoton (126TS138) keresztül (88. ábra, 89. ábra).

88. ábra: A ketén kialakulása

Ez az igen reaktív kumulén (138) végzi a karbolin nitrogénatomjának acilezését, majd egy töltésátrendeződés után 136e, f intermediert hoz létre, amely közös köztiterméke a két reakcióútnak. A következő lépésben az előző úttal azonos módon történik meg a gyűrűzárási reakció (89. ábra).

59


89. ábra: A II. reakcióút

Az 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f) reakciójára feltérképeztük a ketén által végzett acilezés háromdimenziós potenciálfelületét (PES), amelyet kétdimenziós projekciójával együtt mutatunk be (6. diagram). A felületen megfigyelhető, hogy a ketén által végzett acilezés egy igen alacsony gáton keresztül halad. A lépés mindössze 3 kJ/mol aktiválási energiát igényel, ami várható eredmény az igen reaktív keténtől.

6. diagram: A 25f+126a→128a átalakulás potenciális energiafelülete és kétdimenziós projekciója

Összességében azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a vizsgált reakcióban mintegy 20 kJ/mol-lal alacsonyabb aktiválási energiával jár a savklorid acilezése a karbolin nitrogénen, mint a ketén kialakulása a trietil-amin hatására. Attól függetlenül, hogy utóbbi esetben a ketén által végzett acilezés igen kedvező (3 kJ/mol), mégsem ezt az utat javasoljuk, hiszen az aktív reagens kialakulása ~80 kJ/mol energia befektetést igényelne, míg az acilezési reakció csak 60 kJ/mol-os aktiválási gáton át megy végbe (7. diagram).

60


7. diagram: Az I. és II. reakcióút energetikai összehasonlítása 25f kiindulási vegyület reakciója esetén

61

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka 3.3.2.2. A reakció cisz termékhez vezető szelektivitásának javasolt mechanizmusa Az 1. táblázat alapján próbáltunk összefüggést találni a reakcióban résztvevő vegyületek és a megfigyelt sztereoszelektivitás között. A táblázatban kék színnel jelöltük azokat a tényezőket, amelyek alátámasztják az általunk tapasztalt sztereoszelektivitást és pirossal azt, ami ellentmond a tapasztalatnak (17. táblázat). Befolyásoló tényezők

cisz

transz

Ketén szubsztituens

EDG

EWG

Acilező ágens

ketén

savklorid

Hőmérséklet (°C)

-78-80

80-150

Szubsztituensek mérete

nagyobb

kisebb

Gyűrűzárás relatív sebessége

gyors

lassú

Exo támadás

E iminre

Z iminre

17. táblázat: A Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezői

A fentiek alapján nem tudtunk egyértelmű magyarázatot adni a reakció sztereospecifitására, azaz a cisz termék kizárólagos képződésére, így az eltérés okának felderítése érdekében további számításokat végeztünk a 25f → 136f → 128a modellreakcióra. Eredményeink szerint a termékként kialakuló 128a/cisz vegyület 136f intermedierből keletkezik 136TS128/cisz-en keresztül. Amennyiben a kulcsintermedier (136f) transz konfigurációjú volt, úgy azt tapasztaltuk, hogy az oxigénatom nemkötő elektronpárja gyorsabban hoz létre koordinációs kölcsönhatást a pozitívan töltött karbolin szénatommal, mint az acilcsoporton szomszédos negatívan töltött szénatom. A gyűrűzárási lépés így egy olyan ötös gyűrűt eredményez (139), ahol az oxigénatom hármas koordinációjú és pozitívan töltött, ami egy nem stabil „dead-end street” szerkezet, hiszen roppant kedvezőtlen az oxigénatom számára (90. ábra).

90. ábra: A 25f → 136f → 128a Staudinger-reakció cisz-szelektivitásának vizsgálata

62

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A gyűrűzárás energiaprofilja jól tükrözi az előző feltételezést. Bár a transz intermedier (136f/transz) termodinamikailag stabilabb, az átmeneti állapot után a szén-szén gyűrűzárás az előbb említett oxigén koordináció miatt nem történik meg, és az energiagörbe (piros vonal) gyorsan emelkedik, így egy falba ütközünk (8. diagram). A feltételezett ötös gyűrűs szerkezet (139) nem stabil és a reverzibilis reakcióútnak köszönhetően visszaalakulhat 136f/cisz vegyületté. Elképzelhető az is, hogy az ötös gyűrűs oxigén koordináció (139) további lépése legyen a transz termék (128a/transz) kialakulása, amennyiben a negatív szénatom támad intramolekulárisan a karbolin szénre. Azonban a karbolin szénatom sp3-as hibridállapotú, így még kevésbé érzékeny a karbanion további támadására. Az energiagörbén jól látható, hogy ezzel ellentétben a cisz termékhez vezető út (kék vonal) esetén a laktám különösebb akadály nélkül alakul ki 136TS128/cisz átmeneti állapoton keresztül (8. diagram).

8. diagram: A gyűrűzárási reakció energiaprofilja

63


Kísérleti eredmények II. A heteroatom hatás igazolása és kiterjesztése érdekében további reakciókat végeztünk. Kiszélesítettük a reagensek körét további acetil-kloridszármazékokra (126f-q), amelyek βhelyzetében különféle atomokkal helyettesítettek, mint szén [propionil-klorid (126f), 2-(2,3diklórfenil)acetil-klorid (126g)], nitrogén [2-(dimetil-amino)acetil-klorid-hidroklorid (126h), 2-(1,3dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i)], oxigén [2-oxiacetil-kloridszármazékok (126j-m], fluor [2fluoracetil-klorid (126n)], szilícium [2-(trimetilszilil)acetil-klorid (126o)], kén [2-(feniltio)acetilklorid (126p)] és klór [2-klóracetil-klorid (126q)]. A kiindulási vegyületeink ebben az esetben az izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), illetve a fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c) voltak (91. ábra).

91. ábra: A további kiterjesztés: 25e és 48c reakciója 125f-q acetil-kloridszármazékokkal

A reakciót vagy a korábbiakkal megegyező körülmények között végeztük, valamint némely esetben – ha nem tapasztaltunk átalakulást – acetonitrilben, 80 °C-on. Az erdemények a 18. táblázatban láthatók, a különböző színek a termelések szerint csoportosítják a reakciókat. Közepes és jó termelést értünk el 127i-m, 127q és 135h-k, 135q (18. táblázat, 4-8., 12., 15-18., 24. sorok) termékekre. Megfigyelhető, hogy az elektronszívó jellegű oxiecetsavak (j-m), illetve a ftálimidcsoport (i) és a klóratom (q) javarészt jobb hozamokat biztosított. Ezzel ellentétben, gyengébb eredményeket értünk el 127g, h, p, 135f, g, l, m, p laktámokra (18. táblázat, 2., 3., 11., 13., 14., 19., 20., 23. sorok). A kéntartalmú savklorid (126p) reakcióiban egy érdekes új mellékterméket izoláltunk, amely a tömegspektruma alapján két reagensmolekula addíciójával jött létre. Több várt vegyület esetén (127f, n, o és 135n, o) csak HPLC-MS segítségével tudtuk nyomokban kimutatni a megfelelő molekulatömegeket, és ennek megfelelően nem is sikerült 64

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka izolálni a laktámokat (18. táblázat, 1., 9., 10., 21., 22. sorok). A propionsav-klorid, a (dimetilamino)acetil-klorid és a (trimetilszilil)acetil-klorid reakciójában (h, f, o, 18. táblázat, 1., 13.; 10., 22. sorok) magasabb hőmérsékletet is alkalmaztunk. A β-karbolin (25e) reakciójában 126f reagenssel csak a már korábban említett bomlás- és melléktermékek (129-133) származékait tudtuk kimutatni, de 48c esetén sikerült a metilcsoporttal helyettesített laktám (135f) izolálása. A (dimetil-amino)acetil-klorid reakcióiban erőteljes bomlást tapasztaltunk. A (trimetilszilil)acetilklorid esetén sem segített a melegítés, a körülmények változtatása nem hozott eredményt. A 2-fluoracetil-klorid (126n) nagyon reaktív és igen bomlékony vegyületnek bizonyult, a reakcióból nem sikerült izolálni a várt terméket (18. táblázat, 9. és 21. sor), csak 25e reakciójában egy nitrogénen acilezett mellékterméket (129n) 47%-os termeléssel. 129n az NMR mérések alapján 30 °C-on két rotamer 3:1 arányú elegye, jeleik 100 °C-on olvadtak össze. Megfigyeléseink szerint a dimetil-metilén-, illetve a fluoracetilcsoportok nem férnek el egy síkban, ami helikális kiralitáshoz vezet. Sor Termék Q R-Q oldószer / T (°C) Termelés (%) 1 CH2 metil MeCN / 80 oC nyomokban 127f 2 C 2,3-diklórfenil CH2Cl2 / 26 oC 14 127g o 3 N dimetil-amino CH2Cl2 / 26 C 10 127h 4 N 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) CH2Cl2 / 26 oC 95 127i o 5 O metoxi CH2Cl2 / 26 C 55 127j o 6 O fenoxi CH Cl / 26 C 63 127k 2 2 25e o 7 O benziloxi CH2Cl2 / 26 C 40 127l o 8 O acetoxi CH2Cl2 / 26 C 53 127m 9 F fluor CH2Cl2 / 26 oC nyomokbana 127n 10 Si trimetilszilil MeCN / 80 oC nyomokban 127o 11 S fenilszulfanil CH2Cl2 / 26 oC 10, 42b 127p 12 Cl klór CH2Cl2 / 26 oC 64 127q o 13 CH2 metil MeCN / 80 C 33 135f 14 C 2,3- diklórfenil CH2Cl2 / 26 oC 32 135g o 15 N dimetil-amino CH2Cl2 / 26 C 44 135h 16 N 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) CH2Cl2 / 26 oC 84 135i o 17 O metoxi CH2Cl2 / 26 C 51 135j o 18 O fenoxi CH Cl / 26 C 69 135k 2 2 48c o 19 O benziloxi CH2Cl2 / 26 C 26 135l o 20 O acetoxi CH2Cl2 / 26 C 29 135m 21 F fluor CH2Cl2 / 26 oC nyomokban 135n 22 Si trimetilszilil MeCN / 80 oC nyomokban 135o 23 S fenilszulfanil CH2Cl2 / 26 oC 33, 17b 135p 24 Cl klór CH2Cl2 / 26 oC 37 135q 18. táblázat: Termelési értékek és reakciókörülmények a kiterjesztett Staudinger-reakciókra a

N-acilezett melléktermék; bKét reagensmolekula addíciójával létrejött melléktermék

Megfigyelhető, hogy a várt laktámok képződése legtöbbször azokban a reakciókban jó, illetve elfogadható, ahol a N, O, S, Cl atomok elősegítik a reakció lejátszódását, nagyobb

65

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka mértékben, mint ha nem lenne heteroatom a savkloridban. A legaktívabb csoportnak a ftálimid-(i) és a fenoxicsoport (k), illetve a klóratom (q) bizonyult. Érdemes még különbséget tenni a két nitrogéntartalmú helyettesítő között (h és i). A két elektronküldő metilcsoporttal helyettesített nitrogénhez (h) képest a ftálimid-nitrogén (i) jelentősen segíti a reakciót. A dimetil-aminocsoport (h) esetén a reakcióelegyben szignifikánsan több bomlástermék megjelenését tapasztaltuk, mint a többi reakcióban. Valamennyi eképpen szintetizált β-laktám új vegyület. Említésre méltó, hogy olyan kondenzált

laktámgyűrűket,

amelyeken

dimetil-amino-,

illetve

fenilszulfanilcsoport

a

szubsztituens, korábban még nem állítottak elő Staudinger-reakcióban. Az ariloxiecetsavak reakcióihoz hasonlóan egyes savkloridok (126j, k, m) és 25e reakciói során a cisz laktám mellett felnyílt gyűrűs melléktermékeket izoláltunk. Ezekben az esetekben, illetve 126n reakciójában, az N-acilezett melléktermékeket is sikerült kinyernünk (92. ábra).

92. ábra: Vizsgált mellékreakciók és melléktermékek

A fenilszulfanil-acetil-klorid (126p) reakciójában a fentiektől eltérő, váratlan melléktermékek képződését tapasztaltuk, ahol két ekvivalens savklorid lépett reakcióba a kiindulási

karbolinnal,

illetve

tienopiridinnel

oxazinonszármazékokat.

66

(93.

ábra)

létrehozva

140p

és

141p


93. ábra: 126p reakciói 25e-vel és 48c-vel

Sikerült izolálnunk a melléktermékeket (140p és 141p), és a szerkezetüket kétdimenziós NMR- és 141p esetén röntgendiffrakciós mérésekkel igazoltuk (94. ábra).

94. ábra: 141p kristályszerkezete

Ez a gyűrűrendszer a karbolinok és izokinolinok esetén ismert, de igen kevés irodalmi példa található rá [159]. Szintézisét aktivált karboxil- és attól β-helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó reagensekkel oldották meg, Staudinger-reakcióban korábban még nem figyelték meg ezt a típusú átalakulást. 3 3

67

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Ennek a mellékreakciónak magyarázatául szolgálhat, ha a Staudinger-reakció első lépésében létrejövő pozitívan töltött intermedierből (137, 142) a reakcióelegyben nyomokban található vízzel reagálva egy hidroxivegyület (143, 144) keletkezik, amelynek hidroxilcsoportja egy újabb savkloriddal tud reagálni. Az így létrejövő bisz-acilezett származék (145, 146) kondenzációs reakciója vezethet a kapott melléktermékekhez (140, 141) (95. ábra). Ez a reakció csekély valószínűséggel játszódik le a ketén általi acilezés útján kialakuló ikerionos intermedierből (136, 147), hiszen, amíg 137, 142 pozitívan töltött vegyület erősen kitett egy hidroxidion támadásnak, addig az ikerionos köztitermék esetén valószínűbb az intramolekuláris gyűrűzárási reakció, mint egy intermolekuláris hidroxid-ion addíció. Így 136, 147 már nem hidroxilálódik a megfelelő pozícióban, és ez a melléktermék nem alakul ki. Úgy véljük tehát, hogy a megfigyelt mellékreakció alátámasztja a savklorid és nem a ketén általi acilezés mechanizmusát.

95. ábra: A melléktermékek (140p, 141p) kialakulásának feltételezett mechanizmusa

68


Elméleti számítások II. 3.3.4.1. A heteroatomok hatása a reakció mechanizmusára Számításaink további részében igyekeztünk magyarázatot adni arra, miképpen befolyásolja a reakció lefutását, energiaprofilját és szelektivitását az acetil-klorid β-helyzetében található atom típusa. A reakciót ennek megfelelően három lépésre bontottuk: a savklorid acilezése, az intermedier deprotonálása trietil-amin által, valamint a gyűrűzárási lépés (96. ábra). A számítások alapvegyületei a kibővített reakciókban kiindulási anyagként alkalmazott 1-izopropil-3,4-dihidroβ-karbolin (25e), illetve a 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c) voltak. Tizenkét savklorid Staudinger-reakciójának energia- és entalpiaprofilját számoltuk ki mindkét modellre. A könnyebb követhetőség elősegítésére a savkloridok betűjeleit megváltoztattam, és „a”-tól indítottam a jelölést. A dimetil-aminocsoporttal szubsztituált acetil-klorid (126e) reakciójában feltételezve egyensúlyi jelenlétüket a reakcióelegyben számításba vettük a nitrogénatomon egyszeresen protonált dimetilammónium helyettesítőt (126e+), valamint a ténylegesen bemért hidroklorid formát (126e+Cl) is. Megfigyeléseink alapján mind a három lépés energetikáját befolyásolják az acetil szubsztituensek, de ez hatás különböző mértékű (19. táblázat, 9. diagram, 10. diagram).

96. ábra: A Staudinger-reakció három lépése

69


25e (R1 = i-Pr) SM TS1

TS2 INT2 ΔH3

TS3

0,0 25,2 -29,6 53,9

24,3

-25,4

39,8

14,4 -128,4

Me (a)

0,0 19,7 -38,5 32,0

-6,5

-26,4

46,9

20,4

0,0 14,8 -34,0 47,6

13,6

-48,6

0,0

-32,5 29,0

-3,5

-52,8

0,0 23,1 -30,4 74,7

44,3

21,7

9,4

INT

48c (R1 = Ph)

ΔH2

TS2 INT2 ΔH3

TS3

P

0,0 29,9 -23,2 51,7

28,4

-25,8

54,1

28,3

-110,9

Ph (b)

0,0 24,9 -20,8 43,2

22,5

-8,2

46,8

38,6

-64,9

22,6 -25,9 -168,5

F (c)

0,0 23,3 -44,9 48,0

3,1

-55,8

35,5

-20,3 -176,1

39,2 -13,6 -138,5

Cl (d)

0,0 20,0 -30,7 39,1

8,5

-53,3

56,0

2,7

-138,9

-43,6

Me2N (e)

0,0 28,6 -23,0 50,2

27,2

-17,3

-

-

-112,3

0,0 14,7 -74,1 27,5 -46,6 -89,9

95,6

5,7

-120,3

-

-

P

-88,4

Q-R2

SM TS1

INT

ΔH2

0,0 11,4 -83,3 34,0 -49,2 -93,7

76,2 -17,5

-98,5

Me2NH+ (e+)

0,0 33,7 -26,0 47,6

21,6

9,7

56,4

66,1

-32,5

Me2NHCl (e+Cl)

0,0 37,2 -39,5 34,5

-5,0

-11,7

64,7

53,0

-72,0

0,0 21,5 -24,2 41,5

17,3

-37,6

34,0

-3,6

-120,2

Pht (f)

0,0 34,4 -25,7 58,5

32,8

-36,2

34,7

-1,6

-118,5

0,0 27,3 -26,3 51,2

24,9

-38,3

11,8 -26,5 -152,8

MeO (g)

0,0 26,0 -25,7 43,0

17,3

-61,8

24,1

-37,7 -178,8

0,0 20,6 -33,5 36,1

2,6

-57,7

23,6 -34,8 -170,0

PhO (h)

0,0 30,8 -21,5 44,9

23,4

-40,4

24,5

-15,8 -134,9

0,0 11,1 -43,8 39,4

-4,4

-70,5

49,3 -21,2 -138,6

PhS (i)

0,0 16,5 -37,4 45,8

8,4

-54,6

39,8

-14,8 -119,6

0,0 45,6 -21,4 51,8

30,4

27,5

62,0

Me3Si (j)

0,0 48,8 -12,8 64,5

51,8

46,4

77,5

123,9

89,5

-42,9

-30,5

19. táblázat: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 25e, 48c kiindulási vegyületek és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén. A színkitöltés a sebességmeghatározó lépést jelöli.

70


25e → 127 - A teljes Staudinger-reakció 100 80

Me

60

Ph

40

F

ΔH (kJ/mol)

20

Cl

0

Me2N Me2N

-20 -40

Me2NH+ Me2NH+

-60

Me2NHCl Me2NHCl

-80

Pht

-100

MeO

-120

PhO

-140

PhS

-160 -180

Me3Si Me3Si

Reakciókoordináta

9. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 25e és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén

48c → 135 - A teljes Staudinger-reakció 140

120 100

Me

80

Ph

60

F

ΔH (kJ/mol)

40

Cl

20

Me2N Me2N

0 -20

Me2NH+ Me2NH+

-40

Me2NHCl Me2NHCl

-60

Pht

-80

MeO

-100 -120

PhO

-140

PhS

-160

-180

Me3Si Me3Si

Reakciókoordináta

10. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 48c és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén

A reakció első lépése a savklorid által végzett acilezés (SM-TS1-INT1), amelyben az aktiválási entalpiák 9-50 kJ/mol közé esnek. A kiugróan legmagasabb érték mindkét kiindulási vegyület (25e, 48c) esetén a trimetilszilil helyettesítőhöz (j: 45,6 kJ/mol és 48,8 kJ/mol) tartozik, ami már ebben a lépésben alátámasztja, miért nem indult el, illetve játszódott le a reakció. Mind a 71

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka karbolin, mind a tienopiridin alapvegyület esetén egyeznek az acilezésre legaktiváltabb acetilkloridszármazékok [F (c), Cl (d), Me2NH+(e+), PhS (i)], mindössze az entalpiaértékekben tapasztalható eltérés (9,4-14,8 kJ/mol, illetve 14,7-23,3 kJ/mol). Érdekes, hogy a halogénezett származékok (c, d), illetve a dimetilammónium (e+) mellett ebbe a csoportba tartozik a fenilszulfanil-acetil-klorid (i) is, valamint megközelíti aktivitásukat a benzilacetil-klorid (b, 19,7 kJ/mol, 24,9 kJ/mol). A többi savklorid acilezési entalpiája ~25-37 kJ/mol közé esik. A képződő vegyületek (INT1) entalpiaértékei -20 kJ/mol és -40 kJ/mol között találhatók a dimetilammónium (e+) kivételével. Utóbbi vegyület számára igen kedvező ez a lépés, hiszen a többinél jóval alacsonyabb (-74,1 kJ/mol, -83,3 kJ/mol) entalpiaértéken helyezkednek el az ionos köztitermékek. Jól megfigyelhető a különbség a (dimetil-amino)acetil-klorid egyensúlyban álló három származéka között. A legaktívabb a protonált alak (e+, 11,4 kJ/mol, 14,7 kJ/mol), ezt követi a dimetil-amino (e, 23,1 kJ/mol, 28,6 kJ/mol), majd a hidroklorid (e+Cl, 33,7 kJ/mol, 37,2 kJ/mol) forma. Összességében elmondható az acilezési lépésről, hogy mindegyik vegyület esetén exoterm, tehát energianyereséggel jár. Megfigyelhető továbbá, hogy a tienopiridin acilezése egy kivétellel (g) minden esetben magasabb aktiválási entalpiát igényel, mint a β-karbolin azonos reakciója. Ennél szignifikánsabb különbség fedezhető fel a deprotonálási lépésben (INT1-TS2INT2). Ebben a lépésben a β-karbolin- és a tienopiridin-származékok között nem észlelhető az acilezésnél megfigyelt különbség, sokkal lényegesebb a különféle heteroatomok és csoportok hatása. A 11. diagram négy ábráján feltüntettük a kedvezőtlen endoterm (A, C) és a kedvező exoterm (B, D) energiagörbéket. Látható, hogy a kevésbé konjugálódó, inkább elektronküldő jellegű szubsztituensek [Me (a), Ph (b), Me2N (e), Me2NHCl (e+Cl), Me3Si (j)] esetén ez a reakciólépés endoterm, ami kedvezőtlenné teszi az átalakulást. A gyenge termelések, illetve a melegítés szükségessége ezzel magyarázható. A fentiektől eltérően, a jobb konjugációt kialakítani képes heteroatomos csoportok (c, d, e+, f, g, h, i) esetén exoterm a reakciólépés. Említést érdemel a két különböző nitrogénatomot tartalmazó csoport közti különbség. Az elektronküldő metilcsoportokat tartalmazó dimetil-amino szubsztituens CH2-csoportja önmagában nehezen deprotonálható (e, 74,7 kJ/mol, 50,2 kJ/mol), míg a dimetilammónium-ion forma az acilezéshez hasonlóan elősegíti a deprotonálást (e+, 34,0 kJ/mol, 27,5 kJ/mol). Ebben az esetben a só alak a kettő között helyezkedik el (e+Cl, 47,6 kJ/mol, 34,5 kJ/mol). Az elektronszívó jellegű ftalilcsoport (f) a β-karbolin esetén a dimetilammónium alakhoz hasonlóan aktiváló szerepet tölt be (41,5 kJ/mol), míg a tienopiridin deprotonálódását nehezíti (58,5 kJ/mol). Erre az eltérésre magyarázatul szolgálhat a fenilcsoporttal helyettesített tienopiridin-származék nagyobb zsúfoltsága.

72


100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140

B, 25e → 127 - exoterm deprotonálódás

ΔH (kJ/mol)

ΔH (kJ/mol)

A, 25e → 127- endoterm deprotonálódás 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160 -180

Reakciókoordináta Me Me Me2N Me2N Me3Si Me3Si

Ph Me2NHCl Me 2NHCl

ΔH (kJ/mol)

ΔH (kJ/mol) Ph

Me2NHCl Me 2NHCl

Me3Si Me3Si

Cl

Me2NH+ Me2N+

Pht

MeO

PhO

D, 48c → 135 - exoterm deprotonálódás

Reakciókoordináta Me

F

PhS

C, 48c → 135 - endoterm deprotonálódás 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120

Reakciókoordináta

Me2N Me2N

40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160 -180

Reakciókoordináta F

Cl

Me2NH+ Me2N+

Pht

MeO

PhO

PhS

11. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozásai a második és harmadik lépésben

A gyűrűzárási lépésről (INT2-TS3-P) általánosságban elmondható, hogy exoterm, bár több esetben (a, e+, e+Cl, j) is igen magas energiagát (~40-70 kJ/mol, illetve ~50-90 kJ/mol) akadályozza a lépés végbemenetelét. A dimetil-amino helyettesítő esetén (e) a ciklizáció nem is játszódhat le, mivel a szükséges konjugáció az Me2N-CH=C(O)-C=N kötésrendszeren nem alakul ki. Ennek ellenére képződött a megfelelő dimetil-aminocsoporttal helyettesített laktám, aminek az lehet a magyarázata, hogy a protonált (e+), illetve a hidroklorid alak (e+Cl) esetén lehetséges a ciklizáció. A gyűrűzárást leginkább elősegítő (~10-35 kJ/mol mindkét alapvegyületre) szubsztituensek a fluor- (c), oxigén- (g, h) és kénatomot (i) tartalmazók, illetve a ftalilcsoport (f). A klórozott származék (d) a propionsav-kloriddal (a) és a benzil-acetil-kloriddal (b) hasonló entalpiaértékeket ad (~39-56 kJ/mol mindkét alapvegyületre). A legmagasabb aktiválási gát a dimetilammónium ionhoz (e+, 76,2 kJ/mol és 95,6 kJ/mol), illetve a trimetilszililcsoporthoz (j, 62,0 kJ/mol és 77,5 kJ/mol) tartozik.

73

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka Megfigyelhető a számított adatokból, hogy a sebességmeghatározó lépés (amely a legmagasabb entalpiatartalmú átmeneti állapothoz tartozik) a legtöbb esetben vagy az acilezési reakció [Me (a), F (c), Cl (d), Me2NH+ (e+), MeO (g), Pht (f), PhO (h), PhS (i)], vagy a gyűrűzárási lépés [Ph (b), Me2N (e), Me2NHCl (e+Cl), Me3Si (j)]. Itt is javarészt elkülönülnek a reakciólépések során már említett vegyületek. Azokban a reakciókban, amikben elfogadható (~40% vagy több) termelést értünk el [mindkét modellre: Cl (d), Pht (f), PhO (h); 48c-re: Me2N (e), PhS (i)], a számítások alapján az acilezési reakció bizonyult sebességmeghatározónak [a dimetil-amino (e) csoport esetén a protonált formát (e+) figyelembe véve]. Ebben a lépésben ezekre a reagensekre kaptuk a legalacsonyabb entalpiaértékeket az összes savklorid közül. A többi vegyület esetén gátolja

a

reakciót

a

megfigyelt

endoterm

deprotonálódás,

illetve

a

gyűrűzárás

sebességmeghatározó mivolta. Összességében tehát megállapítható, hogy az acetil-kloridot helyettesítő csoportok hatása tetten érhető a reakció leglassabb, limitáló lépésében, miszerint, ha az a lépés az acilezés, akkor a reakció lejátszódása kedvezményezett, míg, ha a gyűrűzárás, akkor kevésbé. Továbbá a deprotonálódási lépésben kitűnik, hogy az inkább elektronküldő tulajdonsággal bíró csoportok számára ez a lépés kedvezőtlen, endoterm, míg az inkább elektronszívó szubsztituensek aktiváltak a protonvesztésre. A számítások jó egyezést mutatnak a kísérleti eredményekkel. 3.3.4.2. A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására Annak érdekében, hogy elméleti szinten részletesebben is vizsgáljuk és kiterjesszük sztereoszelektivitást befolyásoló oxigén koordinációt, szén-, nitrogén- és kénatommal is modelleztük a gyűrűzárási reakciót egy egyszerűsített modellen (148a-d) (97. ábra). Az egyszerűsített modell alkalmazásának lehetőségét alátámasztják a karbolinokra és tienopiridinekre korábban kapott hasonló eredmények, továbbá, hogy 148c modellvegyületre számított energiaértékek az oxigén helyettesítő esetén jó egyezést adtak az eredeti molekulákra kapottakkal. Így azt feltételeztük, hogy a modell a többi esetre is alkalmazható. Három lehetséges reakcióutat vizsgáltunk: a transz (piros) és a cisz (fekete) gyűrűzárást, illetve a lehetséges ötös gyűrűs vegyület (150a-d) létrejöttét (kék) (97. ábra). Feltérképeztük a reakciók energiaprofiljait (12. diagram), illetve a kétdimenziós potenciálfelületeit (13. diagram).

74


97. ábra: Az egyszerűsített modellen vizsgált reakcióutak a feltételezett heteroatom hatás igazolására

12. diagram: 148a-d különböző gyűrűzárásainak energiaprofilja

75


13. diagram: Potenciális energiafelületek a 148 → 149 gyűrűzárási lépésre

Ahogy a fenti ábrákon (12. diagram, 13. diagram) is látszik, a heteroatomot tartalmazó modellvegyületek (148b, c, d) cisz terméket eredményező gyűrűzárása aktivált a szén analóghoz (148a) képest, mivel az aktiválási energiáik jóval alacsonyabbak, illetve a cisz- és transz laktám felé vezető reakcióút közti energiakülönbség jóval nagyobb. Az acetilcsoport azonos helyettesítésének köszönhetően a nagy különbségek nem magyarázhatók egy egyszerű sztérikus hatással. A transz ciklizációs lépésnél egy új hatás figyelhető meg, amely a heteroatom koordinációján keresztül egy ötös gyűrűs vegyülethez (150) vezet. Az oxigénatom esetén (148b) a potenciális energiafelület folytonosan nő, ahol 150b ugyan csak virtuális molekula, de jelentősen befolyásolja a transz gyűrűzárási lépést, mintegy 30 kJ/mol-lal növelve az aktiválási energiát. A nitrogén- és kénszármazék reakciójában egy tényleges lokális minimum látható a felületen, valamint 150c, d-hez vezető energiagát is alacsonyabb, mint 149c, d-hez vezető, rendre ~24 kJ/mol-lal és ~10 kJ/mol-lal. A kétdimenziós felületeken ez a heteroatom hatás úgy is értelmezhető, mint az eredeti szén potenciális energiafelszín perturbációja, ami új utakat hoz létre, új maximumokkal, illetve minimumokkal. Az irodalmi analógiák alapján korábban feltételezett hatásokkal (1. táblázat, 17. táblázat) nem lehetett egyértelműen magyarázni az általunk vizsgált reakció sztereoszelektivitását. A számított eredmények alapján azt feltételezzük, hogy a metiléncsoporttal szomszédos heteroatomok hatása egy új, eddig fel nem fedezett befolyásoló tényező, ami ebben a reakcióban jelentősen befolyásolja a sztereoszelektivitást, specifikusan a cisz termék képződését elősegítve. 76


3.4. β-Karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója A 3.1.2. fejezetben ismertetett módon szintetizált β-karbolin-karbaldehideket (105a-f) Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább karbamid (151) és különféle dioxovegyületek [pentán-2,4dion (152a), acetecetészter (152b), etil-izobutirilacetát (152c) és etil-benzoilacetát (152d)] alkalmazásával (98. ábra, 20. táblázat). A reakciót próbáltuk végrehajtani N-brómszukcinimiddel etanolban [160], de nem tapasztaltunk átalakulást. Szintén sikertelen volt a kísérlet vizes ammónium-karbonáttal [161]. Kristályvizes nikkel(II)-klorid katalizátorral etanolban forralva katalitikus mennyiségű tömény sósavoldat hozzáadásával azonban már lejátszódott a reakció [130d]. A reakciók lefutását vékonyréteg-kromatográfia és HPLC-MS segítségével követtük. Minden esetben a kiindulási anyag eltűnéséig vezettük a reakciót, vagy addig, amíg a konverzió már nem változott. A kapott 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-származékok (153aa-fd) kivétel nélkül új vegyületek.

98. ábra: A β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója

Sor 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Ar Ph (a)

4-MeO-C6H4 (b)

4-Cl-C6H4 (c)

4-O2N-C6H4 (d)

14 15 16 17 18 19 20 21 22

1,3-benzodioxol-5-il (e)

tiofén-2-il (f)

R1 Me OEt OEt OEt Me OEt OEt OEt Me OEt OEt OEt

R2 Me Me i-Pr Ph Me Me i-Pr Ph Me Me i-Pr Ph

Termék 153aa 153ab 153ac 153ad 153ba 153bb 153bc 153bd 153ca 153cb 153cc 153cd

Termelés (Konverzió) [%] 63 74 74 71 90 67 57 (57) 44 75 76 84 (84) 36, 47*

Me

Me

153da

70

OEt

Me

153db

59 (86)

Me OEt OMe OEt Me OEt OEt OEt

Me Me i-Pr Ph Me Me i-Pr Ph

153ea 153eb 153ec 153ed 153fa 153fb 153fc 153fd

43 47 67 45 60 81 55 (74) 81

20. táblázat: Reakcióidők és termelési értékeke a β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciójára *megfigyelt mellékreakció

77

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A reakcióidő legtöbbször 24 órának adódott, bár hét esetben (20. táblázat, 3., 4., 7., 11., 12., 14., 18. sor) két napig is kellett forralni az elegyet. Ennek magyarázatául szolgálhat, hogy az aldehidek, illetve a termékek rossz oldhatósága miatt heterogén volt a rendszer. A reakciók, ahol nem értük el a teljes konverziót, külön is jelölésre kerültek. A 20. táblázatban látható, hogy a termékeket általában közepes és jó termeléssel (36-76%) kaptuk, de néhány esetben sikerült elérnünk kiemelkedő, 80-90%-os kihozatalt is. 105c és 152d reakciójában megfigyeltünk egy mellékreakciót, aminek a termékét (154) 47%ban izoláltuk (99. ábra). A Knoevenagel-reakcióban keletkezett melléktermék a dioxovegyület és az aldehid reakciójában jöhet létre. Megkíséreltük továbbalakítani karbamiddal, de nem tapasztaltunk reakciót. A melléktermék jelenléte a két mechanizmus közül azt támasztja alá, amelyiknek első lépése az aldehid és a dioxovegyület reakciója. Az így keletkező intermedierre ebben az esetben a dehidratálódás után nem karbamid támad, hanem egy újabb deprotonálódással alakul ki a kettős kötéses vegyület (154).

99. ábra: A megfigyelt Knoevenagel-mellékreakció

Említésre méltóak az 1,3-benzodioxol-5-il szubsztituenst tartalmazó vegyületek (153ea-ed), amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a gyógyszerként is alkalmazott tadalafillal (17, 10. ábra). A termékek szerkezetét ezekben az esetekben is IR, NMR spektroszkópiai és tömegspektrometriai módszerekkel azonosítottuk. Az NMR mérések esetén a hozzárendeléseket COSY, HSQC és HMQC spektrumok alapján végeztük.

78


3.5. Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére [187] További munkánk során célul tűztük ki új, hatékony és környezetbarát módszer kidolgozását tioamidok kialakítására. Ennek érdekében benzil-amin (155a) és származékainak reakcióját vizsgáltuk elemi kénnel. A reakciót két ekvivalens kénporral többféle oldószerben (toluol, DMF, morfolin, piridin, [bmim]Cl) is vizsgáltuk termikusan és mikrohullámú reaktorban is. A termikus reakciók 2-4 óra alatt játszódtak le, mikrohullámban negyed óra is elégnek bizonyult. Ennek oka a mikrohullám okozta lokális túlmelegedések a reakcióelegyben, ahol 20-50 °C-kal is magasabb lehet a hőmérséklet, mint a hagyományos melegítés esetén. Végül az oldószer nélküli megvalósítás mutatkozott leghatékonyabbnak mikrohullámban, 170 °C-on (100. ábra). A kapott keverék az N(benzil)-tiobenzamidot (156a), illetve a várt tiobenzamidot (157) tartalmazta  egyéb bomlástermékek mellett  rendre 71% és 2,4%-ban. Poupaert és munkatársai korábban már vizsgálták ezt a reakciót, 156a-t melléktermékként izolálták mindössze 29%-os termeléssel hagyományos hőközléssel 130 °C-on két óra alatt. Mikrohullámú technika alkalmazásával szerényebb, 23%-os termelést értek el [101d]. Említésre méltó továbbá, hogy Aghapoor és csoportja sikeresen előállította 156a vegyületet a 155a→156a átalakulás feltételezett imin intemedierjéből (158) mikrohullámú besugárzással 71%-os termeléssel [162].

100. ábra: Benzil-amin (155a) reakciója elemi kénnel

Ezután a reakciót kiterjesztettük további benzil-aminszármazékokra, a 4-metoxi-, 4-klórés a 3,4-dimetoxi-benzil-aminra, valamint a bioizoszter 2-tienilmetil-aminra (155b-e) (101. ábra). Termékként minden esetben a benzilezett tioamidok (156b-e) keletkeztek, amiket kromatográfiás tisztítás után 64-80%-os termeléssel nyertünk ki. A termékek szerkezetét NMR és IR spektroszkópiai és tömegspektrometriai mérésekkel igazoltuk.

79


101. ábra: További benzil-aminszármazékok (155b-d) és 2-tienil-metil-amin (155e) reakciója

Vizsgáltuk továbbá a nitrogénen helyettesített benzil-aminok (159a-e) kénbeépítési reakcióját változatlan körülmények között. N-metil-benzil-amin (159a) esetén két terméket izoláltunk: a várt N-(metil)tiobenzamidot (160a) 79%-os, az N-benzilezett származékát (161) 9%os termeléssel (102. ábra).

102. ábra: Az N-metil-benzil-amin (159a) reakciója elemi kénnel

Említést érdemel, hogy 161 tiobenzamid ismert vegyület, de korábban nem jellemezték [163]. A vegyület 30 °C-on két rotamer 1:1 arányú keveréke. 1H NMR mérés során CDCl3-ban a két alak metilcsoportjának jelei 3,47 és 3,00 ppm-nél, míg a metiléncsoportok 5,44 és 4,71 ppmnél jelennek meg. DMSO-d6-ban ezek a jelek 3,37/2,99 és 5,41/4,73 ppm-nél láthatók. Az oldatot melegítve 150 °C-on koaleszcencia pont figyelhető meg, ahol a metil- és metilén jelek 3,22, illetve 5,22 ppm-nél egyesülnek Szintén két terméket nyertünk ki N-izopropil-benzil-amin (159b) reakciójából, amelyek közül a főtermék a 160b tioamid volt, a melléktermék pedig N-benzil-tiobenzamid (156a) (103. ábra).

103. ábra: N-izopropil-benzil-amin (159b) reakciója elemi kénnel

N-terc-butil- és N-fenil-benzil-amin (159c és 159d) esetén csak alacsony (~20%) termeléssel kaptuk a várt tiobenzamidokat (160c és 160d) (104. ábra), mellettük sok azonosítatlan mellékterméket észleltünk.

80


104. ábra: További N-helyettesített benzil-aminok reakciója elemi kénnel

Dibenzil-amin (159e) reakciójában jó termeléssel (69%) kaptuk 156a vegyületet, és még további négy mellékterméket is azonosítottunk: tiobenzil-alkoholt (162), dibenzil-szulfidot (163), -diszulfidot (164) és -triszulfidot (165) 1:1:16:17 arányban (105. ábra). A melléktermékeket 1H NMR mérésekkel és gázkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometriával azonosítottuk. A reakcióelegy NMR-spektrumában négy jellegzetes jel látható, ami a különböző vegyületek benzil metiléncsoportja (4,19, 4,15, 4,02 és 3,60 ppm). A fenilgyűrű protonjai 7,11 és 7,35 között láthatók. A GC-MS mérés során a számítottal egyező molekulatömegeket (m/z értékek: 124, 214, 246 és 278) mértünk.

105. ábra: Dibenzil-amin (159e) kénbeépítési reakciója

A reakciót kiterjesztettük benzil-amin jellegű szerkezeti részt tartalmazó kondenzált piperidinszármazékokra is: 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinra (27a), 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2c]piridinre (166) és 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinra (29a), amelyeket jó termeléssel (69-84%) sikerült 167, 168 és 169 tioamidcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítani (106. ábra). Az izokinolin-származék (27a) reakciója kénporral ismert az irodalomban: piridinben forralva 6 óra alatt 85%-os termeléssel állították elő 167 tioamidot [164]. Említésre méltó, hogy a metil-1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-3-karboxilát reakciója során elemi kénnel nitrobenzolban [17c] vagy a metil 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-karboxilát esetén xilolban [165a] telítetlen, aromás 81

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka izokinolin-származékok keletkeznek. Hasonló dehidroaromatizálási reakció ismert 1,2,3,4tetrahidro-β-karbolinok körében is, ennek alkalmazásával állítható elő a krenatin és az eudisztomin S és T alkaloidok is [25b,165b]. A 167, 168 és 169 tioamidok ismertek az irodalomban és fontos szintetikus intermedierek [166]. A módszerünk ezen vegyületek előállítására egyszerűbb és hatékonyabb, mint az irodalomban szereplő lehetőségek [166d, 166g,167].

106. ábra: Kondenzált piperidinszármazékok reakciója elemi kénnel

3.6. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal [190] A nitril-iminek reakcióival sikerült tienopiridingyűrűvel kondenzált 1,2,4-triazolinokat szintetizálnunk.

Ehhez

kapcsolódóan

dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)tion

terveztük

(168)

és

a

kénbeépítés

savhidrazidok

során

előállított

reakciójában

új

6,71,2,4-

triazolszármazékok kialakítását. Ezen vegyületek nem ismertek még az irodalomban, mindössze egy japán szabadalomban említenek egy dihidrotienotriazolopiridin-származékot (170o) (107. ábra), de a szintéziséről nem közölnek adatokat [168].

107. ábra: Egy japán szabadalomból ismert triazolo-tienopiridin

Butanolban forralva 168 tioamidot savhidraziddal közvetlenül nem lépett reakcióba, így jobb távozócsoport kialakítása céljából metil-jodiddal alkileztük a tioamidcsoport kénatomját (108. ábra). 82

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A metilezést acetonitril és diklórmetán elegyében szobahőmérsékleten végeztük cézium-karbonát bázis alkalmazásával. Ez az alkilezési reakció korábban nem volt ismert a tienopiridin-tionok körében. Az így kialakított 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reaktívabbnak bizonyult és forró butanolban katalitikus mennyiségű koncentrált sósav hatására reakcióba lépett az alkalmazott savhidrazidokkal (172a-m) (108. ábra). A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával és HPLC-MS-sel követtük, és a kiindulási vegyület (171) eltűnéséig vezettük. A várt triazolokat (170am) oszlopkromatográfiás tisztítás után 30-94%-os termeléssel nyertük (21. táblázat).

108. ábra: A tienopiridin-tion metilezése és triazolok kialakítása

170 a b c d e f g h i j k l m

R H Me adamantil Ph 4-Cl-C6H4 4-Br-C6H4 2-Br-C6H4 2-O2N-C6H4 3-Py 4-Py 2-(2-metiltienil) 2-benzofuranil kinolin-2-il

Termelés (%) 74 61 32 54 79 82 55 69 94 88 68 72 65

t 1 óra 1 óra 1 óra 2 óra 1 óra 2 óra 5 óra 30 perc 1 óra 1 óra 1 óra 1 óra 1 óra

21. táblázat: Termelési és reakcióidő értékek a 171 → 170 reakcióra

Ismert, hogy a reakció két lépésben megy végbe. Először egy szubsztitúciós reakció történik a savhidrazid nitrogén atomja és az S-metilcsoport között, amit a gyűrűzárási lépés követ (109. ábra). Irodalmi példa is található rá, hogy az iminotioéter-funkció könnyen cserélhető amin jellegű csoportokkal [169]. Három esetben sikerült a feltételezett intermediert HPLC-MS segítségével kimutatnunk, a mért molekulacsúcsok megegyeztek a számított értékkel (173f/174f: [M+H]+ = 351, 173g/174g:[M+H]+ = 351 és 173h/174h:[M+H]+ = 317).

83


109. ábra: A reakció mechanizmusa

Azt tapasztaltuk, hogy a reakciók lefutására hatással van mind az R csoport mérete, mind az elektronikus jellege. A formil-hidrazidot (172a) összehasonlítva a további alkil-hidrazidokkal (172b, c) csökkenés figyelhető meg az elért termelésekben, amelyek rendre 74, 61 és 32%. Ezekben az esetekben a reakcióidő egy óra volt. Feltételezhető, hogy a reakcióban megjelenő intermedierek (173c/174c) gyűrűzárását befolyásolja az adamantilcsoport térbeli gátló hatása. Fenilcsoport esetén (172d) a reakcióidő két órára nőtt és a termelés 54%-nak adódott. A 4-es helyzetű klóratom (172e) elektronszívó hatása elősegíti a gyűrűzárást növelve a termelést 79%-ra. A brómatom ugyanabban a pozicióban (172f) hasonlóképpen növeli a termelést (82%), de gyengébb elektronvonzásával magyarázható a hosszabb reakcióidő. Az orto-helyzetű brómatom (172g) jelentősen megnövelte a reakcióidőt (5 óra), és a termelést is visszavetette (55%). Ennek oka főképp a bróm nagy mérete és sztérikus gátlása lehet. A nitrofenilcsoport (172h) az erős elektronszívó kölcsönhatásnak köszönhetően rövidebb reakcióidőt okozott (fél óra) és a termelés is 69%-ra nőtt a brómhoz képest. A legjobb eredményeket nikotinsav- (172i) és izonikotinsavhidraziddal (172j) értük el, amely esetekben a termelések 94% és 88%-nak adódtak. További heterociklusos savhidrazidok esetén a triazolokat (170k-m) 65-72%-os termeléssel nyertük. Adipinsav-dihidrazid

(172n)

és

két

molekula

metilszulfanil-tienopiridin

(171)

reakciójában változatlan körülmények között 170n bisz-vegyület keletkezett 50%-os termeléssel (110. ábra). Ez a vegyület két dihidrotriazolopiridinvázat tartalmaz, amelyeket „linker”-ként egy négy metiléncsoportból álló lánc köt össze. Sok olyan „dimer” jellegű vegyület ismert, amely összehasonlítva a monomerjével megnövekedett biológiai hatással bír [170].

84


110. ábra: Adipinsav-dihidrazid reakciója

Megemlítendő továbbá, hogy a legtöbb reakcióban 5-30%-ban 175 tienopiridinont észleltük melléktermékként, illetve más bomlástermékeket is megfigyeltünk. Előbbi vegyület keletkezését észleltük a metilszulfanil-tienopiridinből levegővel érintkezve, lassú átalakulással (111. ábra). A melléktermék képződésének oka valószínűsíthetően a nem száraz és légmentes közegben történő reakcióvezetés, ami lehetőséget nyújt a kiindulási vegyület hidrolízisére a hosszú reakcióidő alatt.

111. ábra: A kiindulási vegyület átalakulása

Vizsgáltuk továbbá a 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (170f) Suzuki- és Sonogashira keresztkapcsolási reakcióját, további származékok előállítása céljából. A Suzuki-reakciót arilboronsavakkal (176a, b) hajtottuk végre palladium-acetát és trifenil-foszfin jelenlétében forró izopropanol-víz elegyében (112. ábra) [171]. 177a és 177b termékeket 99%-os termeléssel nyertük. 170f vegyület Sonogashira-reakciója fenilacetilénnel réz(I)-jodid, diklór-difenilfoszfino-palládium és piperidin jelenlétében [172] az irodalmi példával ellentétben sikertelennek bizonyult. Ugyanakkor a palládium forrást csontszenes palládiumra, a piperidint pedig diizopropil-aminra (DIPA) cserélve dimetilacetamid-víz elegyében [173] 81%-os termeléssel sikerült kinyernünk a várt kapcsolt terméket (178) (112. ábra).

85


112. ábra: Suzuki- és Sonogashira kapcsolási reakciók

A termékek szerkezetét IR, NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk (170c és 177b) (113. ábra).

113. ábra: Két új vegyület (170c és 177b) röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezete

86


3.7. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója aminosavakkal [189] A

4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin

reakciója

β-

aminosavakkal Céljaink között szerepelt kinazolino-tienopiridin-származékok kialakítása is, amelyhez βaminosavakkal vittük reakcióba 171 kulcsintermediert (114. ábra). Irodalmi példa található rá, hogy iminotioéterek reakciójában β-aminosavakkal vagy β-aminosav észterekkel egy „one-pot”, szubsztitúciót követő ciklokondenzáció megy végbe [166f]. Először β-alanint (179a) választottunk reagensnek. A reakciót forró jégecetben végeztük, a triciklust (180a) oszlopkromatográfiás tisztítás után 33%-os termeléssel izoláltuk. A reakció mechanizmusára a savhidrazidok esetén feltételezett lépésekkel analóg módon teszünk javaslatot, miszerint elsőként az aminosav aminocsoportja cseréli le az S-metilcsoportot, majd második lépésben az intermedier (181/182) a savcsoport N-acilezésével zárja a gyűrűt. A β-alanin után különféle antranilsavakkal (179b-g) végeztük el ugyanezt a reakciót. A halogénatomokkal helyettesített antranilsavak (179b-e) esetén közepes (42-64%), míg a metoxi(179f), illetve hidroxiszármazékkal (179g) magasabb, 76-82%-os termeléssel állítottuk elő a célvegyületeket

(180b-g)

(114.

ábra).

A

2-amino-3,5-diklórbenzoesav,

a

2-amino-4-

nitrobenzoesav és a 4-amino-nikotinsav esetén nem tapasztaltunk reakciót.

114. ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója β-aminosavakkal

87

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A termékek szerkezetét IR, NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet ebben az esetben is egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A 115. ábra mutatja 180f tienopiridokinazolon röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezetét. A kristály 1 mól vizet tartalmaz.

115. ábra: Röntgendiffrakciós felvétel 180f tienopiridokinazolon-származékról

A


reakciója

α-

aminosavakkal A β-alaninnal és az antranilsavakkal végzett sikeres reakciók után α-aminosavakkal is reakcióba vittük a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridint (171). A kiválasztott aminosavak a glicin (183a), a racém alanin (183b) és a 2-amino-2-metilpropionsav (183c) voltak változatlan körülmények között forró jégecetben. A várttól eltérően egyik esetben sem a szubsztitúcióval kezdődő, majd kondenzációs reakcióval végződő folyamatban keletkező triciklusokat kaptuk. Glicinnel (183a) az érdekes (2Z)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ilidén)-5,6dihidroimidazo[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-3(2H)-ont (184) nyertük ki 77%-os termeléssel. Feltételezzük, hogy a reakció a termékként várt 185 intermedieren keresztül játszódik le, ami egy aktív metiléncsoportot tartalmaz az imin- és az amidfunkciók között (116. ábra). Gomez-Parra és munkatársai hasonló átalakulást figyeltek meg analóg izokinolin-származék és glicin között forró vizes etanolban ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében [174].

88


116. ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója glicinnel (183a)

Racém alanin (183b) alkalmazásakor a főtermék a korábbi reakciókból bomlástermékként, melléktermékként ismert 6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-on (175) volt 56%-ban. Kisebb mennyiségben (24%) keletkezett egy érdekes „dimer” termék (186), ami a két várt molekula (187), mint intermedier összekapcsolódásával alakulhatott ki feltételezhetően gyökös reakcióban (117. ábra).

117. ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója racém alaninnal (183b)

A


(171)

reakciója

2-amino-2-

metilpropionsavval („2,2-dimetilglicinnel”) 96%-ban 175 tienopiridinont adta termékként 6 óra forralás után. A savamidszármazék (175) képződésének mértékéből levonhatjuk a következtetést az alkalmazott α-aminosavak reaktivitására vontakozóan. Mivel a reakciókörülmények, illetve a reakcióidők szinte azonosak, így megállapítható, hogy minél több szubsztituens található a glicin α szénatomján, annál kevésbé képes a várt reakcióban partnerként részt venni. Így a kondenzált származékok képződése helyett a bomlékony 171 átalakulása megy végbe.

89

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Saját munka A termékek szerkezetét IR, NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A 118. ábra mutatja a két új vegyület (184 és 186) röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezetét. Megjegyzendő, hogy 186 két sztereogén centrumot tartalmaz kombinálva a szerkezeti szimmetriájával, és a mért szerkezet konfigurációja SR, ami mezo formát jelent.

118. ábra: Röntgendiffrakciós felvétel 184 dihidroimidazotienopiridonról és 186 biszimidazotienopiridonról

90

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása

4. Kísérletek részletes leírása 4.1. Készülékek, számítási módszerek A vizsgált anyagok olvadáspontját Kofler-Boëtius mikrokészülékkel határoztuk meg. A 1H és 13C-NMR spektrumok Varian Unity Inova 500 MHz típusú NMR készüléken készültek a feltüntetett oldószerben TMS belső standarddal. A csatolási állandókat (J) Hz-ben, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adtuk meg. A szilárd anyagok FT-IR felvételei KBr pasztillaként Bruker Vector 22 spektrométerrel, a röntgendiffrakciós felvételek Rigaku Spider röntgendiffraktométerrel készültek. A folyadékkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometriás (HPLC-MS) méréseket Shimadzu LC-20AD típusú készülékkel végeztük, ami SIL-20A HT automatikus mintaadagolóval és SPDM20A diódasoros detektorral rendelkezik. A Poroshell típusú kolonna mérete 50x3,0 mm, a töltet 3 µm-es szemcseméretű. Az alkalmazott eluensek az acetonitril-víz-hangyasav 5:95:0,05 arányú elegye (A eluens), illetve az acetonitril-víz-hangyasav 95:5:0,05 arányú elegye (B eluens). Az elúció során 3,24 perc alatt B eluens aránya 10%-ról 100%-ra nő, amit 0,65 percig a 100%-os B eluenssel történő mosás követ. A készülék 30 °C-on, 0,8 ml/perc-es áramlási sebességgel üzemel. A mikrohullámú körülmények között végrehajtott reakciók egy nyomásszabályozóval ellátott CEM Discover mikrohullámú reaktorban készültek 25-150 W besugárzással. A modellezési számítások a Gaussian 03 (G03) és Gaussian 09 (G09) programcsomaggal készültek [175] az alábbi konvergencia kritériumokat alkalmazva: 3,0*10-4, 4,5*10-4, 1,2*10-3 és 1,8*10-3 rendre az erő négyzetes átlaga, a maximális erő, az elmozdulás négyzetes átlaga és a maximális elmozdulás vektorainak gradiensére. A számításokat B3LYP/6-31G(d,p) szinten végeztük [177], az átmeneti állapotokat QST3 módszerrel kerestük és PCM implicit oldószermodellt alkalmaztunk [176]. A módszert, a bázist és az oldószer beállításokat korábbi munkákban tapasztalt megbízhatóságuk alapján választottuk [178,179]. A rezgési frekvenciák is a geometriaoptimáláshoz alkalmazott számítási szinten készültek annak igazolására, hogy a megfelelő szerkezetek a potenciális energiafelület egy minimumában tartózkodnak.

91


4.2. Vegyületek A még nem publikált új vegyületek esetén teljes jellemzést, míg az általunk már közölt anyagok esetén táblázatos formában nevük mellett az értekezésben található jelüket (Jel), illetve a megjelent publikációkra való hivatkozást (Lit.) és az abban található jelüket (JelLit.) tüntettem fel.

Tetrahidro-β-karbolin-karboxilátszármazékok (102a-f) előállítása Triptofán-metilésztert (101) (41,3 mmol, 9 g) 100 ml diklórmetánban oldunk, hozzáadjuk a megfelelő aldehidet [1,1 ekv., 45,4 mmol, 4,6 ml benzaldehid, 5,5 ml ánizsaldehid, 6,4 g 4klórbenzaldehid, 6,9 g 4-nitrobenzaldehid, 4,2 ml tiofén-2-karbaldehid, 6,8 g benzo[d][1,3]dioxol5-karbaldehid] és 0 °C-on becsepegtetünk 6,4 ml trifluorecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két napig, a reakció lefutását VRK-val és HPLC-MS-sel követjük. Az oldatot 10%-os NaHCO3-oldattal (150 ml) lúgosítjuk, majd diklórmetánnal (2×30 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel (30 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyerstermékként kapott diasztereomereket nem választjuk el, átkritályosítással tisztítjuk. Az észterek ismert vegyületek (102a [180a], 102b, d [180b], 102c [180c], 102e [180d], 102f [180e]).

β-Karbolin-karboxilátszármazékok (103a-f) előállítása A tetrahidro-β-karbolin-karboxilátot [26,1 mmol, 8,0 g metil-1-fenil- (102a), 8,8 g metil1-(4-metoxifenil)- (102b), 8,9 g metil-1-(4-klórfenil)- (102c), 9,2 g metil-1-(4-nitrofenil)- (102d), 9,1 g metil-1-(1,3-benzodioxol-5-il- (102e), 8,2 g metil-1-tiofén-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbolin-3-karboxilát (102f)] 100 ml diklórmetán és 100 ml acetonitril elegyében oldjuk. Tetrabutil-ammónium-bromidot (0,5 ekv., 13,1 mmol, 4,2 g) és 2-jódoxibenzoesavat (IBX) (2 ekv., 52,2 mmol, 14,6 g) adunk hozzá, majd a kiindulási anyag teljes átalakulásáig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz nátrium-ditionit (10 g) vizes oldatát (100 ml) adjuk, 25%-os ammónium-hidroxid oldattal (30 ml) lúgosítjuk, majd diklórmetán:metanol 7:3 elegyével extraháljuk (3x100 ml). A szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán és diklórmetán-metanol (97:3) eluenssel tisztítjuk. Az észterek ismert vegyületek (103a, b, d [144], 103c [180a], 102e [181a], 102f [181b]).

92


β-Karbolin-3-il-metanolszármazékok (104a-f) előállítása A β-karbolin-karboxilátszármazékot [18,2 mmol, 5,5 g metil-1-fenil- (103a), 6,1 g metil1-(4-metoxifenil)- (103b), 6,1 g metil-1-(4-klórfenil)- (103c), 6,3 g metil-1-(4-nitrofenil)- (103d), 6,3 g metil 1-(1,3-benzodioxol-5-il- (103e), 5,6 g metil-1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-karboxilát (103f)] 100 ml diklórmetán és 100 ml etanol elegyében oldjuk, majd porított kalcium-kloridot (2 ekv., 36,4 mmol, 4,0 g) adunk hozzá és szobahőmérsékleten húsz percig kevertetjük. Ezután porított nátrium-tetrahidrido-borátot (5 ekv., 90,9 mmol, 3,5 g) adunk hozzá kis adagokban, majd a kiindulási anyag teljes átalakulásáig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, 250 ml diklórmetán-metanol (1:1) elegyében felvesszük és 1 M sósav oldatot (80 ml), majd 1 M nátrium-hidroxid oldatot (80 ml) adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist további diklórmetán-metanol (7:3) eleggyel mossuk (3x100 ml) Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket átkritályosítással tisztítjuk. 104e származékot oldhatósági nehézségek miatt rögtön továbbalalkítottuk, csak kis mennyiséget tisztítottunk szerkezetazonosítás céljából. A termelést így a következő lépéssel együtt határoztuk meg. 104c és 104f ismert vegyület [181b]. (1-Fenil-9H--karbolin-3-il)metanol (104a) Termelés: 4,9 g (98%); fehér kristály; o.p.: 176-177 °C (i-PrOH); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 150,8 (C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 138,5 (C=), 132,1 (C=), 130,2 (C=), 128,8 (HC=), 128,7 (HC=), 128,5 (HC=), 128,1 (HC=), 121,6 (HC=), 121,1 (C=), 119,5 (HC=), 112,5 (HC=), 110,3 (HC=), 64,8 (CH2); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,57 (bs, 1H, NH), 8,21 (s, 1H, Ar-H), 8,048,00 (m, 2H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H, OH), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H, CH2); IR (KBr): ν = 3266, 1699, 1416, 1243, 1056, 734 cm-1; [M+H]+

mért

= 275,1184,

C18H15N2O-ra számított: 275,1179. [1-(4-Metoxifenil)-9H-β-karbolin-3-il]metanol (104b) Termelés: 5,8 g (96%); fehér kristály; o.p.: 176-177 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 159,7 (O-C=), 150,7 (C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 131,9 (C=), 131,0 (C=), 130,1 (C=), 129,9 (HC=), 128,1 (HC=), 121,6 (HC=), 121,2 (C=), 119,5 (HC=), 114,2 (HC=), 112,5 (HC=), 109,8 (HC=), 64,9 (CH2), 55,5 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,38 (bs, 1H, NH), 8,27-8,23 (m, 1H, Ar-H), 8,11 (s, 1H, Ar-H), 8,02-7,98 (m, 2H, Ar-H), 7,65-7,62 (m, 1H, Ar-H), 7,55-7,51 (m, 1H, Ar-H), 7,26-7,22 (m, 1H, Ar-H), 7,18-7,15 (m, 2H, Ar-H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H, OH), 4,78 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,87 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3156, 1654, 1515, 1246, 738 cm-1; [M+H]+ mért = 305,1291, C19H17N2O2-ra számított: 305,1285.

93

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása [1-(4-Nitrofenil)-9H--karbolin-3-il]metanol (104d) Termelés: 5,5 g (95%); sárga kristály; o.p.: 257-259 °C (DMF-EtOH);

13

C NMR (100 MHz,

DMSO): δ 148,5 (C=), 147,2 (O2N-C=), 143,9 (C=), 135,8 (C=), 133,7 (C=), 132,5 (C=), 131,4 (HC=), 130,9 (HC=), 124,0 (HC=), 123,1 (HC=), 121,1 (HC=), 120,2 (HC=), 113,8 (HC=), 113,0 (HC=), 61,5 (CH2); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,35 (bs, 1H, NH), 8,65 (bs, 1H, Ar-H), 8,52 (d, J = 9,4 Hz, 2H, Ar-H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,767,70 (m, 2H, Ar-H), 4,97 (s, 2H, CH2); IR (KBr): ν = 3351, 3097, 1628, 1523, 1353, 783 cm-1; [M+H]+ mért = 320,1034, C18H14N3O3-ra számított: 320,1030. [1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-il]metanol (104e) Piszkossárga kristály; o.p.: 205-207 °C (DMF-H2O); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 150,6 (C=), 147,7 [két jel: 147,74 (O-C=), 147,70 (O-C=)], 141,6 (C=), 140,5 (C=), 132,6 (C=), 131,8 (C=), 130,2 (C=), 128,1 (HC=), 122,5 (HC=), 121,6 (HC=), 121,1 (C=), 119,5 (HC=), 112,5 (HC=), 110,0 (HC=), 108,7 (HC=), 108,6 (HC=), 101,4 (O-CH2-O), 64,9 (CH2); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,37 (bs, 1H, NH), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,11 (s, 1H, Ar-H), 7,64-7,62 (m, 1H, Ar-H), 7,57-7,51 (m, 3H, Ar-H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 6,14 (s, 2H, O-CH2-O), 5,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H, OH), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2); IR (KBr): ν = 3154, 3090, 2905, 1666, 1502, 1244, 1041, 741 cm-1; [M+H]+ mért = 319,1093, C19H15N2O3-ra számított: 319,1077.

β-Karbolin-3-karbaldehidszármazékok (105a-f) előállítása A β-karbolinil-metanolszármazékot [15,9 mmol, 4,4 g 1-fenil- (104a), 4,9 g 1-(4metoxifenil)- (104b), 4,9 g 1-(4-klórfenil)- (104c), 5,1 g 1-(4-nitrofenil)- (104d), 5,1 g 1-(1,3benzodioxol-5-il)- (104e), 4,5 g [1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-il]metanol (104)] dioxánban (200 ml) szuszpendáljuk, majd aktív mangán-dioxidot (10 ekv., 159,3 mmol, 13,9 g) adunk hozzá és forraljuk a kiindulási anyag teljes átalakulásáig. A reakcióelegyet dupla redős szűrőn szűrjük, majd bepároljuk. A terméket átkritályosítással tisztítjuk.

94

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 1-Fenil-9H--karbolin-3-karbaldehid (105a) Termelés: 3,4 g (79%); halványbarna kristály; o.p.: 313-314 °C (bomlik) (dioxán-EtOH);

13

C

NMR (100 MHz, DMSO): δ 193,1 (CHO), 143,7 (C=), 142,7 (C=), 141,8 (C=), 137,2 (C=), 131,6 (C=), 129,4 (C=), 129,3 (HC=), 129,0 (HC=), 128,7 (HC=), 128,5 (HC=), 122,3 (HC=), 121,5 (C=), 120,8 (HC=), 113,9 (HC=), 112,9 (HC=); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,17 (bs, 1H, NH), 10,18 (s, 1H, CHO), 8,88 (s, 1H, Ar-H), 8,75-8,73 (m, 1H, Ar-H), 8,07 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,76-7,71 (m, 1H, Ar-H), 7,69-7,58 (m, 4H, Ar-H), 7,38-7,35 (m, 1H, Ar-H); IR (KBr): ν = 3362, 1683, 1585, 1285 cm-1; [M+H]+ mért = 273,1028, C18H13N2O-ra számított: 273,1022. 1-(4-Metoxifenil)-9H--karbolin-3-karbaldehid (105b) Termelés: 4,0 g (83%); halványsárga kristály; o.p.: 242-244 °C (MeCN);

13

C NMR (100 MHz,

DMSO): δ 193,3 (CHO), 160,2 (MeO-C=), 143,4 (C=), 142,7 (C=), 141,7 (C=), 135,4 (C=), 130,1 (HC=), 129,9 (HC=), 129,3 (C=), 129,0 (C=), 122,3 (HC=), 121,6 (C=), 120,8 (HC=), 114,4 (HC=), 113,6 (HC=), 113,1 (HC=), 55,6 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,01 (bs, 1H, NH), 10,17 (s, 1H, CHO), 8,46-8,43 (m, 1H, Ar-H), 8,07-8,03 (m, 2H, Ar-H), 7,75-7,72 (m, 1H, Ar-H), 7,657,61 (m, 1H, Ar-H), 7,38-7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,24-7,20 (m, 2H, Ar-H), 3,90 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3286, 1675, 1511, 1245, 1024, 844, 752 cm-1. [M+H]+ mért = 303,1137, C19H15N2O2-ra számított: 303,1128. 1-(4-Klórfenil)-9H--karbolin-3-karbaldehid (105c) Termelés: 4,3 g (87%); halványsárga kristály; o.p.: 267-268 °C (Dioxán); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 193,0 (CHO), 143,4 (C=), 141,8 (C=), 141,4 (C=), 136,2 (C=), 135,5 (C=), 134,0 (C=), 130,5 (Cl-C=), 129,6 (HC=), 129,1 (C=), 128,9 (HC=), 122,3 (HC=), 121,5 (C=), 120,9 (HC=), 114,2 (HC=), 113,0 (HC=); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,06 (bs, 1H, NH), 10,17 (s, 1H, CHO), 8,83 (s, 1H, Ar-H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,11-8,06 (m, 2H, Ar-H), 7,73-7,70 (m, 3H, Ar-H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H); IR (KBr): ν = 3291, 1683, 1561, 1286, 737 cm-1; [M+H]+ mért = 307,0637, C18H12ClN2O-ra számított: 307,0633. 1-(4-Nitrofenil)-9H--karbolin-3-karbaldehid (105d) Termelés: 3,0 g (60%); sárga kristály; o.p.: 305-306 °C (DMF); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 192,8 (CHO), 147,7 (O2N-C=), 143,6 (C=), 143,5 (C=), 141,9 (C=), 140,0 (C=), 135,8 (C=), 130,2 (C=), 130,0 (HC=), 129,4 (HC=), 124,0 (HC=), 122,4 (HC=), 121,4 (C=), 121,0 (HC=), 114,8 (HC=), 113,0 (HC=); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12,12 (bs, 1H, NH), 10,15 (s, 1H, CHO), 8,86 (s, 1H, Ar-H), 8,47-8,43 (m, 3H, Ar-H), 8,33-8,31 (m, 2H, Ar-H), 7,71-7,69 (m, 1H, Ar-H), 7,65-7,62 (m, 1H, Ar-H), 7,38-7,34 (m, 1H, Ar-H); IR (KBr): ν = 3284, 1684, 1510, 1347, 1237 cm-1; [M+H]+ mért = 318,0864, C18H12N3O3-ra számított: 318,0873.

95

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-karbaldehid (105e) Termelés: 3,7 g (65%, két lépésre); világosbarna kristály; o.p.: 264-266 °C (bomlik) (dioxán); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 193,0 (CHO), 148,1 (O-C=), 147,7 (O-C=), 143,1 (C=), 142,2 (C=), 141,6 (C=), 135,2 (C=), 131,3 (C=), 129,2 (C=), 128,8 (HC=), 122,8 (HC=), 122,1 (HC=), 121,4 (C=), 120,6 (HC=), 113,5 (HC=), 112,9 (HC=), 108,7 (HC=), 108,6 (HC=), 101,5 (O-CH2-O); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,99 (bs, 1H, NH), 10,16 (s, 1H, CHO), 8,77 (s, 1H, Ar-H), 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 3H, Ar-H), 7,74-7,72 (m, 1H, Ar-H), 7,64-7,61 (m, 3H, Ar-H), 7,37-7,34 (m, 1H, ArH), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 6,18 (s, 2H, O-CH2-O); IR (KBr): ν = 3278, 1679, 1559, 1313, 1290, 1124 cm-1; [M+H]+ mért = 317,0922, C19H13N2O3-ra számított: 317,0921. 1-Tiofén-2-il-9H--karbolin-3-karbaldehid (105f) Termelés: 3,7 g (84%); halványsárga kristály; o.p.: 300-302 °C (bomlik) (dioxán); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 192,6 (CHO), 142,9 (C=), 142,1 (C=), 141,8 (C=), 136,9 (C=), 133,4 (C=), 130,0 (C=), 129,2 (HC=), 129,1 (HC=), 128,7 (HC=), 127,1 (HC=), 122,2 (C=), 121,5 (HC=), 121,1 (HC=), 113,8 (HC=), 113,2 (HC=); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,99 (bs, 1H, NH), 10,13 (s, 1H, CHO), 8,77 (s, 1H, Ar-H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H), 8,19-8,18 (m, 1H, Ar-H), 7,84-7,80 (m, 2H, Ar-H), 7,68-7,65 (m, 1H, Ar-H), 7,40-7,37 (m, 2H, Ar-H); IR (KBr): ν = 3299, 1675, 1589, 1241 cm-1; [M+H]+ mért = 279,0596, C18H11N2OS-ra számított: 279,0587.

Triazolo-β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [184, 186] a. A 3,4-dihidro-β-karbolinszármazékokat (25a, b, d-f) [1,1 mmol, 0,19 g 3,4-dihidro-βkarbolin (25a), 0,20 g 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b), 0,23 g 1-propil-3,4-dihidro-β-karbolin (25d), 0,23 g 1-izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), 0,27 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk 0,15 ml trietil-amint [0,11 g, 1,1 mmol (a, b, d esetén) vagy 0,3 ml, 0,22 g, 2,2 mmol (e, f esetén)] és végül az N-fenil-benzol-karbohidrazonoil-kloridot (82a) [0,25 g, 1,1 mmol (a, b, d esetén) vagy 0,50 g, 2,2 mmol (e, f esetén)]. Az oldatot egy napig kevertetjük szobahőmérsékleten. 20 ml diklórmetánnal higítjuk, majd vízzel (2x20 ml) mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A barna nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, diklórmetán eluenssel tisztítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. b. A 6,7-dihidrotienopiridin-származékokat (48a-c) [1,3 mmol, 0,20 g 4-metil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin (48a), 0,29 g 4-ciklohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk 0,28 ml trietil-amint (2,0 mmol) és az N-fenil-benzol-karbohidrazonoil-kloridszármazékot (82a, b) (0,45 g, 2,0 mmol 82a esetén és 0,54 g, 2,0 mmol 82b esetén). Az oldatot addig kevertetjük szobahőmérsékleten, míg a kiindulási vegyület eltűnik (20 perc 82b esetén és egy nap 82a esetén). 96

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása A reakcióelegyet vízzel mossuk (2x10 ml), majd szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

1,3-Difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1H-[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pirido[3,4b]indol

108a 29a [184]

11b-Metil-1,3-difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1H-[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pirido[3,4-b]indol

108b 29b [184]

1,3-Difenil-11b-propil-5,6,11,11b-tetrahidro-1H-[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pirido[3,4-b]indol

108d 29c [184]

11b-(1-metiletil)-1,3-difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pirido[3,4-b]indol

108e 29d [184]

1,3,11b-Trifenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1H-[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pirido[3,4b]indol

108f 29e [184]

9b-Metil-1,3-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 109a 6a [186] 9b-Ciklohexil-1,3-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3a]piridin

109b 6b [186]

1,3,9b-Trifenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

109c 6c [186]

9b-Metil-3-(4-nitrofenil)-1-fenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

110a 6d [186]

9b-Ciklohexil-3-(4-nitrofenil)-1-fenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

110b 6e [186]

3-(4-Nitrofenil)-1,9b-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3110c 6f [186] a]piridin

Oxadiazolo-β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [182, 186] a, A, 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (25b) (57 mg, 0,30 mmol) feloldunk 6 ml diklórmetánban, majd trietil-amint (32 mg, 0,05 ml, 0,30 mmol, 1 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b) (54 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) adunk az oldathoz és 24 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 ml diklórmetánnal higítjuk, 5 ml 1%-os HCl-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Termelés (114b): 92 mg, 93%. B1, 50 mg 114b vegyületet (0,16 mmol), feloldunk 4 ml diklórmetánban és trietil-amint (54 mg, 0,32 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoilkloridot (95b) (54 mg, 0,32 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá és szobahőmérsékleten kevertetjük. LCMS vizsgálat alapján 4 nap alatt 26%-os konverzióval keletkezett 122b termék. 97

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása B2, 5 mmol β-karbolinszármazékot (25a-c, e, f) [0,85 g 3,4-dihidro-β-karbolin (25a), 0,92 g 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b), 0,99 g 1-etil-3,4-dihidro-β-karbolin (25c), 1,2 g 1izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), 1,2 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] feloldunk 30-80 ml diklórmetánban, majd trietil-amint (1,0 g, 1,4 ml, 10 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor-N-hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b) (1,7 g, 10 mmol, 2 ekv.) adunk az oldathoz és 24 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 ml 5%-os HCl-oldattal, majd vízzel (2x20 ml) mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A két terméket (114a-c, e, f, 122b, c, e, f) oszlopkromatográfiával [szilikagél (PF254), diklórmetánmetanol 99,5:0,5] választjuk szét és acetonitrilből átkristályosítjuk. b, A 6,7-dihidro-tienopiridin-származékokat [1,3 mmol, 0,20 g 4-metil-6,7-dihidrotieno[3,2c]pirdin (48a), 0,29 g 4-ciklohexil-6,7-dihdrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk trietil-amint (1,3 mmol, 0,18 ml 48a esetén és 1,6 mmol, 0,22 ml 48b és 48c esetén) és a 4-klór-N-hidroxi-benzolkarboximidoil kloridot (95c) (1,3 mmol, 0,25 g 48a esetén és 1,56 mmol, 0,30 g 48b és 48c esetén). Az oldatot addig kevertetjük szobahőmérsékleten, amíg a kiindulási anyag eltűnik (20–90 perc). A reakcióelegyet vízzel mossuk (2×10 ml), majd a szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

3-(4-Fluorfenil)-5,6,11,11b-tetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4114a b]indol

7a

[182]

2-[(4-Fluorfenil)(imino)metil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-on

119

8

[182]

3-(4-Fluorfenil)-11b-metil-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol

114b

7b

[182]

11b-Etil-3-(4-fluorfenil)-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol

114c

7c

[182]

3-(4-Fluorfenil)-11b-(1-metiletil)-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido [3,4-b]indol

114d

7d

[182]

3-(4-Fluorfenil)-11b-fenil-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol

114e

7e

[182]

1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1H122b 10b [182] indol-2-il)etanon 1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1H122c 10c [182] indol-2-il)-propán-1-on

98

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1H122d 10d [182] indol-2-il)-2-metilpropán-1-on (3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-ium-1-il]etil}-1Hindol-2-il)(fenil)metanon

122e 10e [182]

3-(4-Klórfenil)-9b-metil-6,9b-dihidro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]tieno[3,2115a c]piridin

9a

[186]

3-(4-Klórfenil)-9b-ciklohexil-6,9b-dihidro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5a]tieno[3,2-c]piridin

115b

9b

[186]

3-(4-Klórfenil)-9b-fenil-6,9b-dihidro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]tieno[3,2115c c]piridin

9c

[186]

β-Laktámmal kondenzált β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [186, 188] a, A 3,4-dihidro-β-karbolinszármazékokat (0,94 mmol) [0,20 g 1-izopropil-3,4-dihidro-βkarbolin (25e), 0,32 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] 20 ml diklórmetánban oldjuk és trietilamint (0,26 ml, 1,9 mmol) adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a megfelelő savklorid [1,9 mmol, 0,39 g 2-(4-klórfenoxi)-acetil-klorid (126a), 0,41 g 2-(2nitrofenoxi)-acetil-klorid (126b), 0,45 g 2-(2,4-diklórfenoxi)-acetil-klorid (126c), 0,47 g 2-(4klór-2-nitrofenoxi)-acetil-klorid (126d), 0,41 g 2-(naftalin-2-iloxi)-acetil-klorid (126e), 0,17 g propionil-klorid (126f), 0,31 g 2-(2,3-diklórfenil)acetil-klorid (126g), 0,23 g 2-(dimetil-amino)acetilklorid-hidroklorid (126h), 0,42 g 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i), 0,20 g 2metoxiacetil-klorid (126j), 0,32 g 2-fenoxiacetil-klorid (126k), 0,35 g 2-(benziloxi)acetil-klorid (126l), 0,26 g 2-klór-2-oxoetil acetát (126m), 0,18 g 2-fluoracetil-klorid (126n), 0,28 g 2(trimetilszilil)acetil-klorid (126o), 0,40 g 2-(feniltio)acetil-klorid (126p) és 0,21 g 2-klóracetil-klorid (126q)] diklórmetános (5 ml) oldatát. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával követjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy (20-40 perc). A reakcióelegyet 20 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd vízzel mossuk (2×10 ml). A szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk szilikagélen (PF254), diklórmetán eluens alkalmazásával. b, A 6,7-dihidro-tienopiridin-származékokat (1,3 mmol, 0,29 g 4-ciklohexil-6,7dihidrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk és trietil-amint (2,6 mmol, 0,36 ml) adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a megfelelő savklorid [2,6 mmol, 0,53 g 2-(4-klórfenoxi)-acetil-klorid (126a), 0,65 g 2-(4-klór-2-nitrofenoxi)-acetil-klorid (126d), 0,57 g 2-(naftalin-2-iloxi)-acetilklorid (126e), 0,23 g propionil-klorid (126f), 0,43 g 2-(2,3-diklórfenil)acetil-klorid (126g), 0,32 g 299

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása (dimetil-amino)acetil-klorid-hidroklorid (126h), 0,58 g 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i), 0,28 g 2-metoxiacetil-klorid (126j), 0,44 g 2-fenoxiacetil-klorid (126k), 0,48 g 2(benziloxi)acetil-klorid (126l), 0,36 g 2-klór-2-oxoetil acetát (126m), 0,25 g 2-fluoracetil-klorid (126n), 0,39 g 2-(trimetilszilil)acetil-klorid (126o), 0,55 g 2-(feniltio)acetil-klorid (126p) és 0,29 g 2klóracetil-klorid (126q)] diklórmetános (5 ml) oldatát. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával követjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy (20 perc). A reakcióelegyet vízzel mossuk (2×10 ml), a szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk szilikagélen (PF254), hexán-diklórmetán eluens alkalmazásával. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

1-(4-Klórfenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 10b-(1-Metiletil)-1-(2-nitrofenoxi)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 1-(2,4-Diklórfenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 1-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 10b-(1-Metiletil)-1-(naftalin-2-iloxi)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 1-(4-Klórfenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4b]indol-2(1H)-on 1-(2-Nitrofenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4b]indol-2(1H)-on 1-(2,4-Diklórfenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 1-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10btetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on 1-(Naftalin-2-iloxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4b]indol-2(1H)-on 8-(4-Klórfenoxi)-8a-ciklohexil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2a]tieno[3,2c]piridin-7-on 8-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-8a-ciklohexil-4,5,8,8a-tetrahidro-7Hazeto[1,2a]tieno[3,2-c]piridin-7-on 8a-Ciklohexil-8-(naftalin-2-iloxi)-4,5,8,8a-tetrahidro-7Hazeto[1,2a]tieno[3,2-c]piridin-7-on

127a 12a [188]

100

127b 12b [188] 127c 12c [188] 127d 12d [188] 127e 12e [188] 128a 13a [188] 128b 13b [188] 128c 13c [188] 128d 13d [188] 128e 13e [188] 135a 11a [186] 135d 11b [186] 135e 11c [186]

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 10b-(1-Metiletil)-1-(2,3-diklórfenil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol2(1H)-on (127g) Termelés: 0,04 g (15%); fehér kristály; o.p.:206–208 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169,5 (C=O), 136,1 (C=), 135,3 (C=), 134,8 (Cl-C=), 132,4 (HC=), 132,1 (C=), 130,1 (Cl-C=), 129,4 (HC=), 127,7 (HC=), 126,6 (C=), 122,9 (HC=), 119,9 (HC=), 118,5 (HC=), 111,1 (HC=), 110,6 (C=), 64,3 (C), 62,5 (CH), 37,1 (CH2), 33,9 (CH), 20,3 (CH2), 18,8 (CH3), 18,4 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1H, NH), 7,55-7,53 (m, 1H, Ar-H), 7,48-7,47 (m, 1H, Ar-H), 7,47-7,46 (m, 1H, Ar-H), 7,44-7,42 (m, 1H, Ar-H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 1H, Ar-H), 7,18-7,15 (m, 1H, Ar-H), 4,71 (s, 1H, CH), 4,37-4,34 (m, 1H, CH2), 3,32-3,28 (m, 1H CH2), 3,19-3,13 (m, 1H, CH2), 2,93-2,88 (m, 1H, CH2), 2,13 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 0,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3366, 1736, 1475, 757cm-1; [M]mért = 398,0987, C17H21N2O2-ra számított: 398,0953. 1-(Dimetil-amino)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol2(1H)-on (127h) Termelés: 0,03 g (10%); fehér kristály; o.p.: 197–199 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 168,7 (C=O), 136,8 (C=), 134,5 (C=), 126,8 (C=), 121,9 (HC=), 119,1 (HC=), 118,4 (HC=), 111,7 (HC=), 107,6 (C=), 82,0 (CH-N), 64,6 (C), 44,9 (2xCH3), 37,0 (CH2), 31,7 (CH), 20,6 [két jel: 20,61 (CH2), 20,58 (CH3)], 19,1 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,94 (s, 1H, NH), 7,39-7,35 (m, 2H, Ar-H), 7,11-7,04 (m, 1H, Ar-H), 7,01-6,93 (m, 1H, Ar-H), 4,01-3,99 (m, 1H, CH2), 3,34 (s, 1H, CH), 3,07-3,05 (m, 1H, CH2), 2,80-2,72 (m, 2H, CH2), ~2,40 (m, 1H, CH), 2,38 (s, 6H, CH3), 1,12 (d, J = 4,0 Hz, 3H, CH3), 0,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 1737, 1492, 1226, 747 cm-1; [M+H]+mért = 298,1919, C18H24N3O-ra számított: 298,1919. 2-[10b-(1-Metiletil)-2-oxo-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-1-il]-1Hizoindol-1,3(2H)-dion (127i) Termelés: 0,71 g (95%), fehér kristály; o.p.: 208–210 °C (MeCN);13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 167,3 (C=O), 167,1 (C=O), 165,1 (C=O), 136,8 (C=), 135,5 (C=), 134,9 (HC=), 131,5 (HC=), 126,0 (C=), 123,5 (HC=), 122,1 (HC=), 118,9 (HC=), 118,1 (HC=), 112,0 (HC=), 109,8 (C=), 65,7 (C), 62,4 (N-CH), 36,9 (CH2), 33,1 (CH), 20,1 (CH2), 18,8 (CH3), 18,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 10,73 (bs, 1H, NH), 8,00-7,97 (m, 2H, Ar-H), 7,96-7,92 (m, 2H, Ar-H), 7,51-7,49 (m, 1H, Ar-H), 7,48-7,47 (m, 1H, Ar-H), 7,18-7,14 (m, 1H, Ar-H), 7,05-7,02 (m, 1H, Ar-H), 5,04 (s, 1H, CH), 4,19-4,15 (m, 1H, CH2), 3,36-3,30 (m, 1H, CH2), 2,99-2,92 (m, 1H, CH2), 2,90-2,85 (m, 1H, CH2), 2,37 (sp, J = 6,9 Hz, 1H, CH), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H); IR (KBr): ν = 3386, 1842, 1779, 1720, 1393, 1054 cm-1; [M+H]+mért = 400,1659, C24H22N3O3-ra számított: 400,1656.

101

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 1-Metoxi-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on (127j) Termelés: 0,17 g (55%); fehér kristály; o.p.: 179–181 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 168,2 (C=O), 136,8 (C=), 133,3 (C=), 126,8 (C=), 122,0 (HC=), 119,1 (HC=), 118,4 (HC=), 111,7 (HC=), 108,1 (C=), 90,6 (O-CH), 65,6 (C), 59,7 (H3C-O), 36,8 (CH2), 31,4 (CH), 20,7 (CH2), 20,3 (CH3), 18,6 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,05 (s, 1H, NH), 7,41-7,40 (m, 1H, ArH), 7,38-7,36 (m, 1H, Ar-H), 7,12-7,08 (m, 1H, Ar-H), 7,00-6,96 (m, 1H, Ar-H), 4,29 (s, 1H, CH), 4,02-3,97 (m, 1H, CH2), 3,52 (s, 3H, O-CH3), 3,13-3,09 (m, 1H, CH2), 2,80-2,77 (m, 2H, CH2), 2,49-2,44 (m, 1H, CH), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3278, 1654, 1420, 1206, 1126, 749cm-1; [M+H]+mért = 285,1600, C17H21N2O2-ra számított: 285,1603. 10b-(1-Metiletil)-1-fenoxi-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on (127k) Termelés: 0,21 g (63%); fehér kristály; o.p.: 94–95 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 167,4 (C=O), 157,8 (O-C=), 137,0 (C=), 132,1 (C=), 130,2 (HC=), 126,7 (C=), 122,5 (HC=), 122,2 (HC=), 119,2 (HC=), 118,4 (HC=), 116,0 (HC=), 112,0 (HC=), 109,1 (C=), 86,0 (O-CH), 65,7 (C), 37,1 (CH2), 32,0 (CH), 20,6 (CH2), 20,0 (CH3), 18,7 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,02 (s, 1H, NH), 7,45-7,43 (m, 1H, Ar-H), 7,39-7,37 (m, 1H, Ar-H), 7,35-7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,127,11 (m, 3H, Ar-H), 7,09-6,99 (m, 2H, Ar-H), 5,25 (s, 1H, CH), 4,11-4,06 (m, 1H, CH2), 3,253,22 (m, 1H, CH2), 2,90-2,84 (m, 2H, CH2), 2,50 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3259, 1746, 1648, 1450, 1221, 746 cm-1; [M+H]+mért = 347,1748, C22H23N2O2-ra számított: 347,1759. 1-(Benziloxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)on (127l) Termelés: 0,27 g (40%); fehér kristály; o.p.: 167–169 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169,0 (C=O), 137,5 (C=), 136,0 (C=), 131,9 (C=), 128,7 (HC=), 128,6 (HC=), 128,3 (HC=), 126,6 (C=), 122,6 (HC=), 119,8 (HC=), 118,3 (HC=), 110,9 (HC=), 109,6 (C=), 87,9 (O-CH), 73,9 (CH2), 65,4 (C), 36,7 (CH2), 32,3 (CH), 20,6 (CH2), 19,6 (CH3), 18,1 (CH3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,43 (m, 1H, Ar-H), 7,43-7,36 (m, 5H, Ar-H), 7,33 (bs, 1H, NH), 7,29-7,24 (m, 1H, Ar-H), 7,22-7,16 (m, 1H, Ar-H), 7,14-7,08 (m, 1H, Ar-H), 4,95 (d, J = 12,0 Hz, 1H, CH2), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H, CH2), 4,29 (s, 1H, O-CH), 4,23-4,17 (m, 1H, CH2), 3,19-3,12 (m, 1H, CH2), 3,00-2,91 (m, 1H, CH2), 2,81-2,76 (m, 1H. CH2), 2,38 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3300, 1732, 1453, 1385, 1339, 1191, 740 cm-1; [M+H]+mért = 361,1915, C23H25N2O2-ra számított: 361,1911.

102

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 10b-(1-Metiletil)-2-oxo-1,2,4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol-1-il acetát (127m) Termelés: 0,16 g (53%); fehér kristály; o.p.: 162–165 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169,7 (N-C=O), 166,1 (O-C=O), 136,9 (C=), 131,7 (C=), 126,5 (C=), 122,3 (HC=), 119,2 (HC=), 118,5 (HC=), 112,0 (HC=), 108,8 (C=), 79,9 (O-CH), 65,2 (C), 37,2 (CH2), 31,8 (CH), 20,9 (CH2), 20,6 (CH3), 19,8 (CH3), 18,5 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,86 (s, 1H, NH), 7,44-7,40 (m, 2H, Ar-H), 7,13-7,09 (m, 1H, Ar-H), 7,02-6,98 (m, 1H, Ar-H), 5,54 (s, 1H, O-CH), 4,08-4,03 (m, 1H, CH2), 3,20-3,17 (m, 1H, CH2), 2,87-2,81 (m, 2H, CH2), 2,38 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 2,20 (s, 3H, C(O)-CH3), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3312, 1648, 1494, 1216, 751cm-1; [M+H]+mért = 313,1557, C18H21N2O3-ra számított: 313,1552. 10b-(1-Metiletil)-1-(fenilszulfanil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1’,2’:1,2]pirido[3,4-b]indol2(1H)-on (127p) Termelés: 0,21 g (63%); sárga kristály ; o.p.: 178–181 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169,1 (C=O), 136,1 (C=), 135,3 (S-C=), 131,6 (C=), 130,2 (C=), 129,3 (HC=), 127,1 (HC=), 126,6 (C=), 122,9 (HC=), 120,0 (HC=), 118,6 (HC=), 111,0 (HC=), 110,9 (C=), 64,4 (C), 63,3 (SCH), 37,6 (CH2), 33,9 (CH), 20,4 (CH2), 19,6 (CH3), 18,8 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H, NH), 7,51-7,48 (m, 1H, Ar-H), 7,34-7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,31-7,25 (m, 2H, Ar-H), 7,24-7,20 (m, 2H, Ar-H), 7,15-7,12 (m, 1H, Ar-H), 4,44 (s, 1H, CH), 4,28-4,24 (m, 1H, CH2), 3,26-3,21 (m, 1H, CH2), 3,12-3,05 (m, 1H, CH2), 2,87-2,82 (m, 1H, CH2), 2,58 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3329, 3054, 1733, 743 cm-1; [M]mért = 362,1458, C22H22N2OS-ra számított: 362,1453. 1-Klór-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1H)-on (127q) Termelés: 0,35 g (64%); fehér kristály; o.p.: 170–171 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 166,1 (C=O), 136,2 (C=), 129,7 (C=), 126,4 (C=), 123,3 (HC=), 120,1 (HC=), 118,6 (HC=), 111,8 (HC=), 111,1 (C=), 64,3 (O-CH), 64,1 (Cl-C), 37,5 (CH2), 33,5 (CH), 20,2 (CH2), 19,1 (CH3), 18,4 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,04 (bs, 1H, NH), 7,51-7,50 (m, 1H, Ar-H), 7,39-7,37 (m, 1H, Ar-H), 7,26-7,23 (m, 1H, Ar-H), 7,17-7,13 (m, 1H, Ar-H), 4,72 (s, 1H, Cl-CH), 4,26-4,22 (m, 1H, CH2), 3,31-3,25 (m, 1H, CH2), 3,11-3,04 (m, 1H, CH2), 2,89-2,84 (m, 1H, CH2), 2,65 (sp, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3384, 1745, 1458, 1343, 751 cm-1; [M+H]+mért = 289,1102, C16H18ClN2O-ra számított: 289,1102.

103

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 2-(Metoxiacetil)-1-(1-metiletilidén)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin (129j) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: 215–216 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 170,0 (C=O), 137,2 (C=), 131,3 (C=), 128,6 (C=), 126,6 (C=), 125,9 (C=), 122,4 (HC=), 119,6 (HC=), 118,5 (HC=), 112,2 (HC=), 110,8 (C=), 69,9 (CH2), 58,7 (CH3), 43,6 (CH2), 21,7 (CH3), 21,1 (CH2), 20,3 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,76 (bs, 1H, NH), 7,41-7,38 (m, 2H, Ar-H), 7,11-7,06 (m, 1H, Ar-H), 7,00-6,96 (m, 1H, Ar-H), 4,78-4,74 (m, 1H, CH2), 3,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H, CH2), 3,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H, CH2), 3,07 (s, 3H, C(O)-CH3), 3,05-3,00 (m, 1H, CH2), 2,94-2,89 (m, 1H, CH2), 2,67-2,62 (m, 1H, CH2), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,88 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3216, 1645, 1525, 1202, 1121, 755 cm-1; [M+H]+mért = 285,1603, C17H21N2O2-ra számított: 285,1603. 1-(1-Metiletilidén)-2-(fenoxiacetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin (129k) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: 221–223 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 168,8 (C=O), 158,3 (C=), 137,4 (C=), 131,3 (C=), 129,8 (HC=), 128,2 (C=), 126,6 (C=), 126,0 (C=), 122,2 (HC=), 121,1 (HC=), 119,7 (HC=), 118,5 (HC=), 115,0 (HC=), 112,2 (HC=), 111,0 (C=), 65,3 (CH2), 43,9 (CH2), 21,2 (CH3), 20,8 (CH2), 20,4 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,82 (bs, 1H, NH), 7,45-7,39 (m, 2H, Ar-H), 7,16-7,11 (m, 1H, Ar-H), 7,04-7,00 (m, 1H, Ar-H), 6,97-6,90 (m, 3H, Ar-H), 6,53-6,51 (m, 2H, Ar-H), 4,76-4,62 (m, 1H, CH2), 4,61 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH2), 4,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H, CH2), 3,16-3,09 (m, 1H, CH2), 2,96-2,88 (m, 1H, CH2), 2,71-2,65 (m, 1H, CH2), 2,18 (s, 3H, CH3), 1,97 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3265, 1757, 1648, 1533, 1208, 746 cm-1; [M+H]+mért = 347,1754, C22H23N2O2-ra számított: 347,1759. 2-[1-(1-Metiletilidén)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-β-karbolin-2-il]-2-oxoetil acetát (129l) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: 242–243 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 170,3 (C=O), 167,4 (C=O), 137,3 (C=), 130,9 (C=), 129,3 (C=), 126,6 (C=), 125,5 (C=), 122,5 (HC=), 119,6 (HC=), 118,5 (HC=), 112,2 (HC=), 110,9 (C=), 61,7 (CH2), 43,9 (CH2), 21,8 (CH3), 21,1 (CH2), 20,8 (CH3), 20,4 (CH2); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,76 (bs, 1H, NH), 7,41-7,38 (m, 2H, Ar-H), 7,12-7,08 (m, 1H, Ar-H), 7,00-6,97 (m, 1H, Ar-H), 4,72-4,68 (m, 1H, CH2), 4,59 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH2), 4,34 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH2), 3,11-3,03 (m, 1H, CH2), 2,94-2,87 (m, 1H, CH2), 2,66-2,62 (m, 1H, CH2), 2,49 (s, 3H, CH3), 2,05 (s, 3H, CH3), 1,98 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3286, 1650, 1529, 1493, 1213, 743 cm-1; [M+H]+mért = 313,1535, C18H21N2O3ra számított: 313,1552.

104

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 2-(Fluoracetil)-1-(1-metiletilidén)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin (129n) Termelés: 0,12 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: 268–269 °C (bomlik) (MeCN); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ A: 167,3 (d, J = 20,0 Hz, C=O), 137,0 (C=), 130,6 (C=), 129,2 (C=), 126,2 (C=), 124,7 (C=), 122,2 (HC=), 119,3 (HC=), 118,2 (HC=), 111,9 (HC=), 110,5 (C=), 78,7 (d, J = 171,9 Hz, F-CH2), 43,3 (CH2), 21,3 (CH3), 20,8 (CH2), 20,0 (CH3); B: 165,1 (d, J = 18,3 Hz, C=O), 137,0 (C=), 131,1 (C=), 127,7 (C=), 126,2 (C=), 124,3 (C=), 121,9 (HC=), 119,2 (HC=), 118,0 (HC=), 111,8 (HC=), 109,3 (C=), 79,5 (d, J = 169,9 Hz, F-CH2), 43,3 (CH2), 22,4 (CH3), 21,9 (CH2), 20,4 (CH3)1H NMR (500 MHz, DMSO): δ A: 10,75 (bs, 1H, NH), 7,43-7,41 (m, 2H, ArH), 7,13-7,10 (m, 1H, Ar-H), 7,01-6,99 (m, 1H, Ar-H), 4,91 (dd, J1 = 14,2 Hz, J2 = 47,1 Hz, 1H, F-CH2), 4,78-4,75 (m, 1H, CH2), 4,75 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 46,5 Hz, 1H, F-CH2), 3,10-3,09 (m, 1H, CH2), 2,96-2,94 (m, 1H, CH2), 2,71-2,66 (m, 1H, CH2), 2,15 (s, 3H, CH3), 1,90 (s, 3H, CH3); B: 10,66 (bs, 1H, NH), 7,43-7,39 (m, 2H, Ar-H), 7,13-7,08 (m, 1H, Ar-H), 7,01-6,99 (m, 1H, ArH), 5,39 (dd, J1 = 13,7 Hz, J2 = 46,5 Hz, 1H, F-CH2), 5,24 (dd, J1 = 13,7 Hz, J2 = 46,5 Hz, 1H, FCH2), 4,06-4,02 (m, 1H, CH2), 3,03-2,93 (m, 1H, CH2), 2,77-2,73 (m, 1H, CH2), 2,16 (s, 3H, CH3), 1,73 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3267, 1665, 1652, 1422, 1115, 1083, 758 cm-1; [M+H]+mért = 273,1403, C16H18FN2O-ra számított: 273,1398. 2-(2,4-Diklórfenoxi)-N-{2-[2-(fenilkarbonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamid (130c) Termelés: 0,07 g (16%); halványsárga kristály; o.p.: 152–153 °C (MeOH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 188,5 (C=O), 167,4 (C=O), 151,8 (O-C=), 138,6 (C=), 136,3 (C=), 132,5 (HC=), 131,6 (C=), 130,0 (HC=), 128,9 (HC=), 128,7 (HC=), 127,9 (C=), 127,7 (HC=), 127,0 (Cl-C=), 126,6 (HC=), 123,7 (Cl-C=), 121,9 (C=), 121,0 [két jel: 121,04 (HC=), 120,96 (HC=)], 114,6 (HC=), 112,0 (HC=), 68,5 (CH2), 40,0 (CH2), 24,4 (CH2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (bs, 1H, NH), 7,78-7,76 (m, 2H, Ar-H), 7,76-7,74 (m, 1H, Ar-H), 7,64-7,60 (m, 1H, Ar-H), 7,54-7,50 (m, 2H, Ar-H), 7,41-7,38 (m, 1H, Ar-H), 7,37-7,35 (m, 1H, Ar-H), 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,18-7,15 (m, 1H, Ar-H), 7,13 (bt, 1H, NH), 7,04 (dd, J1 = 2,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, Ar-H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar-H), 4,41 (s, 2H, CH2), 3,67 (q, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2); IR (KBr): ν = 3316, 1690, 1613, 1526, 1264, 735 cm-1; [M+H]+mért = 467,0930, C25H20Cl2N2O3-ra számított: 467,0929. 2-Metoxi-N-{2-[2-(2-metilpropanoil)-1H-indol-3-il]etil}acetamid (130j) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: 156–158 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 198,1 (C=O), 169,4 (C=O), 136,7 (C=), 131,1 (C=), 128,2 (C=), 125,7 (HC=), 121,1 (HC=), 120,2 (C=), 120,1 (HC=), 113,0 (HC=), 72,0 (CH2), 59,0 (CH), 39,9 (CH2), 36,6 (CH3), 25,3 (CH2), 19,4 (2xCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,51 (bs, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,553,50 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H); IR (KBr): ν = 3282, 1730, 1213, 755, 739 cm-1; [M+H]+mért = 303,1704, C17H23N2O3-ra számított: 303,1708.

105

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása N-{2-[2-(2-metilpropanoil)-1H-indol-3-il]etil}-2-fenoxiacetamid (130k) Termelés: 0,01 g (4%); sárga olaj; 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 198,2 (C=O), 168,1 (C=O), 158,1 (O-C=), 136,7 (C=), 131,1 (C=), 130,1 (HC=), 128,2 (C=), 125,8 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (HC=), 120,2 [két jel: 120,18 (CH=), 120,17 (C=)], 115,8 (HC=), 113,0 (HC=), 67,4 (CH2), 40,1 (CH2), 36,7 (CH), 25,2 (CH2) 19,4 (2xCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,53 (bs, 1H, NH), 8,18-8,15 (m, 1H, Ar-H), 7,76-7,74 (m, 1H, Ar-H), 7,44-7,43 (m, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 3H, Ar-H), 7,08-7,04 (m, 1H) , Ar-H, 6,97-6,93 (m, 1H, Ar-H), 6,91-6,89 (m, 1H, Ar-H), 4,38 (s, 2H, CH2), 3,56-3,49 (m, 1H, CH), 3,41-3,37 (m, 2H, CH2), 3,25-3,21 (m, 2H, CH2), 1,15-1,13 (m, 6H, CH3); IR (KBr): ν = 2776, 1724, 1455, 743 cm-1; [M+H]+mért = 365,1853, C22H25N2O3-ra számított: 365,1865. 2-({2-[2-(2-Metilpropanoil)-1H-indol-3-il]etil}amino)-2-oxoetil acetát (130l) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: 120–122 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 198,2 (C=O), 170,2 (C=O), 167,1 (C=O), 136,7 (C=), 131,0 (C=), 128,2 (C=), 125,8 (HC=), 121,0 (HC=), 120,2 [két jel: 120,20 (CH=), 120,18 (C=)], 113,0 (HC=), 62,6 (CH2), 40,1 (CH2), 36,7 (CH), 25,3 (CH2), 21,0 (CH3), 19,4 (2xCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,55 (bs, 1H, NH), 8,12-8,10 (m, 1H, Ar-H), 7,71-7,69 (m, 1H, Ar-H), 7,44-7,42 (m, 1H, Ar-H), 7,307,26 (m, 1H, Ar-H), 7,09-7,06 (m, 1H, Ar-H), 4,36 (s, 2H, CH2), 3,55-3,48 (m, 1H, CH), 3,323,28 (m, 2H. CH2), 3,20-3,16 (m, 2H, CH2), 2,07 (s, 3H, C(O)-CH3), 1,15-1,13 (m, 6H, CH3); IR (KBr): ν = 1741, 1373, 1224, 1140, 1044, 740 cm-1; [M+H]+mért = 331,1648, C18H23N2O4-ra számított: 331,1657. 12b-(1-Metiletil)-3-(fenilszulfanil)-2-[(fenilszulfanil)metil]-6,7,12,12b-tetrahidro-4H[1,3]oxazino[3',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-4-on (140p) Termelés: 0,20 g (42%); fehér kristály; o.p.: 133–135 °C (EtOH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 167,4 (O-C=), 160,9 (C=O), 136,6 (S-C=), 136,3 (C=), 135,0 (S-C=), 130,4 (C=), 129,7 (HC=), 129,1 (HC=), 128,8 (HC=), 126,9 (HC=), 126,6 (HC=), 126,0 (HC=), 125,5 (HC=), 123,3 (HC=), 120,0 (HC=), 119,0 (HC=), 112,9 (C=), 111,5 (HC=), 103,2 (S-C=), 93,8 (C-N), 39,9 (CH2), 37,3 (CH), 34,7 (S-CH2), 19,5 (CH2). 17,9 (CH3), 17,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,84 (bs, 1H, NH), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,37-7,35 (m, 2H, Ar-H), 7,26-7,13 (m, 6H, Ar-H), 7,036,98 (m, 3H, Ar-H), 6,95-6,93 (m, 2H, Ar-H), 4,89-4,85 (m, 1H, CH2), 4,24 (d, J = 14,6 Hz, 1H, S-CH2), 4,16 (d, J = 14,7 Hz, 1H, S-CH2), 3,48-3,43 (m, 1H, CH2), 3,01-2,96 (m, 1H, CH2), 2,79 (sp, J = 6,9 Hz, 1H, CH), 2,75-2,72 (m, 1H, CH2), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3356, 1663, 1370, 1118, 751 cm-1; [M+H]+mért = 513,1685, C30H29N2O2S2-ra számított: 513,1665.

106

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 8-Metil-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135f) Termelés: 0,12 g (33%); fehér kristály; o.p.: 139–140 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 172,2 (C=O), 139,5 (C=), 138,6 (C=), 134,1 (C=), 128,9 (HC=), 127,6 (HC=), 126,7 (HC=), 126,5 (HC=), 124,1 (HC=), 62,2 (N-C), 57,1 (CH), 36,4 (CH2), 23,1 (CH2), 12,2 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,54-7,52 (m, 2H, Ar-H), 7,48-7,45 (m, 2H, Ar-H), 7,42-7,39 (m, 2H, ArH), 7,31-7,28 (m, 1H, Ar-H), 4,08-4,02 (m, 1H, CH2), 3,38-3,29 (m, 2H, CH, CH2), 3,07-3,03 (m, 1H, CH2), 2,84-2,79 (m, 1H, CH2), 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 1739, 1448, 1326, 1224, 749 cm-1; [M+H]+mért = 270,0944, C16H16NOS-re számított: 270,0952. 8-(2,3-Diklórfenil)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135g) Termelés: 0,16 g (32%); fehér kristály; o.p.: 158–159 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 168,7 (C=O), 137,6 (C=), 136,9 (C=), 135,0 (C=), 134,6 (C=), 134,1 (C=), 131,4 (HC=), 130,1 (C=), 129,0 (HC=), 128,1 (HC=), 127,4 (HC=), 127,1 (HC=), 126,3 (HC=), 126,2 (HC=) 123,5 (HC=), 65,9 (N-C), 64,9 (CH), 36,4 (CH2), 23,5 (CH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,54-7,53 (m, 1H, Ar-H), 7,27-7,24 (m, 4H, Ar-H), 7,14-7,05 (m, 4H, Ar-H), 7,00-6,98 (m, 1H, Ar-H), 5,00 (s, 1H, CH), 4,36-4,32 (m, 1H, CH2), 3,39-3,35 (m, 1H, CH2), 3,29-3,26 (m, 1H, CH2), 2,89-2,85 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1749, 1474, 1448, 1363, 698 cm-1; [M+H]+mért = 400,0310, C21H16Cl2NOS-ra számított: 400,0324. 8-(Dimetil-amino)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135h) Termelés: 0,17 g (44%); fehér kristály; o.p.: 154–156 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 168,9 (C=O), 138,5 (C=), 136,8 (C=), 134,1 (C=), 128,0 (HC=), 127,6 (HC=), 127,5 (HC=), 125,6 (HC=), 123,4 (HC=), 84,9 (Me2N-C), 65,1 (CH), 42,8 (CH3), 35,6 (CH2), 23,5 (CH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,55 (m, 2H, Ar-H), 7,36-7,33 (m, 2H, Ar-H), 7,30-7,27 (m, 1H, Ar-H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Ar-H), 4,22-4,18 (m, 1H, CH2), 3,90 (s, 1H, CH), 3,24-3,11 (m, 2H, CH2), 2,81-2,76 (m, 1H, CH2), 2,20 (s, 6H, CH3); IR (KBr): ν = 1747, 1450, 1382, 1370, 701 cm-1; [M+H]+mért = 299,1218, C17H19N2OS-ra számított: 299,1213. 2-(7-Oxo-8a-fenil-4,7,8,8a-tetrahidro-5H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-8-il)-1H-izoindol1,3(2H)-dion (135i) Termelés: 0,44 g (84%); fehér kristály; o.p.: 203–205 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 166,9 (C=O), 164,6 (C=O), 162,0 (C=O), 136,8 (C=), 135,8 (C=), 134,7 (C=), 134,5 (C=), 134,2 (C=), 128,4 (HC=), 127,8 (HC=), 125,6 (HC=), 123,8 (HC=), 123,5 (HC=), 76,7 (N-C), 65,7 (HCN), 37,0 (CH2), 23,3 (CH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,78-7,64 (m, 3H, Ar-H), 7,44-7,40 (m, 3H, Ar-H), 7,26-7,25 (m, 1H, Ar-H), 7,19-7,16 (m, 2H, Ar-H), 7,10-7,07 (m, 1H, Ar-H), 5,36 (s, 1H, CH), 4,42-4,37 (m, 1H, CH2), 3,58-3,48 (m, 1H, CH, CH2), 3,29-3,23 (m, 1H, CH2), 2,932,88 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1842, 1779, 1722, 1416, 1055, 737 cm-1; [M+H]+mért = 400,0890, C23H17N2O3S-ra számított: 400,0882.

107

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 8-Metoxi-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135j) Termelés: 0,19 g (51%); fehér kristály; o.p.: 125–126 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 166,5 (C=O), 138,0 (C=), 135,7 (C=), 135,2 (C=), 128,7 (HC=), 128,0 (HC=), 127,6 (HC=), 126,5 (HC=), 124,6 (HC=), 92,5 (O-CH), 66,7 (N-C), 58,1 (O-CH3), 35,7 (CH2), 23,4 (CH2), 12,2 (CH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,54-7,52 (m, 1H, Ar-H), 7,51-7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,427,38 (m, 3H, Ar-H), 7,35-7,31 (m, 1H, Ar-H), 4,58 (s, 1H, CH), 4,06-4,00 (m, 1H, CH2), 3,233,17 (m, 1H, CH2), 3,15 (s, 3H, CH3), 3,07-2,98 (m, 1H, CH2), 2,87-2,82 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1740, 1498, 1389, 1209, 698 cm-1; [M+H]+mért = 286,0904, C16H16NO2S-re számított: 286,0902. 8-Fenoxi-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135k) Termelés: 0,31 g (69%); fehér kristály; o.p.: 188–190 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166,1 (C=O), 157,1 (O-C=), 136,6 (C=), 135,6 (C=), 134,6 (C=), 129,4 (HC=), 128,1 (HC=), 128,0 (HC=), 127,9 (HC=), 125,6 (HC=), 123,9 (HC=), 122,3 (HC=), 116,0 (HC=), 88,5 (O-CH), 65,9 (N-C), 35,6 (CH2), 23,7 (CH2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51-7,46 (m, 2H, Ar-H), 7,34-7,26 (m, 4H, Ar-H), 7,24-7,17 (m, 3H, Ar-H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar-H), 5,32 (s, 1H, CH), 4,28-4,20 (m, 1H, CH2), 3,27-3,17 (m, 2H, CH2), 2,91-2,83 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1755, 1489, 1221, 1212, 754 cm-1; [M+H]+mért = 382,0675, C21H18NO2Sra számított: 382,0663. 8-(Benziloxi)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135l) Termelés: 0,12 g (26%); fehér kristály; o.p.: 113–114 °C (MeCN); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166,9 (C=O), 137,0 (C=), 136,4 (C=), 135,3 (C=), 135,0 (C=), 128,3 (HC=), 128,2 [két jel: 128,24 (HC=), 128,16 (HC=)], 128,1 (HC=), 128,0 (HC=), 125,7 (HC=), 123,6 (HC=), 90,8 (OCH), 72,5 (N-C), 65,6 (O-CH2), 35,2 (CH2), 23,6 (CH2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,52 (m, 2H, Ar-H), 7,41-7,35 (m, 3H, Ar-H), 7,25-7,23 (m, 4H, Ar-H), 6,99-6,97 (m, 2H, Ar-H), 6,93 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ar-H), 4,73 (s, 1H, CH), 4,35 (d, J = 11,0 Hz 2H, O-CH2), 3,19-3,09 (m, 2H, CH2), 2,85-2,77 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1761, 1394, 1349, 704, 669 cm-1; [M+H]+mért = 362,1213, C22H20NO2S-ra számított: 362,1209. 7-Oxo-8a-fenil-4,7,8,8a-tetrahidro-5H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-8-il acetát (135m) Termelés: 0,12 g (29%); fehér kristály; o.p.: 189–191 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169,4 (C=O), 164,7 (O-C=O), 135,9 (C=), 135,2 (C=), 134,6 (C=), 128,1 [két jel: 128,14 (HC=), 128,12 (HC=)], 127,6 (HC=), 126,4 (HC=), 123,6 (HC=), 83,3 (O-C), 65,3 (C-N), 35,6 (CH2), 23,2 (CH2) 20,00 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,45-7,43 (m, 2H, Ar-H), 7,36-7,26 (m, 4H, Ar-H), 5,60 (s, 1H, CH), 4,18-4,13 (m, 1H, CH2), 3,28-3,15 (m, 2H, CH2), 2,85-2,80 (m, 1H, CH2), 1,75 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3099, 1778, 1744, 1225, 1216, 702 cm-1; [M+H]+mért = 314,0858, C17H16NO3S-ra számított: 314,0845.

108

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 8a-Fenil-8-(fenilszulfanil)-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135p) Termelés: 0,16 g (33%); piszkosfehér kristály; o.p.: 113–115 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 167,6 (C=O), 137,1 (C=), 136,2 (C=), 134,8 (C=), 133,6 (S-C=), 131,7 (HC=), 128,8 (HC=), 128,1 (HC=), 128,0 (HC=), 127,5 (HC=), 127,3 (HC=), 125,5 (HC=), 123,7 (HC=), 66,4 (N-C), 64,4 (S-CH), 36,2 (CH2), 23,4 (CH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,41 (m, 2H, Ar-H), 7,37-7,31 (m, 3H, Ar-H), 7,21-7,16 (m, 6H, Ar-H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ar-H), 4,68 (s, 1H, CH), 4,24-4,18 (m, 1H, CH2), 3,27-3,17 (m, 2H, CH2), 2,84-2,81 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 3053, 1757, 1372, 743, 713 cm-1; [M+H]+mért = 364,0810, C21H18NOS2-ra számított: 364,0824. 8-Klór-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7H-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135q) Termelés: 0,14 g (37%); fehér kristály; o.p.: 155–156 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164,8 (C=O), 136,4 (C=), 135,4 (C=), 134,9 (C=), 128,3 [két jel: 128,34 (HC=), 128,32 (HC=)], 127,3 (HC=), 125,1 (HC=), 124,2 (HC=), 66,8 (N-C), 66,7 (Cl-CH), 36,4 (CH2), 23,3 (CH2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,50-7,48 (m, 2H, Ar-H), 7,43-7,41 (m, 2H, Ar-H), 7,39-7,35 (m, 1H, Ar-H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Ar-H), 4,95 (s, 1H, CH), 4,25-4,20 (m, 1H, CH2), 3,33-3,28 (m, 1H, CH2), 3,24-3,19 (m, 1H, CH2), 2,87-2,83 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1760, 1372, 742, 701 cm-1; [M+H]+mért = 290,0399, C15H13ClNOS-ra számított: 290,0401. 10b-Fenil-3-(fenilszulfanil)-2-[(fenilszulfanil)metil]-7,10b-dihidro-4H,6H-tieno [3',2':3,4]pirido[2,1-b][1,3]oxazin-4-on (141p) Termelés: 0,11 g (17%); sárga kristály; o.p.: 140–141 °C (EtOH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 168,2 (O-C=), 161,4 (C=O), 141,4 (C=), 137,9 (C=), 136,6 (S-C=), 134,9 (S-C=), 134,0 (C=), 130,1 (HC=), 128,9 [két jel: 128,94 (HC=), 128,88 (HC=)], 128,7 (HC=), 126,8 (HC=), 126,3 [két jel: 126,28 (HC=), 126,26 (HC=)], 125,4 (HC=), 125,1 (HC=), 124,0 (HC=), 106,2 (S-C=), 91,1 (C-N), 41,2 (CH2), 35,2 (S-CH2), 24,2 (CH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,56 (m, 2H, Ar-H), 7,37-7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,31-7,25 (m, 5H, Ar-H), 7,13-7,07 (m, 5H, Ar-H), 6,99-6,92 (m, 3H, Ar-H), 6,54-6,53 (m, 2H, Ar-H), 4,99-4,95 (m, 1H, CH2), 4,25-4,22 (m, 1H, S-CH2), 3,983,95 (m, 1H, S-CH2), 3,63-3,58 (m, 1H, CH2), 3,12-3,07 (m, 1H, CH2), 2,96-2,92 (m, 1H, CH2); IR (KBr): ν = 1655, 1579, 1397, 739 cm-1; [M+H]+mért = 514,0944, C29H23NO2S3-ra számított: 514,0964.

109


β-Karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása Az etanolban (20 ml) szuszpendált β-karbolin-karbaldehidszármazékhoz [1,32 mmol, 0,36 g 1-fenil- (105a), 0,40 g 1-(4-metoxifenil)- (105b), 0,41 g 1-(4-klórfenil)- (105c), 0,39 g 1-(4nitrofenil)- (105d), 0,42 g 1-(1,3-benzodioxol-5-il)- (105e), 0,37 g 1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3karbaldehid (105f)] karbamidot (1,5 ekv., 1,97 mmol, 0,12 g), dioxo-vegyületet [1,32 mmol, 0,13 ml pentán-2,4-dion (152a), 0,17 ml acetecetészter (152b), 0,21 ml etil-izobutiril acetát (152c), 0,23 ml etil-benzoil acetát (152d)], nikkel(II)-klorid-hexahidrátot (0,25 ekv., 0,07 g) adunk, majd megsavanyítjuk öt csepp tömény sósav oldattal és forraljuk a kiindulási anyag teljes átalakulásáig vagy a konverzió beállásáig. A reakció lefutását HPLC-MS és vékonyréteg-kromatográfia segítségével követjük. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá (30 ml), majd kloroformmetanol (7:3) elegyével (3x50 ml) extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal (30 ml) mossuk, majd szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-metanol (97:3) eluenssel tisztítjuk. 5-Acetil-6-metil-4-(1-fenil-9H--karbolin-3-il)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (153aa) Termelés: 0,33 g (63%); fehér kristály; o.p.: 272–273 °C (EtOH-CHCl3-DMF);

13

C NMR (125

MHz, DMSO): δ 195,0 (Me-C=O), 152,9 (HN-CO-NH), 151,6 (C=), 147,5 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 138,4 (C=),132,2 (C=), 130,2 (C=), 128,8 (HC=), 128,7 (HC=), 128,5 (HC=), 128,3 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (C=), 119,7 (HC=), 112,6 (HC=), 110,4 (HC=), 109,8 (C=), 56,2 (CH), 30,5 (CH3), 18,9 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,51 (bs, 1H, NH), 9,17 (bs, 1H, NH), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H), 8,08-8,06 (m, 2H, Ar-H), 7,95 (s, 1H, Ar-H), 7,80 (bs, 1H, NH), 7,68-7,50 (m, 5H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 5,56 (m, 1H, CH), 2,27 (m, 6H, CH3); IR (KBr): ν = 3637, 3232, 3111, 1700, 1623, 1466, 1233 cm-1; [M+H]+mért = 397,1656, C24H21N4O2ra számított: 397,1659. Etil 6-metil-2-oxo-4-(1-fenil-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboxilát (153ab) Termelés: 0,42 g (74%); világossárga kristály; o.p.: 174–176 °C (EtOH);

13

C NMR (125 MHz,

DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 153,1 (HN-CO-NH), 151,6 (C=), 148,5 (HN-C=), 141,7 (C=), 141,1 (C=), 138,5 (C=), 132,3 (C=), 130,0 (C=), 128,8 [két jel: 128,83 (HC=), 128,78 (HC=)], 128,5 (HC=), 128,3 (C=), 121,5 (HC=), 121,1 (C=), 119,7 (HC=), 112,6 (HC=), 110,3 (HC=), 99,2 (C=), 59,2 (CH2), 55,9 (CH), 18,0 (CH3), 14,3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,48 (bs, 1H, NH), 9,15 (s, 1H, NH), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,08 (m, 2H, Ar-H), 7,91 (s, 1H, Ar-H), 7,66-7,59 (m, 4H, Ar-H, NH), 7,56-7,51 (m, 2H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 5,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H, CH), 4,03-4,01 (m, 2H, CH2), 2,27 (s, 3H, CH3), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3422, 3302, 3105, 1697, 1633, 1451, 1238, 1096 cm-1; [M+H]+mért = 427,1766, C25H23N4O3-ra számított: 427,1765.

110

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása Etil

6-(1-metiletil)-2-oxo-4-(1-fenil-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153ac) Termelés: 0,44 g (74%); fehér kristály; o.p.: 257–258 °C (EtOH); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 156,5 (HN-C=), 153,4 (HN-CO-NH), 151,6 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 138,4 (C=), 132,3 (C=), 130,0 (C=), 128,8 (HC=), 128,7 (HC=), 128,4 (HC=), 128,3 (HC=), 121,3 (HC=), 121,1 (C=), 119,7 (HC=), 112,7 (HC=), 110,2 (HC=), 98,3 (C=), 59,2 (CH2), 56,0 (CH), 27,1 (CH), 19,3 (CH3), 19,2 (CH3), 14,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,50 (bs, 1H, NH), 8,81 (bs, 1H, NH), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H), 8,12-8,10 (m, 2H, Ar-H), 7,90-7,89 (m, 1H, Ar-H), 7,68-7,51 (m, 6H, Ar-H, NH), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 5,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 4,17 (sp, J = 6,9 Hz, 1H, CH), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,10 (t, J = 6,4 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3413, 3256, 2973, 1676, 1627, 1455, 1264, 1091 cm-1; [M+H]+ mért = 455,2072, C27H27N4O3-ra számított: 455,2078. Etil 2-oxo-6-fenil-4-(1-fenil-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboxilát (153ad) Termelés: 0,46 g (71%); fehér kristály; o.p.: 288–289 °C (EtOH-CHCl3); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,5 (EtO-C=O), 152,8 (HN-CO-NH), 151,7 (C=), 149,2 (HN-C=), 141,7 (C=), 140,4 (C=), 138,2 (C=), 135,7 (C=), 132,7 (C=), 130,8 (C=), 129,2 (C=), 128,8 [két jel: 128,84 (HC=), 128,79 (HC=)], 128,5 [két jel: 128,54 (HC=), 128,51 (HC=)], 127,8 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (C=), 119,8 (HC=), 111,7 (HC=), 110,9 (HC=), 100,3 (C=), 59,0 (CH2), 56,3 (CH), 13,6 (CH3); 1

H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,69 (bs, 1H, NH), 9,21 (bs, 1H, NH), 8,29-8,26 (m, 1H, Ar-H),

8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar-H), 8,10 (s, 1H, Ar-H), 7,74 (bs, 1H, NH), 7,69-7,67 (m, 2H, Ar-H), 7,62-7,59 (m, 2H, Ar-H), 7,54-7,52 (m, 1H, Ar-H), 7,41-7,35 (m, 5H, Ar-H), 7,29-7,26 (m, 1H, Ar-H), 5,54 (d, J = 3,1 Hz, 1H, CH), 3,74-3,71 (m, 2H, CH2), 0,74 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3404, 3341, 3081, 1670, 1494, 1238 cm-1; [M+H]+mért = 489,1916, C30H25N4O3-ra számított: 489,1935. 5-Acetil-4-[1-(4-metoxifenil)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (153ba) Termelés: 0,52 g (90%); sárga kristály; o.p.: 270–272 °C (bomlik) (EtOH); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 195,0 (Me-C=O), 159,8 (O-C=), 152,9 (HN-CO-NH), 151,5 (C=), 147,3 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 131,9 (C=), 130,9 (C=), 130,0 (C=), 129,8 (HC=), 128,2 (HC=), 121,5 (HC=), 121,0 (C=), 119,6 (HC=), 114,3 (HC=), 112,6 (HC=), 109,9 (HC=), 109,3 (C=), 56,2 (CH), 55,5 (CH3), 30,4 (CH3), 18,9 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,44 (bs, 1H, NH), 9,13 (bs, 1H, NH), 8,23-8,21 (m, 1H, Ar-H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,88 (s, 1H, Ar-H), 7,79 (bs, 1H, NH), 7,65-7,63 (m, 1H, Ar-H), 7,55-7,54 (m, 1H, Ar-H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H),7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar-H), 5,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H, CH), 3,88 (s, 3H, CH3), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3404, 3237, 2929, 1699, 1609, 1148 cm-1; [M+H]+mért = 427,1768, C25H23N4O3-ra számított: 427,1765.

111


4-[1-(4-metoxifenil)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153bb) Termelés: 0,40 g (67%); fehér kristály; o.p.: 220–221 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,9 (EtO-C=O), 159,8 (O-C=), 153,1 (HN-CO-NH), 151,5 (C=), 148,4 (C=), 141,6 (C=), 141,1 (C=), 132,0 (C=), 131,0 (C=), 129,8 (HC=), 128,1 (HC=), 121,4 (HC=), 121,1 (C=), 119,6 (HC=), 114,2 (HC=), 112,6 (HC=), 109,6 (HC=), 99,3 (C=), 59,1 (CH2), 55,9 (CH), 55,5 (CH3), 18,0 (CH3), 14,3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,45 (bs, 1H, NH), 9,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H, NH), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,86 (s, 1H, Ar-H), 7,66-7,64 (m, 2H, Ar-H, NH), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,16-7,14 (m, 2H, Ar-H), 5,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H, CH), 4,05-4,00 (m, 2H, CH2), 3,88 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3242, 1700, 1650, 1444, 1227, 1095, 694 cm-1; [M+H]+mért = 457,1873, C26H25N4O4-ra számított: 457,1870. Etil 4-[1-(4-metoxifenil)-9H--karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin5-karboxilát (153bc) Termelés: 0,37 g (57%); fehér kristály; o.p.: 301–302°C (bomlik) (DMF); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 159,8 (O-C=), 156,4 (C=), 153,4 (HN-CO-NH), 151,4 (C=), 141,6 (C=), 141,2 (C=), 131,9 (C=), 131,0 (C=), 129,8 [két jel: 129,80 (C=), 129,76 (HC=)], 128,1 (HC=), 121,3 (HC=), 121,1 (C=), 119,6 (HC=), 114,1 (HC=), 112,6 (HC=), 109,5 (HC=), 98,3 (C=), 59,3 (CH2), 55,9 (CH), 55,5 (CH3), 27,1 (CH), 19,4 (CH3), 19,2 (CH3), 14,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,43 (bs, 1H, NH), 8,78 (bs, 1H, NH), 8,19-8,17 (m, 1H, Ar-H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,82 (s, 1H, Ar-H), 7,66-7,60 (m, 2H, Ar-H, NH), 7,55-7,52 (m, 1H, Ar-H), 7,26-7,23 (m, 1H, Ar-H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 2H, Ar-H), 5,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H, CH), 4,16 (sp, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,88 (s, 3H, CH3), 1,18 (d, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3360, 3213, 3123, 1677, 1622, 1099 cm-1; [M+H]+mért = 485,2179, C28H29N4O4-ra számított: 485,2183. Etil 4-[1-(4-metoxifenil)-9H--karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5karboxilát (153bd) Termelés: 0,30 g (44%); fehér kristály; o.p.: 270–271 °C (EtOH); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,6 (EtO-C=O), 159,8 (MeO-C=), 152,9 (HN-CO-NH), 151,2 (C=), 148,9 (HN-C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 135,7 (C=), 132,1 (C=), 131,0 (C=), 129,9 (C=), 129,8 (HC=), 128,8 (HC=), 128,5 (HC=), 128,2 (HC=), 127,8 (HC=), 121,5 (HC=), 121,1 (C=), 119,6 (HC=), 114,2 (HC=), 112,7 (HC=), 109,8 (HC=), 100,6 (C=), 59,0 (CH2), 56,4 (CH), 55,48 (O-CH3), 13,6 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,47 (bs, 1H, NH), 9,21 (bs, 1H, NH), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,97 (s, 1H, Ar-H), 7,75 (bs, 1H, NH), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,40-7,36 (m, 3H, Ar-H), 7,34-7,32 (m, 2H, Ar-H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 5,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 3,88 (s, 3H, O-CH3), 3,74-3,72 (m, 2H, CH2), 0,74 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3315, 3199, 3081, 1691, 1669, 1497, 1241, 754 cm-1; [M+H]+mért = 519,2025, C31H27N4O4-ra számított: 519,2027.

112

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása 5-Acetil-4-[1-(4-klórfenil)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (153ca) Termelés: 0,43 g (75%); halványsárga kristály; o.p.: 285–287 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 194,9 (Me-C=O), 152,9 (HN-CO-NH), 151,7 (C=), 147,6 (C=), 141,8 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (Cl-C=), 132,2 (C=), 130,5 (C=), 130,2 (HC=), 128,8 (HC=), 128,5 (HC=), 121,7 (HC=), 121,0 (C=), 119,8 (HC=), 112,6 (HC=), 110,4 (HC=), 109,8 (C=), 56,1 (CH), 30,5 (CH3), 18,9 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,54 (bs, 1H, NH), 9,15 (bs, 1H, NH), 8,268,24 (m, 1H, Ar-H), 8,10-8,07 (m, 2H, Ar-H), 7,96 (s, 1H, Ar-H), 7,81 (bs, 1H, NH), 7,67-7,65 (m, 2H, Ar-H), 7,65-7,63 (m, 1H, Ar-H), 7,57-7,54 (m, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 1H, Ar-H), 5,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H, CH), 2,28 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3637, 3235, 3158, 1709, 1588, 1242, 747 cm-1; [M+H]+mért = 431,1269, C24H20ClN4O2-ra számított: 431,1269. Etil

4-[1-(4-klórfenil)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153cb) Termelés: 0,46 g (76%); fehér kristály; o.p.: 286–288 °C (bomlik) (MeCN); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 153,1 (HN-CO-NH), 151,7 (C=), 148,5 (C=), 141,7 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (C=), 132,3 (C=), 130,2 (Cl-C=), 130,2 (HC=), 128,8 (HC=), 128,4 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (C=), 119,8 (HC=), 112,6 (HC=), 110,6 (HC=), 99,2 (C=), 59,2 (CH2), 55,9 (CH), 18,0 (CH3), 14,3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,52 (bs, 1H, NH), 9,15 (bd, J = 1,8 Hz, 1H, NH), 8,26-8,24 (m, 1H, Ar-H), 8,12-8,10 (m, 2H, Ar-H), 7,93 (s, 1H, Ar-H), 7,667,63 (m, 4H, Ar-H, NH), 7,57-7,54 (m, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 1H, Ar-H), 5,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 4,03-4,01 (m, 2H, CH2), 2,27 (s, 3H, CH3), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3389, 3236, 3106, 1707, 1450, 1229, 1092 cm-1; [M+H]+mért = 461,1377, C25H22ClN4O3-ra számított: 461,1375. Etil 4-[1-(4-klórfenil)-9H--karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin5-karboxilát (153cc) Termelés: 0,67 g (84%); halványsárga kristály; o.p.: 278–279 °C (EtOH-CHCl3); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 156,6 (C=), 153,4 (HN-CO-NH), 151,7 (C=), 141,7 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (Cl-C=), 132,2 (C=), 130,3 (C=), 130,2 (HC=), 128,7 (HC=), 128,4 (HC=), 121,4 (HC=), 121,0 (C=), 119,8 (HC=), 112,6 (HC=), 110,5 (HC=), 98,2 (C=), 59,3 (CH2), 55,9 (CH), 27,1 (CH), 19,4 (CH3), 19,2 (CH3), 14,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,53 (bs, 1H, NH), 8,80 (bs, 1H, NH), 8,22-8,20 (m, 1H, Ar-H), 8,14-8,12 (m, 2H, Ar-H), 7,91 (s, 1H, Ar-H), 7,65-7,63 (m, 4H, Ar-H, NH), 7,57-7,54 (m, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 1H, Ar-H), 5,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H, CH), 4,17 (sp, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3375, 3213, 3124, 1704, 1686, 1621, 1228, 1093 cm-1; [M+H]+mért = 489,1679, C27H26ClN4O3-ra számított: 489,1688.

113


4-[1-(4-klórfenil)-9H--karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153cd) Termelés: 0,25 g (36%); fehér kristály; o.p.: 266–268 °C (EtOH-CHCl3); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,5 (EtO-C=O), 152,8 (HN-CO-NH), 151,4 (C=), 149,0 (HN-C=), 141,8 (C=), 139,9 (C=), 137,2 (C=), 135,6 (C=), 133,4 (C=), 132,4 (C=), 130,4 (Cl-C=), 130,2 (C=), 128,8 [két jel: 128,80 (HC=), 128,77 (HC=)], 128,5 [két jel: 128,54 (HC=), 128,49 (HC=)], 127,8 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (C=), 119,8 (HC=), 112,6 (HC=), 110,8 (HC=), 100,5 (C=), 59,1 (CH2), 56,3 (CH), 13,6 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,57 (bs, 1H, NH), 9,21 (bs, 1H, NH), 8,30-8,28 (m, 1H, Ar-H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-H), 8,06 (s, 1H, Ar-H), 7,76 (bs, 1H, NH), 7,67-7,64 (m, 3H, Ar-H), 7,59-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,41-7,39 (m, 4H, Ar-H), 7,34-7,33 (m, 1H, Ar-H), 7,307,26 (m, 1H, Ar-H), 5,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 3,74-3,72 (m, 2H, CH2), 0,74 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3342, 3202, 1691, 1666, 1493, 1252, 746 cm-1; [M+H]+mért = 523,1528, C30H24ClN4O3-ra számított: 523,1531. Etil (2E)-3-[1-(4-klórfenil)-9H--karbolin-3-il]-2-(fenilkarbonil)prop-2-énoát (154) Termelés: 0,30 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: 301–302 °C (MeCN); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 194,0 (Ph-C=O), 164,9 [C(O)-OEt], 141,5 (C=), 141,0 [két jel: 141,04 (HC=), 141,03 (C=)], 140,4 (C=), 137,0 (C=), 135,8 (C=), 133,6 (C=), 133,0 (C=), 132,9 (Cl-C=), 130,2 (HC=), 130,0 (C=), 129,8 (C=), 128,8 (HC=), 128,7 (HC=), 128,6 (HC=), 128,5 (HC=),121,8 (HC=), 121,1 (HC=), 120,6 (C=), 119,1 (HC=), 112,9 (HC=), 61,0 (CH2), 14,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,79 (bs, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, Ar-H), 8,27-8,25 (m, 1H, Ar-H), 8,11 (s, 1H, CH), 7,90-7,89 (m, 2H, Ar-H), 7,65-7,64 (m, 1H, Ar-H), 7,60-7,55 (m, 2H, Ar-H), 7,46-7,42 (m, 4H, Ar-H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,34-7,31 (m, 1H, Ar-H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3369, 1715, 1672, 1627, 1227 cm-1. [M+H]+mért = 481,1311, C29H22ClN2O3-ra számított: 481,1313. 5-Acetil-6-metil-4-[1-(4-nitrofenil)-9H--karbolin-3-il]-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (153da) Termelés: 0,39 g (70%); sárga kristály; o.p.: 270 °C (bomlik) (EtOH-CH2Cl2);

13

C NMR (125

MHz, DMSO): δ 194,8 (Me-C=O), 152,9 (HN-CO-NH), 152,0 (C=), 147,8 (O2N-C=), 147,3 (C=), 144,6 (C=), 141,9 (C=), 138,4 (C=), 132,7 (C=), 131,1 (C=), 129,6 (HC=), 128,8 (HC=), 123,9 (HC=), 121,8 (HC=), 120,9 (C=), 120,0 (HC=), 112,6 (HC=), 111,5 (HC=), 109,8 (C=), 56,1 (CH), 30,5 (CH3), 19,0 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,71 (bs, 1H, NH), 9,18 (bs, 1H, NH), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar-H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar-H ), 8,30-8,28 (m, 1H, Ar-H), 8,06 (s, 1H, Ar-H), 7,84 (bs, 1H, NH), 7,66-7,65 (m, 1H, Ar-H), 7,60-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,30-7,27 (m, 1H, Ar-H), 5,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3394, 3247, 3113, 1711, 1624, 1344, 1236 cm-1; [M+H]+mért = 442,1507, C24H20N5O4-ra számított: 442,1510.

114


6-metil-4-[1-(4-nitrofenil)-9H--karbolin-3-il]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153db) Termelés: 0,37 g (59%); sárga kristály; o.p.: 300–303 °C (DMF); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,8 (EtO-C=O), 153,1 (HN-CO-NH), 152,1 (C=), 148,7 (O2N-C=), 147,3 (C=), 144,6 (C=), 141,9 (C=), 138,4 (C=), 132,8 (C=), 130,8 (C=), 129,5 (HC=), 128,8 (HC=), 123,9 (HC=), 121,7 (HC=), 120,9 (C=), 120,0 (HC=), 112,6 (HC=), 111,7 (HC=), 99,1 (C=), 59,2 (CH2), 55,9 (CH), 18,0 (CH3), 14,3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,69 (bs, 1H, NH), 9,18 (bs, 1H, NH), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar-H), 8,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar-H), 8,03 (s, 1H, Ar-H), 7,69-7,65 (m, 2H, Ar-H, NH), 7,60-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,30-7,27 (m, 1H, ArH), 5,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H, CH), 4,04-4,01 (m, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3219, 3115, 2974, 1708, 1665, 1344, 1232, 1100 cm-1; [M+H]+mért = 472,1617, C25H22N5O5-ra számított: 472,1615. 5-Acetil-4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)on (153ea) Termelés: 0,26 g (43%); halványsárga kristály; o.p.: 295–297 °C (bomlik) (DMF-H2O); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 195,0 (Me-C=O), 153,0 (HN-CO-NH), 151,7 (C=), 147,9 [két jel: 147,89 (O-C=), 147,86 (O-C=)], 147,5 (C=), 141,7 (C=), 140,9 (C=), 132,6 (C=), 131,9 (C=), 130,1 (C=), 128,3 (HC=), 122,4 (HC=), 121,6 (HC=), 121,0 (C=), 119,6 (HC=), 112,7 (HC=), 109,6 (C=), 108,8 (HC=), 108,5 (HC=), 101,4 (O-CH2-O), 56,1 (CH), 30,5 (CH3), 18,9 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,46 (bs, 1H, NH), 9,17 (bs, 1H, NH), 8,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,90 (s, 1H, Ar-H), 7,81 (bs, 1H, NH), 7,66-7,61 (m, 3H, Ar-H), 7,57-7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 6,15 (s, 2H, O-CH2-O), 5,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H, CH), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3402, 3238, 3096, 2932, 1704, 1664, 1468, 1236, 1097 cm-1; [M+H]+mért = 441,1558, C25H21N4O4-ra számított: 441,1557. Etil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin5-karboxilát (153eb) Termelés: 0,29 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: 273–275 °C (EtOH-THF);

13

C NMR (125

MHz, DMSO): δ 165,9 (EtO-C=O), 153,3 (HN-CO-NH), 151,4 (C=), 148,6 (HN-C=), 147,9 [két jel: 147,93 (O-C=), 147,87 (O-C=)], 141,7 (C=), 140,9 (C=), 132,7 (C=), 132,0 (C=), 130,0 (C=), 128,3 (HC=), 122,4 (HC=), 121,5 (HC=), 121,1 (C=), 119,7 (HC=), 112,7 (HC=), 109,9 (HC=), 108,8 (HC=), 108,5 (HC=), 101,5 (O-CH2-O), 99,2 (C=), 59,2 (CH2), 55,9 (CH), 18,0 (CH3), 14,4 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,46 (bs, 1H, NH), 9,21 (bs, 1H, NH), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,87 (s, 1H, Ar-H), 7,66-7,62 (m, 4H, Ar-H, NH), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 6,15 (s, 2H, O-CH2-O), 5,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H, CH), 4,07-3,99 (m, 2H, CH2), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3402, 3239, 3097, 2933, 1704, 1664, 1491, 1236, 1097 cm-1; [M+H]+mért = 471,1663, C26H23N4O5-ra számított: 471,1663.

115

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Kísérletek részletes leírása Metil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin5-karboxilát (153ec) Termelés: 0,43 g (67%); halványsárga kristály; o.p.: 275–276 °C (DMF-H2O);

13

C NMR (125

MHz, DMSO): δ 166,3 (MeO-C=O), 156,8 (HN-C=), 153,4 (HN-CO-NH), 151,1 (C=), 147,8 [két jel: 147,84 (O-C=), 147,80 (O-C=)], 141,6 (C=), 140,9 (C=), 132,6 (C=), 131,9 (C=), 130,0 (C=), 128,2 (HC=), 122,3 (HC=), 121,4 (HC=), 121,0 (C=), 119,6 (HC=), 112,6 (HC=), 109,6 (HC=), 108,7 (HC=), 108,4 (HC=), 101,4 (O-CH2-O), 98,0 (C=), 55,7 (CH), 51,0 (O-CH3), 27,1 (CH), 19,3 (CH3), 19,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,47 (bs, 1H, NH), 8,87 (bs, 1H, NH), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,84 (s, 1H, Ar-H), 7,66-7,64 (m, 4H, Ar-H, NH), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,28-7,25 (m, 1H, Ar-H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,14 (s, 2H, O-CH2-O), 5,41 (s, 1H, CH), 4,17 (sp, J = 6,5 Hz, 1H, CH), 3,54 (s, 3H, CH3), 1,18-1,16 (m, 6H, CH3); IR (KBr): ν = 3338, 3208, 3061, 2962, 1694, 1622, 1224, 1097 cm-1; [M+H]+mért = 485,1819, C27H25N4O5-ra számított: 485,1819. Etil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9H--karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin5-karboxilát (153ed) Termelés: 0,32 g (45%); világosbarna kristály; o.p.: 274–275 °C (DMF-H2O); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,9 (EtO-C=O), 152,9 (HN-CO-NH), 151,0 (C=), 148,9 (HN-C=), 147,9 (O-C=), 147,8 (O-C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 135,6 (C=), 132,7 (C=), 132,0 (C=), 130,1 (C=), 128,8 (HC=), 128,5 (HC=), 128,2 (HC=), 127,8 (HC=), 122,4 (HC=), 121,5 (HC=), 121,1 (C=), 119,7 (HC=), 112,7 (HC=), 110,1 (HC=), 108,8 (HC=), 108,4 (HC=), 101,4 (O-CH2-O), 100,5 (C=), 59,0 (CH2), 56,3 (CH), 13,6 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,47 (bs, 1H, NH), 9,21 (bs, 1H, NH), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,98 (s, 1H, Ar-H), 7,74 (bs, 1H, NH), 7,68-7,65 (m, 3H, Ar-H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,41-7,43 (m, 5H, Ar-H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 6,13 (s, 2H, O-CH2-O), 5,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 3,75-3,71 (m, 2H, CH2), 0,74 (t, J = 5,5 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3344, 3203, 2982, 1693, 1667, 1492, 1242, 741 cm-1; [M+H]+mért = 533,1810, C31H25N4O5-ra számított: 533,1819. 5-Acetil-6-metil-4-(1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-il)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (153fa) Termelés: 0,31 g (60%); halványsárga kristály; o.p.: 304–305 °C (bomlik) (MeCN-CHCl3-DMF); C NMR (125 MHz, DMSO): δ 194,8 (Me-C=O), 152,8 (HN-CO-NH), 151,4 (C=), 147,3 (HN-

13

C=), 143,9 (C=), 141,8 (C=), 135,8 (C=), 130,6 (C=), 130,0 (C=), 128,6 (HC=), 128,5 (HC=), 125,8 (HC=), 121,5 (HC=), 120,9 (C=), 120,0 (HC=), 112,8 (HC=), 110,0 (HC=), 109,9 (C=), 55,8 (CH), 30,4 (CH3), 18,9 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,45 (bs, 1H, NH), 9,17 (bs, 1H, NH), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H, Ar-H ), 7,93 (s, 1H, Ar-H), 7,81 (bs, 1H, NH), 7,73-7,70 (m, 2H, Ar-H), 7,61-7,55 (m, 1H, Ar-H), 7,33-7,28 (m, 2H, Ar-H), 5,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H, CH), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3336, 3300, 3109, 1674, 1620, 1446, 1239 cm-1; [M+H]+mért = 403,1221, C22H19N4O2S-ra számított: 403,1223.

116


6-metil-2-oxo-4-(1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153fb) Termelés: 0,45 g (81%); halványsárga kristály; o.p.: 285–287 °C (EtOH-CHCl3); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,3 (EtO-C=O), 152,9 (HN-CO-NH), 151,4 (C=), 148,6 (C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 135,9 (C=), 130,3 (C=), 130,1 (C=), 128,5 (HC=), 125,6 (HC=), 121,5 (HC=), 121,0 (C=), 120,0 (HC=), 112,8 (HC=), 110,4 (HC=), 99,2 (C=), 59,1 (CH2), 55,7 (CH), 18,0 (CH3), 14,3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,42 (bs, 1H, NH), 9,19 (bs, 1H, NH), 8,26-8,23 (m, 1H, Ar-H), 8,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,88 (s, 1H, Ar-H), 7,72-7,70 (m, 2H, Ar-H), 7,61 (bs, 1H, NH), 7,59-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,32 (t, J = 4,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,29-7,28 (m, 1H, Ar-H), 5,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H, CH), 4,03-4,01 (m, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3374, 3241, 3113, 1707, 1659, 1436, 1223, 1085 cm-1; [M+H]+mért = 433,1329, C23H21N4O3S-ra számított: 433,1329. Etil 6-(1-metiletil)-2-oxo-4-(1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5karboxilát (153fc) Termelés: 0,34 g (55%); halványsárga kristály; o.p.: 299–301 °C (EtOH-MeCN-CHCl3-DMF); C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,7 (EtO-C=O), 156,6 (HN-C=), 153,3 (HN-CO-NH), 151,5

13

(C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 136,2 (C=), 130,3 (C=), 130,1 (C=), 128,5 (HC=), 128,4 (HC=), 125,6 (HC=), 121,4 (HC=), 121,0 (C=), 120,0 (HC=), 112,8 (HC=), 110,5 (HC=), 98,1 (C=), 59,2 (CH2), 55,8 (CH), 27,0 (CH), 19,4 (CH3), 14,2 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,43 (bs, 1H, NH), 8,80 (bs, 1H, NH), 8,22-8,20 (m, 1H, Ar-H), 8,10-8,09 (m, 1H, Ar-H), 7,87 (s, 1H, ArH), 7,73-7,71 (m, 2H, Ar-H), 7,60-7,56 (m, 2H, Ar-H, NH), 7,32-7,26 (m, 2H, Ar-H), 5,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H, CH), 4,18 (sp, J = 7,1 Hz, 1H, CH), 4.00 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3326, 1674, 1625, 1455, 1226, 1101 cm-1; [M+H]+mért = 461,1640, C25H25N4O3S-ra számított: 461,1642. Etil

2-oxo-6-fenil-4-(1-tiofén-2-il-9H--karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-

karboxilát (153fd) Termelés: 0,53 g (81%); halványsárga kristály; o.p.: 291–292 °C (MeCN-CHCl3-DMF); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 165,4 (EtO-C=O), 152,7 (HN-CO-NH), 151,2 (C=), 149,2 (HN-C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 136,2 (C=), 135,8 (C=), 130,4 (C=), 130,2 (C=), 128,7 (HC=), 128,6 (HC=), 128,5 (HC=), 127,7 (HC=), 125,7 (HC=), 121,6 (HC=), 121,1 (C=), 120,1 (HC=), 112,8 (HC=), 110,7 (HC=), 100,4 (C=), 59,0 (CH2), 56,3 (CH), 13,6 (CH3); 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11,48 (bs, 1H, NH), 9,24 (bs, 1H, NH), 8,28-8,27 (m, 1H, Ar-H), 8,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,00 (s, 1H, Ar-H), 7,74-7,72 (m, 3H, Ar-H, NH), 7,60-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,39-7,37 (m, 5H, ArH), 7,32 (t, J = 3,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,31-7,28 (m, 1H, Ar-H), 5,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H, CH), 3,773,71 (m, 2H, CH2), 0,73 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); IR (KBr): ν = 3339, 3106, 1699, 1678, 1647, 1454, 1243, 1107 cm-1; [M+H]+mért = 495,1480, C28H23N4O3S-ra számított: 495,1485.

117


Tioamidok előállítása [187] A benzil-aminszármazékokat [15,0 mmol, 1,6 g benzil-amin (155a), 2,1 g 4-metoxibenzilamin (155b), 2,1 g 4-klórbenzil-amin (155c), 2,5 g 3,4-dimetoxibenzil-amin (155d), 1,7 g 2-tienilmetil-amin (155e), 1,8 g N-metil-benzil-amin (159a), 2,2 g N-izopropil-benzil-amin (159b), 2,2 g N-terc-butil-benzil-amin (159c), 2,8 g N-fenil-benzil-amin (159d), 3,0 g dibenzil-amin (159e), 2,0 g 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (27a), 2,1 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (166), 2,6 g 1,2,3,4tetrahidro-β-karbolin (29a)] és 0,96 g (30,0 mmol) kénport összemérünk egy mikrohullámú reaktorcsőbe, majd mikrohullámú reaktorban besugározzuk 170 °C-os hőmérsékletet tartva 15 percig. A reakcióelegyet kloroformban felvesszük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával kloroform-hexán (1:1) eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

N-benzil-tiobenzamid

156a

2a

[187]

Tiobenzamid

157

3

[187]

4-Metoxi-N-(4-metoxibenzil)tiobenzamid

156b

2b

[187]

4-Klór-N-(4-klórbenzil)tiobenzamid

156c

2c

[187]

N-(3,4-dimetoxibenzil)-3,4-dimetoxitiobenzamid 156d

2d

[187]

N-(2-tienilmetil)tiofén-2-karbotioamid

156e

2e

[187]

N-metiltiobenzamid

160a

6a

[187]

N-benzil-N-metiltiobenzamid

161

7

[187]

N-(1-metiletil)tiobenzamid

160b

6b

[187]

N-terc-butiltiobenzamid

160c

6c

[187]

N-feniltiobenzamid

160d

6d

[187]

3,4-Dihidroizokinolin-1(2H)-tion

167

15

[187]

6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-tion

168

16

[187]

2,3,4,9-Tetrahidro-1H-β-karbolin-1-tion

169

17

[187]

118


A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin előállítása [189] 6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)tiont (168) (32,0 mmol, 5,4 g) acetonitril (130 ml) és diklórmetán (60 ml) elegyében oldunk, majd cézium-karbonátot (1,2 ekv., 38,0 mmol, 12,4 g) és metil-jodidot (1,1 ekv., 2,2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig kevertetjük, majd szűrjük és bepároljuk. A szilárd anyagot diklórmetánban (50 ml) felvesszük, majd vízzel (2x30 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket rövidutas vákuumdesztillációval tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

4-(Metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin 171

Az

5

[189]

5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származékok

előállítása [190] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridint (171) (2,1 mmol, 0,40 g) butanolban (50 ml) oldjuk, majd hozzáadjuk a megfelelő savhidrazidot [5,3 mmol, 0,32 g formil-hidrazid (172a), 0,39 g ecetsav-hidrazid (172b), 1,0 g adamantin-1-karbohidrazid (172c), 0,72 g benzoesav-hidrazid (172d), 0,90 g 4-klórbenzoesav-hidrazid (172e), 1,1 g 4-brómbenzoesavhidrazid (172f), 1,1 g 2- brómbenzoesav-hidrazid (172g), 0,96 g 2-nitrobenzoesav-hidrazid (172h), 0,72 g nikotinsav-hidrazid (172i), 0,72 g izonikotinsav-hidrazid (172j), 0,82 g 5-metiltiofén-2karbonsav-hidrazid (172k), 0,93 g benzofurán-2-karbonsav-hidrazid (7l) és 0,99 g kinolin-2karbohidrazid (172m), illetve 1,3 ekv., 2,6 mmol, 0,46 g adipinsav-dihidrazid (172n)] és megsavanyítjuk 0,13 ml tömény sósavval. Az oldatot 120 °C-on kevertetjük a kiindulási anyag teljes átalakulásáig, majd bepároljuk. A nyersterméket 100 ml diklórmetán és 50 ml 5%-os sásavoldat között megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel (25 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A terméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

5,6-Dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170a 10a [190]

3-Metil-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170b 10b [190]

3-Triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3a]piridin

170c 10c [190]

3-Fenil-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170d 10d [190]

119


Jel JelLit. Lit.

3-(4-Klórfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170e 10e [190]

3-(4-Brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170f

3-(2-Brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170g 10g [190]

3-(2-Nitrofenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170h 10h [190]

3-Piridin-3-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170i

10i [190]

3-Piridin-4-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170j

10j [190]

3-(5-Metiltiofén-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170k 10k [190]

3-(1-Benzofurán-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170l

3-(Kinolin-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170m 10m [190]

3,3’-Bután-1,4-diilbisz(5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

170n

Az

10f [190]

10l [190]

11

[190]

5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származék

Suzuki-reakciója [190] A 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (170f) (0,30 mmol, 0,1 g) és a megfelelő boronsav [1,1 ekv., 0,33 mmol, 40 mg fenilboronsav (176a) és 60 mg 2,6dimetoxifenilboronsav (176b)] propanolos (20 ml) oldatát argonnal átöblítjük tizenöt percig, majd palládium(II)-acetátot (1,5%, 1 mg), trifenilfoszfint (4,5%, 3,5 mg), nátrium-karbonátot (1,2 ekv., 0,36 mmol, 38 mg) és vizet (3 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 110 °C-on két órát kevertetjük, majd bepároljuk. A nyersterméket megosztjuk diklórmetán (20 ml) és víz (15 ml) között, majd a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

3-Bifenil-4-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

177a 12a [190]

3-(2’,6’-Dimetoxibifenil-4-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3a]piridin

177b 12b [190]

120


Az

5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származék

Sonogashira-reakciója [190] A 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridint (170f) (0,30 mmol, 0,1 g) N,N-dimetilacetamidban (5 ml) oldjuk, hozzáadunk 5%-os csontszenes-palládiumot (15 mg), réz(I)-jodidot (10%, 6 mg), trifenilfoszfint (10%, 8 mg), vizet (0,25 ml), diizopropil-amint (1,5 ekv., 0,45 mmol) és fenilacetilént (1,3 ekv., 0,40 mmol, 0,044 ml). Az oldatot 80 °C-on kevertetjük, amíg elfogy a kiindulási anyag (3,5 óra). A reakcióelegyet lehűtjük, vizet (10 ml) adunk hozzá és kloroformmal (20 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-hexán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

3-[4-(Feniletinil)fenil]-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin

A

178


13

[190]

reakciója

aminosavakkal [189] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) (0,30 g, 1,6 mmol) és ekvimoláris mennyiségben a megfelelő aminosavat [0,15 g β-alanin (179a), 0,28 g 4-klórantranilsav (179b), 0,28 g 5-klórantranilsav (179c), 0,28 g 6-klórantranilsav (179d), 0,25 g 4-fluorantranilsav (179e), 0,27 g 2-amino-5-metoxibenzoesav (179f), 0,25 g 2-amino-5-hidroxibenzoesav (179g), 0,12 g glicin (183a), 0,15 g racém alanin (183b) és 0,17 g 2-amino-2-metilpropionsav (183c)] jégecetben (20 ml) forraljuk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, majd a nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-hexán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve

Jel JelLit. Lit.

2,3,6,7-Tetrahidro-4H-tieno[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]pirimidin-4-on

180a

9a

[189]

10-Klór-4,5-dihidro-7H-tieno[3’,2’:3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on

180b

9b

[189]


180c

9c

[189]


180d

9d

[189]

10-Fluor-4,5-dihidro-7H-tieno[3’,2’:3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on

180e

9e

[189]

9-Metoxi-4,5-dihidro-7H-tieno[3’,2’:3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on

180f

9f

[189]

121


Jel JelLit. Lit.

9-Hidroxi-4,5-dihidro-7H-tieno[3’,2’:3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on

180g

9g

[189]

(2E)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ilidén)-5,6-dihidroimidazo[1,2a]tieno[3,2-c]piridin-3(2H)-on

184

11

[189]

6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-on

175

12

[189]

2,2’-Dimetil-5,5’,6,6’-tetrahidro-2,2’-biszimidazo[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin3,3’(2H,2’H)-dion

186

13

[189]

122

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás

5. Összefoglalás Doktori munkámat három fő célkitűzés mentén építettem fel, amelyek a következők: 

3,4-dihidro-β-karbolinok

és

6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek

cikloaddíciós

reakcióinak vizsgálata 

1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek szintézise és az aldehid alkalmazása Biginellireakcióban



új, hatékony és környezetbarát módszer kidolgozása tioamidok kialakítására és ennek segítségével új kondenzált tienopiridin-származékok szintézise

Sikerrel alakítottunk ki 1,3-dipoláris cikladdíciókban nitril-iminek és nitril-oxidok alkalmazásával

új,

β-karbolin-

és

tienopiridinvázzal

kondenzált

oxadiazolin-

és

triazolinszármazékokat (119. ábra). A reakciók során kiváló termeléseket értünk el.

119. ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek 1,3-dipoláris cikloaddíciói

A β-karbolinok és a 4-fluorfenil-nitril-oxid addíciója esetén egy korábban még nem észlelt izomerizációs- és bomlási folyamatot, illetve egy kétszeres addícióban keletkező melléktermék kialakulását figyeltük meg (120. ábra).

120. ábra: A megfigyelt mellékreakció, valamint izomerizációs- és bomlási folyamat

Feltérképeztük az összes reakciólépés mechanizmusát. A cikloaddíciók esetén megfigyeltük, hogy a reakció nem koncertikusan játszódik le, hanem az energiagörbén inflexió, valamint egyes esetekben tényleges lokális minimum található. Ennek alapján egy újszerű, kvázi kétlépéses, ionos

123

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás mechanizmust valószínűsítünk. Munkánk ezen részéből három hosszabb publikáció és három rövidebb közlemény született [182-186]. Staudinger-reakcióval új, két biológiailag és farmakológiailag jelentős vázat tartalmazó, βlaktámmal kondenzált β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítását valósítottuk meg (121. ábra). Minden esetben cisz konfigurációjú laktámok keletkeztek. A termelések ezekben a reakciókban inkább közepesek voltak, de sikerült melléktermékeket, illetve a kialakulásukért felelős mellékreakciókat kimutatnunk.

121. ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek Staudinger-reakciója

Amennyiben a savklorid fenilszulfanilcsoportot tartalmazott, két acilcsoport beépülését figyeltük meg (122. ábra). Az így kialakult termékek szintén új vegyületek, korábban Staudingerreakcióban nem tapasztalták keletkezésüket, valamint tienopiridin alapvázon még nem alakították ki ezt a szerkezetet.

122. ábra: A fenilszulfanil helyettesítő esetén megfigyelt melléktermék

A reakció mechanizmusának vizsgálatakor arra az eredményre jutottunk, hogy – ezeknél a vegyületeknél – a Staudinger-reakcióban az imin-nitrogént a savklorid acilezi, és nem a ketén kialakulása a reakció első lépése, mivel energetikailag az acilezés ~20 kJ/mol-lal kedvezőbb reakció (14. diagram). Javaslatot tettünk a kétszeres addíció mechanizmusára is, ami alátámasztja ezt a feltételezést, mivel a ketén acilezésekor kialakuló intermedierből csekély valószínűséggel keletkezhetne az oxazinonszármazék.

124

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás 100

H (kJ/mol)

50 Savklorid általi acilezés

0

Ketén általi acilezés

-50

-100

-150

Reakciókoordináta 14. diagram: A savklorid és a ketén acilezése közti energetikai különbség

Megfigyeltük, továbbá számításokkal is alátámasztottuk, hogy a jobb termeléssel lejátszódó reakciókban és az inkább elektronszívó jellegű szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, valamint a reakció minden lépcsője exoterm (15. diagram). Ezzel ellentétben az inkább elektronküldő hatású szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés legtöbbször a gyűrűzárás, illetve endoterm a trietil-amin általi deprotonálódás. Ez magyarázatul szolgálhat arra, miért nem játszódik le a reakció szobahőmérsékleten és miért lehet egyes esetekben sikeres a melegítés. 100

H (kJ/mol)

50

β-Karbolin sebességmeghatározó acilezés

0 β-Karbolin sebességmeghatározó gyűrűzárás -50 Tienopiridin sebességmeghatározó acilezés

-100 -150

Tienopiridin sebességmeghatározó gyűrűzárás

Reakciókoordináta 15. diagram: A heteroatomok hatása a reakció emergetikájára

Magyarázatot adtunk a reakció cisz-szelektivitására is. Vizsgáltuk, hogy lehet-e összefüggés az irodalomban korábban feltételezett sztereoszelektivitást befolyásoló hatásokkal, de nem tudtuk egyértelműen eldönteni, mi a meghatározó tényező. Számításaink azt mutatták, hogy egy korábban még nem vizsgált heteroatom effektus akadályozza a transz termék létrejöttét. Az új hatás alapja, hogy amennyiben a gyűrűzárás előtti intermedier transz helyzetű, a helyettesítő 125

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás heteroatom koordinálódik a pozitív imin-szénatomhoz, és így egy ötös gyűrűs szerkezet jön létre. Ez a lépés gátolja a transz gyűrűzárást, de egy „zsákutca”, mivel a szerkezet nem stabil és kedvezőtlenebb, mint a cisz gyűrűzárás (123. ábra).

123. ábra: A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására

Munkánk ezen része két publikációban szerepel [186,188], egy közlemény előkészületben van. Ötlépéses szintézisúton megvalósítottuk eddig nem ismert β-karbolin-karbaldehidek előállítását. A kapott aldehideket Biginelli-reakcióba vittük, és így új β-karbolinildihidropirimidinon-származékokat hoztunk létre (124. ábra).

124. ábra: β-Karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása

126

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás Kidolgoztunk egy új, az ismert szintéziseknél jelentősen gyorsabb, hatékonyabb, környezetbarát módszert tioamidok előállítására benzil-amin szerkezeti elemen (125. ábra). A reakciót kénporral oldószer nélkül mikrohullámú reaktorban valósítottuk meg [187]. A primer aminok esetén két molekula kapcsolását figyeltük meg: N-benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek főtermékként. A szekunder aminok közül csak a metil-benzil-amin esetén történt meg ez az átalakulás. A kondenzált piperidinszármazékok kénbeépítési reakciója a várt eredménnyel szolgált, jó termeléssel keletkeztek a gyűrűs tioamidszármazékok.

125. ábra: Az általunk kidolgozott tioamid-szintézis eredményei

Az általunk szintetizált tienopiridin-tiont metileztük, amivel egy új metilszulfanilszármazékot hoztunk létre. Ezt a vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva jó és kiváló termeléssel jutottunk triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált új 6,7-dihidrotieno[3,2c]piridinekhez (126. ábra). A triazolszármazékok közül két bifenilcsoportot tartalmazó vegyületet Suzuki-, illetve egy acetilénkötéssel rendelkező molekulát Sonogashira keresztkapcsolási reakcióval hoztunk létre. A reakciók során sikerült kimutatunk több feltételezett intermediert. Megfigyeltük, hogy α-aminosavakkal nem a várt termékek, hanem érdekes bisz-vegyületek képződnek. Ezekből az eredményeinkből két publikáció készült [189,190].

126. ábra: Új triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált 6,7-dihidro[3,2-c]piridinek, illetve az α-aminosavakkal megfigyelt termékek

Az általunk szintetizált több mint száz új vegyületben a gyakorta biológiai aktivitást mutató gyűrűk kondenzálása farmakológiai szempontból is érdekes molekulákat eredményezhet, amennyiben az új vegyület rendelkezik az egyik, vagy akár mindkét alkotó megfelelő tulajdonságaival. 127

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás A doktori értekezés alapját képző publikációk: 1.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy.: Reaction of 3,4-dihydroβ-carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377–382. [182]

2.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy.: New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro-β-Carbolines with 1,3-Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2011, 15 (11), 1811–1825. [184]

3.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions. Synthesis, 2012, 44, 3447–3552. [186]

4.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur. Journal of Sulfur Chemistry, 2012, 33 (1), 33–41. [187]

5.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New β-Carboline Derivatives Fused with β-Lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2013, 17 (17), 1894–1902. [188]

6.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine with Amino Acids. Heteroatom Chem. 2013, 24 (2), 124–130. [189]

7.

Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings. Heteroatom Chem. 2013, 24 (3), 226–233. [190]

8.

Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Milen, M.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Heteroatom effect on the potential energy topology. A novel reaction mechanism of stereospecific Staudinger synthesis. Előkészületben.

9.

Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy. Convenient synthesis of

1-substituted-9H-β-carboline-3-carbaldehydes

and

transformation

of

them

into

dihydropyrimidine derivatives by Biginelli-reaction. Előkészületben. A doktori értekezéshez kapcsolódó rövid közlemények: 1.

Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with nitrile oxides. Periodica Polytechnica, 2010, 54 (1), 47–48. [183]

2.

Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihidro-β-carbolines with nitrile imines. Periodica Polytechnica, 2011, 55 (1), 35. [185]

3.

Ábrányi-Balogh, P.: 1,3-Dipoles: Nitrile Imines, Nitrile Oxides and Nitrile Sulfides. Synlett, 2012, 23 (4), 640–641. [83]

128

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Összefoglalás

A doktori értekezésben nem érintett egyéb publikációk: 1.

Ábrányi-Balogh,

P.,

Keglevich,

Gy.:

Practical

synthesis

of

6-chloro

dibenzo[c.e][1,2]oxaphosphorine. Synth. Commun. 2010, 41 (10), 1421–1426. 2.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Balogh, Gy.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: A Study On The Phosphorylation Of Indole, Imidazole Carbazole And Phenotiazine Derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements I, 2012, 187 (9), 1091–1100.

3.

Grün, A.; Milen, M.; Földesi, T.; Ábrányi-Balogh, P.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted amidation of arylacetic acids by reaction with 2-aryl-ethylamines. Synth. Commun. 2013, 43, 1491–1498.

4.

Zoltán Mucsi, Péter Ábrányi-Balogh, Béla Viskolcz, Imre G. Csizmadia: Energy Managements in the Chemical and Biochemical World, as It may be Understood from the Systems Chemistry Point of View, Energy Technology and Management, Edited by Tauseeef Aized, 2011, Chapter 4., 79–110.

5.

Milen, M. Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: T3P®promoted Kabachnik–Fields reaction: an efficient synthesis of α-aminophosphonates. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5430–5433.

6.

Mucsi, Z, Chass, G. A.; Ábrányi-Balogh, P.; Jójárt, B.; Fang, D.-C.; Ramirez-Cuesta, T.; Viskolcz, B.; Czizmadia, I.: Penicillin’s catalytic mechanism revealed by inelastic neutrons and quantum chemical theory. Phys. Chem. Chem. Phys. 2013, 15 (47), 20447–20455.

7.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Volk, B.: Synthesis of a new compound family, 1-aryl-3H-pyrrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin-4(5H)-ones. Tetrahedron 2014, 70 (2), 465-476.

8.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Kangyal, R.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy.: T3P®mediated one-pot synthesis of bis(α-aminophosphonates). Heteroatom Chem. Közlésre beküldve..

129

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék

6. Tézisek I.

Új triazolin- és oxadiazolin-származékokat szintetizáltunk 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek nitril-iminekkel és nitril-oxidokkal végrehajtott dipoláris cikloaddíciójával. A szubsztituálatlan β-karbolinszármazék savas közegben izomerizálódott és bomlott. Több ekvivalens nitril-oxid alkalmazása esetén a β-karbolinnal kondenzált oxadiazolinból még egy dipól addíciójával triazol-N-oxid-származékokat alakítottunk ki. [182-186]

II.

Megállapítottuk, hogy ezekben az esetekben az 1,3-dipoláris cikloaddíció a korábbi irodalmi példákkal ellentétben nem koncertikus, hanem kvázi két lépésben játszódik le, mivel a gyűrűzárás előtt valós minimum található az energiafelületen, vagy inflexiós pont az energiagörbéken. [184]

III.

A 3,4-dihidro-β-karbolinok, illetve 6,7-dihidrotienopiridinek és acetil-klorid-származékok Staudinger-reakciójában cisz-szelektíven β-laktámmal kondenzált karbolin- és tienopiridinvázas vegyületeket állítottunk elő. [186, 188]

IV.

A vizsgált Staudinger-reakció számításaink szerint az irodalomban ismert úttal ellentétben nem ketén képződésével, hanem a savkloriddal történő acilezéssel indul. [188]

V.

Tanulmányoztuk a savklorid β-helyzetében található heteroatom hatását a vizsgált Staudinger-reakció lefutására. Megállapítottuk, hogy az elektronszívó helyettesítők esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, és minden reakciólépés exoterm. Ezzel ellentétben az elektronküldő szubsztituensek hatására a gyűrűzárás sebességmeghatározó, és a reakcióban endoterm lépés is található.

lesz

a

VI.

Felderítettük a savklorid β-helyzetű heteroatomjainak szerepét a vizsgált Staudingerreakció sztereoszelektivitásában. Elméletünk szerint az új heteroatom-effektusnak is köszönhető, hogy a reakciók kizárólag cisz konfigurációjú terméket eredményeznek.

VII.

Kidolgoztuk az irodalomban nem ismert 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek ötlépéses szintézisét. Az aldehideket Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább, és így új dihidropirimidinon-származékokat állítottunk elő.

VIII.

Új, a korábbiaknál hatékonyabb oldószermentes eljárást dolgoztunk ki tioamidok szintézisére mikrohullámú körülmények között. Szekunder aminok, valamint kondenzált piperidinszármazékok és elemi kén reakciójában tioamidok, míg primer benzil-aminokkal a várttal ellentétben N-benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek. [187]

IX.

Megvalósítottuk a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakcióját savhidrazidokkal és β-aminosavakkal, amelyek rendre triazol- és kinazolon-származékokat eredményeztek. Ezzel szemben α-aminosavak reakciója nem várt kapcsolt termékekhez vezetett. [189, 190]

130

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék

7. Irodalomjegyzék 1.

(a) Trujillo, J. I.; Meyers, M. J.; Anderson, D. R.; Hegde, S.; Mahoney, M. W.; Vernier, W. F.; Buchler, I. P.; Wu, K. K.; Yang, S.; Hartmann, S. J.; Reitz, D. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4657–4663. (b) Winkler, J. D.; Londregan, A. T.; Hamann, M. T. Org. Lett. 2006, 8 (12), 2591–2594. (c) Costa, E. V.; Pinheiro, B. M.-L.; Xavier, C. M.; Silva, J. R. A.; Amaral, A. C. F.; Souza, A. D. L.; Barison, A.; Campos, F. R.; Ferreira, A. G.; Machado, G. M. C.; Leon, L. L. P. J. Nat. Prod. 2006, 69 (2), 292–294. (d) Allen, J. R. F.; Holmstedt, B. R. Phytochem. 1980, 19, 1573–1582. (e) Torreilles, J.; Guérin, M.-C.; Previero, A. Biochimie 1985, 67, 929–947. (f) Cao, R.; Peng, W.; Wang, Z.; Xu, A. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 479–500.

2.

Glasby, J. S. Encyclopedia of the alkaloids, Vol. 1, Plenum Press: New York, 1989, 659– 661.

3.

(a) Callaway, J. C.; Brito, G. S.; Neves, E. S. J. Psychoactive Drugs 2005, 37 (2), 145–150. (b) Hochstein, F. A.; Paradies, A. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5735–5736.

4.

(a) Haustein, C.; Shriver, J. A.; Brobst, A. The Free Base Extraction of Harmaline From Peganum Harmala. Abstracts, 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, United States, October 21-24, 2009, MWRM-393. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C CODEN: 69MAVG Conference. (b) Herraiz, T.; Gonzalez, D.; Ancin-Azpilicueta, C.; Aran, V. J.; Guillen, H. Food Chem. Toxicol. 2010, 48, 839–845.

5.

Janiger, O.; Dobkin de Rios, M. Econ. Bot. 1976, 30, 295–297.

6.

Hashimoto, Y.; Kawanishi, K.; Moriyasu, M. The Alkaloids, Vol. 36; Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, 135–170.

7.

(a) Grella, B.; Dukat, M.; Young, R.; Teitler, M.; Herrick-Davis, K.; Gautheir, C. B.; Glennon, R. Drug Alcohol Depen. 1998, 50, 99–107. (b) Bernauer, K. Helv. Chim. Acta 1964, 47, 1075–1077.

8.

(a) Glennon, R. A. Life Sci. 1981, 29, 861–865. (b) Audia, J. E.; Evrard, D. E.; Murdoch, G. R.; Droste, J. J.; Nissen, J. S.; Schenck, K. W.; Fludzinski, P.; Lucaites, V. L.; Nelson, D. L.; Cohen, M. L. J. Med. Chem. 1996, 39, 2773–2780. (c) Hoyer, D.; Hannon, J. P.; Martin, G. R. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 533–554. (d) Grella, B.; Teitler, M.; Smith, C.; Herrick-Davis, K.; Glennon, R. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4421– 4425.

131

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék 9.

(a) Phuong, N. M.; Sung, T. V.; Porzel, A.; Schmitt, J.; Merzweiler, K.; Adam, G.; Phytochem. 1992, 52(8), 1725–1729. (b) Hartung, J.; Drees, S.; Geiss, B.; Schmidt, P. Synlett 2003, 223–226.

10.

(a) Potts, K. T.; Mattingly, G. S. J. Org. Chem. 1968, 33 (10), 3985–3987. (b) Gribble, G. W.; Barden, T. C.; Johnson, D. A.; Tetrahedron 1988, 44 (11), 3195-3202. (c) Lipinska, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43 (52), 9565–9567.

11.

(a) Wu, T.-S.; Shi, L.-S.; Kuo, S.-C. Phytochem. 2000, 50, 1411–1415. (b) Li, C.-Y.; Lee, E.-J.; Wu, T.-S. J. Nat. Prod. 2004, 67, 437–440. (c) Bremner, J. B.; Sengpracha, W.; Southwell, L.; Bourke, C.; Skelton, B. W.; White, A. H. Aust. J. Chem. 2004, 57, 273–276.

12.

(a) Segraves, N. L.; Robinson, S. J.; Garcia, D.; Said, S. A.; Fu, X.; Schmitz, F. J.; Pietraszkiewicz, H.; Valeriote, F. A.; Crews, P. J. Nat. Prod. 2004, 67, 783–792. (b) Zhidkov, M. E.; Baranova, O. V.; Balaneva, N. N.; Fedorov, S. N.; Radchenko, O. S.; Dubovitskii, S. V. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7998–8000.

13.

(a) Lőrincz, Cs.; Szász, K.; Kisfaludy, L. Arzneimittelforschung, 1972, 26 (10a), 1907. (b) Acta. Pharm. Hun. 2002, 72 (2), 84–91. (c) Vinpocetine. Monograph. Altern. Med. Rev. 2002, 7 (3), 240–243. (d) Szilágyi, G.; Nagy, Z.; Balkay, L.; Boros, I.; Emri, M.; Lehel, S.; Márián, T.; Molnár, T.; Szakáll, S.; Trón, L.; Bereczki, D.; Csiba, L.; Fekete, I.; Kerényi, L.; Galuska, L.; Varga, J.; Bönöczk, P.; Vas, A.; Gulyás, B. J. Neuro. Sci. 2005, 229, 275– 284.

14.

(a) Ozawa, M.; Nakada, Y.; Sugimachi, K.; Yabuuchi, F.; Akai, T.; Mizuta, E.; Kuno, S.; Yamaguchi, M. Jpn. J. Pharmacol. 1994, 64 (3), 179–187. (b) Aufdembrinke, B. British Journal of Psychiatry 1998, 34, 55–63.

15.

(a) Greenberg, H. E.; Scharf, M.; Mendelson, W.; Cook, J. M.; Cox, E.; Scharf, S. M. Life Sci. 2012, 60 (7), 485–492. (b) Namjoshi, O.A.; Gryboski, A.; Fonseca, G. O.; Van Linn, M. L.; Wang, Z.; Deschamps, J. R.; Cook, J. M. J. Org. Chem. 2011, 76 (11), 4721–4727. (c) Shannon, H. E.; Guzman, F.; Cook, J. M. Life Sci. 1984, 31, 2227–2236.

16.

(a) Haynes, H. F.; Nelson, E. R.; Price, J. R. Aust. J. Sci. Res., Ser. A 1952, 5, 387–400. (b) Bartlett, M. F.; Taylor, W. I. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5941–5946. (c) Kump, C.; Seibl, J.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1963, 46, 498–505. (d) Rosenkranz, H. J.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1968, 51, 565–568. (e) Pinar, M.; Hanaoka, M.; Hesse, M.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1973, 56, 2719–2722. (f) Ohmoto, T.; Koike, K. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3579–3583. (g) Li, H.-Y.; Koike, K.; Ohmoto, T. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1807–1811. (h) Ma, Z.-Z.; Hano, Y.; Nomura, T. Chen, Y.-J. Phytochem. 2000, 53, 1075– 1078.

132


(a) Arisawa, M.; Kinghorn, A. D.; Cordell, G. A.; Farnsworth, N. R. J. Nat. Prod. 1983, 46, 222–225. (b) Anderson, L. A.; Harris, A.; Phillipson, J. D. J. Nat. Prod. 1983, 46, 374– 378. (c) Guzman, F.; Cain, M.; Larscheid, P.; Hagen, T.; Cook, J. M.; Schweri, M.; Skolnick, P.; Paul, S. M. J. Med. Chem. 1984, 27, 564–567. (d) Zapesochnaya, G. G.; Pervykh, L. N.; Kurkin, V. A. Chem. Nat. Compd. 1991, 27, 336–340. (e) Vetrichelvan, T.; Jegadeesan, M. J. Ethnopharmacol. 2002, 80, 103–107. (f) Kuo, P.-C.; Shi, L.-S.; Damu, A. G.; Su, C.-R.; Huang, C.-H.; Ke, C.-H.; Wu, J.-B.; Lin, A.-J.; Bastow, K. F.; Lee, K.-H.; Wu, T.-S. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1324–1327. (g) Hsieh, P. W.; Chang, F. R.; Lee, K.-H.; Hwang, T. L.; Chang, S. M.; Wu, Y. C. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1175–1177. (h) Murakami, C.; Fukamiya, N.; Tamura, S.; Okano, M.; Bastow, K. F.; Tokuda, H.; Mukainaka, H.; Nishinob, H.; Lee, K.-H. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4963–4968. (i) Rivero-Cruz, J. F.; Lezutekong, R.; Lobo-Echeverri, T.; Ito, A.; Mi, Q. W.; Chai, H. B.; Soejarto, D. D.; Cordell, G. A.; Pezzuto, J. M.; Swanson, S. M.; More, I.; Kinghorn, A. D. Phytother. Res. 2005, 19, 136–140. (j) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Phytoter Res. 2005, 19, 226–230. (k) SorianoAgatón, F.; Lagoutte, D.; Poupon, E.; Roblot, F.; Fournet, A.; Gantier, J. C.; Hocquemiller, R. J. Nat. Prod. 2005, 68, 1581–1587. Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások.

18.

(a) Singh, V.; Hutait, S.; Batra, S. Eur. J. Org. Chem. 2009, 6211–6216. (b) Singh, V.; Hutait, S.; Biswas, S.; Batra, S. Eur. J. Org. Chem. 2010, 531–539. (c) Hutait, S.; Singh, V.; Batra, S. Eur. J. Org. Chem. 2010, 6269–6276.

19.

Chbani, M.; Paїs, M.; Delauneux, J. M.; Debitus, C. J. Nat. Prod. 1993, 56, 99–104.

20.

(a) Marini-Bettolo, G. B.; Messana, I.; Nicoletti, M.; Patamia, M.; Galeffi, C. J. Nat. Prod. 1980, 43, 717–720. (b) Danieli, B.; Lesma, G.; Mauro, M.; Palmisano, G.; Passarella, D. J. Org. Chem. 1995, 60, 2506–2513. Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások.

21.

(a) Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Reinhart, K. L. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1526–1528. (b) Kinzer, K. F.; Cardellina, J. H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 925–926. (c) Reinhart, K. L. Jr.; Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; Holt, T. G.; Shield, L. S.; Lafargue, F. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378–3387.

22.

(a) Reinhart, K. L.; Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Hughes, R. G.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1524–1526. (b) Lake, R. J.; Blunt, J. W.; Munro, M. H. G. Aust. J. Chem. 1989, 42, 1201–1206. (c) Adesanya, S. A.; Chbani, M.; Paїs, M.; Debitus, C. J. Nat. Prod. 1992, 55, 525–527. (d) McNulty, J.; Still, I. W. J. Curr. Org. Chem. 2000, 4, 121–138. 133


(a) Kam, T. S.; Sim, K. M. Phytochem. 1998, 47, 145–147. (b) Meyers, M. J.; Trujillo, J. I.; Vernier, W. F.; Anderson, D. R.; Reitz, D. B.; Buchler, I. P.; Hegde, S. G.; Mahoney, M. W.; Wu, K. K. WO 2005009370, 2005. Chem. Abstr. 2005, 142, 198047.

24.

(a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste, H.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, 4525–4532. (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste, H.; Linget, J. M.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, 4533–4542. (c) Zhang, Y.; He, Q.; Ding, H.; Wu, X.; Xie, Y. Org. Prep. Proc. Int. Ed. 2005, 37, 99–102.

25.

(a) Wang, W.; Nam, S.-J.; Lee, B.-C.; Kang, H. J. Nat. Prod. 2008, 71, 163–166. (b) Cain, M.; Mantei, R.; Cook, J. M. J. Org. Chem. 1982, 37, 4933–4936. (c) Trudell, M. L.; Fukada, N.; Cook, J. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 4293–4296. (d) Hudlicky, T.; Rinner, U.; Finn, K. J.; Ghiviriga, I. J. Org. Chem. 2005, 70, 3490–3499. (e) Busacca, C. A.; Eriksson, M. C.; Dong, Y.; Prokopowicz, A. S.; Salvagno, A. M.; Tschantz, M. A. J. Org. Chem. 1999, 4, 4564–4658. (f) Wu, T. Y. H.; Schultz, P. C. Org. Lett. 2002, 4, 4033–4036.

26.

(a) CAPRIE Streeting Committee, Lancet 1996, 348, 1329–1339. (b) Sabatine, M. S. Eur. Heart J. Suppl. 2006, 8, G31–G34. (c) Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. Org Proc. Res. Dev. 2012, 16, 240–243. (d) Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; Horváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, 384–392.

27.

(a) Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens; E., Noorduin, W. L.; Meekes, H.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 1195–1198. (b) Aw, D.; Sharma, J. C. Postgraduate Medicinal Journal 2012, 88, 34–37. (c) Meves, S. H.; Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thrombosis and Haemostasis 2012, 107, 69–79.

28.

(a) Kalinski, C.; Lemonie, H.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, 4007–4011. (b) Aillaud, I.; Haurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, 8144–8155.

29.

Bruckner, Gy. Szerves kémia III-1, Tankönyvkiadó, 1964, 553.

30.

Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D. Advances in Heterocyclic Chemistry, Academic Press, New York and London, The Carbolines, 1964, 3, 79–207.

31.

Bischler, A.; Napieralski, B. Chem. Ber. 1893, 26, 1903–1908.

32.

(a) Späth, E.; Lederer, E. Chem. Ber. 1930, 63, 120–125. (b) Späth, E.; Lederer E. Chem. Ber. 1930, 63, 2102–2111.

33.

Blaskó, G.; Honthy, K.; Novák, L.; Szántay, Cs. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1979, 99, 35–41. 134


(a) Fujii, T.; Ohba, M.; Ohashi, T. Tetrahedron 1993, 49, 1879–1890. (b) Wang, Y. C.; Georghiou, P. E. Org. Lett. 2002, 4, 2675–2678. (c) Huang, W. J. ; Singh, O. V.; Chen, C. H.; Lee, S. S. Helv. Chim. Acta 2004, 87, 167–174. (d) Snyder, H. R.; Werber, F. X. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2962–2965. (e) Itoh, N.; Sugasawa, S. Tetrahedron 1957, 1, 45–48. (f) Morrison, G. C.; Cetenko, W.; Shavel, J. J. Org. Chem. 1964, 29, 2771–2772. (g) Tsuda, Y.; Kimiaki, I.; Toda, J.; Taga, J. Heterocycles, 1976, 5, 157–162.

35.

(a) Bhattacharjya, A.; Chattopadhay, P.; Bhaumik, M.; Pakrashi, S. C. J. Chem. Res. 1989, 228–230. (b) Lingam, Y.; Rao, D. M.; Bhowmik, D. R.; Sarvepalli, S.; Islam, A. Indian J. Het. Chem. 2007, 17, 107–108.

36.

Banwell, G. M.; Bisset, B. B.; Busato, S.; Cowden, C. J.; Hockless, D. C. R.; Holman, J. W.; Read, R. W.; Wu, A. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 2551–2554.

37.

Larsen, R. D.; Reamer, R. A.; Corley, E. G.; Davis, P.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.; Shinkai, I. J. Org. Chem. 1991, 56, 6034–6038.

38.

Spaggiari, A.; Davoli, P.; Blaszczak, L. C.; Prati, F. Synlett, 2005, 4, 661–663.

39.

Pictet, A.; Spengler, T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44 (3), 2030-2036.

40.

Tatsui, G. J. Pharm. Soc. Jpn. 1928, 48, 453–459.

41.

Cox, E. D.; Cook, J. M. Chem. Rev. 1995, 95, 1797–1842.

42.

Seayad, J.; Seayad, A. M.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1086–1087.

43.

Hahn, G.; Ludewig, H. Chem. Ber. 1934, 67 (12), 2031–2035.

44.

Royer, J.; Bonin, M.; Micouin, L. Chem. Rev. 2004, 104, 2311–2352.

45.

Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. WO 2007147819, 2007.

46.

Koletar, G. I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; Najer, H. EP 18857, 1980.

47.

Chakraborty, I.; Jana, S. Synthesis 2013, 45 (24), 3325-3331.

48.

Sanaboina, C.; Jana, S.; Chidara, S.; Patro, B.; Raolji, G. B.; Eppakayala, L. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (37), 5027–5029.

49.

Huang, D.; Xu, F.; Lin, X.; Wang, Y. Chemistry – A, European Journal 2012, 18 (11), 3148–3152.

50.

Poisonnet, G.; Theret-Bettiol, M.-H.; Dodd, R. H. J. Org. Chem. 1996, 61(7), 2273–2282.

51.

Wanner, K. T.; Weber, U. Synthesis 1994, 4, 387–390.

52.

Moriyama, S.; Vallee, Y. Synthesis 1998, 4, 393–404.

53.

Litvinov, V. P.; Dotsenko, V. V.; Krivokolyska, S. G. Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2005, 54, 864–904.

54.

(a) Dressler, M. L.; Joullié, M. M. J. Het. Chem. 1970, 7, 1257–1268. (b) Madsen, P.; Lundbeck, J. M.; Jakobsen, P.; Varming, A. R.; Westergaard, N. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8 (9), 2277– 2289. (c) Bremner, J. B.; Browne, E. J.; Davies, P. E. Aust. J. Chem. 1980, 33, 1335–1343. 135


Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. Chem. Lett. 1983, 1475–1476.

56.

Rose, M. D.; Cassidy, M. P.; Rashatasakhon, P.; Padwa, A. J. Org. Chem. 2007, 72, 538– 549.

57.

Tietze, L. F.; Tölle, N.; Noll, C. Synlett, 2008, 4, 525–528.

58.

Browne, E. J. Aust. J. Chem. 1984, 37(2), 367–379.

59.

Othman, M.; Pigeon, P.; Decroix, B. Tetrahedron 1997, 7, 2495–2504.

60.

Esser, F.; Pook, K.-H.; Carpy, A. Synthesis 1990, 1, 72–78.

61.

Gilchrist, T. Heterocyclic Chemistry, Harlow, Longman Scientific, 1987.

62.

Staudinger, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1907, 356, 51–123.

63.

(a) Taggi, A. E.; Hafez, A. M.; Wack, H.; Young, B.; Ferraris, D.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6626–6639. (b) Hodous, B. L.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1578–1579. (c) France, S.; Guerin, D. J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2985–3012. (d) Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6060–6069.

64.

Sheehan, J. C.; Buhle, E. L.; Corey, E. J.; Laubach, G. D.; Ryan, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72 (8), 3828–3829.

65.

(a) Bosse, A. K.; Anjaneyulu, B.; Bhattacharya, S. K.; Manhas, M. S. Tetrahedron 1967, 23, 4769–4776. (b) Duran, F.; Ghosez, L. Tetrahedron Lett. 1970, 11, 245–248. (c) Evans, D. A.; Sjogren, E. B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3783–3786. (d) Evans, D. A.; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5065–5068. (e) Cardellini, M.; Claudi, F.; Micheletti Moracci, F. Synthesis 1984, 1070–1071.

66.

(a) McGuire, M. A.; Hegedus, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5538–5540. (b) Hegedus, L. S.; Imwinkelried, R.; Alarid-Sargent, M.; Dvorak, D.; Satoh, Y. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1109–1117. (c) Hegedus, L. S.; Montgomery, J.; Narakuwa, Y.; Snustad, D. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5784–5791. (d) Hegedus, L. S. Tetrahedron, 1997, 53, 4105–4128.

67.

(a) Podlech, J.; Linder, M. R. J. Org. Chem. 1997, 62, 5873–5883. (b) Linder, M. R.; Podlech, J. Org. Lett. 1999, 1, 869–871. (c) Lawlor, M. D.; Lee, T. W.; Danheiser, R. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 4375–4384. (d) Linder, M. R.; Frey, W. U.; Podlech, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 2566–2577. (e) Linder, M. R.; Podlech, J. Org. Lett. 2001, 3, 1849–1851. (f) Liang, Y.; Jiao, L.; Zhang, S. W.; Xu, J. X. J. Org. Chem. 2005, 70, 334– 337. (g) Jiao, L.; Liang, Y.; Zhang, Q. F.; Zhang, S. W.; Xu, J. X. Synthesis 2006, 659– 665.

68.

(a) Wells, J. N.; Lee, R. E. J. Org. Chem. 1969, 34, 1477–1479. (b) Nelson, D. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 1447–1449. (c) Bose, A. K.; Chang, Y. H.; Manhas, M. S. Tetrahedron Lett. 1972, 40, 4091–4094. (d) Arrieta, A.; Lecea, B.; Palomo, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 845–850. 136


(a) Arrieta, A.; Ugalde, J. M.; Cossio, F. P. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4465–4468. (b) Arrieta, A.; Cossio, F. P.; Lecea, B. J. Org. Chem. 2000, 65, 8458–8464. (c) Venturini, A.; González, J. J. Org. Chem. 2002, 67, 9089–9092. (d) Wang, Y.; Liang, Y.; Jiao, L.; Du, D. M.; Xu, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6983–6990.

70.

Palomo, C.; Cossio, F. P.; Odriozola, J. M.; Oiarbide, M.; Ontoria, J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4577–4580.

71.

Arrieta, A.; Lecea, B.; Cossio, F. P. J. Org. Chem. 1998, 63, 5869–5876.

72.

López, R.; Sordo, T. L.; Sordo, J. A.; González, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 7036–7037.

73.

(a) Lecea, B.; Arrastia, I.; Arrieta, A.; Roa, G.; Lopez, X.; Arriortua, M. I.; Ugalde, J. M.; Cossio, F. P. J. Org. Chem. 1996, 61, 3070–3079. (b) Cossio, F. P.; Arrieta, A.; Sierra, M. A. Acc. Chem. Res. 2008, 41 (8), 925–936.

74.

Browne, M.; Burnett, D. A.; Caplen, M. A.; Chen, L. Y.; Clader, J. W.; Domalski, M.; Dugar, S.; Pushpavanam, P.; Sher, R.; Vaccaro, W.; Viziano, M.; Zhao, H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2555–2558.

75.

(a) France, S.; Weatherwax, A.; Taggi, A. E.; Lectka, T. Acc. Chem. Res. 2004, 37 (8), 592–600. (b) Li, B.; Wang, Y.; Du, D.-M.; Xu, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 990–997.

76.

Lynch, J. E.; Riseman, S. M.; Laswell, W. L.; Tschaen, D. M.; Volante, R. P.; Smith, G. B.; Shinkai, I. J. Org. Chem. 1989, 54, 3792–3796.

77.

Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.; Oiarbide, M. Eur. J. Org. Chem. 1999, 3223– 3235.

78.

(a) Ferwanah, A.-R. S.; Awadallah, A. M. Molecules 2005, 10, 492–507. (b) Padwa, A. 1,3–Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience, New York, 1984.

79.

Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565–598.

80.

Huisgen, R. J. Org. Chem. 1968, 33, 2291–2297.

81.

(a) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1968, 33, 2285–2290. (b) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2181–2191. (c) Firestone, R. A. J. Chem. Soc. 1970, 1570–1575. (d) Firestone, R. A. Tetrahedron 1977, 33, 3009–3039.

82.

Shawali, A. S.; Párkányi, C. J. Het. Chem. 1980, 17, 833–855. (b) Shawali, A. S. Chem. Rev. 1993, 93, 2731–2777.

83.

Ábrányi-Balogh, P. Synlett, 2012, 23 (4), 640–641.

84.

(a) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 3235–3285. (b) Altuğ, C.; Dürüst, Y.; Elliott, M. C.; Kariuki, B. M.; Rorstad, T.; Zaal, M. Org. Biomol. Chem. 2010, 8 (21), 4978–4986.

85.

(a) Bouhfid, R.; Joly, N.; Essassi, E. M.; Lequart, V.; Massoui, M.; Martin, P. Synth. Commun. 2011, 41, 2096–2102. (b) Cobb, S. E.; Morgan, K. F.; Botting, N. P. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (14), 1605–1607. (c) Dadiboyena, S.; Hamme II, A. T. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (20), 2536–2539. (d) Ahoya, A. C.; Daouda, B.; Essassi, E. M.; Bouhfid, R.; Bousmina, M.; Hancali, A.; El Aouad, R.; Zerzouf, A. ARKIVOC 2011, ii, 217–226. 137


(a) Su, D.; Wang, X.; Shao, C.; Xu, J.; Zhu, R.; Hu, Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 188–194. (b) Singh, A.; Roth, G. P. Org. Lett. 2011, 13 (8), 2118–2121.

87.

Singh, I.; Heaney, F. Chem. Comm. 2011, 47, 2706–2708.

88.

Inokuchi, E.; Yamada, A.; Hozumi, K.; Tomita, K.; Oishi, S.; Ohno, H.; Nomizu, M.; Fujii, N. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 3421–3427.

89.

(a) Elwan, N. M.; Abdelhadi, H. A.; Abdallah, T. A. Hassaneen, H. M. Tetrahedron 1996, 52, 3451–3456. (b) Li, Y.; Deng, H.; Lu, P.; Wang, Y. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (32), 4161–4163.

90.

Kanemasa, S.; Nishiuchi, M.; Kamimura, A.; Hori, K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2324– 2339.

91.

Mukaiyama, T.; Hoshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339–5342.

92.

Howe, R. K.; Liu, K.; Shelton, B. R. J. Org. Chem. 1980, 45, 3916–3918.

93.

Carreira, E. M.; Bode, J. W.; Muri, D. Org. Lett. 2000, 2, 539–542.

94.

Ono, F.; Ohta, Y.; Hasegawa, M.; Kanemasa, H. Tetrahedron Lett. 2009, 50 (18), 2111– 2114.

95.

Minakata, S.; Okumura, S.; Nagamachi, T.; Takeda, Y. Org. Lett. 2011, 13 (11), 2966– 2969.

96.

Huisgen, R.; Grashey, R.; Knupfer, H.; Kunz, R.; Seidel, M. Chem. Ber. 1964, 97, 1085– 1095.

97.

Rector, D. L.; Folz, S. D.; Conclin, R. D.; Nowakowski, L. H.; Kaugars, G. J. Med. Chem. 1981, 24, 532–538.

98.

Rowe, J. R.; Hegarthy, A. F. J. Org. Chem. 1984, 49, 3083–3087.

99.

Patel, H. V.; Vyas, K. A.; Pandey, S. P.; Fernandes, P. S. Tetrahedron, 1996, 52, 661–668.

100.

(a) Srivastava, P. C.; Pickering, M. V.; Allen, L. B.; Streeter, D. G.; Campbell, M. T.; Witkowski, J. T.; Sidwell, R. W.; Robins, R. K. J. Med. Chem. 1977, 20, 256–262. (b) Wagner, G.; Voigt, B.; Vieweg, H. Pharmazie 1984, 39, 226–230. (c) Heathcock, C. H.; Davidson, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531–2544. (d) Jagodziński, T. S. Chem. Rev. 2003, 103, 197–227.

101.

(a) Stauffer, S. R.; Sun, J.; Katzenellenbogen, B. S.; Katzenellenbogen, J. A. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1293–1316. (b) Waisser, K.; Gregor, J.; Kubicová, L., Klimešová, V.; Kuneš, J.; Macháček, M.; Kaustová, J. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 733–741. (c) Matysiak, J.; Niewiadomy, A.; Mącik-Neiwiadomy, G.; Korniłłowicz, T. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 393–404. (d) Poupaert, J. H.; Duarte, S.; Colacino, E.; Depreux, P.; McCrudy, C. R.; Lambert, D. L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2004, 179, 1959–1973. Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások. 138


Gauthier, J. Y.; Lebel, H. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1994, 96, 325–326.

103.

Yousif, N. M. Tetrahedron 1989, 45, 4599–4604.

104.

(a) Benner, S. A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1851–1854. (b) Benner, S. A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1855–1858.

105.

(a) Lin, P. Y.; Ku, W. S.; Shiao, M. J. Synthesis 1992, 1219–1220; (b) Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 4742–4744.

106.

Liboska, R.; Zyka, D.; Bobek, M. Synthesis 2002, 1649–1651.

107.

Boys, M. L.; Downs, V. L. Synth. Commun. 2006, 36, 295–298.

108.

(a) Hurd, R. N.; DeLaMater, G. Chem. Rev. 1961, 61, 45–86. (b) Scheeren, J. W.; Ooms, P. H. J.; Nivard, R. J. F. Synthesis 1973, 149–151. (c) Raucher, S.; Klein, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3558–3559. (d) Goel, O. P.; Krolls, U. Synthesis 1987, 162–164.

109.

(a) Scheibye, S.; Pedersen, B. S.; Lawesson, S. O. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 229– 238. (b) Raucher, S.; Klein, P. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4061–4064. (c) Olsson, R.; Hansen, H. C.; Andersson, C. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7947–7950.

110.

Hirabayashi, T.; Inoue, K.; Yokota, K.; Ishii, Y. J. Organomet. Chem. 1975, 92, 139–145.

111.

Steliou, K.; Mrani, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3104–3106.

112.

(a) You, Q.; Zhou, H.; Wang, Q.; Lei, X. Org. Prep. Proc. Int. Ed. 1991, 23, 435–438. (b) Poupaert, J. H.; Bouinidane, K.; Renard, M.; Lambert, D. M.; Isa, M. Org. Prep. Proc. Int. Ed. 2001, 33, 335–340. (c) Zbruyev, O. I.; Stiasni, N.; Kappe, C. O. J. Comb. Chem. 2003, 5, 145–148. (d) Okamoto, K.; Yamamoto, T.; Kanbara, T. Synlett 2007, 2687–2690.

113.

(a) Balasubramanian, M.; Keay, J. G.; Csriven, E. F. V.; Shobana, N. Heterocycles 1994, 37, 1951–1975. (b) Moulin, A.; Bibian, M.; Blayo, A. L.; El Habnouni, S.; Martinez, J.; Fehrentz, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 1809–1827. (c) Holm, S. C.; Straub, B. F. Org. Prep. Proc. Int. Ed. 2011, 43, 319–347.

114.

Hull, J. W.; Romer, D. R.; Podhorez, D. E.; Ash, M. L.; Brady, C. H. Beilstein Journal of Organic Chemistry 2007, 3, (23).

115.

(a) Lu, W. C.; Cao, X. F.; Hu, M.; Li, F.; Yu, G. A.; Liu, S. H. Chem. Biodivers. 2011, 8, 1497–1511. (b) Li, Y.; Dong, F.; Liu. X.; Xu, J.; Kong, Z.; Chen, X.; Zheng, Y. Env. Sci. Tech. 2012, 46, 2675–2683. (c) Pascual, J. Expert. Opin. Pharmacother. 2004, 5, 669–677. (d) Johnston, M. M.; Rapoport, A. M. Drugs 2010, 70, 1505–1518. (e) Martin, V. M. J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 429–437. (f) Huijgens, P. C.; Simoons-Smit, A. M.; van Loene, A. C.; Prooy, E.; van Tinteren, H.; Ossenkoppele, G. J.; Jonkhoff, A. R. J. Clin. Pathol. 1999, 52, 376–380. (g) Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, J. B.; Jenkinson, T. H.; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J. D.; Watson, J. W. J. Med. Chem. 2007, 50, 344–349. (h) Groessl, M.; Reisner, E.; Hartinger, C. G., Eichinger, R.; 139

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék Semenova, O.; Timerbaev, A. R.; Jakupec, M. A.; Arion, V. B.; Keppler, B. K. J. Med. Chem. 2007, 50, 2158–2193. (i) Sugane, T.; Tobe, T.; Hamaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Kohara, A.; Morita, T.; Doihara, H.; Saita, K.; Aota, M.; Furutani, M.; Shimada, Y.; Hamada, N.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S. J. Med. Chem. 2011, 54, 387–391. 116.

(a) Mirzaei, Y. R.; Twamley, B.; Shreeve, J. M. J. Org. Chem. 2002, I, 9340–9345. (b) Meyer, D.; Strassner, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 305–308.

117.

Potts, K. T. Chem. Rev. 1961, 61, 87–127.

118.

(a) Einhorn, A.; Bischkopff, E.; Szelinski, B.; Schupp, G.; Spröngerts, E.; Ladisch, C.; Mauermayer, T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1905, 343, 207–229. (b) Brunner, K. Chem. Ber. 1914, 47, 2671–2680. (c) Pellizzari, G. Gazz. Chim. Ital. 1911, 41, 20.

119.

(a) Al-Salahi, R.; Geffken, D. Synth. Commun. 2011, 41, 3512–3523. (b) Bibian, M.; Blayo, A.-L.; Moulin, A.; Martinez, J.; Fehrentz, J.-A. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2660–2663. (c) Di Marco, C. N.; Kuduk, S. D. Synth. Commun. 2006, 36, 3377–3386. (d) Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, V. L.; Jenkinson, T. H.; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J.D.; Watson, J. W. J. Med. Chem. 2007, 50, 344–349. (e) Sugane, T.; Tobe, T.; Hamaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Morita, T.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20 (1), 34–41. (f) Batchelor, D. V.; Beal, D. M.; Brown, T. B.; Ellis, D.; Gordon, D. W.; Johnson, P. S.; Mason, H. J.; Ralph, M. J.; Underwood, T. J.; Wheeler, S. Synlett, 2008, 16, 2421– 2424.

120.

Wagle, S.; Adhikari, A. V.; Kumari, N. S. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1135–1143.

121.

Jerome, K. D.; Rucker, P.V.; Xing, L.; Shieh, H. S.; Baldus, J. E.; Selness, S. R.; Letavic, M. A.; Braganza, J. F.; McClure, K. F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20 (2), 469–473.

122.

Padalkar, V. S.; Patil, V. S.; Phatangare, K. R.; Umape, P. G.; Sekar, N. Synth. Commun. 2011, 41 (6), 925–938

123.

Thiel, O. R.; Achmatowicz, M. M.; Reichelt, A.; Larsen, R. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49 (45), 8395–8398.

124.

Balsells, J.; DiMichele, L.; Liu, J.; Kubryk, M; Hansen, K.; Armstrong, J. D. Org. Lett. 2005, 7 (6), 1039–1042

125.

Piccionello, A. P.; Guarcello, A.; Buscemi, S.; Vivona, N.; Pace, A. J. Org. Chem. 2010, 75, 8724–8727.

126.

Ueda, S.; Nagasawa, H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080–15081.

127.

Ainsworth, C.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621–624.

128.

Sjostedt, G.; Gringras, L. Org. Syn. Coll. Vol. III. 1955, 95. 140


Wang, L.-Y.; Tseng, W.-C.; Lin, H.-Y.; Wong, F. F. Synlett, 2011, 10, 1467–1471.

130.

(a) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1317-1319. (b) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 447-450. (c) Kappe, C. O. The Biginelli Reaction, in: J. Zhu and H. Bienaymé (Editor): Multicomponent Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2005. (d) Lu, J.; Bai, Y. Synthesis 2002, 12, 466–470. (e) Kappe, C. O. Tetrahedron, 1993, 49, 6937-6963. (f) Sandhu, S.; Sandhu, J. S. ARKIVOC 2012, (i), 66–133.

131.

(a) Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254–3263. (b) Kappe, C. O. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 (12), 1043–1052. (c) Sagar, A. D.; Reddy, M. S.; Pulle, J. S.; Yadav, M. V. J. Chem. Pharm. Res. 2011, 3 (6), 649–654.

132.

(a) Song, D.; Wang, R.; Chen, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Luo, G. React. Kinet. Catal. L. 2008, 95, 385–390. (b) Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U.H. J. Org. Chem. 1998, 63, 3453– 3457.

133.

(a) Jin, T.; Zhang, S.; Li, T. Synth. Commun. 2002, 32, 1847–1851. (b) Bigi, F.; Carloni, S.; Frullanti, B.; Maggi, R.; Sartori, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3465–3468. (c) Xin ,J.; Chang, L.; Hou, Z.; Shang, D.; Liu, X.; Feng, X. Chemistry 2008, 14 (10), 3177–3181.

134.

Roy, S. R.; Jadhavar, P. S.; Seth, K.; Sharma, K. K.; Chakraborti, A. K. Synthesis 2011, 2261–2267.

135.

(a) Wipf, P.; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7819–7822. (b) Kappe, C. O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 49–51.

136.

Kumar, A.; Muarya, R. A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4569–4571.

137.

Sweet, F.; Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7841–8749.

138.

(a) Folkers, K.; Harwood, H. J.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 3751–3758. (b) Kappe, C. O. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201–7204.

139.

Kascheres, A.; Oliveira, C. M. A.; De Azevedo, M. B. M.; Nobre, C. M. S. J. Org. Chem. 1991, 56, 7–9.

140.

(a) Liu, Z.; Xu, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30 (6), 3457–3460. (b) Peter, H.; Erugger, M.; Schreiber, J.; Eschenmoser, A. Helv. Chim. Acta 1963, 46, 577–586.

141.

Savariz, F. C.; Foglio, M. A.; de Carvalho, J. E.; Ruiz, A. L. T. G.; Duarte, M. C. T.; Ferreira da Rosa, M.; Meyer, E.; Sarragiotto, M. H. Molecules 2012, 17 (5), 6100–6113.

142.

(a) Formagio, A. S. N.; Santos, P. R.; Zanoli, K.; Ueda-Nakamura, T. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4695–4701. (b) Cao, R.; Peng, W.; Chen, H.; Hou, X.; Guan, H.; Chen, Q.; Ma, Y.; Xu, A. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40 (3), 249–257. (c) Formagioa, A. S. N.; Tonina, L. T. D.; Foglio, M. A.; Madjarof, C. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 9660–9667.

143.

Cain, M.; Weber, R. W.; Guzman, F.; Cook, J. M.; Barker, S. A.; Rice, K. C.; Crawley, J. 141

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék N.; Paul, S. M.; Skolnick, P. J. Med. Chem. 1982, 25, 1081–1091. 144.

Panarese, J. D.; Waters, S. P. Org. Lett. 2010, 12 (18), 4086–4089.

145.

Sung, Y.-I.; Koike, K.; Nikaido, T.; Ohmoto, T.; Sankawa, U. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (5), 1872–1877.

146.

Tworowski, D.; Matsievitch, R. WO 2007110868A2, 2007.

147.

(a) Miao, W. S.; Xiong, F.; Wang, M. X.; Huang, Z. T. Synth. Commun. 2000, 30, 3255– 3265. (b) Abdallah, T. A. Synth. Commun. 2002, 32, 2459–2465.

148.

Corsaro A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini, F. M.; Bandiera, T. Tetrahedron Lett. 1986, 27 (13), 1517–1520.

149.

Bracher, F.; Hildebrand, D. Liebigs Ann. Chem. 1992, 1315–1319.

150.

Mucsi, Z.; Tsai, A.; Szori, M.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. J. Phys. Chem. A 2007, 111, 13245–13254.

151.

Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. J.Phys. Chem. B 2008, 112, 7885–7893.

152.

Pilipecz, M.; Mucsi, Z.; Varga, T.; Scheiber, P.; Nemes, P. Tetrahedron 2008, 64, 5545– 5550.

153.

De Sarro, G.; Chimiri, A.; De Sarro, A.; Gitto, R.; Grasso, S.; Giusti, P.; Chapman, A. G. European Journal of Pharmacology 1995, 294, 411–422.

154.

(a) Hazai, L.; Milen, M.; Kolonits, P.; Dobó, A.; Szántay, Cs. Synth. Commun. 2001, 31 (6), 919–927. (b) Giri, V. S.; Maiti, B. C.; Pakrashi, S. C. Heterocycles 1984, 22 (2), 233– 236.

155.

(a) Dürkheimer, W.; Blumbach, J.; Lattrell, R.; Scheunemann, K. H. Angew. Chem. 1985, 97, 183–205. (b) Oelschlaeger, P.; Ai, N.; DuPrez, K. T.; Welsh,; W. J.; Toney, J. H. J. Med. Chem. 2010, 53, 3013–3027.

156.

Fisher, J. F.; Meroueh, S. O.; Mobashery S. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 395–424.

157.

(a) Van Brabandt, W.; Vanwalleghem, M.; D’hooghe, M.; De Kimpe, N. J. Org. Chem. 2006, 71, 7083–7086. (b) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3205–3207. (c) Mehta, P. D.; Sengar, N. P. S.; Pathak, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5541–5560. (d) Jiang, J. A.; Zhai, J. J.; Yu, X. H.; Teng, X.; Ji, Y. F. Synthesis 2012, 207–214.

158.

(a) El-karim, I. A. G.; Aly, A. A.; Amine, M. S.; El-Alfy, S. J. Mol. Graph. Mod. 2010, 28, 478–486. (b) Wolfe, S.; Khalil, M.; Weaver, D. F. Can. J. Chem. 1988, 66, 2715–2732. (c) Frau, J.; Donoso, J.; Munoz, F.; Blanco, F. G. J. Mol. Structure (Theochem) 1991, 251, 205–218.

142


(a) Chen, Z.; Hu, G.; Li, D.; Chen, J.; Li, Y.; Zhou, H.; Xie, Y. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17 (6), 2351–2359. (b) Pemberton, N.; Jakobsson, L.; Almqvist, F. Org. Lett. 2006, 8 (5), 935–938.

160.

Hazarkhani, H.; Karimi, B.; Synthesis 2004, 8, 1239–1242.

161.

Tamaddon, F.; Razmi, Z.; Jafari, A. A. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1187–1189.

162.

Aghapoor, K.; Darabi, H. R.; Tabar-Heydar, K. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2002, 177, 1183–1187.

163.

(a) Kistenbruegger, L.; Mischke, P.; Voss, J.; Wiegand, G. Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, 461–471. (b) Um, I. H.; Lee, S. E.; Kwon, H. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 8999–9005.

164.

Ajzert, K. I.; Takács, K. Liebigs Ann. Chem. 1987, 1061–1063.

165.

(a) He, M.; Yuan, D.; Lin, W.; Pang, R.; Yu, X.; Yang, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3978–3981. (b) Still, I. W. J.; McNulty, J. Heterocycles 1989, 29, 2057–2059.

166.

(a) Singh, H.; Gandhi, C. S.; Bal, M. S. Synthesis 1980, 12, 1020. (b) Girard, Y.; Atkinson, J. A.; Bélanger, P. C.; Fuentes, J. J.; Rokach, J.; Ronney, C. S. J. Org. Chem. 1983, 48, 3220–3234. (c) Cai, C.; Plummer, J.; Connor, D.; Holsworth, D. D.; Edmunds, J. J. Synth. Commun. 2005, 35, 349–356. (d) Benovsky, P.; Stille, J. R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8475–8478. (e) Heidelbaugh, T.M.; Liu, B.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4757– 4760. (f) Hamid, A.; Elomri, A.; Daïch, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1777–1781. (g) Hamid, A.; Oulyadi, H.; Daïch, A. Tetrahedron 2006, 62, 6398–6404.

167.

Davies, R. V.; Iddon, B.; Paterson, T. M; Pickering, M. W.; Suschitzky, H.; Gittos, M. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 138–141.

168.

Tanaka, H.; Kuroita, T., Ishibuchi, S.; Uschio, H.; Futamura, T.; Ohashi, Y.; Yano, K. WO 9703986 A1, 1997.

169.

Anikina, L. V.; Vikharev, Y. B.; Safin, V. A.; Gorbunov, A. A.; Shklyaev, Y. V.; Karmanov, V. I. Pharmaceutical Chemistry Journal (Transl. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 2002, 36, 72–76.

170.

Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Yim, C. B.; Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life. Sci. 1982, 31, 1283–1286.

171.

Huff, B. E.; Koenig, T. M.; Mitchell, D.; Staszek, M. A. Org. Synth. 1998, 75, 53–60.

172.

Hamze, A.; Provot, O.; Alami, M.; Brion, J. D. Org. Lett. 2005, 7, 5625–5628.

173.

Novák, Z.; Szabó, A.; Répási, J.; Kotschy, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3327–3329.

174.

Gomez-Parra, V.; Gracian, D.; Madronero, R. Anales de Quimica 1974, 70, 980–985.

175.

Becke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648–5656.

176.

(a) Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785–789. (b) Miehlich, B.; Savin, A.; Stoll, H.; Preuss, H. Chem. Phys. Lett. 1989, 157, 200–206. 143


(a) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, T. Jr.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratman, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, Ö.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03 6.0, Gaussian Inc., Pittsburgh PA, 2003. (b) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery, J. A. Jr.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd, J. J.; Brothers, E.; Kudin, K. N.; Staroverov, V. N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas, Ö.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J. Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.

178.

Mucsi, Z.; Szabó, A.; Hermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7615–7631.

179.

Mucsi, Z; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G.; Novák, T.; Keglevich, Gy. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1759–1767.

180.

(a) Hu, M.; Weng, Q.; Zeng, Y.; Zhong, G.; Zhang, Y. Molecules 2010, 15 (11), 7775– 7791. (b) Kundu, B.; Saha, B.; Sawant, D.; Sharma, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48 (8), 1379–1383. (c) Abadi, A. H.; Ahmed, N. S.; Gary, B. D.; Piazza, G. A.; Tinsley, H. N.; Laufer, S. Archiv der Pharmazie 2011, 344 (3), 149–157. (d) Beghyn, T. B.; Bourin, A-; Charton, J.; Deprez, B.; Laconde, G.; Leroux, F.; Cos, P.; Maes, L. J. Med. Chem. 2011, 144

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Irodalomjegyzék 54 (9), 3222–3240. (e) Bhaduri, S.; Kaur, G.; Sharma, K. Ind. J. Chem. Section B Org. Med. Chem. 2006, 45 (12), 2710–2715. 181.

(a) Dong, J.; Shi, X.-X.; Xiao, S.; Xing, J.; Yan, J.-J.; Zhang, Q. Eur. J. Org. Chem. 2010, 36, 6987–6992. (b) Srivastava, S. K.; Agarwal, A.; Chauhan, P. M. S.; Agarwal, S. K.; Bhaduri, A. P.; Singh, S. N.; Fatima, N.; Chatterjee, R. K. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7 (6), 1223–1236.

182.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377–382.

183.

Ábrányi-Balogh, P. Periodica Polytechnica, 2010, 54 (1), 47–48.

184.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. Curr. Org. Chem. 2011, 15 (11), 1811–1825.

185.

Ábrányi-Balogh, P. Periodica Polytechnica, 2011, 55 (1), 35.

186.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Synthesis, 2012, 44, 3447– 3552.

187.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Journal of Sulfur Chemistry, 2012, 33 (1), 33–41.

188.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. Curr. Org. Chem. 2013, 17 (17), 1894–1902.

189.

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy. Heteroatom Chem. 2013, 24 (2), 124–130.

190.

Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. Heteroatom Chem. 2013, 24 (3), 226–233.

145

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása – Függelék, mellékletek

8. Függelék – mellékletek

ELSŐ KÖZLEMÉNY

Letters in Organic Chemistry, 2010, 7, 377-382

377

Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines with 4-Fluorophenyl-Nitrile Oxide Mátyás Milena,b, Péter Ábrányi-Balogha, András Dancsób, Gyula Simigb and György Keglevich*,a a

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary b

EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, H-1475 Budapest, P.O.B. 100, Hungary Received February 08, 2010: Revised April 22, 2010: Accepted April 26, 2010

Abstract: The reaction of 3,4-dihydro--carboline 5a with the nitrile oxide generated from 4-fluoro-Nhydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6) gave novel adduct 7a that on standing at 26 °C in CDCl3 was isomerized to species 8. As an extension, the reaction of the dihydro--carbolines substituted on C(1) (5b-e) afforded the analogous adducts (7b-e). In case of using two equivalents of reagent 6, the corresponding 1,2,4-triazole-2-oxide (10b-e) was also formed beside the adduct (7b-e).

Keywords: Alkaloides, 3,4-dihydro--carboline, nitrile oxide, cycloaddition, oxadiazolo-pyrido-indole. 1. INTRODUCTION

2. RESULTS AND DISCUSSION

The tetrahydro--carboline ring system can be found in numerous compounds having interesting biological activities. An optically active form of the tetracyclic alkaloid harmicine (1) was isolated from the leaf extracts of Malaysian plant Kopsia griffithii [1]. Similar tetracyclic compounds containing the -carboline skeleton exhibit various biological and pharmaceutical properties. Meyers and his coworkers reported on -carboline compounds (such as 2) that were used as inhibitors of mitogen-activated protein kinase [2].

The reaction of 3,4-dihydro--carbolines (5a-e) with a suitable nitrile oxide seemed to be usable to establish the D ring of the tetracycle. The nitrile oxides are often used in cycloadditions to provide various heterocyclic compounds [5,6]. The corresponding nitrile oxides can be generated in situ from the precursors of type chloro-oxime [7] or nitro compound [8].

O

N N H

N N H

COOMe MeOOC

H

1

2

Analogues, used in therapy containing two heteroatoms in D ring are also known [3,4].

N

N N H 3

O

N H

N R

4 R = 4-Cl-C6H4, t-Bu, Pr

We tried to synthesize novel tetracycles containing two or more heteroatoms in D ring.

*Address correspondence to this author at the Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary; Tel: +36 1 4631111/5883; Fax: +36 1 4633648; E-mail: [email protected]

1570-1786/10 $55.00+.00

The starting compounds were 3,4-dihydro--carbolines (5a-e). In the first approach, the reaction was carried out using 1 equivalent of nitrile oxide generated from 4-fluoroN-hydroxybenzene-carboximidoyl chloride (6) in the presence of triethylamine in dichloromethane to give the expected oxadiazolo-pyrido-indole derivatives (7a-e) (Scheme 1) in excellent yields (Table 1). The structure of the new compounds was confirmed by NMR, IR and mass spectroscopy. It was found that on standing at 26 °C in an NMR tube, 7a was converted to isomer 8. In DMSO-d6, the extent of isomerization was only several per cent after 4 days, but in CDCl3 after the same period of time, the conversion to 8 was 95%, presumably due to the traces of DCl (Scheme 2). The NMR spectrum was of diagnostic value, as the sharp singlet of 7a at 6.80 ppm which was characteristic to the CH unit decreased, while a new, relatively broad peak developed at 8.80 ppm. The latter one is due to the =NH group of the isomerised product 8. The structure of compound 8 was identified by 1H and 13C NMR data. The assignment was promoted by two-dimensional COSY, HSQC and HMQC spectra. It is noteworthy that the by-product (8) got decomposed slowly in the mixture of acetonitrile–water used as the solvent in the LC-MS analysis. From among the second generation of by-products, tetrahydro--carbolinone derivative 9 known from the literature [9] could be isolated, the structure of which was identified by 1H NMR and mass spectroscopy. Beside this, the presence of 4-fluorobenzamide was also pointed out in the mixture by the LC-MS utilizing

© 2010 Bentham Science Publishers Ltd.

378

Letters in Organic Chemistry, 2010, Vol. 7, No. 5

Milen et al.

N

Cl

F

CH2Cl2, Et3N

+

N N H

26°C

OH

N N H

R

R

O

N

F 6

5a-e

7a-e

R = H(a), Me(b), Et(c), i-Pr(d), Ph(e)

Scheme 1.

an authentic sample. Corsaro et al. observed the formal loss of benzonitrile in the case of cycloadducts that were analogous to compound 7a. The decomposition occurred in several days in solutions at 26 °C in the presence of air [10]. Table 1.

Yields of Derivatives

Product

views of 7b and 10b are shown in Figs. (1 and 2), respectively. We note the folded conformation of 10b caused by - interactions. The 1,2,4-triazole-2-oxide moiety is already known [11], however, to the best of our knowledge, no X-ray structure for it has been reported. Our data confirm the fact that can be expected, according to which the moiety is a typically aromatic one (Fig. 3).

Oxadiazolo-Pyrido-Indole

Entry

Yield (%)

1

7a, 91

2

7b, 95

3

7c, 98

4

7d, 98

5

7e, 97

It has been proven that triazole oxide 10b was formed from cycloadduct 7b by the addition of a second unit of nitrile oxide. Compound 7b was reacted with 2 equivalents 4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6) in the presence of triethylamine. In this case, the triazole oxide (10b) was isolated in 26% yield. Modelling of the reaction mechanism will be published elsewhere. After this, the reaction was extended to the 1-ethyl-, 1isopropyl- and 1-phenyl-3,4-dihydro--carbolines (5c-e). In all cases, it was found that a mixture of products 7c-e and 10c-e was formed (Scheme 3). Compounds 7c and 7d were isolated in ca. 60% yield, while 10c and 10d were obtained in ca. 9% yield (Table 2, entries 3 and 4). Compounds 7e and 10e were prepared in 67 and 33% yields, respectively (Table 2, entry 5). Products (7c-e and 10c-e) were characterized by NMR and IR spectral data. Compound 7e was found to crystallize with 0.5 equivalent of acetonitrile. According to thermogravimetric measurement, half of the solvent is lost prior to melting, between 98.6 and 129.8 °C.

The reaction of 1-methyl-3,4-dihydro--carboline (5b) was also studied under the same conditions but using 2 equivalents of 4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6). The reaction of 5b with the corresponding nitrile oxide (generated from 6) resulted in the formation of two products, tetracycle 7b and 1,2,4-triazole-2-oxide 10b (Scheme 3). The products 7b and 10b were obtained in 61 and 35% yield, respectively (Table 2, entry 2). The structure of the products (7b and 10b) was proved by NMR spectroscopy and single crystal X-ray analysis. Perspective

F F

26°C CDCl3

N

N

95% N H 7a

O N

4 days

N H

NH O

8 + H2O - 4-FC6H4CONH2

NH N H 9

Scheme 2.

O

Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines


379

F N N H

26°C

N N H

+

R

N

O

7b-e

CH2Cl2, Et3N 6

F

+

6

R O

5b-e

N N

N

O

N H R 10b-e

F

R = Me(b), Et(c), i-Pr(d), Ph(e)

Scheme 3.

It was not possible to isolate the corresponding triazole oxide from the reaction of 5a and the nitrile oxide obtained from 6. However, according to LC-MS, the by-product under discussion was present in the crude mixture in a quantity of 2% (Mr = 444.4). Table 2.

Yields as Indicators of the Product Composition in the Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines with a Nitrile Oxide Entry

Yield (%)

1

7a, 55

2

7b, 61

3

7c, 61

10c, 8

4

7d, 60

10d, 10

5

7e, 67

10c, 33

Fig. (1). Perspective view of 7b.

10b, 35

3. EXPERIMENTAL 3.1. General Melting points were determined on a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1H NMR (500 MHz) and 13C NMR (125 MHz) spectra were taken on a Varian Unity Inova 500 MHz spectrometer. Chemical shifts are downfield to tetramethylsilane. The couplings are given in Hz. The FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets of solids. Single crystal Xray measurements were carried on a Rigaku R-Axis Spider instrument. 3,4-Dihydro--carbolines were obtained in a simple procedure from N-acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [12,13]. 4-Fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl

380


Milen et al.

Fig. (2). Perspective view of 10b.

chloride was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde according to the procedure by Christian Peifer et al. [14].

Fig. (3). Selected geometric parameters of the 1,2,4-triazole-2oxide moiety in 10b.

3.2. General Method for the Preparation of 7a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro-carboline derivatives (5a-e) (1 mmol) and triethylamine (0.15 ml, 1 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added 4fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (0.162 g, 1 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (1–8 hours). The reaction mixture was washed with 1% hydrogen chloride (10 ml) and water (2 10 ml). The organic layer was dried (MgSO4), concentrated in vacuo and recrystallised from acetonitrile. 3.3. General Method for the Preparation of 7a-e and 10b-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro-carboline derivatives (5a-e) (5 mmol) and triethylamine (1.5 ml, 10 mmol) in dichloromethane (30–80 ml) was added 4fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (1.62 g, 10 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 °C for 1 day. The reaction mixture was washed with 5% hydrogen chloride (15 ml) and water (2 20 ml). The organic layer was dried (MgSO4) and concentrated to give the product(s). Separation was performed by column chromatography (silica gel, dichloromethane–methanol 99.5:0.5) to give 7a-e and 10b-e. Products were recrystallised from acetonitrile.

3.4. 3-(4-Fluorophenyl)-5,6,11,11b-tetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7a White crystals; mp 170–172 °C; (Found: C, 69.99; H, 4.51; N, 14.02. C18H14FN3O requires C, 70.35; H, 4.59; N, 13.67%); max(KBr)/cm–1 1603, 1507, 1237, 1158, 839 and 744; H(CDCl3) 8.41 (bs, 1H), 7.60–7.57 (m, 2H), 7.47–7.45 (m, 1H), 7.37–7.35 (m, 1H), 7.23–7.20 (m, 1H), 7.18–7.14 (m, 2H), 7.12–7.09 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.76–3.71 (m, 1H), 3.51–3.49 (m, 1H) and 2.63–2.61 (m, 2H); C(CDCl3) 164.2 (d, J = 151.0) (CF=), 158.3 (C=), 137.0 (C=), 130.2 (d, J = 8.8) (CH=), 129.2 (C=), 126.2 (C=), 123.2 (CH=), 121.3 (d, J = 3.4) (C=), 119.9 (CH=), 118.7 (CH=), 116.2 (d, J = 22.0) (CH=), 111.7 (CH=), 111.5 (C=), 88.7 (CH), 42.6 (CH2) and 20.4 (CH2). 3.5. 2-[(4-Fluorophenyl)(imino)methyl]-2,3,4,9-tetrahydro1H--carbolin-1-one 8 H (CDCl3) 9.91 (bs, 1H), 8.80 (b, 1H), 7.62–7.60 (m, 1H), 7.55 (b, 2H), 7.28–7.25 (m, 1H), 7.17–7.14 (m, 1H), 7.09 (~t, J = 8.5, 2H), 7.01–6.99 (m, 1H), 4.33 (m, 2H) and 3.22 (t, J = 6.5, 2H); C (CDCl3): 163.8 (d, J = 250.0) (CF=), 162.1 (CO), 138.3 (C=), 134.2 (C=), 128.4 (CH=), 126.3 (C=), 125.9 (CH=), 124.8 (C=), 122.0 (C=), 120.6 (CH=), 120.5 (CH=), 115.6 (d, J = 22.0) (CH=), 112.8 (CH=), 49.4 (CH2) and 21.3 (CH2); m/z 307.1132 (M+ C18H14FN3O requires 307.1121). 3.6. 3-(4-Fluorophenyl)-11b-1-methyl-5,6,11,11b tetrahydro [1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7b White crystals; mp 219–221 °C; (Found: C, 70.94; H, 5.04; N, 13.08. C19H16FN3O requires C, 71.01; H, 5.02; N, 13.08%); max(KBr)/cm–1 3201, 1424, 842 and 741; H(CDCl3) 8.32 (b, 1H), 7.55 (~dd, J1 = 5.3, J2 = 8.8, 2H), 7.44–7.42 (m, 1H), 7.39–7.37 (m, 1H), 7.23–7.20 (m, 1H), 7.15 (~t, J = 8.7, 2H), 7.12–7.09 (m, 1H), 3.83–3.78 (m, 1H), 3.46–3.40 (m, 1H), 2.57–2.55 (m, 2H) and 2.03 (s, 3H); C(CDCl3) 164.0 (d, J = 251.0) (CF=), 158.4 (C=), 136.7

Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines

(C=), 132.6 (C=), 130.1 (d, J = 8.8) (CH=), 126.3 (C=), 123.0 (CH=), 121.9 (d, J = 3.4) (C=), 119.8 (CH=), 118.6 (CH=), 116.1 (d, J = 22.0) (CH=), 111.7 (CH=), 109.9 (C=), 95.9 (C), 42.2 (CH2), 25.0 (CH3) and 20.5 (CH2). 3.7. 1-(3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1H-indol-2-yl)ethanone 10b White crystals; mp 219–221 °C; (Found: C, 68.02; H, 4.46; N, 12.28. C26H20F2N4O2 requires C, 68.12; H, 4.40; N, 12.22%); max(KBr)/cm–1 3373, 1657, 1535, 1491 and 1221; H(DMSO-d6) 11.43 (bs, 1H), 8.46 (~dd, J1 = 5.5, J2 = 9.0, 2H), 7.39 (~t, J = 8.9, 2H), 7.37–7.35 (m, 1H), 7.22–7.21 (m, 1H), 7.21–7.20 (m, 1H), 7.18–7.14 (m, 4H), 6.78–6.75 (m, 1H), 4.63 (t, J = 6.2, 2H), 3.45 (t, J = 6.3, 2H) and 2.31 (s, 3H); C(DMSO-d6) 190.7 (CO), 162.9 (d, J = 248.5) (CF=), 162.5 (d, J = 247.6) (CF=), 143.0 (C=), 136.0 (C=), 135.8 (C=), 131.9 (C=), 130.1 (CH=), 128.2 (CH=), 127.4 (C=), 125.5 (C=), 123.5 (d, J = 2.9) (CH=), 123.2 (d, J = 2.9) (CH=), 119.9 (CH=), 119.5 (C=), 116.5 (C=), 115.8 (d, J = 22.0) (CH=), 115.5 (d, J = 22.0) (CH=), 112.7 (CH=), 44.2 (CH2), 27.9 (CH3) and 22.5 (CH2). 3.8. 11b-Ethyl-3-(4-fluorophenyl)-5,6,11,11b-tetrahydro [1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7c White crystals; mp 168–170 °C; (Found: C, 71.31; H, 5.52; N, 12.64. C20H28FN3O requires C, 71.63; H, 5.41; N, 12.53%); max(KBr)/cm–1 3315, 1603, 1512, 1399, 1224 and 1157; H(CDCl3) 8.33 (bs, 1H), 7.57 (~dd, J1 = 5.3, J2 = 8.6, 2H), 7.44–7.42 (m, 1H), 7.37–7.36 (m, 1H), 7.21–7.19 (m, 1H), 7.16 (~t, J = 8.6, 2H), 7.11–7,08 (m, 1H), 3.82–3.78 (m, 1H), 3.44–3.38 (m, 1H), 2.63–2.58 (m, 1H), 2.57–2.54 (m, 1H), 2.39–2.32 (m, 1H), 2.23–2.14 (m, 1H) and 1.17 (t, J = 7.3, 3H); C(CDCl3) 164.0 (d, J = 251.0) (CF=), 158.2 (C=), 136.7 (C=), 132.4 (C=), 130.1 (d, J = 8.8) (CH=), 126.3 (C=), 122.9 (CH=), 122.0 (d, J = 3.4) (C=), 119.8 (CH=), 118.5 (CH=), 116.1 (d, J = 22.0) (CH=), 111.6 (CH=), 110.2 (C=), 98.0 (C), 42.3 (CH2), 30.4 (CH2), 20.5 (CH2) and 7.5 (CH3). 3.9. 1-(3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1H-indol-2-yl)-2-propan-1-one 10c White crystals; mp 222–224 °C; (Found: C, 68.70; H, 4.72; N, 11.89. C27H22F2N4O2 requires C, 68.64; H, 4.69; N, 11.86%); max(KBr)/cm–1 3276, 1653, 1491 and 846; H(DMSO-d6) 11.41 (bs, 1H), 8.44 (~dd, J1 = 5.6, J2 = 8.9, 2H), 7.39 (~t, J = 8.9, 2H), 7.41–7.34 (m, 1H), 7.21–7.19 (m, 1H), 7.18–7.16 (m, 1H), 7.13–7.11 (m, 4H), 6.75–6.72 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.0, 2H), 3.45 (t, J = 6.1, 2H), 2.67 (q, J = 7.2, 2H) and 0.95 (t, J = 7.2, 3H); C(DMSO-d6) 193.6 (CO), 162.9 (d, J = 248.5) (CF=), 162.5 (d, J = 247.6) (CF=), 143.1 (C=), 135.9 (C=), 135.8 (C=), 131.5 (C=), 130.1 (d, J = 8.8) (CH=), 128.2 (d, J = 8.8) (CH=), 127.4 (C=), 125.4 (CH=), 123.5 (d, J = 2.9) (C=), 123.2 (d, J = 3.4) (C=), 119.8 (CH=), 119.4 (CH=), 116.3 (C=), 115.8 (d, J = 22.0) (CH=), 115.47 (d, J = 22.0) (CH=), 112.6 (CH=), 44.1 (CH2), 32.4 (CH2), 22.5 (CH2) and 7.6 (CH3).


381

3.10. 3-(4-Fluorophenyl)-11b-(1-methylethyl)-5,6,11,11btetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7d White crystals; mp 208–210 °C; (Found: C, 71.93; H, 5.87; N, 12.14. C21H20FN3O requires C, 72.19; H, 5.87; N, 12.14%); max(KBr)/cm–1 3273, 1393, 1223 and 757; H(CDCl3) 8.20 (bs, 1H), 7.59 (~dd, J1 = 5.3, J2 = 8.8, 2H), 7.46–7.45 (m, 1H), 7.38–7.37 (m, 1H), 7.22–7.19 (m, 1H), 7.16 (~t, J = 8.7, 2H), 7.12–7.09 (m, 1H), 3.83–3.79 (m, 1H), 3.51–3.45 (m, 1H), 2.64–2.63 (m, 1H), 2.62–2.60 (m, 1H), 2.54 (~hp, J = 6.8, 1H), 1.28 (d, J = 6.6, 3H) and 1.04 (d, J = 7.0, 3H); C(CDCl3) 164.1 (d, J = 251.0) (CF=), 158.0 (C=), 136.7 (C=), 131.4 (C=), 130.2 (d, J = 8.8) (CH=), 126.4 (C=), 123.0 (CH=), 122.0 (d, J = 3.4) (C=), 119.8 (CH=), 118.5 (CH=), 116.1 (d, J = 22.0) (CH=), 111.6 (CH=), 111.2 (CH=), 99.9 (C), 43.8 (CH2), 36.3 (CH), 20.5 (CH2), 17.5 (CH3) and 15.9 (CH3). 3.11. 1-(3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1H-1,2,4triazol-1-yl]ethyl}-1H-indol-2-yl)-2-methylpropan-1-one 10d White crystals; mp 188–191 °C; (Found: C, 68.95; H, 4.99; N, 11.48. C28H24F2N4O2 requires C, 69.13; H, 4.97; N, 11.52%); max(KBr)/cm–1 3351, 1664, 1534, 1489, 1220, 840 and 747; H(CDCl3) 8.66 (bs, 1H), 8.55 (~dd, J1 = 5.5, J2 = 8.8, 2H), 7.44–7.42 (m, 1H), 7.30–7.29 (m, 1H), 7.29–7.28 (m, 1H), 7.22–7.18 (m, 2H), 7.17(~dd, J1 = 5.1, J2 = 8.8, 2H), 6.97–6.94 (m, 3H), 4.75 (t, J = 6.5, 2H), 3.65 (t, J = 6.5, 2H), 3.05 (hp, J = 6.8, 1H) and 1.11 (d, J = 6.8, 6H); C(CDCl3) 196.7 (CO), 163.6 (d, J = 252.0) (CF=), 163.4 (d, J = 250.5) (CF=), 143.5 (C=), 137.4 (C=), 135.6 (C=), 130.8 (C=), 129.9 (d, J = 8.8) (CH=), 128.6 (d, J = 8.3) (CH=), 128.1 (C=), 126.6 (CH=), 123.1 (d, J = 3.4) (C=), 123.0 (d, J = 2.9) (C=), 121.0 (CH=), 120.3 (CH=), 117.8 (C=), 115.8 (d, J = 22.0) (CH=), 115.6 (d, J = 21.5) (CH=), 111.8 (CH=), 44.8 (CH2), 36.9 (CH), 23.6 (CH2) and 18.8 (2xCH3). 3.12. 3-(4-Fluorophenyl)-11b-phenyl-5,6,11,11b-tetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7e White crystals; mp 126–128 °C; (Found: C, 71.98; H, 4.87; N, 12.27. C24H18FN3O requires C, 74.33; H, 4.86; N, 12.13%); max(KBr)/cm–1 3364, 1601, 1454, 1429 and 752; H(CDCl3) 8.05 (bs, 1H), 7.61–7.59 (m, 2H), 7.55 (~dd, J1 = 5.4, J2 = 8.9, 2H), 7.51–7.49 (m, 1H), 7.42–7.39 (m, 3H), 7.37–7.35 (m, 1H), 7.26–7.24 (m, 1H), 7.16–7.12 (m, 3H), 3.75–3.71 (m, 1H), 3.42–3,36 (m, 1H), 2.69–2.66 (m, 2H); C(CDCl3) 164.1 (d, J = 251.0) (CF=), 157.4 (C=), 139.9 (C=), 136.9 (C=), 130.5 (C=), 130.13 (d, J = 8.3) (CH=), 129.5 (CH=), 128.4 (CH=), 127.6 (CH=), 126.1 (C=), 123.2 (CH=), 121.6 (d, J = 2.9) (CH=), 119.9 (CH=), 118.7 (CH=), 116.1 (d, J = 22.0) (CH=), 112.3 (C=), 111.7 (CH=), 98.0 (C), 41.2 (CH2), 20.6 (CH2). 3.13. (3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1H-indol-2-yl)(phenyl)methanone 10e White crystals; mp 210–211 °C; (Found: C, 71.39; H, 4.41; N, 10.79. C31H22F2N4O2 requires C, 71.53; H, 4.26; N,

382


Milen et al.

10.76%); max(KBr)/cm–1 3453, 3131, 1640, 1536 and 1491; H(CDCl3) 8.54 (~dd, J1 = 5.5, J2 = 7.1, 2H), 8.44 (bs, 1H), 7.60–7.58 (m, 2H), 7.57–7.54 (m, 1H), 7.47–7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26–7.18 (m, 5H), 7.00–6.99 (m, 1H), 6.98–6.95 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6.2, 2H) and 3.59 (t, J = 6.2, 2H); C(CDCl3) 187.7 (CO), 163.6 (d, J = 251.5) (CF=), 163.3 (d, J = 250.0) (CF=), 143.3 (C=), 138.3 (C=), 137.3 (C=), 135.9 (C=), 132.4 (CH=), 131.2 (C=), 129.9 (d, J = 8.8) (CH=), 128.8 (C=), 128.7 (d, J = 8.3) (CH=), 128.5 (CH=), 128.0 (CH=), 126.8 (CH=), 123.1 (d, J = 2.9) (C=), 123.0 (d, J = 3.4) (C=), 121.3 (C=), 120.6 (CH=), 120.0 (CH=), 115.7 (d, J = 22.0) (CH=), 115.5 (d, J = 22.0) (CH=), 111.8 (CH=), 44.9 (CH2) and 23.5 (CH2).

[2]

CONCLUSION

[8]

In summary, novel fused tetracycles (7a-e) were prepared by the reaction of 3,4-dihydro--carboline derivatives (5a-e) with a nitrile oxide. A novel isomerization of 7a, and the further degradation of the isomer (8) so formed was also observed. Using two equivalents of the nitrile oxide in the reaction of 1-substituted dihydrocarbolines (5b-e), the corresponding 1,2,4-triazole-2-oxide (10b-e) was also formed. Products 10b-e were formed from compounds 5b-e in a second addition reaction.

[9]

[3] [4] [5] [6] [7]

[10]

[11]

[12]

DEDICATION Dedicated to Professor József Reiter on the occasion of his 70th birthday.

[13]

REFERENCES

[14]

[1]

Kam, T.-S.; Sim, K.-M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry 1998, 47, 145-147.

Meyers, M.J.; Trujillo, J.I.; Vernier, W.F.; Anderson, D.R.; Reitz, D.B.; Buchler, I.P.; Hegde, S.G.; Mahoney, M.W.; Wu, K.K. Preparation of beta-carboline compounds and analogues thereof for use as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors. WO 2005009370, 2005. Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. Preparation of 3H,11Hoxazolo[3’,4’:1,2]pyrido-[3,4-5b]indole derivatives and therapeutic uses thereof. WO 2007147819, 2007. Koletar, G.I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; Najer, H. Pyrimido and imidazopyridoindolediones and their therapeutic use. EP 18857, 1980. Padwa, A. in 1,3-Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience: New York, 1984. Grundmann, Ch. Synthesis of heterocyclic compounds with the aid of nitrile oxides. Synthesis 1970, 7, 344-359. Liu, K.-Ch.; Shelton B.R.; Howe, R.K. A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide precursors). J. Org. Chem. 1980, 45, 3916-3918. Mukaiyama, T.; Hoshino, T. The reaction of primary nitro paraffins with isocyanates. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339-5342. Bracher, F.; Hildebrand, D. -Carboline alkaloids. I. Syntheses of 1-aryl- and 1-alkenyl--carbolines by palladium-catalyzed coupling reactions. Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319. Corsaro, A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini F.M.; Bandiera, T. Selectivity in cycloadditions. XIV. Cycloadducts of benzonitrile oxide to pyridine: a case of a two-step cycloaddition. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1517-1520. Gilchrist, T.L.; Harris, C.J.; Hawkins, D.G.; Moody C.J.; Rees, C.W. Synthesis of 1H-1,2,4-triazole 2-oxides and annulated derivatives. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. Org. Bioorg. Chem. 1976, 20, 2166-2170. Kuehne M.E.; Muth, R.S. Total syntheses of yohimbe alkaloids, with stereoselection for the normal, allo, and 3-epiallo series, based on annelations of 4-methoxy-1,2-dihydropyridones. J. Org. Chem. 1991, 56, 2701-2712. Hulinska, H.; Taufmann, P.; Frycova H.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole and their 2-substituted derivatives. Synthesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 373-380. Peifer, Ch.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer D.; Laufer, S. From five- to six-membered rings: 3,4-diarylquinolinone as lead for novel p38MAP kinase inhibitors. J. Med. Chem. 2007, 50, 1213-1221.


MÁSODIK KÖZLEMÉNY

Current Organic Chemistry, 2011, 15, 1811-1825

1811

New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines with 1,3Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study[1] Mátyás Milen,1,2 Péter Ábrányi-Balogh,1 Zoltán Mucsi,1 András Dancsó,2 Tamás Körtvélyesi3 and György Keglevich1* 1

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary

2

EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, H-1475 Budapest, P.O.B. 100, Hungary

3

Department of Physical Chemistry and Material Science, University of Szeged, H-6701 Szeged, Hungary Abstract: The reaction of 3,4-dihydro--carboline derivatives with 1,3-dipoles, such as a nitrile imine and a nitrile oxide led to triazolopyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives, respectively, that are novel synthetic alkaloids. Stereostructure, stability and further reactions of the pyridoindoles were also investigated. The oxadiazolo-pyridoindoles underwent reaction with a second unit of nitrile oxide to afford the corresponding trisubstituted 1,2,4-triazole 2-oxides. The mechanisms of the above reactions were studied in detail by high level quantum chemical calculations. It was found that the reaction of the 1,3-dipoles is not an expected 1,3-cycloaddition, but rather a stepwise addition reaction. The exact mechanism was found to be dependent on the substitution pattern.

Key Words: -carbolines, cycloaddition, nitrile oxide, nitrile imine, mechanism. 1. INTRODUCTION The -carboline, the dihydro--carboline and the tetrahydro-carboline scaffold constitute a common part of great number of alkaloids displaying interesting biological activities [2]. The simplest naturally occurring -carboline compounds are harmala alkaloids [3]. The most common of these alkaloids are harmine (1), harmaline (2), harmalol (3) and tetrahydroharmine (4). The harmala alkaloids (Fig. (1)) can be found especially in the vines Banisteriopsis caapi [4] and Peganum harmala [5], but in low concentration are also demonstrable in many other plants, such as tobacco [6,7] and passion flower [7]. Harmaline (2) and several related -carbolines are hallucinogenic [8]. On the other hand, these compounds are conformationally-constrained tryptamine analogues, which bind to 5-HT2 serotonin receptors [9]. Various simple tetrahydro--carboline alkaloids can be found in commercial foods and drinks [10]. For example, 1,2,3,4-tetrahydro--carboline-3carboxylic acid (5) and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro--carboline-3carboxylic acid (6) occur in soy, tobasco sauces, sausages, beer, wine vinegar, cider and orange juice [10-12] (Fig. (1)). Fruit-occuring compounds acted as antioxidants and free radical scavengers [12]. Various 1-substituted -carboline derivatives have shown promising IB kinase inhibition [13], antitumor activity [14], and high affinity for the recognition site of benzodiazepine at brain GABA receptors [15]. Moreover, the simple -carbolines are key intermediates in the preparation of many indole alkaloids and physiologically active compounds [16]. The best known construction of the -carboline skeleton is the Pictet-Spengler reaction. This reaction was discovered in 1911 by Amé Pictet and Theodor Spengler [17]. Many tetrahydroisoquinoline and -carboline derivatives have been synthesized with the help of this reaction [18]. Both Brønsted- [19] and Lewis acid [20] catalysed Pictet-Spengler reactions have been reported in the literature.

*Address correspondence to this author at the Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary; Tel: +36 1 4631111/5883; Fax: +36 1 4633648; E-mail: [email protected] 1385-2728/11 $58.00+.00

Over the last decades several asymmetric Pictet-Spengler reactions have also been developed [21]. Another powerful synthetic method for preparing -carbolines involves the Bischler-Napieralski cyclization [18,22]. This cyclization reaction traditionally requires harsh conditions, e. g. treatment of an amide with POCl3 [23], P2O5 [24], polyphosphoric acid [25] or POCl3/SnCl4 [26] at high temperature. Recently, milder reaction conditions have been reported, such as the use of Ph3P in CCl4 [27], Tf2O/DMAP [28], (COCl)2/FeCl3 [29] and (PhO)3P.Cl2 [30]. Tetracycles containing a fourth ring connected or condensed to the -carboline skeleton are also remarkable (Fig. (1)). The (–)isocyclocapitelline (7) alkaloid of Hedyotis capitellata is known from its anti-tumor activity [31], and the tribulusterine (8) from the plant Tribulus terrestris is used in therapy of liver-diseases [32]. The canthin-4-ones represent a small class of -carboline alkaloids. Tuboflavine (9), isotuboflavine (10), and norisotuboflavine (11) were isolated from Pleiocarpa species [33]. Canthin-6-one (12) derivatives were first isolated from Pentacerase australis by Nelson and co-workers [34]. For now, more than 40 such alkaloids have been reported in the literature [35]. These alkaloids have several biological activities, including antifungal, anti-HIV, anti-bacterial, anti-tumor and anti-malarial activity [36]. An optically active form of the tetracyclic alkaloid harmicine (13), which was isolated from the leaf extract of the Malaysian plant Kopsia griffithii [37], and its derivatives, also exhibit various biological and pharmaceutical properties. Meyers and his coworkers reported -carboline compounds, (such as 14) that were used as inhibitors of mitogen-activated protein kinase [38] (Fig. (2)). A few analogues (e.g. 15 and 16) used in therapy containing two heteroatoms in the D ring are also known [39] (Fig. (2)). Another tetracycle indoloquinolizidine (17) is a well known alkaloid both in an optically active [40] and in a racemate [41] form. This compound shows affinity for -adrenergic receptors in the central nervous system [42]. Its brominated analogue arborescidine A (18) and other brominated tetracycle -carboline alkaloids, such © 2011 Bentham Science Publishers Ltd.

1812 Current Organic Chemistry, 2011, Vol. 15, No. 11

N

H3CO N H

Milen et al.

N

H3CO N H

CH3

1

N

HO N H

CH3

2

N H

CH3

COOH NH

NH N H

N H

5

6

N

CH3

N

N

N

N

N H

N O

O

O O 7

CH3

4

3

COOH

N H

NH

H3CO

R 8

H

OH

9

10 R=CH3 11 R=H

OH Fig. (1). Alkaloids containing the -carboline skeleton.

as arborescidine B (19), and arborescidine C (20) were isolated from the marine tunicate Pseudodistoma arborescens [43]. A more complex tetracyclic -carboline alkaloid, (–)-akagerine (21) isolated from several Strychnos species has been shown to cause convulsive and antiprotozoal activities [44] (Fig. (2)). Significant groups of -carboline alkaloids are eudistomins and the closely related eudistomidins (Fig. (2)), which have been isolated from the Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum [45] and the Okinawan tunicate Eudistoma glancus [46]. According to their structure, eudistomins are classified into two groups. The first one is the tetrahydro--carboline fused with a oxathiazepine ring (e.g. eudistomin C (22)). The other group is the -carboline having a substituent on the 1-carbon atom (e.g. eudistomin U (23)). Manzamine alkaloids (Fig. (2)) have been isolated from several Okinawan marine sponges [47]. Manzamine A (24), a polycyclic compound exhibits significant antimalarial, antileukemic and antimicrobial activity. The interesting molecular structure and the promising biological activity of manzamine A (24) have led to a number of synthetic methods [48]. Bengacarboline (25) (Fig. (2)), containing a tetrahydro-carboline ring with two indole units, was extracted from the Fijian ascidian Didemnum sp. This alkaloid is an inhibitor of topoisomerase II displaying an in vitro cytotoxicity on a wide panel of tumor cells [49]. The synthetic -carboline compounds are also potentially biological active substrates. The artificially produced tadalafil (26) (Fig. (2)), is used as drug against potency disorder [50].

In this paper 3,4-dihydro--carboline-based new alkaloides, such as triazolo-pyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives are discussed and the mechanism of the reactions leading to them is evaluated by high level quantum chemical calculations. 2. RESULTS AND DISCUSSION We aimed at the synthesis of novel tetracycles containing two or more heteroatoms in ring D using 1,3-dipoles as the reagents. We also studied the mechanism of the reactions by quantum chemical methods. 2.1. The Reaction of 3,4-dihydro--carbolines phenylbenzene-carbohydrazonoyl Chloride

with

N-

First, the reaction of 3,4-dihydro--carbolines (27a-e) and the nitrile imine generated in situ from N-phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride (28) was investigated. The nitrile imines are often used as building blocks in the synthesis of various heterocyclic compounds [51]. In the reaction of 3,4-dihydro--carboline (27a) and its C1substituted derivatives (27b,c) one equivalent of the reagent 28 was used in the presence of triethylamine in dichloromethane to give the expected triazolo-pyridoindole derivatives (29a-c) (Scheme 1) in 70-90% yields (Table 1). In the case of 3,4-dihydro--carboline derivatives containing i-Pr or Ph groups as the C1-substituent (27d,e), two equivalents of the reagent had to be used to achieve complete conversions. The products (29d,e) were obtained in good (99% and 74%) yields (Table 1). The structure of the new com-

New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines

Current Organic Chemistry, 2011, Vol. 15, No. 11 1813

N

N H

O

N

N N H

H

COOMe MeOOC

O 12

14

13

N H

H

N

N N H

O

15

N R

16

N

H

Br

N H

N H

17

18

N

R = 4-Cl-C6H4, t-Bu, Pr

H N Me

Br

H N Me

Br

H N Me

N

N

N

HO

HO

H CHO

19

21

20

HO H N

Br N H H2N

N

N

O

N H

N H

S

H OH H

HN N N H 23

22

24

O NH2

N

NH N H HN

N O

N H

HN

O O

25

26

Fig. (2). Alkaloids and synthetic compounds containing the -carboline skeleton.

pounds (29a-e) was confirmed by NMR and IR. The stereostructure of 29d was evaluated by single crystal X-ray analysis (Fig. (3)). The formation of 29 from compound 27 represents a multi-step reaction and can be divided into two stages. The first stage, which is the rate determining step is the formation of the active reactant 1-

phenyl-2-(phenylmethyliumylidene)diazanide (31) from 28, while in the second part the active ingredient 31 reacts with 27 leading to 29. According to the theoretical study, the favourable mechanism of the formation of 31 starts with the Cl anion elimination from 28 through a relatively low energy barrier (30TS), resulting in inter-


Milen et al.

Table 1. Yields of Triazolo-Pyridoindole Derivatives Comp.

Yield (%)

29a

71

29b

91

29c

75

29d

99

29e

74

mental reaction time at room temperature, which is usually completed within 18 hours (Scheme 2/A). The alternative possibility for the formation of 31 has to be ruled out due to very high energy level of the intermediate 32 (Scheme 2/B). After the formation of the reactive intermediate 31, it reacts with 27 in a very fast reaction via a low energy TS (27TS) immediately forming 29 in cases of R=H (29a) and Ph (29e). For R=Me (29b), a high energy intermediate (33) was localised which is transformed rapidly to 29 through 29TS (Scheme 3, Fig. (4), Table 2). Mapping the 2D PES from 27+31 to 29 for R=H and Me, the same conclusion can be drawn. In the case of R=H (29a) the points belonging to 33 and 29TS are not stationary points, therefore only one TS (27TS) exists between the two minima 27+31 and 29. In the case of Me substitution (29b), intermediate 33 exists as real intermediate. However, the reaction routes leading to 29a and 29b (black lines in Fig. (5)) are not straight and diagonal, but significantly curved. From these data it can be concluded that this mechanism is rather an ionic type, quasi two-step process, and does not follow the classical concerted mechanism. Similar such nonconcerted mechanism for another type of cycloaddition was observed by one of the authors of this article [52]. 2.2. The Reaction of 3,4-dihydro--carbolines with 4-fluoro-Nhydroxybenzene-carboximidoyl Chloride The reaction of 3,4-dihydro--carbolines (27a,b, d-f) with a suitable nitrile oxide seemed to be useful to establish another type of ring D in the tetracycle. The nitrile oxides are often used in cycloadditions to establish various heterocyclic systems [53]. The corresponding nitrile oxides can be generated in situ from the precursors of chloro oxime [54] or nitro type [55]. The starting compounds were 3,4-dihydro--carbolines (27a,b, d-f). In the first approach, the reaction was carried out using 1 equivalent of nitrile oxide generated from 4-fluoro-N-

Fig. (3). ORTEP plot for 29d.

mediate 30 which readily looses its proton from the nitrogen atom by triethylamine (TEA), used as a base, via 31TS with 120.7 kJ mol–1. The later energy barrier is in good accord with the experiCl N + N H

CH2Cl2, NEt3

H N Ph

N

26°C

N H

R

27a-e

Ph

N

Ph

28

R

N

N

Ph

29a-e

R = H(a), Me(b), Pr(c), i-Pr(d), Ph(e) Scheme 1.

Cl A

Ph

N

N

N

N Ph

N

Ph

Ph

N

Ph

-TEAH+

31TS (120.7 kJ mol-1)

30 (45.4 kJ mol-1)

N

Ph

28 (0.0 kJ mol-1)

Cl

N

H

+TEA

N B

Ph

-TEAH+ Cl

Cl

N

Ph

Ph

N

Ph

-Cl-

N N

32 (497.5 kJ mol-1)

31TS-2

N 31

N Ph

Ph

32TS

Scheme 2.

Ph

H

H

+TEA

30TS (103.5 kJ mol-1)

Cl H N Ph

-Cl-

H N

N

N

Ph

Ph



Ph Ph N N H

+

N

N N

R

31

27a-e

N

N

N H 27TS

Ph

Ph

R

N

N H

N Ph

R

N

33

Ph

R = H(a), Me(b), Ph(e)

Ph

N N H 29a-e

R

N

Ph

N

N

N H

Ph

29TS

N

R

N Ph

Scheme 3. Table 2. Enthalpy (H) (in kJ mol–1) and Gibbs free energy (G) (in kJ mol–1) for the Transformation of 27 to 29 R=

Entry 1

H

27+31

27-31

27TS

0.0

–21.2

33.9

H (a)

33

29TS

NM

NM

29 –144.1

2

G

0.0

23.6

44.3

–117.8

3

H

0.0

–14.2

27.7

–63.7

–60.0

–132.9

4

G

0.0

22.6

45.5

–36.8

–33.0

–95.7

5

H

0.0

–8.2

25.2 NM

NM

Me (b)

Ph (e) 6

G

0.0

28.5

42.7

–139.5 –104.9

NM = not minima

Fig. (4). Gibbs free energy diagram for the transformation of 27+31 29.

hydroxybenzene-carboximidoyl chloride (34) in the presence of triethylamine in dichloromethane to afford the expected oxadiazolopyridoindole derivatives (35a,b, d-f) (Scheme 4) in excellent yields (Table 3) [1]. The structure of the new compounds (35a,b,d-f) was confirmed by NMR, IR and mass spectroscopy.

According to the applied theoretical model (Scheme 5), starting material 27 reacts instantly with active reactant 36 via 37TS with very low activation energy, yielding 35. In this process again the formation of 36 is the rate determining step that controls the reaction rate and time. Similarly to the previous mechanism, this onestep mechanism does not follow the classical concerted mechanism either, it rather shows a mechanism of ionic type. The possible zwitter-ionic intermediate 37 was unobservable for both the R = H and Me cases. It was found that on standing at 26 °C in an NMR tube, 35a was converted to isomer 38. In DMSO-d6, the extent of isomerization was only several per cent after 4 days, but in CDCl3 after the same period of time, the conversion to 38 was 95% (Scheme 6). The NMR spectrum was of diagnostic value, as the sharp singlet of 35a at 6.80 ppm which was characteristic to the CH unit decreased, while a new, relatively broad peak developed at 8.80 ppm. The latter is due to the =NH moiety of the isomerised product 38. The structure of compound 38 was identified by 1H and 13C NMR data. The assignment was aided by two dimensional COSY, HSQC and HMQC spectra. It is noteworthy that the by-product (38) decomposed slowly in the mixture of acetonitrile–water used as the solvent during the LCMS analysis. From among the second generation of by-products, tetrahydro--carbolinone derivative 39 known from the literature [56] could be isolated, the structure of which was identified by 1H


Milen et al.

Fig. (5). Potential energy surface (PES) for the tranformation of 27+31 29, through 27TS, 33, 29TS.

N

Cl

OH

F CH2Cl2, NEt3

N N H 27a-b, d-f

N

+ 26°C

R

N H

R

O

N

F 35a-b, d-f

34

R = H(a), Me(b), i-Pr(d), Ph(e), Et(f) Scheme 4.

NMR and mass spectroscopy. Beside this, the presence of 4fluorobenzamide was also recognised out in the mixture by LC-MS utilizing an authentic sample. Corsaro et al. observed the formal loss of benzonitrile in the case of cycloadducts that were analogous to compound 35a. The decomposition occurred over several days in solutions at 26 °C, in the presence of air [57]. The possible mechanism for the formation of 38 and its derivative 39 along with PhCONH2 (40) is represented in Scheme 7. The reactions may start by a protonation on N2 (35a-H+) and a subsequent deprotonation on C11, leading to a high energy intermediate 41 which takes part in a ring opening reaction between the N2 and the O1 atoms through 38TS, resulting in amide-amidine derivative 38. It is worth examining the reason for the unusually high energy

Table 3. Yields of Oxadiazolo-Pyridoindole Derivatives Comp.

Yield (%)

35a

91

35b

95

35d

98

35e

97

35f

98

content of 41, which can be related to the antiaromatic 8 electron system of the oxadiazole ring. The very high activation energy



Ph N

Ph

N

+ N

N H

N H

O

R

N

R

N

N H

O

37TS

36

27a-b R = H(a), Me(b)

Ph

N

O

R

37

Ph

N N H

R

N H

N

O

Ph

N R

N

O

35a-b Scheme 5.

F F

26°C / 4 days CDCl3

N

N 95%

N H

N H

N

O

NH O

38

31a

+ H2O - 4-FC6H4CONH2

NH N H

O

39 Scheme 6. 5

6

7

4

14 13 12

8 15 N 10 H

9

35a

N 3

16 11 1O

Ph

Ph

N N H

N2 35a+H+

N H

N

O

H

Ph

N O

N H

41

8 electrons AM% = 136.0 % NH N H

39

O

IM% = 28.6 % + H2O

Ph

+ O H2N

38

N H

NH O

Ph

N

N 38TS

N H

O

N H

AM% = 120.3 % 40

AM% = 103.7 % Scheme 7.

(~200 kJ mol–1) may explain the long reaction time (4 days for 95% yield in CDCl3). The acid being present in CDCl3 may have catalysed the proton transfer reaction (35a 41) that is much faster in CDCl3 than in acid free DMSO. The fast hydrolysis detected for

compound 38 may be understood by examining the ‘amidicity’ and ‘imidicity’ values of 38 and products 39 and 40. Compound 38 exhibits a high amidicity value (120.3%) [58,59,60] for the amide bond, but a significantly low imidicity value (28.6%) referring to its


Milen et al.

Table 4. Enthalpy (H) (in kJ mol–1) and Gibbs free energy (G) (in kJ mol–1) for the Transformation of 27 to 35 and 39+40 R=

Entry

H (a)

27+36

27-36

1

H

0.0

17.4

2

G

0.0

14.9

3

H

0.0

14.1

4

G

0.0

23.6

37TS

130

35

41

38TS

38

39+40

–102.8

75.31

101

–187.5

–289.9

–70.9

104.0

130

–192.0

–302.7

–99.0

–

–

–

–

–70.7

–

–

–

–

Me (b) 130

F

-O

F

N+

34 N N H

+

R

34

N N H

R

O

N N

N

O

N H R

27b, d-f

35b, d-f 42b, d-f

F

R = Me(b), i-Pr(d), Ph(e), Et(f) Scheme 8.

instability. In contrast to that, both compounds 39 and 40 show high amidicity values (136.0% and 103.7%, respectively). Calculating the resonance energies for 38 (95.6 + 50.0 = 145.6 kJ mol–1) and the sum of resonance energies for 39 and 40 (108.1 + 82.5 = 190.6 kJ mol–1), one can see that a significant amount of resonance energy is released (190.6 – 145.6 = 45.0 kJ mol–1) explaining thus the driving force for this process [58,59,60]. Due to the impossible deprotonation on the C2 atom of 35b (R=Me), the relative stability of this product is understandable (Fig. (6)) (Table 4).

single crystal X-ray analysis. Perspective views of 35b and 42b were reported previously [1]. It has been proven that triazole oxide 42b was formed from cycloadduct 35b by the addition of a second unit of nitrile oxide. Compound 35b was reacted with 2 equivalents of 4-fluoro-Nhydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) in the presence of triethylamine. In this case, the triazole oxide (42b) was isolated in 26% yield. After this, the reaction was extended to the 1-ethyl-, 1isopropyl- and 1-phenyl-3,4-dihydro--carbolines (27d-f). It was found that a mixture of products 35d-f and 42d-f was formed in all cases (Scheme 8). Table 5. Yields as Indicators of the Product Composition in the Reaction of 3,4-dihydro--carbolines with a Nitrile Oxide Entry

Fig. (6). Gibbs free energy diagram for the transformation of 27+36 35 39+40.

The reaction of 1-methyl-3,4-dihydro--carboline (27b) was also studied, but using 2 equivalents of 4-fluoro-Nhydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34). The reaction of 27b with the corresponding nitrile oxide (generated from 34) resulted in the formation of two products, tetracycle 35b and 1,2,4-triazole 2oxide 42b (Scheme 8). The products 35b and 42b were obtained in 61 and 35% yield, respectively (Table 5, entry 2). The structure of the products (35b and 42b) was proved by NMR spectroscopy and

Yield (%)

1

35a, 55

2

35b, 61

42b, 35

3

35d, 60

42d, 10

4

35e, 67

42e, 33

5

35f, 61

42f, 8

Compounds 35d and 35f were isolated in ca. 60% yield, while 42d and 42f were obtained in ca. 8% yield (Table 5, entries 3 and 5). Compounds 35e and 42e were prepared in 67 and 33% yields, respectively (Table 5, entry 4). Products (35d-f and 42d-f) were characterized by NMR and IR spectral data. Compound 35e was found to crystallize with 0.5 equivalents of acetonitrile. According to thermogravimetric measurement, half of the solvent is lost prior to melting, between 98.6 and 129.8 °C. It was not possible to isolate the corresponding triazole oxide from the reaction of 27a and the nitrile oxide obtained from 34. However, according to LC-MS, this



N H

R

O

N

N H

N

R

O N

N

O

43

O

Ph

Ph

Ph

N

N

N

O

43TS

Ph

N H

R

Ph

Ph

N

+

N O

O

35a,b

N

36

R = H(a), Me(b)

Ph

N N H

R

O

44TS

N O N

N Ph

O

N H 44

O

N H 42a,b

Ph

O

Ph N N

N N

N

N

R

Ph

O

Ph

Ph

O

N H 42TS

R

N Ph

R

Scheme 9.

by-product under discussion was present in the crude mixture in a quantity of 2% (Mr = 444.4). The experimentally observed second addition of 36 to 35 may result in the formation of two compounds 43 and 44, depending on the 3D arrangement of 35 and 36 (Scheme 9) (Fig. (7)) (Table 6). Compound 43 represents an intermediate with a very high energy content, which may take part in a reverse reaction leading also to intermediate 44, through 43TS, 35 and 44TS. Intermediate 44, having also a high energy content, went through a very low energy TS (42TS) leading to product 42. No significant difference can be observed in the mechanism of the reaction involving H- and Mesubstituted starting material 42. 3. CONCLUSION In summary, novel fused tetracycles (29a-e, 35a,b, d-f) were prepared by the reaction of 3,4-dihydro--carboline derivatives (27a-f) with 1,3-dipoles, such as a nitrile imine (28) or a nitrile oxide (34). A novel isomerization of 35a, and the further degradation of the isomer (38) so formed was also observed. Using two equivalents of the nitrile oxide in the reaction of 1-substituted dihydrocarbolines (27b, d-f), the corresponding 1,2,4-triazole 2-oxide (42b, d-f) was also formed in a second addition reaction. From the

Fig. (7). Gibbs free energy diagram for the transformation of 35+36 42.

modelling we found, that the nitrile oxide is more reactive then the nitrile imine. Up to the modelling, we found, that the reaction mechanism was not a 1,3-cycloaddition that is usual for the 1,3dipoles, but a stepwise addition reaction.

Table 6. Enthalpy (H) (in kJ mol–1) and Gibbs free energy (G) (in kJ mol–1) for the Transformation of 35 to 42 R=H H (a)

Entry

35+36

35-36

43TS

43

44TS

44

42TS

42

–34.7

69.3

–34.5

72.0

–59.0

–58.9

–202.5

1

H

0.0

2

G

0.0

6.1

109.2

–11.7

112.3

–59.8

–55.5

–195.7

3

H

0.0

–36.6

73.5

–22.2

76.2

–57.6

+57.0

–190.6

4

G

0.0

7.5

115.2

–3.62

119.3

–58.2

+56.1

–191.4

Me (b)


4. EXPERIMENTAL 4.1. General Melting points were determined on a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1H NMR (500 MHz) and 13C NMR (125 MHz) spectra were taken on a Varian Unity Inova 500 MHz spectrometer. Chemical shifts are downfield to tetramethylsilane. The couplings are given in Hz. The FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets of solids. Single crystal X-ray measurements were carried on a Rigaku R-Axis Spider instrument. 3,4-dihydro--carbolines were obtained in a simple procedure from N-acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [61]. Nphenyl-benzenecarbohydrazonoyl chloride was synthesized from Nphenylbenzohydrazide with triphenylphosphine, and carbon tetrachloride according to the procedure by Anthony F. Hegarty [62]. 4Fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde according to the procedure by Christian Peifer et al. [63]. General Method for the Preparation of 29a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro--carboline derivatives (27a-e) (2.17 mmol) and triethylamine (1–2 eq.) in dichloromethane (40 mL) was added N-phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride (28) (1–2 eq.) in one portion. The solution was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (12–24 hours). The reaction mixture was washed with water (2 40 mL). The organic layer was dried (MgSO4), concentrated in vacuo. The residue was purified by flash-chromatography on silica (PF254) using CH2Cl2 as eluent to afford products 29a-e. 1,3-Diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pyrido[3,4-b]indole (29a) White crystals; mp 155–158 °C (EtOH); (Found: C, 78.95; H, 5.62; N, 15.15%. C24H20N4 requires C, 79.10; H, 5.53; N, 15.37%); max(KBr)/cm–1 3445, 1596, 1506, 744 and 700; H(CDCl3, 500 MHz) 7.87 (b, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.43– 7.40 (m, 2H), 7.37–7.34 (m, 2H), 7.26–7.22 (m, 3H), 7.17–7.14 (m, 1H), 7.07–7.06 (m, 1H), 6.92–6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.04–4.00 (m, 1H), 3.60–3.54 (m, 1H) and 2.63–2.58 (m, 2H); C(CDCl3, 125 MHz) 154.6 (C=), 146.0 (C=), 136.6 (C=), 131.5 (C=), 129.8 (CH=), 129.7 (C=), 128.6 (CH=), 128.0 (CH=), 127.9 (CH=), 126.3 (CH=), 122.8 (CH=), 119.8 (CH=), 119.4 (CH=), 118.3 (CH=), 113.0 (CH=), 111.5 (C=), 111.2 (CH=), 74.8 (CH), 41.8 (CH2) and 20.6 (CH2). 11b-Methyl-1,3-diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]-pyrido[3,4-b]indole (29b) White crystals; mp 111-114 °C (EtOH); (Found: C, 79.15; H, 5.85; N, 14.62. C25H22N4 requires C, 79.34; H, 5.86; N, 14.80%); max(KBr)/cm–1 3441, 3055, 1594, 1488, 743 and 696; H(CDCl3 , 400 MHz) 7.64–7.60 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.41–7.39 (m, 2H), 7.37–7.36 (m, 1H), 7.35–7.31 (m, 2H), 7.17–7.13 (m, 1H), 7.10–7.04 (m, 1H), 7.02–7.01 (m, 1H), 7.00–6.99 (m, 1H), 6.68 (b, 1H), 3.99–3.94 (m, 1H), 3.38–3.30 (m, 1H), 2.66–2.58 (m, 1H), 2.49–2.43 (m, 1H) and 2.23 (s, 3H); C(CDCl3, 100 MHz) 154.4 (C=), 146.1 (C=), 136.2 (C=), 132.9 (C=), 129.6 (CH=), 129.3 (CH=), 129.1 (C=), 128.6 (CH=), 127.9 (CH=), 126.0 (C=), 124.1 (CH=), 122.5 (CH=), 121.6 (CH=), 119.5 (CH=), 118.2 (CH=),

Milen et al.

111.1 (C=), (CH=) [two signs 111.14, 111.07], 85.8 (C), 41.2 (CH2), 28.8 (CH3) and 20.5 (CH2). 1,3-Diphenyl-11b-propyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]-pyrido[3,4-b]indole (29c) Yellowish white crystals; mp 88–90 °C (EtOH); (Found: C, 79.38; H, 6.48; N, 13.85%. C27H26N4 requires C, 79.77; H, 6.45; N, 13.78%); max(KBr)/cm–1 3442, 1596, 1490, 757, 743 and 695.; H(CDCl3, 400 MHz) 7.64–7.60 (m, 2H), 7.46–7.42 (m, 3H), 7.37– 7.35 (m, 2H), 7.33–7.29 (m, 2H), 7.09–7.06 (m, 2H), 7.03–7.00 (m, 2H), 6.89 (b, 1H), 3.97–3.95 (m, 1H), 3.36–3.30 (m, 1H), 2.66–2.59 (m, 1H), 2.48–2.42 (m, 2H), 2.25–2.19 (m, 1H), 2.03–1.98 (m, 1H), 1.94–1.87 (m, 1H) and 1.12 (t, J = 7.3, 3H); H(CDCl3, 100 MHz) 153.5 (C=), 146.1 (C=), 136.1 (C=), 133.4 (C=), 129.5 (CH=), 129.3 (CH=), 129.1 (C=), 128.5 (CH=), 128.0 (CH=), 126.0 (C=), 123.4 (CH=), 122.4 (CH=), 120.6 (CH=), 119.5 (CH=), 118.2 (CH=), 111.1 (C=), 111.0 (CH=), 87.9 (C), 41.9 (CH2), 41.0 (CH2), 20.6 (CH2), 17.3 (CH2) and 14.0 (CH3). 11b-(1-methylethyl)-1,3-diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pyrido[3,4-b]indole (29d) White crystals; mp 206–209 °C (EtOH); (Found: C, 79.41; H, 6.42; N, 13.71. C27H26N4 requires C, 79.77; H, 6.45; N, 13.78%); max(KBr)/cm–1 3355, 1595, 1489, 1397, 1037, 756, 743 and 698; H(CDCl3, 400 MHz) 7.70-7.67 (m, 1H), 7.46–7.42 (m, 3H), 7.99– 7.37 (m, 2H), 7.23–7.19 (m, 4H), 7.07–6.99 (m, 4H), 6.92 (b, 1H), 4.05–4.00 (m, 1H), 3.36–3.30 (m, 1H), 2.70–2.63 (m, 2H), 2.51– 2.46 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5, 3H) and 0.96 (d, J = 7.0, 3H); C(CDCl3, 100 MHz) 153.7 (C=), 146.3 (C=), 136.2 (C=), 131.4 (C=), 129.5 (CH=), 129.4 (CH=), 129.0 (C=), 128.6 (CH=), 128.1 (CH=), 126.1 (C=), 124.2 (CH=), 122.6 (CH=), 122.3 (CH=), 119.4 (CH=), 118.1 (CH=), 113.0 (C=), 111.0 (CH=), 90.5 (C), 44.5 (CH2), 38.7 (CH), 20.4 (CH2), 18.0 (CH3) and 16.7 (CH3). 1,3,11b-Triphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1H[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,2]pyrido[3,4-b]indole (29e) White crystals; mp 144–146 °C (EtOH); (Found: C, 81.47; H, 5.47; N, 12.74%. C30H24N4 requires C, 81.79; H, 5.49; N, 12.72%); max(KBr)/cm–1 3438, 3056, 1595, 1490, 1450, 1290, 745 and 698; H(CDCl3, 400 MHz) 7.68–7.66 (m, 2H), 7.61–7.59 (m, 2H), 7.50 (b, 1H), 7.44–7.41 (m, 7H), 7.20–7.04 (m, 7H), 6.90–6.85 (m, 1H), 3.80–3.75 (m, 1H), 3.19–3.15 (m, 1H), 2.69–2.66 (m, 1H) and 2.56–2.51 (m, 1H); C(CDCl3, 100 MHz) 151.6 (C=), 145.3 (C=), 142.4, 136.2 (C=), 130.9, 129.6 (CH=), 129.3, 129.0 (C=), 128.8, 128.6, 128.5 (two signs 128.54, 128.47), 127.9, 125.8 (C=), 122.8 (CH=), 121.0, 119.6 (CH=), 118.3 (CH=), 116.6, 113.3 (C=), 111.4 (CH=), 88.2 (C), 39.1 (CH2) and 20.46 (CH2). General Method for the Preparation of 35a,b, d-f To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro--carboline derivatives (27a,b, d-f) (1 mmol) and triethylamine (0.15 mL, 1 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added 4-fluoro-Nhydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) (0.162 g, 1 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (1–8 hours). The reaction mixture was washed with 1% hydrogen chloride (10 mL) and water (2 10 mL). The organic layer was dried (MgSO4), concentrated in vacuo and recrystallised from acetonitrile to give products 35a,b,d-f.


3-(4-Fluorophenyl)-5,6,11,11btetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole (35a) White crystals; mp 170–172 °C; (Found: C, 69.99; H, 4.51; N, 14.02. C18H14FN3O requires C, 70.35; H, 4.59; N, 13.67%); max(KBr)/cm–1 1603, 1507, 1237, 1158, 839 and 744; H(CDCl3 ) 8.41 (bs, 1H), 7.60–7.57 (m, 2H), 7.47–7.45 (m, 1H), 7.37–7.35 (m, 1H), 7.23–7.20 (m, 1H), 7.18–7.14 (m, 2H), 7.12–7.09 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.76–3.71 (m, 1H), 3.51–3.49 (m, 1H) and 2.63–2.61 (m, 2H); C(CDCl3) 164.2 (d, J = 151.0) (CF=), 158.3 (C=), 137.0 (C=), 130.2 (d, J = 8.8) (CH=), 129.2 (C=), 126.2 (C=), 123.2 (CH=), 121.3 (d, J = 3.4) (C=), 119.9 (CH=), 118.7 (CH=), 116.2 (d, J = 22.0) (CH=), 111.7 (CH=), 111.5 (C=), 88.7 (CH), 42.6 (CH2) and 20.4 (CH2). General Method for the Preparation of 35a,b,d-f and 42b,d-f To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro--carboline derivatives (27a,b, d-f) (5 mmol) and triethylamine (1.5 mL, 10 mmol) in dichloromethane (30-80 mL) was added 4-fluoro-Nhydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) (1.62 g, 10 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 °C for 1 day. The reaction mixture was washed with 5% hydrogen chloride (15 mL) and water (2 20 mL). The organic layer was dried (MgSO4) and concentrated to give the product(s). Separation was performed by column chromatography (silica gel, dichloromethane-methanol 99.5:0.5) to give 35a,b,d-f and 42b, d-f. Products were recrystallised from acetonitrile. The physical and spectral data of compounds 35a,b,d-f and 42b,d-f has already been reported in the preliminary communication [1]. Computational Methods All computations were carried out with the Gaussian03 program package (G03) [64], using convergence criteria of 3.0 10–4, 4.5 10–4, 1.2 10–3 and 1.8 10–3, for the gradients of the root mean square (RMS) Force, Maximum Force, RMS displacement and maximum displacement vectors, respectively. Computations were carried out at B3LYP/6-31G(d,p) level of theory [65]. As it was shown earlier [66], CH2Cl2 does not require consideration of the solvent effect during the modelling process. Method and basis sets were chosen for its reliability in agreement with works established earlier [66,67]. The vibrational frequencies were computed at the same levels of theory as used for geometry optimization, in order to properly confirm all structures as residing at minima on their potential energy hypersurfaces (PESs). Thermodynamic functions U, H, G and S were computed at 298.15 K, using the quantum chemical, rather than the conventional, thermodynamic reference state. The PES was mapped at HF/3-21G level of theory. The “amidicity” and “imidicity” scale [58-60], quantifying amide and imide bond strength on a linear scale, was introduced as


parameters for System Chemistry approach [58-60, 67-71]. All of these values based on the computed enthalpy of hydrogenation [HH2(AM) and HH2(IM)] of the compound examined, comparing to reference compounds. Both the amidicity and imidicity values can be transformed to the resonance enthalpy [HRE(AM); HRE(IM)]. These values are not limited to the values between 0% and 100%, some compounds may exhibit extreme values, either below 0% or above 100%. Single-crystal X-ray Measurement of 29d A colorless prism crystal of 29d was mounted on a cactus needle. All measurements were made on a Rigaku RAXIS Spider imaging plate area detector with graphite monochromated Mo-K radiation. Indexing was performed from 4 oscillations that were exposed for 30 seconds. The crystal-to-detector distance was 127.40 mm. The data were collected at a temperature of 20 + 1°C to a maximum 2 value of 54.9°. A total of 180 oscillation images were collected. A sweep of data was done using scans from 20.0 to 200.0° in 5.0° step, at =0.0° and = 0.0°. The exposure rate was 6.0 [sec./° ]. A second sweep was performed using scans from 20.0 to 200.0° in 5.0° step, at =54.0° and = 0.0°. The exposure rate was 6.0 [sec./° ]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to 200.0° in 5.0° step, at =54.0° and = 90.0° . The exposure rate was 6.0 [sec./° ]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to 200.0° in 5.0° step, at =54.0° and = 180.0°. The exposure rate was 6.0 [sec./°]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to 200.0o in 5.0° step, at =54.0 ° and = 270.0°. The exposure rate was 6.0 [sec./° ]. The crystal-todetector distance was 127.40 mm. Readout was performed in the 0.100 mm pixel mode. Of the 51471 reflections that were collected, 5923 were unique (Rint = 0.060). The linear absorption coefficient, μ, for Mo-K radiation is 1.751 cm-1. The data were corrected for Lorentz and polarization effects. The structure was solved by direct methods and expanded using Fourier techniques. The non-hydrogen atoms were refined isotropically. Some hydrogen atoms were refined isotropically and the rest were refined using the riding model. The final cycle of full-matrix least-squares refinement on F was based on 25042 observed reflections (I > 2.00(I)) and 171 variable parameters and converged (largest parameter shift was 0.00 times its esd) with unweighted and weighted agreement factors. The standard deviation of an observation of unit weight was 6.89. Unit weights were used. Plots of w (|Fo| - |Fc|)2 versus |Fo|, reflection order in data collection, sin / and various classes of indices showed no unusual trends. The maximum and minimum peaks on the final difference Fourier map corresponded to 11.10 and -6.61 3 e-/Å , respectively. The integeration of the reflections was carried out with the CrystalClear, all further calculations were performed using the CrystalStructure crystallographic software packages provided with the instrument.

A. Crystal Data Empirical Formula

C29H 32N4 ClO

Formula Weight

488.05

Crystal Color, Habit

colorless, prism

Crystal Dimensions

1.04 X 0.57 X 0.40 mm

Crystal System

triclinic

Lattice Type

Primitive

Indexing Images

4 oscillations @ 30.0 seconds


Milen et al.

Detector Position

127.40 mm

Pixel Size

0.100 mm

Lattice Parameters

a = 8.7037(13) Å b = 10.2671(15) Å c = 15.014(2) Å = 97.895(3) o = 92.806(3) o = 100.401(3) o V = 1303.4(3) Å3

Space Group

P-1 (#2)

Z value

2

Dcalc

1.243 g/cm3

F000

518.00

μ(MoK)

1.751 cm-1

B. Intensity Measurements Diffractometer

Rigaku RAXIS-RAPID

Radiation

MoK ( = 0.71075 Å), graphite monochromated

Detector Aperture

280 mm x 256 mm

Data Images

180 exposures

oscillation Range (=0.0, =0.0)

20.0 - 200.0°

Exposure Rate

6.0 sec./°


20.0 - 200.0°

Exposure Rate

6.0 sec./°


20.0 - 200.0°

Exposure Rate

6.0 sec./°


20.0 - 200.0°

Exposure Rate

6.0 sec./°


20.0 - 200.0°

Exposure Rate

6.0 sec./°

Detector Position

127.40 mm

Pixel Size

0.100 mm

2max

54.9°

No. of Reflections Measured

Total: 51471, Unique: 5923 (Rint = 0.060)

Corrections

Lorentz-polarization

C. Structure Solution and Refinement Structure Solution

Direct Methods (SIR92)

Refinement

Full-matrix least-squares on F

Function Minimized

w (|Fo| - |Fc|)2

Least Squares Weights

1

2max cutoff

54.9o

Anomalous Dispersion

All non-hydrogen atoms

No. Observations (I>2.00 (I))

25042

No. Variables

171

Reflection/Parameter Ratio

146.44

Residuals: R (I>2.00 (I))

0.1413

Residuals: Rw (I>2.00 (I))

0.1444

Goodness of Fit Indicator

6.891

Max Shift/Error in Final Cycle

0.000

Maximum peak in Final Diff. Map

11.10 e-/Å3

Minimum peak in Final Diff. Map

-6.61 e-/Å3



Some selected bond lengths (Å) and angles (°) in the dihydrotriazole ring of 29d: 1.51

N

1.41

106.4 [15]

99.7

116.2

1.54

1.28

107.3 109.7

N

[16]

N

1.43 [17]

REFERENCES [1]

[2]

[3] [4]

[5]

[6] [7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, G. Reaction of 3,4-dihydro--carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377-382. (preliminary communication) (a) Husson, H.-P. Simple Indole Alkaloids Including -Carboline and Carbazoles. In: The Alkaloids, Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1985; Vol. 26; pp. 1-51. (b) Larsen, L. K.; Moore, R. E; Patterson, G. M. L. Carbolines from the blue-green alga dichothrix baueriana. J. Nat. Prod., 1994, 57, 419-421. (c) Kanchanapoom, T.; Kasai, R.; Chumsri, P.; Hiraga, Y.; Yamasaki, K. Canthin-6-one and beta-carboline alkaloids from Eurycoma harmandian. Phytochemistry, 2001, 56, 383-386. Glasby, J. S., Encyclopedia of the alkaloids, Plenum Press: New York, 1989, Vol. 1, pp. 659-661. (a) Callaway, J. C.; Brito, G. S.; Neves, E. S. Phytochemical analyses of Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis. J. Psychoactive Drugs, 2005, 37, 145-150. (b) Hochstein, F. A.; Paradies, A. M. Alkaloids from Banisteria caapi and Prestonia amazonicum. J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 5735-5736. (a) Haustein, C.; Shriver, J. A.; Brobst, A. The Free Base Extraction of Harmaline From Peganum Harmala. Abstracts, 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, United States, October 21-24, 2009, MWRM-393. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C CODEN: 69MAVG Conference. (b) Herraiz, T.; Gonzalez, D.; Ancin-Azpilicueta, C.; Aran, V. J.; Guillen, H. -Carboline alkaloids in Peganum harmala and inhibition of human monoamine oxidase (MAO). Food Chem. Toxicol., 2010, 48, 839-845. Janiger, O.; Dobkin de Rios, M. Nicotiana an hallucinogene? Econ. Bot., 1976, 30, 295-297. Hashimoto, Y.; Kawanishi, K.; Moriyasu, M. Forensic chemistry of alkaloids by chromatographic analysis” In: The Alkaloids, Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, Vol. 36; pp. 135-170. (a) Grella, B.; Dukat, M.; Young, R.; Teitler, M.; Herrick-Davis, K.; Gautheir, C. B.; Glennon, R. Investigation of hallucinogenic and related carbolines. Drug Alcohol Depend., 1998, 50, 99-107(9). (b) Bernauer K. Notiz über die isolierung von harmin und (+)-1,2,3,4-tetrahydro-harmin aus einer indianischen Schnupfdroge. Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 1075-1077. (a) Glennon, R. A. Serotonin receptor interactions of harmaline and several related carbolines. Life Sci., 1981, 29, 861-865. (b) Audia, J. E.; Evrard, D. E.; Murdoch, G. R.; Droste, J. J.; Nissen, J. S.; Schenck, K. W.; Fludzinski, P.; Lucaites, V. L.; Nelson, D. L.; Cohen, M. L. Potent, selective tetrahydro-carboline antagonists of the serotonin 2B (5HT2B) contractile receptor in the rat stomach fundus. J. Med. Chem., 1996, 39, 2773-2780. (c) Hoyer, D.; Hannon, J. P.; Martin, G. R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 533-554. (d) Grella, B.; Teitler, M.; Smith, C.; Herrick-Davis, K., Glennon, R. A. Binding of -carbolines at 5-HT2 serotonin receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4421-4425. Herraiz, T.; Sanchez, F. Presence of tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids in foods by gas chromatography-mass spectrometry as their Nmethoxycarbonyl methyl ester derivatives. J. Chromatogaraphy A, 1997, 765, 265-277. (a) Herraiz, T. Occurrence of tetrahydro--carboline-3-carboxylic acids in commercial foodstuffs J. Agric. Food Chem., 1996, 44, 3057-3065. (b) Herraiz, T.; Papavergou, E. Identification and occurrence of tryptamine- and tryptophan-derived tetrahydro--carbolines in commercial sausages. J. Agric. Food Chem., 2004, 52, 2652-2658. (a) Herraiz, T.; Galisteo, J. Tetrahydro--carboline alkaloids occur in fruits and fruit juices. Activity as antioxidants and radical scavengers. J. Agric. Food Chem., 2003, 51, 7156-7161. (b) Herraiz, T.; Galisteo, J. Tetrahydro-carboline alkaloids that occur in foods and biological systems act as radical scavengers and antioxidants in the ABTS assay. Free Radic. Res., 2002, 36, 923-928. Castro, A. C.; Dang, L. C.; Soucy, F.; Grenier, L.; Mazdiyasni, H.; Hottelet, M.; Parent, L.; Pien, C.; Palombella, V.; Adams, J. Novel IKK inhibitors: beta-carbolines. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2419-2422. (a) Ishida, J.; Wang, H-K.; Bastow, K. F.; Hu, C-Q.; Lee, K-H. Antitumor agents 2011. Cytotoxicity of harmine and -carboline analogs. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3319-3324. (b) Cao, R.; Chen, Q.; Hou, X.; Chen, H.; Guan, H.; Ma, Y.; Peng, W.; Xu, A. Synthesis, acute toxicities, and antitu-

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

mor effects of novel 9-sustituted -carboline derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 4613-4623. (c) Formagio, A. S. N.; Tonin, L. T. D.; Foglio, M. A.; Madjarof, C.; de Carvalho, J. E.; da Costa, W. F.; Cardoso, F. P.; Sarragiotto, M. H. Synthesis and antitumoral activity of novel 3-(2substituted-1,3,4-oxadiazol-5-yl) and 3-(5-substituted-1,2,4-triazol-3-yl) carboline derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 9660-9667. Bracher, F.; Hildebrand, D.; Häberlein, H. 1-Substituted -carboline-3carboxylates with high affinities to the benzodiazepine recognition site. Nat. Prod. Res., 2004, 18, 391-396, and references contained therein. (a) Panosyan, F. B.; Still, I. W. J. An efficient route to 5-iodo-1methylimidazole: synthesis of xestomanzamine A. Can. J. Chem., 2001, 79, 1110-1114. (b) Santos, L. S.; Pilli, R. A.; Rawal, V. H. Enantioselective Total Syntheses of (+)-Arborescidine A, (-)-Arborescidine B, and (-)Arborescidine C. J. Org. Chem., 2004, 69, 1283-1289. Pictet, A.; Spengler, T. Über die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Erwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin. Chem. Ber., 1911, 44, 2030-2036. (a) Love, B. E. Synthesis of -carbolines. A review. Org. Prep. Proc. Int., 1996, 28, 1-64, and references contained therein. (b) Pal, B.; Jaisankar, P.; Giri, V. S. Microwave-assisted Pictet-Spengler and Bischler-Napieralski reactions. Synth. Commun., 2003, 33, 2339-2348. (a) Xu, Y.-C.; Kohlman, D. T.; Liang, S. X.; Eriksson, C. Stereoselective, oxidative CC bond coupling of naphthopyran induced by DDQ: stereocontrolled total synthesis of deoxyfrenolicin. Org. Lett., 1999, 1, 1599-1602. (b) Bailey, P. D.; Morgan, K. M. The total synthesis of (-)-suaveoline. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2000, 3578-3583. (c) Magnus, P.; Matthews, K. S.; Lynch, V. New strategy for the synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids. Org. Lett., 2003, 5, 2181-2184. (d) Kuo, F-M.; Tseng, M-C.; Yen, Y-H.; Chu, Y-H. Microwave accelerated Pictet-Spengler reactions of tryptophan with ketones directed toward the preparation of 1,1-disubstituted indole alkaloids. Tetrahedron, 2004, 60, 12075-12084. (a) Srinivasan, N.; Ganesan, A. Highly efficient Lewis acid-catalysed PictetSpengler reactions discovered by parallel screening. Chem. Commun., 2003, 916-917. (b) Manabe, K.; Nobutou, D.; Kobayashi, S. Catalytic PictetSpengler reactions using Yb(OTf)3. Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 51545159. (c) Youn, S-W. Development of the PictetSpengler Reaction Catalyzed by AuCl3/AgOTf. J. Org. Chem., 2006, 71, 2521-2523. (a) Kawate, T.; Yamanaka, M.; Nakagawa, M. Chiral auxiliary approach to the asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamines. Heterocycles, 1999, 50, 1033-1039. (b) Tsuji, R.; Nakagawa, M.; Nishida, A. An efficient synthetic approach to optically active -carboline derivatives via Pictet-Spengler reaction promoted by trimethylchlorosilane. Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 177-180. (a) Whaley W. M.; Govindachari T. R. The preparation of 3,4dihydroisoquinolines and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction. In: Organic Reactions, Roger Adams, John Wiley & sons, INC: New York, 1951; Vol. VI; pp. 74-150, and references cited therein. (b) Fodor, G.; Nagubandi, S. Correlation of the von Braun, Ritter, Bischler-Napieralski, Beckmann and Schmidt reactions via nitrilium salt intermediates. Tetrahedron, 1980, 36, 1279-1300, and references cited therein. (a) Fujii, T.; Ohba, M.; Ohashi, T. Quinolizidines. XXXII. A chiral synthesis of 3,4,5,6-tetradehydro-17-hydroxycorynanium, the zwitterionic structure assigned to an alkaloid from Aspidosperma marcgravianum. Tetrahedron, 1993, 49, 1879-1890. (b) Wang, Y. C.; Georghiou, P. E. First enantioselective total synthesis of ()-tejedine. Org. Lett., 2002, 4, 2675-2678. (c) Huang, W. J.; Singh, O. V.; Chen, C. H.; Lee, S. S. Synthesis of (±)-glaucine and (±)-neospirodienone via an one-pot Bischler-Napieralski reaction and oxidative coupling by a hypervalent iodine reagent. Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 167-174. (a) Itoh, N.; Sugasawa, S. Phosphorous pentoxide-pyridine: A new combination for Bischler-Napieralski reaction. Tetrahedron, 1957, 1, 45-48. (b) Morrison, G. C.; Cetenko, W.; Shavel, J. The Bischler-Napieralski cyclization of an imide. J. Org. Chem., 1964, 29, 2771-2772. Snyder, H. R.; Werber, F. X. Polyphosphoric acid as a dehydrating agent. I. The cyclodehydration of some -acylamino--arylpropionic acids. J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2962-2965. Tsuda, Y.; Kimiaki, I.; Toda, J.; Taga, J. A new modification of BischlerNapieralski reaction for -arylethylisocynates and -arylethylurethans. Heterocycles, 1976, 5, 157-162. (a) Bhattacharjya, A.; Chattopadhay, P.; Bhaumik, M.; Pakrashi, S. C. Bischler-Napieralski cyclization with triphenylphosphine - carbon tetrachloride: one pot synthesis of dihydro-isoquinolines and -carbolines. J. Chem. Res., 1989, 228-229. (b) Lingam, Y.; Rao, D. M.; Bhowmik, D. R.; Sarvepalli, S.; Islam, A. PPh3-promoted Bischler-Napieralski-type cyclization. A mild access to -carbolines. Indian J. Heterocyc. Chem., 2007, 17, 107-108. Banwell, G. M.; Bisset, B. B.; Easato, S.; Cowden, C. J.; Hockless, D. C. R.; Holman, J. W.; Read, R. W.; Wu, A. W. Trifluoromethanesulfonic anhydride-4-(N,N-dimethylamino)pyridine as a reagent combination for effecting Bischler-Napieraiski cyclisation under mild conditions: application to total syntheses of the Amaryllidaceae alkaloids N-methylcrinasiadine, anhydrolycorinone, hippadine and oxoassoanine. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2551-2553.

1824 Current Organic Chemistry, 2011, Vol. 15, No. 11 [29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37] [38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

Larsen, R. D.; Reamer, R. A.; Corley, E. G.; Davis, P.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.; Shinkai, I. A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinolines. J. Org. Chem., 1991, 56, 60346038. Spaggiari, A.; Davoli, P.; Blaszczak, L. C.; Prati, F. (PhO)3P·Cl 2-Promoted Bischler-Napieralski-type cyclization: a mild access to -carbolines. Synlett, 2005, 4, 661-663. (a) Phuong, N. M.; Sung, T. V.; Porzel, A.; Schmitt, J.; Merzweiler, K.; Adam, G. -Carboline alkaloids from Hedyotis capitellata. Phytochemistry, 1992, 52, 1725-1729. (b) Hartung, J.; Drees, S.; Geiss, B.; Schmidt, P. Vanadium(V)-catalyzed oxidation of (3R)-linalool-the selective formation of furanoid linalool oxides and their conversion into isocyclo-carpetelline derivatives. Synlett, 2003, 2, 223-226. (a) Wu, T-S.; Shi, L-S.; Kuo, S-C. Alkaloids and other constituents from Tribulus terrestris. Phytochemistry, 2000, 50, 1411-1415. (b) Li, C-Y.; Lee, E-J.; Wu, T-S. Antityrosinase principles and constituents of the petals of Crocus sativus. J. Nat. Prod., 2004, 67, 437-440. (c) Bremner, J. B.; Sengpracha, W.; Southwell, L.; Bourke, C.; Skelton, B. W.; White, A. H. A revised structure for the alkaloid, tribulusterine, from Tribulus terrestris L. Aust. J. Chem., 2004, 57, 273-276. Puzik, A.; Bracher, F. A convenient approach to the canthin-4-one ring system: total synthesis of the alkaloids tuboflavine and norisotuboflavine. J. Heterocycl. Chem., 2009, 46, 770-773, and references cited therein. Haynes, H. F.; Nelson, E. R.; Price, J. R. Alkaloids of the Australian Rutaceae: Pentaceras australians. I. Isolation of the alkaloids and identification of 6-canthinone. Aust. J. Sci. Res., Ser. A, 1952, 5, 387-400. (a) Bartlett, M. F.; Taylor, W. I. The alkaloids of Hunteria eburnea. I. The structures of Eburnamine, Isoburnamine, Eburnamenine and Eburnamonine and a synthesis of rac-Eburnamonine. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 59415946. (b) Kump, C.; Seibl, J.; Schmid, H. Pleiocarpa alkaloids. IV. The structure of tuboflavine. Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 498-505. (a) Ohmoto, T.; Koike, K. Canthin-6-one Alkaloids. In: The Alkaloids, Vol. 36; Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, pp. 135-170. (b) Kuo, P. C.; Shi, L. S.; Damu, A. G.; Su, C. R.; Huang, C. H.; Ke, C. H.; Wu, J. B.; Lin, A. J.; Bastow, K. F.;. Lee, K. H; Wu, T. S. Cytotoxic and antimalarial -carboline alkaloids from the roots of Eurycoma longifolia. J. Nat. Prod., 2003, 66, 1324-1327. (c) Rivero-Cruz, J. F.; Lezutekong, R.; LoboEcheverri, T.; Ito, A.; Mi, Q. W.; Chai, H. B.; Soejarto, D. D.; Cordell, G. A.; Pezzuto, J. M.; Swanson, S. M.; More, I.; Kinghorn, A. D. Cytotoxic constituents of the twigs of Simarouba glauca collected from a plot in Southern Florida. Phytother. Res., 2005, 19, 136-140. (d) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Antiproliferative effects of tree-of-heaven (Ailanthus altissima Swingle). Phytoter. Res., 2005, 19, 226-230. Kam, T. S.; Sim, K. M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry, 1998, 47, 145-147. Meyers, M. J.; Trujillo, J. I.; Vernier, W. F.; Anderson, D. R.; Reitz, D. B.; Buchler, I. P.; Hegde, S. G.; Mahoney, M. W.; Wu, K. K. Preparation of beta-carboline compounds and analogues thereof for use as mitogenactivated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors. WO Patent 2005009370, 2005; Chem. Abstr. 2005, 142, 198047. (a) Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. Preparation of 3H,11Hoxazolo[3’,4’:1,2]pyrido-[3,4-5b]indole derivatives and therapeutic uses thereof. WO Patent 2007147819, 2007; Chem. Abstr. 2007, 148, 100774. (b) Koletar, G. I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; Najer, H. Pyrimido and imidazopyridoindolediones and their therapeutic use. Eur. Patent 18857, 1980; Chem. Abstr. 1981, 94, 175153. Johns, S. R.; Lamberton, J. A.; Occolowitz, J. L. 1,2,3,4,6,7-Hexahydro12H-indolo[2,3-a]quinazoline, an alkaloid from Dracontomelum mangiferum. J. Aust. Chem., 1966, 19, 1951-1954. Üstunes, L.; Özer, A.; Laekeman, G. M.; Corthout, J.; Pieters, L. A. C.; Baeten, W.; Herman, A. G.; Claeys, M.; Vlietnick, A. J. Chemical characterization and pharmacological activity of nazlinin, a novel indole alkaloid from Nitraria schoberi. J. Nat. Prod., 1991, 54, 959-966. Huff, J. R.; Baldwin, J. J.; DeSolms, S. J.; Guare, Jr. J. P.; Hunt, C.A.; Randall, W. C.; Sanders, W. S.; Smith, S. J.; Vacca, J. P.; Zrada, M. M. Structure-affinity relationships of arylquinolizines at alpha-adrenoceptors. J. Med. Chem., 1988, 31, 641-645. Chbani, M.; Païs, M.; Delauneux, J-M.; Debitus, C. Brominated indole alkaloids from the marine Tunicate pseudodistoma arborescens. J. Nat. Prod., 1993, 56, 99-104. Danieli, B.; Lesma, G.; Mauro, M.; Palmisano, G.; Passarella, D. First enantioselective synthesis of (-)-akagerine by a chemoenzymic approach. J. Org. Chem., 1995, 60, 2506-2513, and references cited therein. (a) Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Rinehart, K. L. Jr. Eudistomins A, D, G, H, I, J, M, N, O, P, and Q, bromo, hydroxy, pyrrolyl and iminoazepino -carbolines from the antivirial Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 1526-1528. (b) Kinzer, K. F.; Cardellina, J. H. Three new -carbolines from the Bermudian tunicate Eudistoma olivaceum. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 925-926. (c) Reinhart, K. L. Jr.; Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; Holt, T. G.; Shield, L. S.; Lafargue, F. Eudistomins A-Q, -carbolines from the antiviral Caribbean tunicate Eudistoma olevaceum. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3378-3387. (a) Murata, O.; Shigemori, H.; Ishibashi, M.; Sugama, K.; Hayashi, K.; Kobayashi, J. Eudistomins E and F, new -carboline alkaloids from the Oki-

Milen et al.

[47]

[48]

[49]

[50]

[51] [52]

[53]

[54]

[55] [56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

nawan marine tunicate Eudistoma glaucus. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 3539-3542. (b) Kobayashi, J.; Cheng, J. F.; Ohta, T.; Nozoe, S.; Ohizumi, Y.; Sasaki, T. Eudistomins B, C, and D: novel antileukemic alkaloids from the Okinawan marine tunicate Eudistoma glaucus. J. Org. Chem., 1990, 55, 3666-3670. (c) Kobayashi, J.; Nakamura, H.; Ohizumi, Y.; Hirata, Y. Eudistomin-A, a novel calmodulin antagonist from the Okinawan tunicate Eudistoma glaucus. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1191-1194. (a) Sakai, R.; Higa, T. Jefford, C. W.; Bernardinelli, G. Manzamine-A, A novel antitumor alkaloid from a sponge. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 64046405. (b) Nakamura, H.; Deng, S.; Kobayashi, J.; Ohizumi, Y.; Tomotake, Y.; Matsuzaki, T.; Midori, K.; Hirata, Y. Physiologically active marine natural products from Porifera. XV. Keramamine-A and -B, novel antimicrobial alkaloids from the Okinawan marine sponge Pellina sp. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 621-624. (a) Hart, D. J.; McKinney, J. A. Synthesis of the pyrrolo[2,3-i]isoquinoline substructure of the manzamine family of alkaloids. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2611-2614. (b) Winkler, J. D.; Siegel, M. G.; Stelmach, J. E. A highly stereoselective approach to the synthesis of the manzamine alkaloids via the intramolecular vinylogous amide photocycloaddition. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6509-6512. (c) Pandit, U. K.; Borner, B. C.; Bieräugel, H.; Deerenberg, S. Studies ont he total synthesis of manzamine A. Pure Appl. Chem., 1994, 66, 2131-2134. (d) Coldham, I.; Coles, S. J.; Crapnell, K. M.; Fernàndez, J.-C.; Haxell, T. F. N.; Hursthouse, M. B.; Moseley, J. D.; Treacy, A. B. A new stereoselective approach to the manzamine alkaloids. Chem. Commun., 1999, 1757-1758 (e) Coldham, I.; Pih, S. M.; Rabot, R. Dipolar cycloaddition and ring-closing metathesis in the synthesis of the tetracyclic ABCE ring system of manzamine A. Synlett, 2005, 11, 1743-1745. (a) Foderaro, T. A.; Barrows, L. R.; Lassota, P.; Ireland, C. M. Bengacarboline, a new -carboline from a marine ascidian Didemnum sp. J. Org Chem., 1997, 62, 6064-6065. (b) Pouilhès, A.; Langlois, Y.; Chiaroni, A. First synthesis of marine alkaloid (±)-bengacarboline. Synlett, 2003, 10, 1488-1490. (c) Pouilhès, A.; Kouklovsky, C.; Langlois, Y.; Baltaze, J.-P.; Vispé, S.; Annereau, J.-P.; Barret, J.-M.; Kruczynski, A.; Bailly, C. Synthesis and biological evaluation of bengacarboline derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1212-1216. (a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A-C. M.; Coste, H.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 1:5,6,11,11a-tetrahydro-1Himidazo[1’,5’:1,6]indole-1,3(2H)-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, 4525-4532. (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A-C. M.; Coste, H.; Linget, J. M.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2:2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, 4533-4542. (c) Zhang, Y.; He, Q.; Ding, H.; Wu, X.; Xie, Y. Improved synthesis of tadalafil. Org. Prep. Proc. Int. 2005, 37, 99-102. Shawali, A. S.; Párkányi, C. Hydrazidoyl halides in the synhesis of heterocycles. J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 833-854. Frank, E.; Mucsi, Z.; Zupkó, I.; Réthy, B.; Falkay, G.; Schneider, G.; Wölfling, J. Efficient approach to androstene-fused arylpyrazolines as potent antiproliferative agents. Experimental and theoretical studies of substituent effects on BF3-catalyzed intramolecular [3 + 2] cycloadditions of olefinic phenylhydrazones. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3894-3904. (a) Padwa, A. 1,3-Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience, New York, 1984. (b) Grundmann, C. Synthesis of heterocyclic compounds with the aid of nitrile oxides. Synthesis, 1970, 7, 344-359. Liu, K-C.; Shelton, B.R.; Howe, R.K. A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide precursors). J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918. Mukaiyama, T.; Hoshino, T. The reaction of primary nitro paraffins with isocyanates. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 5339-5342. Bracher, F.; Hildebrand, D. -Carboline alkaloids. I. Syntheses of 1-aryl- and 1-alkenyl--carbolines by palladium-catalyzed coupling reactions. Liebigs Ann. Chem., 1992, 12, 1315-1319. Corsaro, A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini, F.M.; Bandiera, T. Selectivity in cycloadditions. XIV. Cycloadducts of benzonitrile oxide to pyridine. A case of a two-step cycloaddition. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1517-1520. Mucsi, Z.; Tsai, A.; Szori, M.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. A quantitative scale for the extent of conjugation of the amide bond. Amidity percentage as a chemical driving force. J. Phys. Chem. A, 2007, 111, 1324513254. Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Amidicity change as a significant driving force and thermodynamic selection rule of transamidation reactions. A synergy between experiment and theory. J. Phys. Chem. B, 2008, 112, 7885-7893. Pilipecz, M.; Mucsi, Z.; Varga, T.; Scheiber, P.; Nemes, P. [3+3] Cyclization reactions of -nitroenamines and -enaminonitriles with ,-unsaturated carboxylic acid chlorides. Tetrahedron, 2008, 64, 5545-5550. (a) Kuehne, M. E.; Muth, R. S. Total syntheses of yohimbe alkaloids, with stereoselection for the normal, allo, and 3-epiallo series, based on annelations of 4-methoxy-1,2-dihydropyridones. J. Org. Chem., 1991, 56, 2701-2712. (b) Hulinska, H.; Taufmann, P.; Frycova, H.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1-phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole and their 2-substituted derivatives. Syntesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 373-380.

New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro--Carbolines [62]

[63]

[64] [65]


Rowe, J. E.; Hegarty, A. F. Kinetic and stereochemical study on bimolecular substitution reactions of hydrazonates, thiohydrazonates, and hydrazonoyl chlorides with methoxide ion. J. Org. Chem., 1984, 49, 3083-3087. Peifer, C.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer, D.; Laufer, S. From fiveto six-membered rings: 3,4-diarylquinolinone as lead for novel p38MAP Kinase inhibitors. J. Med. Chem., 2007, 50, 1213-1221. Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648-5656. Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, Jr., T.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.; Challacombe,

Received: 22 July, 2010

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03 6.0, Inc., Pittsburgh PA, 2003. Mucsi, Z.; Szabó, A.; Hermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I.G. Modeling rate-controlling solvent effects. The pericyclic meisenheimer rearrangement of N-propargylmorpholine-N-oxide. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 76157631. Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G.; Novák, T.; Keglevich, G. Can four-membered heterophosphete structures exist? The contribution of phosphorus d orbitals to antiaromaticity. Eur. J. Org. Chem., 2007, 1759-1767. Mucsi, Z.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I .G. A quantitative scale for the degree of aromaticity and antiaromaticity: a comparison of theoretical and experimental enthalpies of hydrogenation. J. Phys. Chem A, 2007, 111, 1123-1132. Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. Quantitative scale for the extent of conjugation of carbonyl groups: “carbonylicity” percentage as a chemical driving force. J. Phys. Chem. A, 2008, 112, 9153-9165. Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. A quantitative scale for the extent of conjugation of substituted olefines. J. Phys. Chem. A, 2009, 113, 7953-7962. Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Systemic energy management by strategically located functional components within molecular frameworks, determined by systems chemistry. J. Phys. Chem. B, 2009, 113, 1030810314.

Revised: 07 October, 2010

Accepted: 25 October, 2010


HARMADIK KÖZLEMÉNY

PAPER

▌3447

paper Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions

Mátyás Milen,*a,b Péter Ábrányi-Balogh,a András Dancsó,b György Keglevich*a New Thienopyridine Derivatives

a

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, Hungary EGIS Pharmaceuticals PLC, Division for Chemical Research, P.O.B. 100, 1475 Budapest, Hungary Fax +36(1)4633648; E-mail: [email protected] Received: 16.07.2012; Accepted after revision: 17.09.2012

b

Key words: heterocycles, cycloadditions, nitrile oxides, nitrile imines, Staudinger reactions

Although thienopyridines have not been found in nature, a few representative compounds of this type possess significant biological activities. For instance, ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) inhibit platelet activation and aggregation by binding irreversibly to the P2Y12 component of the adenosine diphosphate receptor.1 These compounds are used, inter alia, for treatment of ischemic strokes, heart attacks, and atherosclerosis, and for the prevention of thrombosis.2 (S)-Clopidogrel (Plavix; 2) was the world’s second-highest-selling pharmaceutical in the mid-2000s.3

Cl

MeO2C

N S

N

1

S

Cl

N

O O 2

O

F

S

3

Figure 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3)

We aimed to synthesize novel, fused, conformationally constrained, tricyclic thienopyridines by means of cycloaddition reactions. Cycloaddition reactions play an important role in synthetic heterocyclic chemistry and they have been applied in syntheses of many natural products, pharmaceuticals, and agrochemicals.4 Nitrile oxides and nitrile imines are frequently used in 1,3-dipolar cycloadditions. Both nitrile oxides and nitrile imines can react with various types of unsaturated systems, so it is possible to prepare a range of heterocyclic systems.5 Nitrile oxides can be generated in situ from the corresponding hydroximinoyl chlorides in SYNTHESIS 2012, 44, 3447–3452 Advanced online publication: 02.10.20120039-78 1 437-210X DOI: 10.1055/s-0032-1316794; Art ID: SS-2012-T0593-OP © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

the presence of a base.6 They can also be prepared by dehydration of nitroalkanes with phenyl isocyanate or N,N′ -dicyclohexylcarbodiimide,7 by treatment of oximes with tert-butyl hypoiodite,8 or by dehydration of O-silylated hydroxamic acids.9 Nitrile imines can be generated as transient intermediates in solution by treatment of hydrazonyl halides with triethylamine.10 Another type of cycloaddition is the Staudinger reaction between imines and ketenes or appropriate acyl chlorides.11 This reaction is one of the most commonly used methods for the synthesis of the β-lactam scaffold. The βlactam ring is an important structural element in a large number of antibiotics. Current interest in these species has been expressed in the form of several recent publications.12 In our previous study, we examined cycloaddition reactions of 3,4-dihydro-β-carbolines to give new tetracyclic alkaloids.13 As a continuation of our work, we now describe the cycloaddition of 4-substituted 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a–c with 1,3-dipoles, such as nitrile oxides or nitrile imines, generated in situ. We also examined the Staudinger reaction of model compound 4b. The starting materials 4a–c were prepared according to literature procedures from commercially available [2-(2thienyl)ethyl]amine. The amine was acylated with suitable acyl chlorides and subjected to ring closure under the standard conditions for the Bischler–Napieralski reaction.14 First, we investigated the reaction of 4-substituted 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a–c with nitrile imines. The appropriate nitrile imines, which served as active 1,3-dipoles, were prepared in situ from N-phenylbenzenecarbohydrazonyl chloride (5a) or its 4-nitro derivative 5b. The reaction was carried out by using 1.5 equivalents of reactant 5a or 5b in the presence of triethylamine in dichloromethane and gave the expected tetrahydrothienotriazolopyridine derivatives 6a–f (Scheme 1 and Table 1). Substrate 5b, bearing an electron-withdrawing nitro group on the phenyl ring, required shorter reaction times (20 minutes) than the unsubstituted substrate 5a (24 hours). The products 6a–f were obtained in good-to-excellent yields (76–99%). The methyl-substituted products 6a and 6d were isolated in somewhat lower yields (76% and 88%, respectively) than those with cyclohexyl or phenyl substituents, possibly because in the methylated reactant 4a, small amounts of the enamine form may be present

Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material.

Abstract: The reaction of 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives with 1,3-dipoles, such as a nitrile oxides or nitrile imines, gave novel fused heterocycles. The Staudinger reaction of the starting material was also studied. This reaction was stereoselective and exclusively gave racemic cis-cycloadducts in which the thienopyridine core was fused with a β-lactam ring.

PAPER

M. Milen et al.

and could react with reactant 5a or 5b. Analogous reactions of enamines with nitrile imines have been reported in the literature.15 However, the C=C double bond is less reactive than the polarized C=N double bond and, as a consequence, byproducts may have been formed only in small quantities. In the cases of the cyclohexyl-substituted substrates 4b and 4e, the corresponding enamines cannot react with the nitrile imine as a result of steric hindrance, whereas the phenyl-substituted substrate 4c cannot undergo enamine formation. This provides a convincing explanation as to why products 6b, 6c, 6e, and 6f were obtained in excellent yields. Ar

R N +

N

Ph

N

Ar

N

N Ph

R

CH2Cl2

N

26 °C

S

S

4a–c

– HCl

Et3N Cl Ph

N

H N

6a–f

R

O N

Ar N

CH2Cl2 Ar

+

C N O 26 °C, 20–90 min

S 4a–c

N

R

Et3N

S

– HCl OH N

Ar

9a–c R = Me (a), Cy (b), Ph (c) Ar = 4-ClC6H4

Cl 8

Scheme 2

Table 2 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4a–c into 9a–c Product

R

Time (min)

Yield (%)

9a

Me

20

89

9b

Cy

90

84

9c

Ph

90

86

Ar

5a,b

Scheme 1 Table 1 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4a–c into 6a–f Product

R

Ar

Time

Yield (%)

6a

Me

Ph

24 h

76

6b

Cy

Ph

24 h

82

6c

Ph

Ph

24 h

87

6d

Me

4-O2NC6H4

20 min

88

6e

Cy

4-O2NC6H4

20 min

96

6f

Ph

4-O2NC6H4

20 min

99

The second model reaction was that of 4-substituted 6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a–c with nitrile oxides. An oxadiazolo ring was obtained by reaction with the nitrile oxide generated from 4-chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (8) at 26 °C in dichloromethane in the presence of triethylamine (Scheme 2 and Table 2). When the R group was a bulky substituent such as cyclohexyl or phenyl, the reaction required a longer time of 90 minutes. Products 9a–c were all obtained in similar yields of 84–89%. The harder oxygen atom of the nitrile oxide attacks the more-polarized C=N function of 4a or 4b rather than the C=C double bond of the corresponding enamine. Comparison of the two types of reaction discussed above shows that the nitrile oxide was more reactive than the nitrile imines. This difference in reactivity of 1,3-dipoles has been previously observed.13 We found that the reactions under discussion do not occur by a concerted mechanism but instead occur in a stepwise manner.13

Synthesis 2012, 44, 3447–3452

Finally, we studied the Staudinger reaction of 4-cyclohexyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (4b). Compound 4b was treated with (aryloxy)ketenes generated from the corresponding (aryloxy)acetyl chloride precursors (10a–c) in the presence of triethylamine in dichloromethane. Products 11a–c were obtained in yields of 61, 86, and 61%, respectively (Scheme 3 and Table 3). The higher yield obtained in the case of the 4-chloro-2-nitrophenyl substituent is due to the greater ease with which reactant 10b undergoes deprotonation at the methylene group. Two new stereocenters were formed in the reaction, providing the cis-cycloadducts exclusively. Table 3 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4b into 11a–c Product

Ar

Time (min)

Yield (%)

11a

4-ClC6H4

20

61

11b

2-O2N-4-ClC6H3

90

86

11c

2-naphthyl

90

61

A similar stereospecificity has been observed in an analogous reaction that we previously investigated by means of high-level quantum chemical calculations. In the stereospecific Staudinger reaction investigated, two possible pathways have been suggested.16 One route involves acylation of the imine nitrogen by the acyl chloride, and the other involves formation of an unstable ketene from the reagent by dehydrohalogenation by triethylamine, with subsequent formation of a cumulene that might act as the acylating agent. These new thienopyridine derivatives with a β-lactam ring might show antibacterial activities, because β-lactams © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York


3448

PAPER

New Thienopyridine Derivatives

Ar

O

O

C C O H

R N +

NEt3

– HCl

0 → 26 °C 20 min CH2Cl2

S

O

4b Ar

O

Ar ArO

O

R N

3449

O R N

S INT

Cl

S 11a–c

10a–c R = Cy Ar = 4-ClC6H4 (a), 2-O2N-4-Cl-C6H3 (b), 2-naphthyl (c)

Scheme 3

Figure 4 Perspective view of 11a

In summary, we prepared twelve representative examples of three novel tricyclic thienopyridine ring systems, which are biologically important fused scaffolds. The heterocyclic rings were constructed by 1,3-dipolar cycloaddition reactions, whereas the β-lactam ring was prepared by a Staudinger reaction. The latter protocol gave products in a diastereospecific manner, providing the cis-cycloadduct exclusively. Commercially available reagents were purchased from SigmaAldrich and used without further purification. All melting points were measured with a Kofler–Boëtius microapparatus and are uncorrected. 1H and 13C NMR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (500 and 125 MHz for 1H and 13C NMR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (400 and 100 MHz for 1H and 13C NMR spectra, respectively). DMSO-d6 or CDCl3 was used as the solvent, and TMS was used as the internal standard.

Figure 2 Perspective view of 6f co-crystallized with one molecule of chloroform

Figure 3 Perspective view of 9c

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

The FT-IR spectra of KBr pellets or neat samples were recorded with a Bruker Vector 22 spectrometer. Single-crystal X-ray measurements were carried out on a Rigaku R-Axis Spider instrument. Elemental analyses were performed with a Vario EL III analyzer. The reactions were monitored by analytical TLC on silica gel 60 PF254. Analytical samples of new compounds were obtained by crystallization. All reactions were carried out in anhyd solvents under argon. Reagents 5a and 5b were prepared from N-phenylbenzohydrazide or N-(4-nitrophenyl)benzohydrazide, respectively, by treatment with Ph3P and CCl4 according to the procedure described in the literature.17 4-Chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (8) was prepared from 4-chlorobenzaldehyde according to the procedure described in the literature.18 Aryloxyacetyl chlorides (10a–c) were synthesized from the appropriate aryloxyacetic acids by a procedure described in the literature.19 1,5,6,9b-Tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines 6a–f; General Procedure N-Arylbenzenecarbohydrazonoyl chloride 5a (1.95 mmol, 0.45 g) or 5b (1.95 mmol, 0.54 g) was added in one portion to a stirred solution of the appropriate 6,7-dihydrothienopyridine derivative 4a–c (1.3 mmol) and Et3N (2.0 mmol, 0.28 mL) in CH2Cl2 (20 mL). The mixture was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (TLC: 20 min with 5b; 24 h with 5a). The mixture was then washed with H2O (2 × 10 mL), and the organic layer was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography [silica gel (PF254), hexane–CH2Cl2].

Synthesis 2012, 44, 3447–3452


fused with sulfur-containing heterocycles form a wellknown group of antibiotics that includes penicillins, cephalosporins, and penems. The structures of products 6a–f, 9a–c, and 11a–c were confirmed by 13C and 1H NMR spectroscopy and by IR spectroscopy. The presence of the new ring systems were also confirmed by single-crystal X-ray analyses. Perspective views of compounds 6f, 9c, and 11a are shown in Figures 2–4 (C, gray; H, black; N, blue; O, red; S, orange; Cl, yellow).

PAPER

M. Milen et al.

9b-Methyl-1,3-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6a) Yield: 0.34 g (76%); white crystals; mp 149–151 °C (MeCN).

9b-Cyclohexyl-3-(4-nitrophenyl)-1-phenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6e) Yield: 0.57 g (96%); orange crystals; mp 236–237 °C (EtOH).

IR (KBr): 1596, 1491, 1300, 752 cm–1.

IR (KBr): 2930, 1593, 1491, 1300, 1115, 766 cm–1.

1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.67–7.63 (m, 2 H), 7.45–7.41 (m, 3 H), 7.32–7.25 (m, 4 H), 7.11–7.07 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.94–3.89 (m, 1 H), 3.31–3.24 (m, 1 H), 2.74–2.65 (m, 1 H), 2.52–2.46 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H).

1

13

C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153.6 (C=N), 145.5 (C=), 136.2 (C=), 135.2 (C=), 129.5 (HC=), 129.2 (C=), 128.6 (HC=), 128.5 (HC=), 127.8 (HC=), 125.8 (HC=), 123.9 (HC=), 122.9 (HC=), 121.2 (HC=), 86.6 (C), 41.7 (CH2), 28.3 (CH3), 24.2 (CH2).

Anal. Calcd for C21H19N3S (345.47): C, 73.01; H, 5.54; N, 12.16; S, 9.28. Found: C, 72.65; H, 5.49; N, 12.05; S, 9.25.

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.07–8.02 (m, 2 H), 7.77–7.74 (m, 2 H), 7.51–7.48 (m, 3 H), 7.38–7.34 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.17–7.16 (m, 1 H), 4.01–3.96 (m, 1 H), 3.10–3.04 (m, 1 H), 2.74–2.66 (m, 2 H), 2.64–2.59 (m, 1 H), 1.82–1.68 (m, 4 H), 1.55– 1.51 (m, 1 H), 1.38–1.16 (m, 5 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 154.4 (C=N), 148.9 (=C–NO2), 141.4 (C=), 138.8 (C=), 131.7 (C=), 130.4 (HC=), 129.0 (HC=), 128.4 (C=), 128.1 (HC=), 126.9 (HC=), 125.4 (HC=), 121.9 (HC=), 113.5 (HC=), 88.9 (C), 46.6 (CH2), 46.3 (CH), 26.5 (CH2), 26.3 (two signals: 26.33, 26.28) (2 × CH2), 26.0 (CH2), 25.6 (CH2), 25.1 (CH2).

9b-Cyclohexyl-1,3-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6b) Yield: 0.44 g (82%); pale-yellow crystals; mp 173–174 °C (MeCN).

Anal. Calcd for C26H26N4O2S (458.59): C, 68.10; H, 5.71; N, 12.22; S, 6.99. Found: C, 67.76; H, 5.66; N, 12.14; S, 6.90.

IR (KBr): 2927, 1595, 1489, 1296, 1227, 701 cm–1.

3-(4-Nitrophenyl)-1,9b-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6f) Yield: 0.58 g (99%); brick-red crystals; mp 249–251 °C (MeCN).

1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.73–7.71 (m, 2 H), 7.46–7.39 (m, 3 H), 7.18–7.14 (m, 4 H), 6.96–6.92 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.98–3.96 (m, 1 H), 3.18–3.12 (m, 1 H), 2.72–2.66 (m, 1 H), 2.50–2.46 (m, 1 H), 2.34–2.26 (m, 2 H), 1.90–1.86 (m, 1 H), 1.78–1.74 (m, 2 H), 1.52–1.20 (m, 6 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 152.3 (C=N), 145.5 (C=), 138.6 (C=), 133.4 (C=), 129.6 (C=), 129.2 (HC=), 128.6 (HC=), 128.2 (HC=), 127.9 (HC=), 126.3 (HC=), 122.8 (HC=), 122.1 (HC=), 120.4 (HC=), 49.1 (CH), 45.1 (CH2), 27.6 (CH2), 26.9 (CH2), 26.8 (CH2), 26.6 (CH2), 26.4 (CH2), 24.4 (CH2). Anal. Calcd for C26H27N3S (413.59): C, 75.51; H, 6.58; N, 10.16; S, 7.75. Found: C, 75.52; H, 6.67; N, 10.14; S, 7.66. 1,3,9b-Triphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6c) Yield: 0.46 g (87%); white crystals; mp 225–227 °C (MeCN). IR (KBr): 1592, 1492, 1322, 849, 749 cm–1. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.67–7.64 (m, 2 H), 7.63–7.60 (m, 2 H), 7.44–7.40 (m, 6 H), 7.09–7.05 (m, 2 H), 7.00–6.97 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.84–6.80 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 5.3, 1 H), 3.78–3.73 (m, 1 H), 3.14–3.07 (m, 1 H), 2.77–2.70 (m, 1 H), 2.54– 2.49 (m, 1 H). 13

C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 150.8 (C=N), 144.5 (C=), 143.3 (C=), 137.9 (C=), 132.7 (C=), 129.4 (HC=), 129.0 (HC=), 128.8 (HC=), 128.7 (HC=), 128.6 (HC=), 128.3 (HC=), 128.2 (HC=), 127.8 (HC=), 127.0 (HC=), 121.5 (HC=), 120.8 (HC=), 118.4 (HC=), 89.7 (C), 39.3 (CH2), 24.1 (CH2).

Anal. Calcd for C26H21N3S (407.54): C, 76.63; H, 5.19; N, 10.31; S, 7.87. Found: C, 76.58; H, 5.34; N, 10.32; S, 7.74.

IR (KBr): 1591, 1490, 1303, 1109 cm–1. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.95–7.92 (m, 2 H), 2.62–2.60 (m, 2 H), 7.51–7.47 (m, 4 H), 7.46–7.43 (m, 4 H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.06–6.03 (m, 2 H), 3.84–3.79 (m, 1 H), 3.22–3.15 (m, 1 H), 2.81–2.73 (m, 1 H), 2.64–2.59 (m, 1 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 153.3 (C=N), 147.6 (=C–NO2), 140.4 (C=), 138.3 (C=), 137.8 (C=), 133.1 (C=), 130.4 (HC=), 129.5 (HC=), 128.9 (HC=), 128.3 (HC=), 127.9 (HC=), 127.3 (C=), 126.0 (HC=), 125.2 (HC=), 123.5 (HC=), 113.4 (HC=), 87.6 (C), 39.1 (CH2), 24.3 (CH2).

Anal. Calcd for C26H20N4O2S (452.54): C, 69.01; H, 4.45; N, 12.38; S, 7.09. Found: C, 68.72; H, 4.47; N, 12.30; S, 7.02. 9b-Substituted 3-(4-Chlorophenyl)-6,9b-dihydro-5H[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridines 9a–c; General Procedure Carboximidoyl chloride 8 (0.25 g, 1.3 mmol for 4a; 0.30 g, 1.56 mmol for 4b or 4c) was added in one portion to a stirred soln of the appropriate 6,7-dihydrothienopyridine 4a–c (1.3 mmol) in CH2Cl2 (20 mL). The mixture was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (20–90 min) then washed with H2O (2 × 10 mL). The organic layer was dried (MgSO4), and concentrated in vacuo to give a residue that was purified by flash chromatography [silica gel (PF254), hexane–CH2Cl2]. 3-(4-Chlorophenyl)-9b-methyl-6,9b-dihydro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9a) Yield: 0.35 g (89%); off-white crystals; mp 172–175 °C (MeCN). IR (KBr): 1583, 1492, 1391, 1352, 835, 822 cm–1.

9b-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-1-phenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6d) Yield: 0.45 g (88%); red crystals; mp 212–213 °C (MeCN).

1

IR (KBr): 1592, 1474, 1293, 1113, 830 cm–1.

13

1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.13–8.10 (m, 2 H), 7.67–7.64 (m, 2 H), 7.50–7.46 (m, 3 H), 7.43–7.39 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.97–3.92 (m, 1 H), 3.38–3.32 (m, 1 H), 2.74–2.67 (m, 1 H), 2.61–2.57 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 154.4 (C=N), 149.0 (=C–NO2), 139.4 (C=), 137.3 (C=), 135.2 (C=), 130.4 (HC=), 128.8 (HC=), 128.0 (HC=), 125.4 (two signals: 125.43, 125.39) (2 × HC=), 123.2 (HC=), 114.6 (HC=), 84.4 (C), 42.1 (CH2), 27.8 (CH3), 24.6 (CH2). Anal. Calcd for C21H18N4O2S (390.47): C, 64.60; H, 4.65; N, 14.35; S, 8.21. Found: C, 64.40; H, 4.62; N, 14.30; S, 8.16.

Synthesis 2012, 44, 3447–3452

H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53–7.50 (m, 2 H), 7.44–7.42 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.75–3.70 (m, 1 H), 3.42–3.35 (m, 1 H), 2.62–2.53 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H).

C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.3 (C=N), 136.7 (C=), 136.2 (C=), 135.1 (ClC=), 129.3 (HC=), 129.2 (HC=), 124.9 (HC=), 124.5 (C=), 123.7 (HC=), 97.3 (C), 42.1 (CH2), 26.3 (CH3), 23.9 (CH2).

Anal. Calcd for C15H15ClN2OS (304.80): C, 59.11; H, 4.30; Cl, 11.63; N, 9.19; S, 10.52. Found: C, 59.10; H, 4.19; Cl, 11.77; N, 9.23; S, 10.44. 3-(4-Chlorophenyl)-9b-cyclohexyl-6,9b-dihydro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9b) Yield: 0.41 g (84%); white crystals; mp 159–161 °C (MeCN). IR (KBr): 1593, 1409, 1228, 1091, 829 cm–1.



3450

PAPER

New Thienopyridine Derivatives

3451

1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57–7.54 (m, 2 H), 7.45–7.42 (m, 2 H), 7.16 (dd, J1 = 0.6 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.73–3.68 (m, 1 H), 3.44–3.38 (m, 1 H), 2.72–2.65 (m, 1 H), 2.62–2.58 (m, 1 H), 2.19–2.09 (m, 2 H), 1.86–1.82 (m, 1 H), 1.78– 1.74 (m, 1 H), 1.74–1.69 (m, 1 H), 1.50–1.46 (m, 1 H), 1.37–1.30 (m, 2 H), 1.22–1.16 (m, 3 H).

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.20–4.14 (m, 1 H), 3.38–3.31 (m, 1 H), 3.14–3.07 (m, 1 H), 2.96–2.90 (m, 1 H), 2.34–2.28 (m, 1 H), 2.03–1.98 (m, 1 H), 1.81–1.72 (m, 3 H), 1.71–1.66 (m, 1 H), 1.47–1.34 (m, 2 H), 1.15–1.02 (m, 3 H).

13

13

Anal. Calcd for C20H21ClN2OS (372.92): C, 64.42; H, 5.68; Cl, 9.51; N, 7.51; S, 8.60. Found: C, 64.28; H, 5.66; Cl, 9.64; N, 7.51; S, 8.50. 3-(4-Chlorophenyl)-9b-phenyl-6,9b-dihydro-5H-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9c) Yield: 0.41 g (86%); white crystals; mp 161–162 °C (MeCN). IR (KBr): 1589, 1450, 1405, 824, 765, 700 cm–1. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58–7.56 (m, 2 H), 7.53–7.51 (m, 2 H), 7.44–7.41 (m, 2 H), 7.40–7.37 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.71–3.66 (m, 1 H), 3.42–3.35 (m, 1 H), 2.78–2.67 (m, 2 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 156.7 (C=N), 141.8 (C=), 136.8 (C=), 136.7 (C=), 134.3 (ClC=), 129.4 (HC=), 129.2 (HC=), 128.9 (HC=), 128.2 (HC=), 127.2 (HC=), 126.3 (HC=), 124.1 (C=), 123.6 (HC=), 99.0 (C), 41.5 (CH2), 24.0 (CH2).

Anal. Calcd for C20H15ClN2OS (366.87): C, 65.48; H, 4.12; Cl, 9.66; N, 7.64; S, 8.74. Found: C, 65.28; H, 4.07; Cl, 9.69; N, 7.64; S, 8.65. 8-Aryl-8a-cyclohexyl-4,5,8,8a-tetrahydro-7H-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one 11a–c; General Procedure A soln of the appropriate aryloxyacetyl chloride 10a–c (2.60 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) was added a stirred solution of dihydrothienopyridine 4b (1.3 mmol, 0.29 g) and Et3N (2.60 mmol, 0.36 mL) in CH2Cl2 (20 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (20 min). The mixture was then washed with H2O (2 × 10 mL), and the organic layer was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography [silica gel (PF254), hexane–CH2Cl2]. (8R*,8aR*)-8-(4-Chlorophenoxy)-8a-cyclohexyl-4,5,8,8a-tetrahydro-7H-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11a) Yield: 0.31 g (61%); white crystals; mp 160–161 °C (MeCN). IR (KBr): 1753, 1491, 1245, 828 cm–1. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.27–7.24 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.03–7.00 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.22–4.17 (m, 1 H), 3.30–3.23 (m, 1 H), 3.12–3.05 (m, 1 H), 2.92–2.86 (m, 1 H), 2.16–2.10 (m, 1 H), 2.10–2.05 (m, 1 H), 1.81–1.77 (m, 1 H), 1.73–1.63 (m, 3 H), 1.37–1.19 (m, 2 H), 1.14– 1.00 (m, 3 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 166.7 (C=O), 156.3 (=C–O), 134.9 (C=), 134.5 (C=), 129.5 (HC=), 127.2 (ClC=), 124.9 (HC=), 123.4 (HC=), 117.0 (HC=), 87.0 (CH–O), 66.9 (C), 43.0 (CH2), 36.9 (CH), 30.0 (CH2), 28.9 (CH2), 26.7 (CH2), 26.3 (2 × CH2), 23.5 (CH2).

Anal. Calcd for C21H22ClNO2S (387.93): C, 65.02; H, 5.72; Cl, 9.19; N, 3.61; S, 8.27. Found: C, 65.04; H, 5.76; Cl, 9.16; N, 3.55; S, 8.20. (8R*,8aR*)-8-(4-Chloro-2-nitrophenoxy)-8a-cyclohexyl4,5,8,8a-tetrahydro-7H-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11b) Yield: 0.48 g (86%); white crystals; mp 124–126 °C (i-PrOH). IR (KBr): 1743, 1523, 1345, 1270, 1252 cm–1.


C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 165.7 (C=O), 149.4 (=C–O), 139.9 (=C–NO2), 134.9 (C=), 134.3 (HC=), 134.2 (C=), 127.2 (ClC=), 125.3 (HC=), 125.1 (HC=), 123.4 (HC=), 119.2 (HC=), 87.6 (CH–O), 66.4 (C), 42.9 (CH2), 37.0 (CH), 29.9 (CH2), 28.8 (CH2), 26.4 (CH2), 26.2 (CH2), 26.1 (CH2), 23.1 (CH2). Anal. Calcd for C21H21ClN2O4S (432.93): C, 58.26; H, 4.89; Cl, 8.19; N, 6.47; S, 7.41. Found: C, 58.31; H, 4.89; Cl, 8.29; N, 6.46; S, 7.41. (8R*,8aR*)-8a-Cyclohexyl-8-(2-naphthyloxy)-4,5,8,8a-tetrahydro-7H-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11c) Yield: 0.32 g (61%); white foam. IR (KBr): 2929, 1760, 1630, 1600, 1254, 1217 cm–1. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.80–7.77 (m, 2 H), 7.74–7.71 (m, 1 H), 7.47–7.43 (m, 1 H), 7.39–7.35 (m, 2 H), 7.27 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.27–4.21 (m, 1 H), 3.30–3.24 (m, 1 H), 3.17–3.08 (m, 1 H), 2.93–2.88 (m, 1 H), 2.19–2.88 (m, 1 H), 2.19–2.11 (m, 2 H), 1.83–1.77 (m, 1 H), 1.71–1.61 (m, 3 H), 1.34–1.23 (m, 1 H), 1.22–1.14 (m, 1 H), 1.14–1.06 (m, 1 H), 1.05–0.98 (m, 1 H). 13

C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 166.9 (C=O), 155.5 (=C–O), 134.9 (C=), 134.7 (C=), 134.3 (C=), 129.8 (HC=), 129.6 (C=), 127.7 (HC=), 127.0 (HC=), 126.6 (HC=), 125.0 (HC=), 124.2 (HC=), 123.4 (HC=), 118.5 (HC=), 108.9 (HC=), 86.7 (CH–O), 67.2 (C), 42.9 (CH2), 37.0 (CH), 30.1 (CH2), 29.0 (CH2), 26.7 (CH2), 26.30 (two signals: 26.304, 26.296) (2 × CH2), 23.7 (CH2). Anal. Calcd for C25H25NO2S (403.55): C, 74.41; H, 6.24; N, 3.47; S, 7.95. Found: C, 74.58; H, 6.31; N, 3.28; S, 7.71. Crystallographic data for compounds 6f, 9c, and 11a have been deposited with the accession numbers CCDC 885578, CCDC 885577, and CCDC 885579, respectively, and can be obtained free of charge from the Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; Fax: +44(1223)336033; E-mail: [email protected]; Web site: www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html.

Acknowledgment The authors are grateful to Réka Puskás for the microanalyses.

References (1) (a) Quinn, M. J.; Fitzgerald, D. J. Circulation 1999, 100, 1667. (b) CAPRIE Steering Committee Lancet, 1996, 348, 1329 (c) Sabatine, M. S. Eur. Heart. J. Suppl. 2006, 8, G31. (d) Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 240. (e) Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Magyari, B.; Kónyi, A.; Pintér, T.; Horváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, 384. (2) (a) van der Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E.; Noorduin, W. L.; Meekes, H.; van Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1195. (b) Aw, D.; Sharma, J. C. Postgrad. Med. J. 2012, 88, 34. (c) Meves, S. H.; Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thromb. Haemostasis 2012, 107, 69. (3) Aillaud, I.; Haurena, C.; Le Gall, E.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, 8144. Synthesis 2012, 44, 3447–3452


C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 157.2 (C=N), 136.6 (C=), 136.5 (C=), 134.6 (ClC=), 129.5 (HC=), 129.2 (HC=), 124.7 (HC=), 124.6 (C=), 123.4 (HC=), 100.9 (C), 47.5 (CH), 43.9 (CH2), 27.5 (CH2), 26.6 (CH2), 26.5 (CH2), 26.0 (CH2), 25.8 (CH2), 24.0 (CH2).

1

M. Milen et al.

(4) (a) Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863. (b) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765. (c) Boger, D. L.; Choi, Y.; Ishikawa, H.; Velicky, J.; Elliott, G. I. Org. Lett. 2005, 7, 4539. (5) (a) Grundmann, C. Synthesis 1970, 344. (b) Ferwanah, A.R. S.; Awadallah, A. D. Molecules 2005, 10, 492. (6) Liu, K.-Ch.; Shelton, B. R.; Howe, R. K. J. Org. Chem. 1980, 45, 3916. (7) Mukaiyama, T.; Hoshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339. (8) Minakata, S.; Okumura, S.; Nagamachi, T.; Takeda, Y. Org. Lett. 2011, 13, 2966. (9) Muri, D.; Bode, J. W.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2000, 2, 539. (10) (a) Shawali, A. S. Heterocycles 1983, 20, 2239. (b) Shawali, A. S. Chem. Rev. 1993, 93, 2731. (11) (a) Staudinger, M. Justus Liebigs Ann. Chem. 1907, 356, 51. (b) France, S.; Guerin, D. J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2985. (c) Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6060. (12) (a) Mehta, P. D.; Sengar, N. P. S.; Pathak, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5541. (b) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3205. (c) Jiang, J.A.; Zhai, J.-J.; Yu, X.-H.; Teng, X.; Ji, Y.-F. Synthesis 2012, 44, 207.

Synthesis 2012, 44, 3447–3452

PAPER (13) (a) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377. (b) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 1811. (14) For the synthesis of 4-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine, see: (a) Dressler, M. L.; Joullié, M. M. J. Het. Chem. 1970, 7, 1257. For the synthesis of 4-cyclohexyl-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine, see: (b) Madsen, P.; Lundbeck, J. M.; Jakobsen, P.; Varming, A. R.; Westergaard, N. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2277. For the synthesis of 4-phenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine, see: (c) Bremner, J. B.; Browne, E. J.; Davies, P. E. Aust. J. Chem. 1980, 33, 1335. (15) (a) Miao, W.-S.; Xiong, F.; Wang, M.-X.; Huang, Z.-T. Synth. Commun. 2000, 30, 3255. (b) Abdallah, T. A. Synth. Commun. 2002, 32, 2459. (16) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. Curr. Org. Chem. in press. (17) Rowe, J. E.; Hegarty, A. F. J. Org. Chem. 1984, 49, 3038. (18) Peifer, C.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer, D.; Laufer, S. J. Med. Chem. 2007, 50, 1213. (19) Chandramouli; Udupi, R. H.; Bindu, V. H. Orient. J. Chem. 2007, 23, 1077. Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material.

3452



NEGYEDIK KÖZLEMÉNY

Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011

Journal of Sulfur Chemistry iFirst, 2011, 1–9

Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur Mátyás Milena,b , Péter Ábrányi-Balogha , András Dancsób and György Keglevicha * a Department

of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, Hungary; b EGIS Pharmaceuticals Plc., Division for Chemical Research, 1475 Budapest, PO Box 100, Hungary (Received 3 October 2011; final version received 9 November 2011 ) Thioamides are prepared in moderate-to-good yields from the benzylamines or benzylamine derivatives by treatment with elemental sulfur under microwave and solvent-free conditions at 170◦ C in 15 min. MW 170°C/15 min S8 Ar

NH2 no solvent

S Ar

N H

Ar

Ar

MW 170°C/15 min S8 R N no solvent H

MW 170°C/15 min S8

S Ar

N H

R NH

no solvent

R = alkyl, aralkyl; Ar = aryl

NH S

Keywords: benzylamines; thionation; thioamides; fused piperidine derivatives; microwave irradiation

1.

Introduction

Thioamides are valuable intermediates in organic chemistry (1). Moreover, this functional group constitutes an important part of some pharmacophores with widespread applications (2). A number of methods have been reported in the literature for the preparation of thioamides. In general, they were synthesized from the corresponding nitriles using thioacetic acid (3), O,O-dialkyl dithiophosphates (4), diphenylphosphinodithioic acid (5), sodium trimethylsilanethiolate (6), Dowex SH (7), or sodium hydrogen sulfide/diethylamine hydrochloride (8) as the reagent. Thioamides have also been prepared from amides, reacting them with tetraphosphorus decasulfide, either with or without additives (9), or using Lawesson’s reagent (10), ethylaluminum sulfide (11), or boron sulfide (12). Another method for the synthesis of thioamides utilizes elemental sulfur in the Willgerodt–Kindler reaction involving amines and aldehydes or ketones (13). Sulfur as a simple, inexpensive, and versatile reagent has been used in numerous organic transformations in the past several years (14). Our aim was to study the reaction of a variety of arylmethylamine derivatives with elemental sulfur under microwave (MW) conditions. *Corresponding author. Email: [email protected]

ISSN 1741-5993 print/ISSN 1741-6000 online © 2011 Taylor & Francis http://dx.doi.org/10.1080/17415993.2011.640329 http://www.tandfonline.com

2 M. Milen et al.


2.

Results and discussion

The thionation reaction of benzylamine (1a) was studied using 2 equiv. of sulfur (Scheme 1). The thionation was carried out under MW and solvent-free conditions at 170◦ C for 15 min. A mixture, containing N-(benzyl)thiobenzamide (2a) and thiobenzamide (3), was obtained and the components were isolated in 71 and 2.4% yields, respectively. Poupaert et al. (15) have studied this reaction, but product 2a was obtained only in 29% yield under traditional heating at 130◦ C for 2 h. A modest yield of 23% was reported using the MW technique. In addition, Aghapoor et al. (16) prepared compound 2a from imine 4, that was thought to be the intermediate of the 1a→2a transformation, in a 71% yield upon MW irradiation. MW 170°C/15min S8

NH2

S

S N H

no solvent 1a

NH2

+

2a (71%)

3 (2.5%)

N

4

Scheme 1. The thionation reaction of benzylamine. The reaction was then extended to the 4-methoxy-, 4-chloro-, and 3,4-dimethoxy-benzylamines, as well as 2-thienylmethylamine (1b–1e) (Scheme 2). In all cases, thioamide derivatives (2b–2e) were isolated. After chromatography, the yields were 64–80%. The structures of the products were confirmed by 1 H- and 13 C NMR, IR, as well as mass spectrometry.

Ar

NH2 1b-e

MW 170°C/15min S8 no solvent

S Ar

N H 2b-e

Ar

Ar = 4-methoxyphenyl (b,76%), 4-chlorophenyl (c,64%), 3,4-dimethoxyphenyl (d,67%), 2-thienyl (e,80%)

Scheme 2. The reaction of benzylamine derivatives and 2-thienylmethylamine. The thionation reactions of N-substituted benzylamines (5a–5e) were also studied under the same conditions. The reaction of N-methylbenzylamine (5a) with sulfur furnished a mixture of two products N-(methyl)thiobenzamide (6a) and N-benzyl-N-methyl-thiobenzamide (7) in yields of 79 and 9%, respectively (Scheme 3). Compound 7 is known in the literature but it has not been adequately characterized (17). At 30◦ C, 7 consists of a 1:1 mixture of two rotamers. In CDCl3 , the Me signal of the rotamers appears at 3.47 and 3.00 ppm, while the methylene group of the two forms is seen at 5.44 and 4.71 ppm. In DMSO, these peaks appear at δH 3.37/2.99 and 5.41/4.73 and a coalescence point could be observed at 150◦ C. The methyl and methylene signals appeared at 3.22 and 5.11 ppm, respectively.

Journal of Sulfur Chemistry 3

MW 170°C/15min S8


N H

S

S N H

no solvent

5a

N

+

7 (9%)

6a (79%)

Scheme 3. The thionation of N-methylbenzylamine. Two products were also obtained from N-isopropylbenzylamine (5b); the main component was thioamide derivative 6b, while N-benzyl-thiobenzamide (2a) was isolated as a by-product (Scheme 4). MW 170°C/15min S8

N H

no solvent

5b

S N H

+

2a (24%)

6b (53%)

Scheme 4. The thionation of N-isopropylbenzylamine. Utilization of N-tert-butyl and N-phenylbenzylamines (5c and 5d) in the reaction with sulfur resulted in formation of the products 6c and 6d in poor yields (20%). Formation of the expected products (6c and 6d) was accompanied by unidentified by-products (Scheme 5).

N H

R

MW 170°C/15min S8

S N H

no solvent

5c,d

R

6c,d

R = t- Bu (c, 24%), Ph (d, 21%)

Scheme 5. The thionation of other two N-substituted benzylamines. The use of dibenzylamine (5e) as the starting material in the reaction with sulfur led to product 2a that was isolated in 69% yield. However, this was not a clear-cut reaction, because four byproducts thiobenzyl alcohol (8), dibenzyl sulfide (9), disulfide (10), and trisulfide (11) were also formed in a ratio of 1:1:16:17 (Scheme 6). In the 1 H NMR spectrum of the reaction mixture, four absorptions at 4.19, 4.15, 4.02, and 3.60 ppm characteristic of the methylene group of the benzyl moiety could be seen. The protons of the phenyl ring were observed in the region between 7.11 and 7.35 ppm. GC-MS confirmed the elemental composition of the by-products 8–11, which exhibited the anticipated m/z values at 124, 214, 246, and 278. Finally, the reactions of fused piperidine derivatives with sulfur were studied. 1,2,3,4Tetrahydroisoquinoline (12), 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (13), and 1,2,3,4-tetrahydroβ-carboline (14) were converted to products 15, 16, and 17 in yields of 83, 69, and 84%, respectively (Scheme 7). The reaction of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (12) with sulfur was described in the literature; in refluxing pyridine for 6 h, compound 15 was obtained in 85% yield (18). It is worth mentioning that the reaction of methyl 1,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxy-isoquinoline-3-carboxylate with elemental sulfur in nitrobenzene (19a) or methyl

4 M. Milen et al.

SH


8 S

MW 170°C/15min S8

N H

S 9

N H

no solvent

+

2a

5e

S

S

10 S

S

S

11

Scheme 6. The thionation of dibenzylamine.

MW 170°C/15min S8 NH

NH

no solvent

S 15 (83%)

12 MW 170°C/15min S8

S NH

NH

no solvent

S 16 (69%)

13

NH N H

S

MW 170°C/15min S8 no solvent

14

NH N H

S

17 (84%)

Scheme 7. The thionation of fused piperidine derivatives.

1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-carboxylate in xylene (19b) results in the formation of isoquinolines. A similar dehydroaromatization of 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines with sulfur afforded crenatine (19c) and eudistomins S and T (19d). Compounds 15, 16, and 17 are known in the literature and are important synthetic intermediates (20). Our method for syntheses of these compounds is novel and simpler than those described in the literature (20d, 20g, 21). Overall, 14 thioamides were synthesized. Compounds 2c, 2d, and 2e are new and 7 has been described, but not characterized (17). All products were characterized by 13 C and 1 H NMR, as well as mass spectral data.



3.

Conclusions

Our aim was to study the reaction of a variety of arylmethylamine derivatives, including species that contain a heteroarylmethylamine moiety, with elemental sulfur under MW conditions and to find a more effective method for the synthesis of thioamides. The conditions we developed are far superior to previous methods reported in the literature since the reaction times dropped from hours to 15 min and the use of solvents and dangerous or expensive reagents is avoided. In the reaction of primary amines, the coupling of two molecules was also observed in addition to the expected thionation. Moreover, under these conditions, these dibenzylamine derivatives became the main products of the reactions. This coupling reaction was only observed in the case of benzyl-methylamine from among the secondary amines. The thionation of dibenzylamine afforded interesting by-products. The reaction of fused piperidine derivatives with sulfur led to the appropriate thioamides in good yields.

4.

Experimental

4.1. General Melting points were determined on a Kofler–Boëtius microapparatus and were not corrected. 1 H and 13 C NMR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 (500 and 125 MHz, respectively) or with a Bruker Avance III (400 and 100 MHz, respectively) spectrometer. Deuterated dimethyl sulfoxide ([d6 ]DMSO) or CDCl3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts (δ) and coupling constants (J) are given in ppm and in Hz, respectively. Infrared (IR) spectra were recorded using KBr pellets or neat samples with a Bruker Vector 22 FT spectrometer. Elemental analyses were performed with a Vario EL III analyzer. The reactions were followed by analytical thin-layer chromatography on silica gel 60 PF254 . HR-MS, LC (liquid chromatography)-MS, and GC-MS measurements were carried out on a Waters-Micromass GCT (Waters, Manchester, UK), Waters Aquity UPLC + Thermo Finnigan LCQ Advantage (Waters, Milford, MA, USA; Thermo, San Jose, CA, USA), and PerkinElmer Clarus 500 GC-Clarus 560D MS (PerkinElmer, Waltham, MA, USA), respectively. The MW-assisted reactions were carried out in a CEM Discover microwave reactor applied with a pressure controller using an irradiation of 25–150 W. 4.2.

General method for the preparation of the thioamides

A mixture of 15.0 mmol of the benzylamine derivatives [1.6 g of benzylamine (1a), 2.1 g of 4-methoxybenzylamine (1b), 2.1 g of 4-chlorobenzylamine (1c), 2.5 g of 3,4-dimethoxybenzylamine (1d), 1.7 g of 2-thienylmethylamine (1e), 1.8 g of N-methylbenzylamine (5a), 2.2 g of N-isopropylbenzylamine (5b), 2.2 g of N-tert-butyl benzylamine (5c), 2.8 g of Nphenylbenzylamine (5d), 3.0 g of dibenzylamine (5e), 2.0 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (12), 2.1 g of 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (13), and 2.6 g of 1,2,3,4-tetrahydro-βcarboline (14)] and 0.96 g (30.0 mmol) of sulfur was kept in a vial that placed in the MW reactor and irradiated at 170◦ C for 15 min. The crude mixture was taken up in chloroform and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and was purified by column chromatography (silica gel, chloroform–hexane 1:1) to afford the products. The following products were thus prepared.

6 M. Milen et al.


4.2.1.

N-Benzyl-thiobenzamide (2a)

Main product from the reaction of 1a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield: 1.2 g (71%); yellow crystals, m.p. 81–83◦ C (lit. (22) 82–83◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.77–7.75 (m, 2H), 7.66 (b, 1H), 7.46–7.43 (m, 1H), 7.41–7.40 (m, 5H), 7.38–7.36 (m, 2H), and 4.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 199.2 (C=S), 141.7 (C=), 136.2 (C=), 131.1 (CH=), 129.0 (CH=), 128.5 (CH=), 128.2 (CH=), 126.7 (CH=), and 51.1 (CH2 ); IR (KBr) 3363, 3161, 1623, 886 cm−1 ; GC-MS: m/z 227 (M+ ).

4.2.2. Thiobenzamide (3) A by-product from the reaction of 1a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield 50 mg (2.4%); light yellow crystals, m.p. 109–110◦ C (lit. (23) 110–113◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.88–7.86 (m, 2H), 7.66 (b, 1H), 7.52–7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), and 7.18 (b, 1H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 202.9 (C=S), 139.2 (C=), 132.0 (CH=), 128.5 (CH=), and 126.9 (CH=); IR (KBr) 3363, 3161, 1623, 1450, 886 cm−1 ; GC-MS: m/z 137 (M+ ).

4.2.3. 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzyl)thiobenzamide (2b) Yield: 1.6 g (76%); yellow crystals, m.p. 90–91◦ C (lit. (24) 85–87◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.78–7.74 (m, 2H), 7.53 (b, 1H), 7.34–7.30 (m, 2H), 6.93–6.89 (m, 2H), 6.78–6.84 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 197.7 (C=S), 162.2 (C=), 159.6 (C=), 133.9 (C=), 129.8 (C=), 128.5 (2 signs 128.49, 128.46) (2× CH=), 114.4 (CH=), 113.6 (CH=), 55.4 (CH3 ), 55.3 (CH3 ), and 50.6 (CH2 ); IR (KBr) 3302, 1603, 1534, 1508, 1174 cm−1 ; LC-MS: m/z 288 (M+H)+ .

4.2.4. 4-Chloro-N-(4-chlorobenzyl)thiobenzamide (2c) Yield: 1.4 g (64%); yellow crystals, m.p. 79–81◦ C; 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.69–7.66 (m, 2H), 7.48 (b, 1H), 7.36–7.30 (m, 6H), 4.96 (d, J = 5.3 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 197.9 (C=S), 139.7 (C=), 137.6 (C=), 134.5 (C=), 134.2 (C=), 129.6 (CH=), 129.2 (CH=), 128.7 (CH=), 128.0 (CH=), and 50.1 (CH2 ); IR (KBr) 3222, 1529, 1488, 837 cm−1 ; HRMS (EI): calcd. for C14 H11 NSCl2 [M+ ] 294.9989; found 294.9987; C14 H11 NSCl2 (296.22): calcd. C, 56.77; H, 3.74; Cl, 23.94; N, 4.73; S, 10.82; found: C, 56.50; H, 3.73; N, Cl, 23.79; N, 4.72; S, 10.93%.

4.2.5.

N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3,4-dimethoxythiobenzamide (2d)

Yield: 1.8 g (67%); yellow crystals, m.p. 147–148◦ C; 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.71 (b, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.95–6.94 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), and 3.86 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 197.7 (C=S), 151.8 (C=), 149.3 (C=), 149.0 (C=), 148.8 (C=), 134.3 (C=), 128.9 (C=), 120.8 (CH=), 117.9 (CH=), 111.9 (CH=), 111.8 (CH=), 111.4 (CH=), 110.1 (CH=), 56.0 (2 × CH3 ), 55.9 (2 × CH3 ), and 51.0 (CH2 ); IR (KBr) 3314, 1594, 1505, 1237, 1131, 1016 cm−1 ; HRMS (EI) calcd. for C18 H21 NO4 S [M+ ] 347.1191; found 347.1277; C18 H21 NO4 S (347.44): calcd. C, 62.23; H, 6.09; N, 4.03; S, 9.23; found: C, 62.00; H, 6.16; N, 4.09; S, 9.20%.



4.2.6.

N-(2-Thienylmethyl)thiophene-2-carbothioamide (2e)

Yield: 1.4 g (80%); ochre crystals, m.p. 96–98◦ C; 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.59 (b, 1H), 7.48 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 3.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J1 = 3.9 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), and 5.16 (dd, J1 = 0.6 Hz, J2 = 5.1 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 189.0 (C=S), 147.0 (C=), 138.9 (C=), 133.0 (CH=), 128.5 (CH=), 128.2 (CH=), 127.8 (CH=), 126.8 (CH=), 125.5 (CH=), and 45.6 (CH2 ); IR (KBr) 3226, 1538, 1503, 1357, 1188, 727, 701 cm−1 ; HRMS (EI) calcd. for C10 H9 NS3 [M+ ] 238.9897; found 238.9889.

4.2.7. N-Methylthiobenzamide (6a) Main product from the reaction of 5a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield: 1.8 g (79%); light yellow crystals, m.p. 77–78◦ C (lit. (25) 77–78◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.75–7.72 (m, 3H), 7.46–7.42 (m, 1H), 7.38–7.35 (m, 2H), and 3.33 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 200.2 (C=S), 141.7 (C=), 131.0 (CH=), 128.5 (CH=), 126.6 (CH=), and 33.7 (CH3 ); IR (KBr) 3315, 1536, 1351, 1043, 695 cm−1 ; GC-MS: m/z 151 (M+ ).

4.2.8. N-Benzyl-N-methylthiobenzamide (7) (17) Minor component from the reaction of 5a with sulfur isolated by column chromatography. Yield: 0.17 g (9%); yellow oil; 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) (303.1 K, two rotamers) δ 7.44–7.08 (m, Ar–H), 5.44, 4.71 (s, CH2 ), and 3.47, 3.00 (s, CH3 ); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) (303.1 K, two rotamers) δ 202.5, 202.4 (C=S), 143.5, 143.4 (C=), 135.4, 135.3 (C=), 131.1, 129.0 (CH=), 129.0, 128.9 (CH=), 128.5, 128.4, 128.0, 127.0 (CH=), 125.7, 125.5 (CH=), 59.4, 57.4 (CH2 ), and 41.1, 41.0 (CH3 ); 1 H NMR (DMSO, 400 MHz) (303.0 K, two rotamers) δ 7.80–7.12 (m, Ar–H), 5.41, 4.73 (s, CH2 ), and 3.37, 2.99 (s, CH3 ); 1 H NMR (DMSO, 400 MHz) (423.4 K) δ 7.38–7.29 (m, 10H), 5.11 (s, 2H, CH2 ), and 3.22 (s, 3H, CH3 ); IR (film) 2928, 1499, 1397, 1291, 1215, 763, 699 cm−1 ; HRMS (EI): calcd. for C15 H15 NS [M+ ], 241.0925; found, 241.0911.

4.2.9.

N-(1-Methylethyl)thiobenzamide (6b)

Yield: 1.7 g (63%); yellow oil; 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.70–7.68 (m, 2H), 7.45–7.41 (m, 1H), 7.40–7.34 (m, 3H), 4.83–4.79 (m, 1H), and 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 197.9 (C=S), 142.3 (C=), 130.8 (CH=), 128.4 (CH=), 126.5 (CH=), 48.0 (CH), and 21.4 (CH3 ); [lit. (26) 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.67–7.64 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.43–7.39 (m, 1H), 7.34–7.30 (m, 2H), 4.79–4.73 (m, J = 6.6 Hz, 1H), and 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H)]; IR (film) 2972, 1522, 1449, 1389, 966, 768, 694 cm−1 ; LC-MS: m/z 180 (M+H)+ .

4.2.10. N-tert-Butylthiobenzamide (6c) Yield: 0.69 g (24%); yellow crystals, m.p. 74–75◦ C (lit. (27) 75–76◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.65–7.63 (m, 2H), 7.42–7.39 (m, 1H), 7.36–7.32 (m, 3H), and 1.65 (s, 9H, 3× CH3 );13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 198.7 (C=S), 144.6 (C=), 130.4 (CH=), 128.3 (CH=), 126.2 (CH=), 56.1 (C), and 27.7 (CH3 ); IR (KBr) 3254, 1529, 1447, 1362, 1265, 1002, 692 cm−1 . LC-MS: m/z 194 (M+H)+ .

8 M. Milen et al.


4.2.11.

N-Phenylthiobenzamide (6d)

Yield: 0.17 g (9%); yellow crystals, m.p. 95–97◦ C (lit. (28) 97–98◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.02 (b, 1H) and 8.0–7.0 (m, 10H); 13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 198.5 (C=S), 143.2 (C=), 139.0 (C=), 130.9 (CH=), 129.0 (CH=), 128.6 (CH=), 127.5 (CH=), 126.9 (CH=), and 123.7 (CH=); IR (KBr) 3158, 1535, 1445, 1367, 984, 707, 688 cm−1 ; LC-MS: m/z 214 (M+H)+ . 4.2.12. 3,4-Dihydroisoquinoline-1(2H)-thione (15) Yield: 2.0 g (83%); yellow crystals, m.p. 97–98◦ C (lit. (29) 98–99◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.53–8.51 (m, 1H), 7.46–7.43 (m, 1H), 7.36–7.26 (m, 1H), 7.17–7.16 (m, 1H), 3.55 (dt, Jd = 3.5 Hz, Jt = 6.9 Hz, 2H), and 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 194.0 (C=S), 133.8 (C=), 132.6 (C=), 132.3 (CH=), 131.9 (CH=), 127.2 (CH=), 127.0 (CH=), 41.8 (CH2 ), and 27.8 (CH2 ); IR (KBr) 3168, 1582, 1545, 1346, 1211, 1012, 736, 642, 489 cm−1 ; LC-MS: m/z 164 (M+H)+ . 4.2.13. 6,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-thione (16) Yield: 1.8 g (69%); yellow crystals, m.p. 89–91◦ C (lit. (21) 89◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.29 (b, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.64 (dt, Jd = 3.2 Hz, Jt = 7.2 Hz, 2H), and 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 189.0 (C=S), 140.1 (C=), 136.5 (C=), 129.6 (CH=), 122.4 (CH=), 42.5 (CH2 ), and 23.6 (CH2 ); IR (KBr) 3179, 1550, 1510, 1317, 1216, 872, 677 cm−1 ; LC-MS: m/z 170 (M+H)+ . 4.2.14. 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-β-carboline-1-thione (17) Yield: 2.6 g (84%); yellow crystals, m.p. 222–224◦ C (lit. (30) 218◦ C); 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 11.31 (bs, 1H), 9.81 (bs, 1H), 7.61–7.60 (m, 1H), 7.49–7.47 (m, 1H), 7.26–7.22 (m, 1H), 7.07– 7.04 (m, 1H), 3.54 (dt, Jd = 2.9 Hz, Jt = 7.5 Hz, 2H), and 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 13 C NMR (CDCl3 , 125 MHz) δ 184.0 (C=S), 138.2 (C=), 132.2 (C=), 124.9 (two signs) (C=), (CH=), 121.0 (CH=), 120.0 (CH=), 112.9 (two signs) (C=), (CH=), 42.8 (CH2 ), and 19.7 (CH2 ); IR (KBr) 3334, 3188, 1522, 1328, 1196, 744 cm−1 ; LC-MS: m/z 203 (M+H)+ . Acknowledgements This work is connected to the scientific program of the ‘Development of quality-oriented and harmonized R + D + I strategy and functional model at BME’ project. This project was supported by the New Széchenyi Plan (Project ID: TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR-2010-0002).

References (1) (a) Srivastava, P.C.; Pickering, M.V.; Allen, L.B.; Streeter, D.G.; Campbell, M.T.; Witkowski, J.T.; Sidwell, R.W.; Robins, R.K. J. Med. Chem. 1977, 20, 256–262; (b) Wagner, G.; Voigt, B.; Vieweg, H. Pharmazie 1984, 39, 226–230; (c) Heathcock, C.H.; Davidson, S.K.; Mills, S.G.; Sanner, M.A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531–2544; (d) Jagodziński, T.S. Chem. Rev. 2003, 103, 197–227. (2) (a) Stauffer, S.R.; Sun, J.; Katzenellenbogen, B.S.; Katzenellenbogen, J.A. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1293–1316; (b) Waisser, K.; Gregor, J.; Kubicová, L.; Klimešová, V.; Kuneš, J.; Macháéek, M.; Kaustová, J. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 733–741; (c) Matysiak, J.; Niewiadomy, A.; Ma˛cik-Neiwiadomy, G.; Korniłłowicz, T. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 393–404. (3) Gauthier, J.Y.; Lebel, H. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 1994, 96, 325–326. (4) Yousif, N.M. Tetrahedron 1989, 45, 4599–4604. (5) (a) Benner, S.A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1851–1854; (b) Benner, S.A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1855–1858.


Journal of Sulfur Chemistry 9 (6) (a) Lin, P.Y.; Ku, W.S.; Shiao, M.J. Synthesis 1992, 1219–1220; (b) Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R. J. Org. Chem. 1993, 58, 4742–4744. (7) Liboska, R.; Zyka, D.; Bobek, M. Synthesis 2002, 1649–1651. (8) Boys, M.L.; Downs, V.L. Synth. Commun. 2006, 36, 295–298. (9) (a) Hurd, R.N.; DeLaMater, G. Chem. Rev. 1961, 61, 45–86; (b) for use of NaHCO3 , see: Scheeren, J.W.; Ooms, P.H.J.; Nivard, R.J.F. Synthesis 1973, 149–151; (c) for use of ultrasound, see: Raucher, S.; Klein, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3558–3559; (d) for use of RLi, see: Goel, O.P.; Krolls, U. Synthesis 1987, 162–164. (10) (a) Scheibye, S.; Pedersen, B.S.; Lawesson, S.-O. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 229–238; (b) Raucher, S.; Klein, P. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4061–4064; (c) Olsson, R.; Hansen, H.C.; Andersson, C.-M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7947–7950. (11) Hirabayashi, T.; Inoue, K.; Yokota, K.; Ishii, Y. J. Organomet. Chem. 1975, 92, 139–145. (12) Steliou, K.; Mrani, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3104–3106. (13) (a) You, Q.; Zhou, H.; Wang, Q.; Lei, X. Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23, 435–438; (b) Poupaert, J.H.; Bouinidane, K.; Renard, M.; Lambert, D.M.; Isa, M. Org. Prep. Proced. Int. 2001, 33, 335–340; (c) Zbruyev, O.I.; Stiasni, N.; Kappe, C.O. J. Comb. Chem. 2003, 5, 145–148; (d) Okamoto, K.; Yamamoto, T.; Kanbara, T. Synlett 2007, 2687–2690. (14) (a) Sugihara, Y.; Noda, K.; Nakayama, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8913–8916; (b) Musorin, G.K. Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 591–592; (c) Wang, Z.; Wang, Y.; Zhang, W.-X.; Hou, Z.; Xi, Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15108–15109; (d) Illa, O.; Arshad, M.; Ros, A.; McGarrigle, E.M.; Aggarwal, V.K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1828–1830. (15) Poupaert, J.H.; Duarte, S.; Colacino, E.; Depreux, P.; McCrudy, C.R.; Lambert, D.L. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2004, 179, 1959–1973. (16) Aghapoor, K.; Darabi, H.R.; Tabar-Heydar, K. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2002, 177, 1183–1187. (17) (a) Kistenbruegger, L.; Mischke, P.; Voss, J.; Wiegand, G. Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, 461–471; (b) Um, I.-H.; Lee, S.-E.; Kwon, H.-J. J. Org. Chem. 2002, 67, 8999–9005. (18) Ajzert, K.I.; Takács, K. Liebigs Ann. Chem. 1987, 1061–1063. (19) (a) Guzman, F.; Cain, M.; Larscheid, P.; Hagen, T.; Cook, J.M.; Schweri, M.; Skolnick, P.; Paul, S.M. J. Med. Chem. 1984, 27, 564–570; (b) He, M.; Yuan, D.; Lin, W.; Pang, R.; Yu, X.; Yang, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3978–3981; (c) Cain, M.; Maneti, R.; Cook, J.M. J. Org. Chem. 1982, 47, 4933–4936; (d) Still, I.W.J.; McNulty, J. Heterocycles 1989, 29, 2057–2059. (20) (a) Singh, H.; Gandhi, C.S.; Bal, M.S. Synthesis 1980, 12, 1020; (b) Girard, Y.; Atkinson, J.A.; Bélanger, P.C.; Fuentes, J.J.; Rokach, J.; Ronney, C.S. J. Org. Chem. 1983, 48, 3220–3234; (c) Cai, C.; Plummer, J.; Connor, D.; Holsworth, D.D.; Edmunds, J.J. Synth. Commun. 2005, 35, 349–356; (d) Benovsky, P.; Stille, J.R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8475–8478; (e) Heidelbaugh, T.M.; Liu, B.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4757–4760; (f) Hamid, A.; Elomri, A.; Daïch, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1777–1781; (g) Hamid, A.; Oulyadi, H.; Daïch, A. Tetrahedron 2006, 62, 6398–6404. (21) Davies, R.V.; Iddon, B.; Paterson, T.M.; Pickering, M.W.; Suschitzky, H.; Gittos, M.W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 138–141. (22) Veronese, A.C.; Scrimin, P.; Vecchiati, G.; Sferra, S.; D’Angeli, F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 4, 781–784. (23) Kaboudin, B.; Elhamifar, D. Synthesis 2006, 2, 224–226. (24) Alper, E. Can. J. Chem. 1968, 46, 3112–3113. (25) Barton, D.H.R.; Crich, D.; Kretzschmar, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 39–54. (26) Charette, A.B.; Grenon, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 5792–5794. (27) Walter, W.; Kubersky, H.P. J. Mol. Struct. 1972, 11, 207–227. (28) Downer-Riley, N.K.; Jackson, Y.A. Tetrahedron 2008, 64, 7741–7744. (29) Smith, P.A.S.; Kan, R.O. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4753–4754. (30) Henecka, H.; Timmler, H.; Lorenz, R. Med. Chem., Abhandl. Med.-Chem. Forschungsstaetten Farbenfabriken Bayer A.-G. 1963, 7, 277–286.


ÖTÖDIK KÖZLEMÉNY

Send Orders for Reprints to [email protected] 1894

Current Organic Chemistry, 2013, 17, 1894-1902

Synthesis of New -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study Mátyás Milen1,2*, Péter Ábrányi-Balogh1, Zoltán Mucsi1, András Dancsó2, Dávid Frigyes2, László Pongó2 and György Keglevich1* 1 2

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary; EGIS Pharmaceuticals PLC., Chemical Research Division, H-1475 Budapest, P.O.B. 100, Hungary Abstract: The Staudinger reaction of various -carboline derivatives with aryloxyacetyl chlorides led to novel fused tetracyclic compounds containing two biologically considerable cores, such as the -carboline and the -lactam units. The reaction is stereoselective, giving exclusively the cis cycloadducts as racemates. The mechanism and the 100% stereoselectivity of this cycloaddition was studied by high level quantum chemical calculations.

Dedicated to Professor Gyula Simig on the occasion of his 65th birthday. Keywords: Staudinger reaction, -Carbolines, -Lactams, Cycloaddition, Mechanism. 1. INTRODUCTION The -carboline skeleton can be found in numerous families of simple and more complex alkaloids [1]. In addition, a number of biologically active compounds belong to the fused tetracyclic carbolines, as exemplified by canthin-6-on (1) (Fig. 1) derivatives occurring in the nature. By now, more than 40 alkaloids of this type have been reported in the literature [2], some of which possess significant pharmacological activities [3]. The family of eudistomin alkaloids represented by eudistomins C (2a), E (2b), F (2c), K (2d) and L (2e) (Fig. 1) contains specifically a 1,3,7-oxathiazepine ring. These compounds have been isolated from marine organisms and proved to exhibit interesting physiological activities, such as antibacterial, antiviral and antitumor activity [4]. An optically active form of the harmicine (3) (Fig. 1), which was isolated from the leaf extract of the Malaysian plant Kopsia griffithii [5], along with and its derivatives, also exhibit various biological activities [6]. The synthetically obtained tadalafil (4) (Fig. 1) is also a significant representative of -carbolines, which is used as a drug against potency disorder [7]. In our previous papers, we described the synthesis of novel tetracyclic -carbolines, such as triazolo-pyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives. These compounds have been prepared by the reaction of the easily available 3,4-dihydro-carbolines with in situ generated 1,3-dipoles [8]. In this article, the Staudinger reaction of 3,4-dihydro-carbolines is studied. This reaction constitutes one of the most familiar synthetic methods for the preparation of the -lactam framework by the [2+2] cycloaddition of imines and ketenes [9]. The -lactam ring is an important structural element in a broad class of antibiotics, such as penicillins (5), cephalosporins (6), penems (7) and carbapenems (8) (Fig. 2) [10]. Current interest in these species is expressed in a number of recent papers [11].

*Address correspondence to this author at the Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary; Tel: +36 1 4631111/5883; Fax: +36 1 4633648; E-mail: [email protected] 1385-2728/13 $58.00+.00

Moreover, the -lactams have been used as starting materials of other biologically active compounds, such as -amino acids [12]. 2. RESULTS AND DISCUSSION We aimed at the synthesis of new fused tetracyclic compounds (12a-e, 13a-e) containing both a -carboline and a -lactam scaffold. The mechanism of the Staudinger reaction was investigated by high level quantum chemical calculations. 2.1. The Reaction of 1-Isopropyl- and 1-Phenyl-3,4-dihydro-carboline with Aryloxyacetyl Chlorides The reaction of 1-substituted-3,4-dihydro--carbolines (9 and 10) and two equivalents of aryloxyacetyl chlorides (11a-e) was carried out in the presence of triethylamine using dichloromethane as the solvent. In case of 1-isopropyl substituent in 9, products 12ae were obtained in moderate to good yields (48-76%). When substituent R represented a larger group, such as phenyl in 10, the products (13a-e) were formed in lower yields (30-73%) (Scheme 1). According to literature data, formation of the cis and trans isomers depends on the order of addition of the reactants [13]. When the acyl chloride is added to the solution of the imine and triethylamine, the cis isomer is the major or the only product. However, when triethylamine is added to the mixture of the imine and the acyl chloride, the trans isomer is the major or the only stereoisomer [13]. It was found that in our experiments the cis cycloadducts were formed exclusively, independently of the order of addition of reactants. The R and OAr substituents of the -lactame ring formed are in position cis, hence the product was considered as the cis cycloadduct. Trans isomers of the -lactams were not isolated or detected from the crude reaction mixtures. The structure of the new compounds (12a-e and 13a-e) was confirmed by 1H and 13C NMR, IR, as well as mass spectrometry. The assignments were promoted by NOE, COSY, HSQC and HMQC spectra. The stereostructure of 12a was evaluated by single crystal X-ray analysis (Fig. 3). 2.2. A Theoretical Explanation of the Cycloaddition Reaction Stereoselectivity of the -lactam formation in the Staudinger reaction was well studied in the last decades [14, 15]. A number of © 2013 Bentham Science Publishers

Synthesis of New -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings

Current Organic Chemistry, 2013, Vol. 17, No. 17

R1

R2

O

1895

Me N

H N O

R3

N

N H

N

N

N

N H

S HN

O

N H

R4

O

O

2a R1=H, R2=OH, R3=Br, R4=H 2b R1=Br, R2=OH, R3=H, R4=H 2c R1=H, R2=OH, R3=Br, R4=Ac 2d R1=H, R2=H, R3=Br, R4=H 2e R1=H, R2=Br, R3=H, R4=H

1

O 4

3

Fig. (1). Alkaloids and synthetic compounds containing the -carboline skeleton.

H H N

R

H S

O

H H N

R1

H

O

N O

OH H

S

N

N

R2

O

R

H N

O

COOH

COOH

5

H

R1

S

O

COOH

OH

H

COOH 8

7

6

R2

Fig. (2). Antibiotics containing the -lactam ring.

Fig. (3). ORTEP plot of 12a.

O N N H

+

Ar

O

Cl

CH2Cl2

R

R = i-Pr (9), Ph (10)

0°C 26°C 20 min. Et3N

11a-e

N N H

R O

O Ar

R = i-Pr (12a-e), Ph (13a-e)

Ar = 4-chlorophenyl (a), 2-nitrophenyl (b), 2,4-dichlorophenyl (c), 4-chloro-2-nitrophenyl (d), 2-naphthyl (e) Scheme 1. Reaction of 1-substituted 3,4-dihydro--carbolines with aryloxyacetyl chlorides.

factors, such as the solvent [15,16], the substituents [17,18], the base [19], and the temperature [20] have influenced the stereochemical outcome. The mechanism of the reaction was formerly studied by Lynch et al., who monitored the reaction with low-temperature FT-IR. It was proved, that in the presence of a tertiary amine, the acid chlorides lost an HCl molecule resulting in the formation of

ketenes. The unstable cumulene formed acted as a reactive species [21]. Lecea et al. performed, among others, MP2/6-31G* calculations considering dichloromethane as the solvent [18]. They suggested a two-step reaction sequence, where the first step is the addition of the nitrogen of imine 15 to the carbon atom of ketene 14, to give a zwitterionic intermediate. Then the cyclization of this intermediate results in the formation of the cis -lactam product

1896


C

O

+

Milen et al.

N

+

N

O

O 14

16

15

N 17

Scheme 2. The possible formation of lactams with the [2+2] and [2+4] cycloaddition protocols. Route I N

N Cl N H

O

N H

Ph

Ph

OAr 10

11

Cl

O N

Cl N H

OAr

10TS18

N H

O

ArO

H

Et3N

-Cl

C

N

O

Ph

H

NEt3

OAr 18TS19

-HNEt3

N

-HNEt3

Cl

Ph

18

O

N H OAr

NEt3

Route II

NEt3

O

Ph

N

10

OAr

N O

N H

Ph

N H

O

Ph OAr

OAr 19

20

10TS19

11TS20

N N H

O

Ph

N H

Ph

OAr 13

N

O OAr

19TS13

N N H

O

Ph OAr

19'

Scheme 3. The suggested mechanism for the reaction of 1-substituted-3,4-dihydro--carbolines with aryloxyacetyl chlorides.

(16). The formation of the trans structure was not substantiated. Due to the conjugated double bond in 15, the formation of a six-membered ring product (17) was also found to be favourable (Scheme 2). Both compounds 16 and 17 were isolated from the reaction mixture. We performed B3LYP/6-31G(d,p) calculations taking into account the solvent effect of dichloromethane. Two reaction paths were evaluated for the reaction of -carboline 10 and acid chloride 11. The first possibility is that the acid chloride (11) acylates the nitrogen atom of the -carboline (10) followed by a deprotonation by triethylamine and finally by a ring closure (Route I). In the second variation, the formerly mentioned two-step path was investigated, where an active ketene (20) is the acylating agent (Route II). 2.2.1. Route I. Acylation Reaction by the Acyl Chloride In the fist step, a substitution reaction takes place between the acid chloride (11) and the -carboline (10) via a transition state (10TS18) with an energy of 60-66 kJ/mol (depending on the substituents), forming intermediate 18. This step is followed by a deprotonation involving 18TS19 and an enthalpy of activation of 42-44 kJ/mol. The cyclization is promoted by the positively charged carbon atom of the carboline skeleton of 19’ and the nega-

tively charged carbon of the aryloxyacyl moiety via 19TS13 with an energy of 7-18 kJ/mol (Scheme 3). Intermediate 19 may also be stabilized by the loss of ketene (20) in an equilibrium. This explains why Lynch et al. could observe the ketene signal by FT-IR spectroscopy. 2.2.2. Route II. Acylation Reaction by the in Situ Formed Ketene In the first step of Route II, the acid chloride (11) reacts with triethylamine forming ketene (20) as an unstable reagent via a transition state (11TS20) involving an enthalpy of activation of 7580 kJ/mol. The reactive cumulene (20) acylates the carboline nitrogen and after the rearrangement of the charges intermediate 19 is formed. Then the same 19 13 cyclization may take place shown above (Scheme 3). We also mapped the 3D potential energy surfaces (PES) of the reaction (Fig. 4). The diagram is shown in (Fig. 4) together with its 2D projection. It can be seen on the PES that the acylation by the ketene (20) needs only a transition state with an energy of 3 kJ/mol (10TS19), that is in accord with the high reactivity of the ketene. In overall, the following conclusion may be drawn on the reaction of -carboline 10 and acid chlorides 11. In the case of Route I,



1897

Fig. (4). Potential energy surface (PES) for the 10 + 20 13 transformation via 10TS19, 19, 19TS13.

Fig. (5). Enthalpy diagram for the transformation of 10 + 11 13. Route I: black, Route II: grey.

where the acid chloride (11) acylates the nitrogen atom of the carboline derivative (10), the energy requirement is with 15-20 kJ/mol lower, than the formation of the appropriate ketene (Route II). The formation of 20 needs an energy investment of 75-80 kJ/mol (11TS20), while the activation energy for the direct acylation (10TS18) is only 60 kJ/mol. However, in the subsequent reaction of 10 with the ketene, the acylation takes place almost without an energy barrier (~3 kJ/mol, 10TS19) (Fig. 5). 2.3. A Theoretical Explanation of the Cis-selectivity of the Staudinger Reaction Examined Furthermore, the reason for the cis-selectivity of the cycloaddition was also studied by quantum chemical calculations (Scheme 4). Product 13/cis is expected from intermediate 19 via 19TS13/cis. If key intermediate 19 had trans geometry, the lone

pair of the oxygen atom would coordinate faster the positively charged carbon atom of the carboline, than the negatively charged carbon atom in the neighbourhood. This cyclization step would result in zwitterionic “dead-end” structure 22, which is not stable as a consequence of the three-coordinated and positively charged oxygen atom in the five-membered ring formed. The energy profile of the two cyclization routes is in accord with the previous conclusion and it can be concluded that the trans intermediate (19/trans) is thermodynamically more stable than 19/cis (Fig. 6). In spite of the fact that the trans transition state seems also favourable at a C-C bond length of ~2.35 Å, the cyclization is prevented by the above mentioned coordination of the oxygen atom. Therefore, the energy content is increasing further. However, species 22 is not stable and due to the reversible pathway, it may be converted to the cis form of 19. In the “dead-end”

1898


N N H

Milen et al.

O

N N H

Ph

N H

Ph

O

Ph

N H

Ph

N H O

Ph

Ar 13/cis

O

O

NH N H

O

Ph

Ar

Ar

Ph O

19TS13/cis

N

O

Ar

Ar

O

N

O

19/cis

N H

O

O

Ar

N

N

O

O

* Ph

19TS22

O Ar

Ar

19/trans

O

N N H

22 *sp3 carbon

N N H 13/trans

O

Ph O Ar

Scheme 4. The explanation for the cis stereospecificity of the Staudinger reaction examined.

Fig. (6). Energy profile of the cyclization of species 19.

structure 22, the C-1 carbon atom exists in an sp3 hybridization, therefore it is less sensitive toward the attack of the carbon anion. In case of the “cis route”, product 13 is formed without a restraint after the 19TS13/cis transition state. In earlier papers [22], only the steric effect alone was considered to influence the stereoselectivity. However, according to our calculations we now assume that not the steric effect is the only parameter which controls the reaction, but the electronic effect of the neighbouring oxygen atom is also a significant factor. The extension of the coordination/neighbouring effect hypothesis to other heteroatoms is studied further and will be published elsewhere. 3. CONCLUSION In summary, novel fused -lactams (12a-e, 13a-e) were synthesized by the reaction of 1-substituted-3,4-dihydro--carbolines (9

and 10) with aryloxyacetyl chlorides (11a-e). According to high level quantum chemical calculations, in the cases studied, the acylation by the acyl chlorides is more favourable energetically, than the acylation by in situ generated ketene. The cis selectivity of this reaction was also investigated. The reason for the stereospecificity of these reactions is the neighbouring group effect of the oxygen atom. 4. EXPERIMENTAL SECTION 4.1. General All melting points were measured with a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1H and 13C NMR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (500 and 125 MHz for 1H and 13C NMR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (400 and 100 MHz for 1H and 13C NMR


spectra, respectively). Deuterated dimethyl sulfoxide ([D6]DMSO) or CDCl3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts () and coupling constants (J) are given in ppm and in Hz, respectively. The FT-IR spectra were recorded with a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets or neat. Single crystal X-ray measurements were measured on a Rigaku R-Axis Spider instrument. Mass spectra were recorded on a Waters Micromass Q-TOF Premier spectrometer coupled to a Waters Acquity UPLC system consisiting of a Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager and a PDA Detector. Chromatographic column was a Waters Acquity BEH C18 column with dimensions of 2.150 mm. Eluent A was 5% acetonitrile in 0.01M ammonium acetate, eluent B was acetonitrile. 9.3 min gradient elution was used: initial: 10% B, 8 min: 90% B. Accurate mass measurements were locked internally against the peak at m/z = 556.2771 of Leucine enkephaline. The reactions were followed by analytical thin layer chromatography on silica gel 60 PF254. Analytical samples of new compounds were obtained by recrystallization from the solvents given below. 3,4-Dihydro--carbolines (9, 10) were obtained in a simple procedure from N-acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [23]. Aryloxyacetyl chlorides (11a-e) were synthesized from the appropriate aryloxyacetic acids according to the literature procedure [24]. All computations were carried out with the Gaussian03 program package (G03) [25], using convergence criteria of 3.0 10–4, 4.5 10–4, 1.2 10–3 and 1.8 10–3, for the gradients of the root mean square (RMS) Force, Maximum Force, RMS displacement and maximum displacement vectors, respectively. Computations were carried out at B3LYP/6-31G(d,p) level of theory [26]. As it was shown earlier [26], CH2Cl2 does not require consideration of the solvent effect during the modelling process. The method and basis sets were chosen for their reliability in agreement with the studies established earlier [27, 28]. The vibrational frequencies were computed at the same levels of theory, as used for geometry optimization, in order to properly confirm all structures as residing at minima on their potential energy hypersurfaces (PESs). Thermodynamic functions U, H, G and S were computed at 298.15 K, using the quantum chemical, rather than the conventional, thermodynamic reference state. The PES was mapped at HF/3-21G level of theory. General Method for the Preparation of Products 12a-e and 13a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro--carboline derivative (0.94 mmol) [0.20 g of 1-isopropyl-3,4-dihydro-carboline (9), 0.32 g of 1-phenyl-3,4-dihydro--carboline (10)] and triethylamine (0.26 mL, 1.88 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added a solution of aryloxyacetyl chloride (1.88 mmol) [0.39 g of (4-chlorophenoxy)-acetyl chloride (11a), 0.41 g of (2-nitrophenoxy)-acetyl chloride (11b), 0.45 g of (2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride (11c), 0.47 g of (4-chloro-2-nitrophenoxy)-acetyl chloride (11d), 0.41 g of (naphtalen-2-yloxy)-acetyl chloride (11e)] in dichloromethane (5 mL) at 0 °C. The solution was stirred at 26 °C until the starting material disappeared (20 min.). The reaction mixture was washed with water (2 10 mL). The organic layer was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatograpy using silica gel (PF254) and dichloromethane as the eluent.


1899

1-(4-chlorophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (12a) Yield 0.17g (48%); white crystals; mp 222–224 °C (EtOH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 167.3 (C=O), 156.2 (=C-O), 136.2 (C=), 130.7 (C=), 129.6 (CH=), 127.4 (CCl=), 126.6 (C=), 123.1 (CH=), 120.1 (CH=), 118.5 (CH=), 117.0 (CH=), 111.1 (CH=), 111.0 (C=), 86.1 (CH-O), 65.4 (C), 37.0 (CH2), 32.7 (CH), 20.6 (CH2), 19.4 (CH3), 18.3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02 (b, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.61 (hp, J = 6.9, 1H), 1.18 (d, J = 6.9, 3H), 1.12 (d, J = 6.6, 3H); IR (KBr): = 3373, 1738, 1491, 1244 cm–1; [M+H]+found = 380.1294, C22H21ClN2O2 requires 380.1292. CCDC-867590 contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif. 10b-(1-methylethyl)-1-(2-nitrophenoxy)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (12b) Yield 0.26g (72%); yellow oil; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 166.6 (C=O), 150.8 (=C-O), 140.3 (=C-NO2), 136.2 (C=), 134.6 (CH=), 130.6 (C=), 126.5 (C=), 125.3 (CH=), 123.0 (CH=), 122.7 (CH=), 120.0 (CH=), 119.2 (CH=), 118.4 (CH=), 111.2 (CH=), 110.6 (C=), 87.2 (CH-O), 65.2 (C), 37.1 (CH2), 32.5 (CH), 20.5 (CH2), 19.5 (CH3), 18.3 (CH3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.21 (bs, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.75 (sp, J = 6.8, 1H), 1.20 (d, J = 7.0, 3H), 1.15 (d, J = 6.8, 3H); IR (film): = 3343, 1746, 1605, 1525, 1345, 1249, 742 cm–1 ; [M+H]+found = 392.1606, C22 H21N3O4 requires 392.1610. 1-(2,4-chlorophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (12c) Yield 0.21g (54%); yellow crystals; mp 230–231 °C (MeOH); C NMR (125 MHz, CDCl3): 166.9 (C=O), 152.0 (=C-O), 136.2 (C=), 130.4 (C=), 129.9 (CH=), 128.0 (CH=), 127.5 (CCl=), 126.5 (C=), 123.7 (CCl=), 123.2 (CH=), 120.1 (CH=), 118.5 (CH=), 117.0 (CH=), 111.1 (CH=), 111.0 (C=), 86.5 (CH-O), 65.1 (C), 37.0 (CH2), 33.0 (CH), 20.5 (CH2), 19.4 (CH3), 18.3 (CH3); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02 (b, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.377.35 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.4, 1H), 7.31 (d, J= 8.8, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.15 (dd, J1 = 2.6, J2 = 8.8, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.77 (sp, J = 6.8, 1H), 1.31 (d, J = 7.0, 3H), 1.15 (d, J = 6.7, 3H); IR (KBr): = 3394, 1740, 1484, 1249, 743 cm–1; [M+H]+found = 414.0872, C22H20Cl2N2O2 requires 414.0902. 13

1-(4-chloro-2-nitrophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (12d) Yield 0.26g (65%); white crystals; mp 223–225 °C (CH3CN); C NMR (100 MHz, [D6]DMSO): 166.7 (C=O), 148.6 (=C-O), 140.0 (=C-NO2), 136.6 (C=), 134.2 (CH=), 131.2 (C=), 126.3 (C=), 125.6 (CH=), 124.7 (CCl=), 122.0 (CH=), 118.9 (CH=), 118.6 (CH=), 118.2 (CH=), 111.6 (C=), 108.8 (CH=), 85.6 (CH-O), 64.9 (C), 36.7 (CH2), 31.7 (CH), 20.1 (CH2), 19.5 (CH3), 18.2 (CH3); 1 H NMR (400 MHz, [D6]DMSO): 10.98 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 2.6, 1H), 7.75 (dd, J1 = 2.6, J2 = 9.1, 1H), 7.60 (d, J = 9.2, 1H), 7.477.45 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 13

1900


1H), 5.63 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.33-3.25 (m,1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6, 3H), 0.98 (d, J = 7.0, 3H); IR (KBr): = 3370, 1742, 1536, 1342, 1289, 758 cm–1; [M+H]+found = 425.1122, C22H22N3O4 requires 425.1142. 10b-(1-methylethyl)-1-(naphtalen-2-yloxy)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (12e) Yield 0.28g (76%); white crystals; mp 200–201 °C (CH3CN); C NMR (100 MHz, CDCl3): 167.5 (C=O), 155.5 (=C-O), 136.3 (C=), 134.2 (C=), 131.1 (C=), 129.9 (CH=), 129.7 (C=), 127.7 (CH=), 127.0 (CH=), 126.7 (CH=), 126.7 (C=), 124.3 (CH=), 123.0 (CH=), 120.1 (CH=), 118.5 (CH=), 118.4 (CH=), 111.1 (CH=), 110.8 (C=), 109.0 (CH=), 85.9 (CH-O), 65.7 (C), 37.1 (CH2), 32.6 (CH), 20.7 (CH2), 19.5 (CH3), 18.4 (CH3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.06 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.7, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.707.67 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.4, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25 (dd, J1 = 2.5, J2 = 8.9, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.62 (sp, J = 6.9, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.23 (d, 3H); IR (KBr): = 3320, 1744, 1630, 1466, 1253, 1218, 748 cm–1; [M+H]+found = 396.1842, C26H24N2O2 requires 396.1838. 13

1-(4-chlorophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (13a) Yield 0.28g (73%); white crystals; mp 252–255 °C (EtOH); 13C NMR (100 MHz, [D6]DMSO): 165.9 (C=O), 155.8 (=C-O), 136.8 (C=), 136.6 (C=), 131.7 (C=), 129.5 (CH=), 128.3 (CH=), 128.0 (CH=), 127.1 (CH=), 126.2 (C=), 125.9 (CCl=), 122.3 (CH=), 119.2 (CH=), 118.4 (CH=), 117.7 (CH=), 111.8 (CH=), 108.5 (C=), 86.8 (CH-O), 64.4 (C), 35.9 (CH2), 20.3 (CH2); 1H NMR (400 MHz, [D6]DMSO): 11.30 (bs, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H); IR (KBr): = 3293, 1743, 1486, 1235 cm–1; [M+H]+found = 414.1183, C25H19ClN2O2 requires 414.1135. 1-(2-nitrophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (13b) Yield 0.12g (30%); white crystals; mp 233–234 °C (CH3CN); C NMR (125 MHz, [D6]DMSO): 165.2 (C=O), 149.1 (=C-O), 139.7 (=C-NO2), 136.8 (C=), 136.0 (C=), 134.4 (CH=), 131.5 (C=), 128.2 (CH=), 128.0 (CH=), 127.0 (CH=), 126.2 (C=), 124.9 (CH=), 122.4 (CH=), 122.2 (CH=), 119.2 (CH=), 118.4 (CH=), 116.8 (CH=), 111.8 (CH=), 108.7 (C=), 86.5 (CH-O), 63.9 (C), 35.9 (CH2), 20.2 (CH2); 1H NMR (500 MHz, [D6]DMSO): 11.36 (bs, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.18-7,14 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.89-2.85(m, 1H); IR (KBr): = 3359, 1739, 1526, 1352, 1249, 736 cm–1; [M+H]+found = 426.1464, C25H19N2O2 requires 426.1454. 13

1-(2,4-chlorophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (13c) Yield 0.18g (42%); yellow crystals; mp 209–210 °C; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 166.3 (C=O), 151.8 (=C-O), 136.5 (C=), 135.8 (C=), 131.0 (C=), 130.0 (CH=), 128.6 (CH=), 128.5 (CH=), 127.9 (CCl=), 127.8 (CH=), 127.3 (CH=), 126.7 (C=), 124.3 (C-

Milen et al.

Cl=), 123.4 (CH=), 120.4 (CH=), 118.8 (CH=), 117.4 (CH=), 111.3 (CH=), 110.5 (C=), 87.7 (CH-O), 64.0 (C), 36.5 (CH2), 20.9 (CH2); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.18 (b, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.8, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.13 (dd, J1 = 2.6, J2 = 8.8, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H); IR (KBr): = 3357, 1739, 1474, 1244, 746 cm–1; [M+H]+found = 449.0816, C25H18Cl2N2O2 requires 449.0824. 1-(4-chloro-2-nitrophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (13d) Yield 0.18g (41%); white crystals; mp 213–215 °C (decomp., CH3CN); 13C NMR (100 MHz, [D6]DMSO): 164.9 (C=O), 147.9 (=C-O), 140.0 (=C-NO2), 136.8 (C=), 135.8 (C=), 133.9 (CH=), 131.3 (C=), 128.3 (CH=), 128.1 (C=), 126.9 (CH=), 126.2 (CH=), 125.6 (CH=), 124.5 (CCl=), 122.4 (CH=), 119.2 (CH=), 118.6 (CH=), 118.5 (CH=), 111.8 (C=), 108.7 (CH=), 86.6 (CH-O), 63.9 (C), 35.9 (CH2), 20.2 (CH2); 1H NMR (400 MHz, [D6]DMSO): 11.35 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 2.6, 1H), 7.73 (dd, J1 = 2.6, J2 = 9.1, 1H), 7.62 (d, J = 9.4, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.062.97 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H); IR (KBr): = 3299, 1738, 1529, 1342, 1264 cm–1; [M+H]+found = 460.1057, C25H18N3O4 requires 460.1064. 1-(naphtalen-2-yloxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1’,2’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one (13e) Yield 0.12g (31%); white crystals; mp 259–262 °C (CH3CN); C NMR (100 MHz, [D6]DMSO): 166.3 (C=O), 154.9 (=C-O), 136.9 (two signs: 136.92, 136.88) (2C=), 134.0 (C=), 131.9 (CH=), 129.6 (C=), 129.3 (C=), 128.3 (CH=), 127.9 (CH=), 127.6 (CH=), 127.3 (CH=), 127.1 (CH=), 126.6 (CH=), 126.3 (C=), 124.4 (CH=), 122.3 (CH=), 119.2 (CH=), 118.4 (two signs: 118.41, 118.38) (2CH=), 111.8 (CH=), 109.7 (CH=), 108.5 (C=), 86.8 (CH-O), 64.5 (C), 36.0 (CH2), 20.4 (CH2); 1H NMR (500 MHz, [D6]DMSO): 11.36 (bs, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.51-7.33 (m, 8H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H); IR (KBr): = 3283, 1749, 1251, 1216, 1181 cm– 1 ; [M+H]+found = 430.1724, C29H22N2O2 requires 430.1681. 13

CONFLICT OF INTEREST The authors confirm that this article content has no conflicts of interest. ACKNOWLEDGEMENTS Declared none. REFERENCES [1]

(a) Love, B.E. Synthesis of -carbolines. A review. Org. Prep. Proc. Int., 1996, 28, 1-64, and references cited therein. (b) Rosillo, M.; GonzálezGómez, A.; Domínguez, G.; Pérez-Castells, J. Chemistry of biologically active -carbolines. Targets in Heterocyclic Systems-Chemistry and Properties, 2008, 12, 212-257, and references cited therein. (c) Kennedy, J.P.; Breininger, M.L.; Lindsley, C.W. Total synthesis of Eudistomins Y1Y6. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 7067-7069. (d) Zhidkov, M.E.; Baranova, O.V.; Kravchenko, N.S.; Dubovitskii, S.V. A new method for the synthesis of the marine alkaloid fascaplysin. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 6498-6499. (e) Panarese, J.D.; Waters, S.P. Room-temperature aromatization of tetrahydro-carbolines by 2-iodoxybenzoic acid: utility in a total synthesis of Eudistomin U. Org. Lett., 2010, 12, 4086-4089. (f) Finlayson, R.; Brackovic,


[2]

[3]

[4]

[5] [6]

[7]

A.; Simon-Levert, A.; Banaigs, B.; O’Toole, R.F.; Miller, C.H.; Copp, B.R. Estabilishment of the absolute configuration of the bioactive marine alkaloid Eudistomin X by stereospecific synthesis. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 837840. (g) Li, S.-F.; Di, Y.-T.; He, H.-P.; Zhang, Y.; Wang, Y.-H.; Yin, J.-L.; Tan, C.-J.; Li, S.-L.; Hao, X.-J. Trigonoines A and B, two novel alkaloids from the leaves of Trigonostemon lii. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 31863188. (h) Nicolaou, K.C.; Kiappes, J.L.; Tian, W.; Gondi, V.B.; Becker, J. Synthesis of the carboline disaccharide domain of Shishijimicin A. Org. Lett., 2011, 13, 3924-3927. (a) Haynes, H.F.; Nelson, E.R.; Price, J.R. Alkaloids of the Australian Rutaceae: Pantaceras australis. I. Isolation of the alkaloids and identification of 6-canthinone. Aust. J. Sci. Res., Ser. A, 1952, 5, 387-400. (b) Bartlett, M.F.; Taylor, W.I. The alkaloids of Hunteria eburnean. I. The structure of eburnamine, isoburnamine, eburnamenine, and eburnamonine, and a synthesis of dl-eburnamonine. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 5941-5946. (c) Kump, J.; Seibl, C.; Schmid, H. Pleiocarpa alkaloids. IV. The structure of tuboflavine. Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 498-505. (d) Rosenkranz, H.J.; Schmid, H. Alkaloids. CXXVI. Synthesis of iso-, noriso-, and diethyltuboflavine. Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 565-568. (e) Pinar, M.; Hesse, M.; Hans, S. Alkaloids. 150. Isolation of additional alkaloids of Pleiocarba talbotti. Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 2719-2722. (f) Ohmoto, T.; Koike, K. Studies the constituents of Ailanthus altissima Swingle. III. The alkaloid constituents. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 170-173. (g) Li, H.-Y.; Koike, K.; Ohmoto, T. New alkaloids, picrasidines W, X and Y, from Picrasma quassioides and x-ray crystallographic analysis of picrasidine Q. Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1807-1811. (h) Ma, Z.-Z.; Hano, Y.; Nomura, T.; Chen, Y.-J. Alkaloids and phenylpropanoids from Peganum nigellastrum. Phytochemistry, 2000, 53, 1075-1078. (a) Arisawa, M., Kinghorn, A.D.; Cordell, G.A.; Farnsworth, N.R. Plant anticancer agents. XXIV. Alkaloid constituents of Simaba multiflora. J. Nat. Prod., 1983, 46, 222-225. (b) Anderson, L.A.; Harris, A.; Phillipson, J.D. Production of cytotoxic canthin-6-one alkaloids by Ailanthus altissima plant cell cultures. J. Nat. Prod., 1983, 46, 374-378. (c) Guzman, F.; Cain M.; Larscheid, P.; Hagen, T.; Cook, J.M.; Schweri M.; Skolnick, P.; Paul, S.M. Biomimetic approach to Potential benzodiazepine receptor agonists and antagonists. J. Med. Chem., 1984, 27, 564-567. (d) Zapesochnaya, G.G.; Pervykh, L.N.; Kurkin, V.A. Investigation of the herb Aerva lanata. III. Alkaloids. Khim. Prirod. Soed., 1991, 3, 388-394. (e) Vetrichelvan, T.; Jegadeesan, M. Anti-diabetic activity of alcoholic extract of Aerva lanata (L.) Juss. Ex Schultes in rats. J. Ethnopharmacol., 2002, 80, 103-107. (f) Kuo, P.C.; Shi, L.-S.; Damu, A.G.; Su, C.-R.; Huang, C.-H.; Ke, C.-H.; Wu, J.-B.; Lin, A.-J.; Bastow, K.F.; Lee, K.-H.; Wu, T.-S. Cytotoxic and antimalarial carboline alkaloids from the roots of Eurycoma longifolia. J. Nat. Prod., 2003, 66, 1324-1327. (g) Hsieh, P.-W.; Chang, F.-R.; Lee, K.-H.; Hwang, T.L.; Chang, S.-M.; Wu, Y.-C. A new anti-HIV alkaloid, drymaritin, and a new C-glycoside flavonoid, diandraflavone, from Drymaria diandra. J. Nat. Prod., 2004, 67, 1175-1177. (h) Murakami, C.; Fukamiya, N.; Tamura, S.; Okano, M.; Bastow, K.F.; Tokuda, H.; Mukainaka, T.; Nishinob, H.; Lee, K.-H. Multidrug-resisitant cancer cell susceptibility to cytotoxic quassinoids, and cancer chemopreventive effects of quassinoids and canthin alkaloids. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 4963-4968. (i) Rivero-Cruz, J.F.; Lezutekong, R.; Lobo-Echeverri, T.; Ito, A.; Mi, Q.W.; Chai, H.B.; Soejarto, D.D.; Cordell, G.A.; Pezzuto, J.M.; Swanson, S.M.; More, I.; Kinghorn, A.D. Cytotoxic constituents of the twigs of Simarouba glauca collected from a plot in Southern Florida. Phytother. Res., 2005, 19, 136-140. (j) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Antiproliferative effects of tree-of-heaven (Alianthus altissima ewingle). Phytoter Res., 2005, 19, 226-230. (k) Soriano-Agatón, F.; Lagoutte, D.; Poupon, E.; Roblot, F.; Fournet, A.; Gantier, J.-C.; Hocquemiller, R. Extraction, hemisynthesis, and synthesis of canthin-6-one analogues. Evaluation of their antifungal activities. J. Nat. Prod., 2005, 68, 1581-1587, and references cited therein. (a) Rinehart, K.L.; Kobayashi, J.; Harbour, G.C.; Hughes, R.G.; Mizsak, S.A.; Scahill, T.A. Eudistomins C, E, K, and L, potent antiviral compounds containing a novel oxathiazepine ring from the Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 1524-1526. (b) Rinehart, K.L.; Kobayashi, J.; Harbour, G.C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; Holt, T.G.; Shield, L.S.; Lafargue, F. Eudistomines A-Q, -carbolines from the antiviral Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3378-3387. (c) Lake, R.J.; Blunt, J.W.; Munro, M.H.G. Eudistomins from the New Zealand ascidian Ritterella sigillinoides. Aust. J. Chem., 1989, 42, 12011206. (d) Adesanya, S.A.; Chbani, M.; Pas M.; Debitus, C. Brominated carbolines from the marine tunicate Eudistoma album. J. Nat. Prod., 1992, 55, 525-527. (e) McNulty, J.; Still, I.W.J. Synthetic approaches to the Eudistomin marine alkaloids. Curr. Org. Chem., 2000, 4, 121-138. Kam, T.S.; Sim, K.M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry, 1998, 47, 145–147. Meyers, M.J.; Trujillo, J.I.; Vernier, W.F.; Anderson, D.R.; Reitz, D.B.; Buchler, I.P.; Hegde, S.G.; Mahoney, M.W.; Wu, K.K. Preparation of betacarboline and analogues thereof for use as mitogen activated protein kinaseactivated protein kinase-2 inhibitors. WO Patent 2005009370, 2005; Chem. Abstr., 2005, 142, 198047. (a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A.-C.M.; Coste, H.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 1:5,6,11,11a-tetrahydro-1H-


[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16] [17] [18]

[19]

1901

imidazo[1’,5’:1,6]indole-1,3(2H)-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, 4525-4532. (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A.-C. M.; Coste, H.; Linget, J.M.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2:2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, 4533-4542. (c) Zhang, Y.; He, Q.; Ding, H.; Wu, X.; Xie, Y. Improved synthesis of tadalafil. Org. Prep. Proc. Int., 2005, 37, 99-102. (a) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, G.; Keglevich, G. Reaction of 3,4-dihydro--carbolines with 4-fluorophenyl-nitril oxide. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377-382. (b) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, G. New alkaloid derivatives by the reaction of 3,4-dihydro--carbolines with 1,3-dipoles; synthesis and a theoretical study. Curr. Org. Chem., 2011, 15, 1811-1825. (a) Staudinger, M. Ketenes. 1. Diphenylketene. Justus Liebigs Ann. Chem., 1907, 356, 51-123. (b) Taggi, A.E.; Hafez, A.M.; Wack, H.; Young, B.; Ferraris, D.; Lectka, T. The development of the first catalyzed reaction of ketenes and imines: catalytic, asymmetric synthesis of -lactams. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6626-6639. (c) Hodous, B.L.; Fu, G.C. Enantioselective Staudinger synthesis of -lactams catalyzed by a planar-chiral nucleophile. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1578-1579. (d) France, S.; Guerin, D.J.; Miller, S.J.; Lectka, T. Nucleophilic chiral amines as catalysts in asymmetric synthesis. Chem. Rev., 2003, 103, 2985-3012. (a) Dürkheimer, W.; Blumbach, J.; Lattrell, R.; Scheunemann, K.H. New developments in -lactam antibiotics. Angew. Chem., 1985, 97, 183-205. (b) Oelschlaeger, P.; Ai, N.; DuPrez, K.T.; Welsh, W.J.; Toney, J.H. Evolving carbapenemases: can medical chemists advance one step ahead of the coming storm? J. Med. Chem., 2010, 53, 3013-3027. (a) Palomo, C.; Aizpurua, J.M.; Ganboa, I.; Oiarbide, M. Asymmetric synthesis of -lactams by Staudinger ketene-imine cycloaddition reaction. Eur. J. Org. Chem., 1999, 3223-3235. (b) Van Brabandt, W.; Vanwalleghem, M.; D’hooghe, M.; De Kimpe, N. Asymmetric synthesis of 1-(2- and 3haloalkyl)azetidin-2-ones as precursors for novel piperazine, morpholine, and 1,4-diazepane annulated -lactams. J. Org. Chem., 2006, 71, 7083-7086. (c) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Staudinger and retroStaudinger reaction. The dichloro -lactam moiety as a useful handle for the synthesis of 4-aryl-2H-1,3-benzothiazine 1,1-dioxides. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3205-3207. (d) Mehta, P. D.; Sengar, N. P. S.; Pathak, A. K. 2Azetidinone-a new profile of various pharmacological activities. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 5541-5560. (e) Jiang, J.-A.; Zhai, J.-J.; Yu, X.-H.; Teng, X.; Ji, Y.-F. A practical synthesis of cefcapene pivoxil. Synthesis, 2012, 207-214. (a) The Organic Chemistry of -Lactams; Georg, G.I. Ed.; VCH Publishers: New York, 1993. (b) Fülöp, F. The chemistry of 2-aminocycloalkanecarboxylic acids. Chem. Rev., 2001, 101, 2181-2204. (c) Fülöp F.; Martinek, T.A.; Tóth, G.K. Application of alicyclic -amino acids in peptide chemistry. Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 323-334. (a) Wells, J.N.; Lee, R.E. Synthesis of 2-azetidinones. J. Org. Chem., 1969, 34, 1477-1479. (b) Nelson, D.A. Synthesis of cis- and trans-3chloroazetidinones. II. Direct acylation of imines. J. Org. Chem., 1972, 37, 1447-1449. (c) Bose, A.K.; Chang, Y.H.; Manhas, M.S. -Lactams. XXI. Mechanism of -lactam formation. Tetrahedron Lett., 1972, 40, 4091-4094. (d) Arrieta, A.; Lecea, B.; Palomo, C. Reagents and synthetic methods. Part 58. Synthesis of -lactams from acetic acids and imines promoted by Vilsmeier type reagents. J. Chem. Soc., Prkin Trans. 1, 1987, 845-850. (a) Arrieta, A.; Ugalde, J.M.; Cossío, F.P. Role of the isomerisation pathways in the Staudinger reaction. A theoretical study on the interaction between activated ketenes and imidates. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4465-4468. (b) Arrieta, A.; Cossío, F.P.; Lecea, B. New insights on the origins of the stereocontrol of the Staudinger reaction: [2 + 2] cycloaddition between ketenes and N-silylimines. J. Org. Chem., 2000, 65, 8458-8464. (c) Venturini, A.; González, J. A CASPT2 and CASSCF approach to the cycloaddition of ketene and imine: a new mechanistic scheme of the Staudinger reaction. J. Org. Chem., 2002, 67, 9089-9092. (d) Wang, Y.; Liang, Y.; Jiao, L.; Du, D.-M.; Xu, J. Do reaction conditions affect the stereoselectivity in the Staudinger reaction. J. Org. Chem., 2006, 71, 69836990. Palomo, C.; Cossiao, F.P.; Odriozola, J.M.; Oiarbide, M.; Ontoria, J.M. Alkyl(phenylthio)ketenes as synthetic equivalents of monoalkylketenes: a concise general route to 3-alky -lactams as carbapenem building-blocks. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 4577-4580. Arrieta, A.; Lecea, B.; Cossío, F.P. Origins of the stereodivergent outcome in the Staudinger reaction between acyl chlorides and imines. J. Org. Chem., 1998, 63, 5869-5876. López, R.; Sordo, T.L.; Sordo, J.A.; González, J. Torquoelectronic effect in the control of the stereoselectivity of ketene-imine cycloaddition reactions. J. Org. Chem., 1993, 58, 7036-7037. Lecea, B.; Arrastia, I.; Arrieta, A.; Roa, G.; Lopez, X.; Arriortua, M.I.; Ugalde, J.M.; Cossío, F.P. Solvent and substituent effects in the periselectivity of the Staudinger reaction between ketenes and ,unsaturated imines. A theoretical and experimaental study. J. Org. Chem., 1996, 61, 3070-3079. Browne, M.; Burnett, D.A.; Caplen, M.A.; Chen, L.Y.; Clader, J.W.; Domalski, M.; Dugar, S.; Pushpavanam, P.; Sher, R.; Vaccaro, W.; Viziano, M.; Zhao, H. Trans diastereoselective synthesis of 3-alkyl substituted -

1902

[20] [21]

[22] [23]

[24] [25]

Current Organic Chemistry, 2013, Vol. 17, No. 17 lactams via the acyd chloride-imine reaction of nonactivated acid chlorides. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2555-2558. Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J.X. Origin of the relative stereoselectivity of the lactam formation in the Staudinger reaction. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 6060-6069. Lynch, J.E.; Riseman, S.M.; Laswell, W.L.; Tschaen, D.M.; Volante, R.P.; Smith, G.B.; Shinkai, I. Mechanism of an acid chloride-imine reaction by low-temperature FT-IR: -lactam formation occurs exclusively through a ketene intermediate. J. Org. Chem., 1989, 54, 3792-3796. Cossío, F.P.; Arrieta, A.; Sierra, M.A. The mechanism of ketene-imine (Staudinger) reaction in its centennial: still an unsolved problem? Acc. Chem. Res., 2008, 41, 925-936, and references cited therein. (a) Shankaraiach, N.; da Silva, W.A.; Andrade, C.K.Z.; Santos, L.S. Enantioselective total synthesis of (S)-(-)-quinolactacin B. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 4289-4291. (b) Hulinska, H.; Taufmann, P.; Frycova, H.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1-phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole and their 2-substituted derivatives. Synthesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 373-380. Chandramouli; Udupi, R. H.; Bindu, V. H. Synthesis of certain new azetidin2-one derivatives and comparative study of their biological activities. Oriental. J. Chem., 2007, 23, 1077-1080. Becke, A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648–5656.

Milen et al. [26]

[27]

[28]

Frisch, M.J.; Trucks, G.W.; Schlegel, H.B.; Scuseria, G.E.; Robb, M.A.; Cheeseman, J.R.; Montgomery, J.A.; Vreven, Jr. T.; Kudin, K.N.; Burant, J.C.; Millam, J.M.; Iyengar, S.S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J.E.; Hratchian, H.P.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratman, R.E.; Yazyev, O.; Austin, A.J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J.W.; Ayala, P.Y.; Morokuma, K.; Voth, G.A.; Salvador, P.; Dannenberg, J.J.; Zakrzewski, V.G.; Dapprich, S.; Daniels, A.D.; Strain, M.C.; Farkas, O.; Malick, D.K.; Rabuck, A.D.; Raghavachari, K.; Foresman, J.B.; Ortiz, J.V.; Cui, Q.; Baboul, A.G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B.B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R.L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M.A.; Peng, C.Y.; Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M.W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M.W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03 6.0, Inc., Pittsburgh PA, 2003. Mucsi, Z.; Szabó, A.; Hermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I.G. Modeling rate-controlling solvent effects. The pericyclic meisenheimer rearrangement of N-propargylmorpholine-N-oxide. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7615– 7631. Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I.G.; Novák, T.; Keglevich, G. Can four-membered heterophosphete structures exist? The contribution of phosphorus d orbitals antiaromticity. Eur. J. Org. Chem., 2007, 1759–1767.


HATODIK KÖZLEMÉNY

Heteroatom Chemistry Volume 24, Number 2, 2013

Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by a Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine with Amino Acids

1 ´ anyi-Balogh, ´ as ´ Milen,1,2 Péter Abr ´ ´ Dancso, ´ 2 Maty Andras ´ o´ Drahos,3 and Gyorgy ¨ Laszl Keglevich1 1

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, H-1521 Budapest, Hungary

2

EGIS Pharmaceuticals PLC, Division for Chemical Research, H-1475 Budapest, P.O.B. 100, Hungary

3

Hungarian Academy of Sciences, Chemical Research Center, H-1525 Budapest, Hungary

Received 17 September 2012; revised 3 December 2012

ABSTRACT: New thienopyridine derivatives were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with amino acids. The use of β-amino acids led to thienopyridopyrimidone derivatives (9a–g). Using α-amino acids, such as glycine and racemic alanine under the same reaction conditions, compounds with two thienopyridine units were obtained. The structure of the novel compounds was confirmed by IR, 13 C, and 1 H NMR spectroscopy, as well as mass spectrometry, along with C 2013 Wiley Periodisingle crystal X-ray analysis. cals, Inc. Heteroatom Chem 24:124–130, 2013; View this article online at wileyonlinelibrary.com. DOI 10.1002/hc.21073

INTRODUCTION The thienopyridine scaffold can be found in a few synthetic compounds having important biological ¨ Correspondence to: Gyorgy Keglevich; e-mail: gkeglevich@mail .bme.hu. C 2013 Wiley Periodicals, Inc.

124

and pharmacological activities. For example, ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) are adenosine diphosphate receptor antagonist (see Fig. 1). These compounds block the P2Y12 receptors and thus inhibit platelet activation and aggregation [1–4]. Antiplatelet agents are useful in the prevention of stroke, myocardial infarction, and thrombosis [5–7]. Ticlopidine (1) and clopidogrel (2) have similar pharmacological activity, but they have different pharmacokinetics; clopidogrel (2) has fewer side effects than ticlopidine (1) [8]. (S)-Clopidogrel (Plavix) (2) was the world s second highest selling pharmaceutical in the mid-2000s, and the synthesis of this antiplatelet agent has been extensively investigated [9, 10]. In our earlier study, the [3+2] cycloadditions and Staudinger reaction were investigated to synthesize novel fused tricyclic, conformationally constrained thienopyridines [11]. As a continuation of our work, we now describe fused thienopyridine derivatives of other types. The starting material (4) was prepared by a simple procedure from commercially available 4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine in a reaction with elemental sulfur [12].

Synthesis of Thienopyridine Derivatives 125

FIGURE 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3).

SCHEME 1 The thienopyridine scaffold in synthetic drugs.

RESULTS AND DISCUSSION The key intermediate, 4-(methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5), was obtained in a yield of 91% by S-methylation of the starting material (4) with 1.1 equiv of methyl iodide in acetonitrile/dichloromethane at 26◦ C for 24 h (Scheme 1). The alkylation was carried out in the presence of Cs2 CO3 that is in most cases more favorable in the solid–liquid phase alkylations than the other alkali carbonates [13].

The Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with β-Amino Acids (6a–g) First, the 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine (5) was treated with β-alanine (6a) in glacial acetic acid at reflux temperature. The triheterocyclic product (9a) was obtained only in a 33% yield after purification by chromatography. Heteroatom Chemistry DOI 10.1002/hc

The reaction sequence is shown in Scheme 1/(1). In accordance with earlier experiences [14], the alkylthio group in the iminothioether function could be substituted easily by amino compounds. Next, the reaction was investigated under the same conditions, but with more special βamino acids, such as substituted anthranilic acids (6b–g) (Scheme 1 (2)). The reaction of starting material 5 with 4-chloro-, 5-chloro-, 6-chloro-, and 4-fluoroanthranilic acids (6b–e) resulted in the formation of the appropriate tetracycles (9b– e) in moderate to reasonable yields (42–64%). When the reaction was carried out with 2amino-5-methoxybenzoic acid (6f) and 2-amino5-hydroxybenzoic acid (6g), the fused tetracyclic products 9f and 9g were obtained in a 76% and 82% yield, respectively. No reaction took place with reagents containing less nucleophilic amino groups, such as 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid, 2-amino-4-nitrobenzoic acid, and 4-amino-nicotinic acid.

126 Milen et al.

FIGURE 2 Perspective view of thienopyridoquinazolone derivative (9f) (the crystal contained 1 mol of water).

In the reaction of iminothioethers with β-amino acids or β-amino acid esters, a one-pot cyclocondensation took place after substitution [15]. The structure of products 9a–g was proved by IR, 13 C, and 1 H NMR spectroscopy, as well as mass spectrometry. The new ring system was also justified by single crystal X-ray analysis. A perspective view of compound 9f is shown in Fig. 2.

The Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with α-Amino Acids (6h–j) Then, the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) was studied with glycine, racemic alanine, and 2-amino-2methylpropionic acid using glacial acetic acid as the solvent. The condensation reaction of starting material 5 with glycine (6h) afforded (2E)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-ylidene)-5,6dihydroimidazo[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridine-3(2H)one 11 in a yield of 77%. Presumably, this reaction takes place via intermediate 10, which contains an active methylene group between the imine and the amide functions (Scheme 2). Gomez-Parra

et al. observed the analogous transformation of 1-(ethylsulfanyl)-3,4-dihydroisoquinoline with glycine in boiling aqueous ethanol in the presence of equimolar sodium bicarbonate and prepared isoquinoline analogues of 11 [16]. When racemic alanine (6i) was used instead of glycine, 6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-c]pyridine-4-one (12) was obtained in a yield of 56% as the main product. Compound 12 is known from the literature [17]. A smaller amount of thienopyridinone (12) was detected by LC-MS in all reactions. As another component, a “dimer” compound (13) was also observed in the reaction of 5 with alanine. The by-product (13) was obtained in a 24% yield, and it can be formed from intermediate 14 in a radical reaction (Scheme 3). The reaction of starting material 5 and 2-amino2-methylpropionic acid (2,2-dimethyl-glycine) gave only 12 as the product in a conversion of 96% after a 6 h reflux. The structure of the new compounds (11 and 13) was proved by NMR spectroscopy and single crystal X-ray analysis. Perspective views of 11 and 13 are shown in Figs. 3 and 4, respectively. It is noted that heterocycle 13 has two stereogenic centers combined with a constitutional symmetry, and actually it is the SR-configuration that is the meso form. In summary, novel fused thienopyridine derivatives (9a–g) were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno [3,2-c]pyridine (5) and β-amino acids (6a–g). The reaction of compound 5 with glycine (6h) and alanine (6i) under the same conditions afforded products containing two thienopyridine units. These products (11 and 13) may be formed via active intermediates 10 and 14, respectively.

EXPERIMENTAL General All melting points were measured with a Kofler– Boëtius micro apparatus and were not corrected.

SCHEME 2

Heteroatom Chemistry DOI 10.1002/hc


SCHEME 3

FIGURE 3 Perspective view of dihydroimidazothienopyridone derivative (11).

1

H and 13 C NMR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 (500 and 125 MHz for 1 H and 13 C NMR spectra, respectively; Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) or with a Bruker Avance III (400 and 100 MHz for 1 H and 13 C NMR spectra, respectively) spectrometer (Bruker BioSpin GmbH, Rheinstetten, Germany). Deuterated dimethyl sulfoxide ([D6 ]DMSO) or CDCl3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts (δ) and coupling constants (J) are given in ppm and in Hz, respectively. The FT-IR spectra were recorded with a Bruker Alpha spectrometer using KBr pellets or neat. Single crystal X-ray measurements were carried out on a Rigaku R-Axis Spider instrument (Rigaku Americas, The Woodlands, TX). A sealed copper X-ray tube ˚ Data collecwas used at 1.6 kW, λ = 1.541870 A. tion was made at room temperature; all the calculations and the structure solutions were made by the Rigaku CrystalStructure and CrystalClear softwares. Elemental analyses were performed with a Vario EL


FIGURE 4 Perspective view of bisimidazothienopyridone derivative (13) (one of the two conformers).

III analyzer. The reactions were followed by analytical thin layer chromatography on silica gel 60 PF254 and LC-MS chromatography. Analytical samples of new compounds were obtained by recrystallization from the solvents given below. The numbering of the basic ring systems is shown in Fig. 5.

Preparation of 4-methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine(5) To a solution of 5.4 g (32.0 mmol) 6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-thione (4) and 12.4 g (38.0 mmol) Cs2 CO3 in the solvents of 130 mL acetonitrile and 60 mL dichloromethane, 2.2 mL (35.0 mmol, 5.0 g) methyl iodide was added. The reaction mixture was stirred at 26◦ C for 24 h. After

128 Milen et al.

by flash-chromatography on silica (PF254 ) using hexane-dichloromethane as the eluent. The following products were thus prepared.

FIGURE 5 Numbering of the basic 2,3,6,7-tetrahydro4H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one (*) and 4,5dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-7-one ($) scaffolds.

that the inorganic salts were filtered off, and the filtrate was concentrated. Then the residue was taken up in dichloromethane (50 mL) and the mixture was washed with water twice (2×30 mL). Finally, the organic phase was dried (MgSO4 ), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by bulb-to-bulb distillation. Yield 5.4 g (91%); light yellow liquid; bp 80◦ C/0.41 mbar; IR (film): ν = 1581, 1236, 1166, 864 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H) {lit [18] τ (CDCl3 ) 2.88 (1H, d, J 5.0 Hz, 2-H), 3.03 (1H, d, J 5.0 Hz, 3-H), 6.18 (2H, t, J 7.5 Hz, 6-H2 ), 7.20 (2H, t, J 7.5 Hz, 7-H2 ), and 7.58 (3H, s, Me)}; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 160.2 (C-4), 141.8 (C3a), 131.1 (C-7a), 123.3 (C-2), 122.2 (C-3), 49.0 (C-6), 22.8 (C-7), 11.7 (S-CH3 ).

General Procedure for the Preparation of the Thienopyridine Derivatives The suspension of an equimolar amount of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) (0.30 g, 1.6 mmol) and amino acids [0.15 g of β-alanine (6a), 0.28 g of 4-chloroanthranilic acid (6b), 0.28 g of 5-chloroanthranilic acid (6c), 0.28 g of 6-chloroanthranilic acid (6d), 0.25 g of 4-fluoroanthranilic acid (6e), 0.27 g of 2-amino-5-methoxybenzoic acid (6f), 0.25 g of 2amino-5-hydroxybenzoic acid (6g), 0.12 g of glycine (6h), 0.15 g of racemic alanine (6i), and 0.17 g of 2-amino-2-methylpropionic acid] was refluxed in glacial acetic acid (20 mL) until the starting material disappeared (2–8 h). After cooling, evaporation of the solvent gave a crude product, which was purified

2,3,6,7-Tetrahydro-4H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one (9a)*. Yield 0.11 g (33%); white crystals; mp 155–157◦ C (EtOH); IR (KBr): ν = 1686, 1645, 1416, 1380, 1320, 692 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 169.3 (CO-4), 147.9 (C-10b), 142.6 (C-10a), 131.4 (C-7a), 125.3 (C-9), 123.9 (C-10), 43.0 (C-2), 39.3 (C-6), 30.6 (C-3), 24.2 (C-7); C10 H10 N2 OS (206.27): calcd: C, 58.23; H, 4.89; N, 13.58, S, 15.54; found: C, 57.90; H, 4.83; N, 13.48; S, 15.35. HRMS calcd. for C10 H11 N2 O2 [M + H]+ 207.0592; found 207.0591. 10-Chloro-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9b)$ . Yield 0.30 g (64%); white crystals; mp 193–195◦ C (CH3 CN); IR (KBr): ν = 1671, 1590, 1416, 1314, 690 cm−1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 161.1 (CO-7), 148.8 (C-11a), 147.9 (C-12a), 143.5 (C-12b), 140.4 (CCl-10), 132.0 (C-3a), 128.4 (C-8), 126.8 (two signs C-9 and C-11), 125.9 (C-2), 124.5 (C-1), 119.2 (C-7a), 40.6 (C-5), 23.2 (C-4). C14 H9 ClN2 OS (288.76): calcd: C, 58.23; H, 3.14; Cl, 12.28; N, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.05; H, 3.19; Cl, 12.17; N, 9.66; S, 11.02. HRMS calcd. for C14 H10 ClN2 OS [M + H]+ 289.0202; found 289.0206. 9-Chloro-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9c)$ . Yield 0.26 g (54%); white crystals; mp 198–200◦ C (EtOH); IR (KBr): ν = 1658, 1579, 1558, 1472 cm−1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.25–8.23 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65–7.63 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 160.7 (CO-7), 147.0 (C-12a), 146.4 (C-11a), 143.2 (C-12b), 134.6 (C-10), 132.0 (CCl-9), 131.9 (C-3a), 128.9 (C-8), 126.3 (C-11), 125.8 (C-2), 124.5 (C-1), 121.8 (C-7a), 40.7 (C-5), 23.2 (C-4). C14 H9 ClN2 OS (288.76): calcd: C, 58.23; H, 3.14; Cl, 12.28; N, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.05; H, 3.23; Cl, 12.05; N, 9.69; S, 11.02. HRMS calcd. for C14 H10 ClN2 OS [M + H]+ 289.0202; found 289.0208. 8-Chloro-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9d)$ . Yield 0.26 g (54%);



white crystals; mp 225–226◦ C (EtOH); IR (KBr): ν = 1679, 1670, 1455, 808, 687 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 dd (J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.57–7.53 (m, 1H), 7.41 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 159.8 (CO-7), 150.3 (C-11a), 147.4 (C-12a), 143.6 (C-12b), 134.2 (CCl-8), 133.5 (C-10), 131.9 (C-3a), 129.0 (C-9), 126.7 (C-11), 125.8 (C-2), 124.5 (C-1), 118.0 (C-7a), 40.6 (C-5), 23.3 (C-4). C14 H9 ClN2 OS (288.76): calcd: C, 58.23; H, 3.14; Cl, 12.28; N, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.28; H, 3.23; Cl, 12.16; N, 9.72; S, 11.06. HRMS calcd. for C14 H10 ClN2 OS [M + H]+ 289.0202; found 289.0207.

10-Fluoro-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9e)$ . Yield 0.19 g (42%); white crystals; mp 177–178◦ C (CH3 CN); IR (KBr): ν = 1661, 1587, 1484, 1135, 695 cm−1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.28 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15–7.11 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 166.5 (d, J = 253.9 Hz, CF-10), 161.0 (CO-7), 150.0 (d, J = 13.2, C-11a), 147.9 (C-12a), 143.5 (C-12b), 132.1 (C-3a), 129.6 (d, J = 10.7 Hz, C-8), 126.0 (C-2), 124.5 (C-1), 117.6 (d, J = 2.1 Hz, C-7a), 115.0 (d, J = 23.4 Hz, C-9), 112.5 (d, J = 22.0 Hz, C-11), 40.5 (C-5), 23.3 (C-4). C14 H9 FN2 OS (272.30): calcd: C, 61.75; H, 3.33; N, 10.29, S, 11.78; found: C, 61.81; H, 3.34; N, 10.33; S, 11.68. HRMS calcd. for C14 H10 FN2 OS [M + H]+ 273.0498; found 273.0500.

9-Methoxy-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9f)$ . Yield 0.35 g (76%); white crystals; mp 164–165◦ C (CH3 CN); IR (KBr): ν = 1656, 1488, 1361, 1025, 831, 720 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 161.5 (CO-7), 158.1 (C-9), 145.0 (C-12a), 142.4 (C-12b), 141.9 (11-a), 132.4 (C-3a), 128.9 (C-11), 125.7 (C-2), 124.5 (C-10), 124.2 (C-1), 121.5 (C-7a), 106.5 (C-8), 55.8 (OCH3 ), 40.7 (C-5), 23.3 (C-4). C15 H12 N2 O2 S (284.34): calcd: C, 63.36; H, 4.25; N, 9.85; S, 11.28; found: C, 63.17; H, 4.22; N, 9.83; S, 11.19. HRMS calcd. for C14 H13 N2 O2 S [M + H]+


285.0698; found 285.0697. X-ray structure: CCDC 900934. 9-Hydroxy-4,5-dihydro-7H-thieno[3 ,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9g)$ . Yield 0.36 g (82%); white crystals; mp 274–276◦ C (EtOH); IR (KBr): ν = 3261, 1636, 1585, 1308, 835 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 10.03 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ = 160.4 (CO-7), 156.0 (C-9), 144.4 (C-12a), 142.8 (C-12b), 140.6 (C-11a), 131.9 (C-3a), 128.8 (C-11), 125.2 (two signs C-2 and C-10), 124.0 (C-1), 121.6 (C7a), 109.5 (C-8), 40.2 (C-5), 22.6 (C-4); C14 H10 N2 O2 S (270.31): calcd: C, 62.21; H, 3.73; N, 10.36; S, 11.86; found: C, 62.05; H, 3.79; N, 10.25; S, 11.73. HRMS calcd. for C14 H11 N2 O2 S [M + H]+ 271.0541; found 271.0546. (2E)-2-(6,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)ylidene)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]thieno[3,2-c] pyridine-3(2H)-one (11). Yield 0.41 g (77%); yellow crystals; mp 249–250◦ C (CHCl3 -EtOH); IR (KBr): ν = 1616, 1479, 1310, 1293, 1216, 689 cm−1 ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 9.20 (bs, 1H), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67–3.63 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO): δ = 166.8 (CO-3), 145.8 (C-4 ), 144.2 (C-9b), 140.4 (C-9a), 138.8 (C-3a ), 129.2 (C-2 ), 128.6 (C-6a)a , 128.3 (C-7a )b , 125.5 (C-8), 123.4 (C-9), 122.8 (C-2 ), 113.9 (C-2), 39.6 (C-6 ), 37.3 (C-5), 23.7 (C-6)c , 23.3 (C-7 )d , a-b , c-d may be reversed; C16 H13 N3 OS2 (327.43): calcd: C, 58.69; H, 4.00; N, 12.83; S, 19.59; found: C, 58.54; H, 4.02; N, 12.73; S, 19.41. HRMS calcd. for C16 H14 N3 OS2 [MH+ ] 328.0578; found 328.0583. X-ray structure: CCDC 900932. 6,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-one (12). Yield 0.14 g (56%); white crystals; mp 89–91◦ C (EtOAc-Et2 O); IR (KBr): ν = 3289, 1659, 1633, 1484, 1314 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.64 (b, 1H), 3.66–3.63 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H) {lit [17] (300 MHz, CDCl3 ) δ = 7.45 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.9–5.7 (br s, 1H), 3.7–3.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H)}; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 164.0 (CO-4), 146.1 (C-3a), 132.1 (C-7a), 125.9 (C-2), 123.0 (C-3), 41.2 (C6), 24.4 (C-7). HRMS calcd. for C7 H8 NOS [M + H]+ 154.0327; found 154.0329.

130 Milen et al.

2,2-Dimethyl-5,5 ,6,6-tetrahydro-2,2 -bisimidazo [1,2-a]thieno[3,2-c]pyridine-3,3 (2H,2 H)-dione (13). Yield 0.08 g (24%); light brown crystals; mp 200– 202◦ C (decomp.), (MeOH); IR (KBr): ν = 1726, 1637, 1473, 1342, 1308, 967, 708 cm−1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91–3.86 (m, 2H), 3.71–3.65 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.69 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 181.7 (CO-3, CO-3 ), 153.9 (C-9b, C-9b ), 144.6 (C-9a, C-9a ), 127.4 (C-6a, C-6a ), 124.7 (C-8, C-8 ), 124.3 (C-9, C-9 ), 75.2 (C-2, C-2 ), 37.7 (C-5, C-5 ), 23.6 (C-6, C-6 ), 17.9 (2×CH3 ); HRMS calcd. for C20 H19 N4 O2 S2 [M + H]+ 411.0949; found 411.0952. X-ray structure: CCDC 900933.

SUPPORTING INFORMATION Deposited X-ray structures can be found at the Cambridge Crystallographic Data Centre, http://www.ccdc.cam.ac.uk.

ACKNOWLEDGEMENT ´ for the miThe authors are grateful to Réka Puskas croanalyses.

REFERENCES [1] CAPRIE Streeting Committee, Lancet 1996, 348, 1329–1339. [2] Sabatine, M. S. Eur Heart J Suppl 2006, 8, G31–G34.

[3] Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. Org Process Res Dev 2012, 16, 240–243. [4] Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; ´ ´ ´ Konyi, A.; Pintér, T.; Horvath, I. G.; Komocsi, A. Eur J Clinic Invest 2012, 42, 384–392. [5] Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E.; Noorduin, W. L.; Meekes, H.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. Org Process Res Dev 2009, 13, 1195–1198. [6] Aw. D.; Sharma, J. C. Postgrad Med J 2012, 88, 34–37. [7] Meves, S. H., Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thromb Haemost 2012, 107, 69–79. [8] Quinn, M. J.; Fitzgerald, D. J. Circulation 1999, 100, 1667–1672. [9] Kalinski, C.; Lemonie, H.; Schmidt. J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, 4007–4011. [10] Aillaud, I.; Haurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, 8144–8155. ´ anyi-Balogh ´ ´ A.; Keglevich, [11] Milen, M.; Abr P.; Dancso, G. y. Synthesis 2012, 44, 3447–3452. ´ anyi-Balogh ´ ´ A.; Keglevich, [12] Milen, M.; Abr P.; Dancso, G. y. J Sulfur Chem 2012, 33, 33–41. ¨ A.; Balint, ´ ´ A.; Keglevich, [13] Milen, M.; Grun, E.; Dancso, G. y. Synth Commun 2010, 40, 2291–2301. [14] Anikina, L. V.; Vikharev, Y. B.; Safin, V. A.; Gorbunov, A. A.; Shklyaev, Y. V.; Karmanov, V. I. Pharm Chem J (Transl. Khim-Farm Zh) 2002, 36, 72–76. [15] Hamid, A.; Elomri, A.; Da¨ıch, A. Tetrahedron Lett 2006, 47, 1777–1781. [16] Gomez-Parra, V.; Gracian, D.; Madronero, R. An Quim 1974, 70, 980–985. [17] Bock, M. G.; Gaul, C.; Gummadi, V. R.; Moebitz, H.; Sengupta, S. PCT Int Appl WO 2012035078. [18] Davies, R. V., Iddon, B.; Paterson, T. McC.; Pickering, M. W.; Suschitzky, H.; Gittos, M. W. J Chem Soc, Perkin Trans 1 1976, 138–141.



HETEDIK KÖZLEMÉNY

Heteroatom Chemistry Volume 24, Number 3, 2013

Synthesis of Dihydrothienopyridine

Derivatives Fused with Triazole Rings 1 ´ anyi-Balogh, ´ ´ as ´ Milen,1,2 Andras ´ Dancso, ´ 2 Péter Abr Maty ´ ´ o´ Pongo, ´ 2 and Gyorgy ¨ David Frigyes,2 Laszl Keglevich1 1

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, Hungary

2

EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, 1475 Budapest, Hungary

Received 22 January 2013; revised 27 February 2013

ABSTRACT: New dihydro[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3a]pyridines were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine with acid hydrazides. One bis(dihydrothienotriazolopyridine) was also prepared. In a few cases, the corresponding intermediate could be detected by LC-MS. The bromophenyl derivative was involved in Suzuki and Sonogashira cross-coupling reacC 2013 Wiley Periodicals, Inc. Heteroatom tions. Chem. 24:226–233, 2013; View this article online at wileyonlinelibrary.com. DOI 10.1002/hc.21087

INTRODUCTION The thienopyridine ring system can be found in biologically and pharmacologically active compounds, such as ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) (Fig. 1). These thienopyridine derivatives block the P2Y12 component of the adenosine diphosphate receptor and thus inhibit platelet activation and aggregation [1–4]. Antiplatelet agents are used for treatment of ischemic strokes, heart attacks, artherosclerosis, and prevention of thrombosis [5–7]. (S)-Clopidogrel (trade name Plavix) (2) was the world’s second top-selling drug in 2005, Correspondence to: G. Keglevich; mail.bme.hu. C 2013 Wiley Periodicals, Inc.

226

e-mail:

gkeglevich@

and the synthesis of this agent has been extensively investigated [8, 9]. In our previous study, the [3+2] and [2+2] cycloadditions [10], as well as cyclocondensation reactions [11], were investigated to synthesize novel fused conformationally constrained thienopyridines. The 1,2,4-triazole derivatives form an important class within heterocyclic compounds, and, therefore, many analogues were synthesized and reported [12–14]. A number of representatives are used in agriculture as insecticides with low mammalian toxicity [15]. Other compounds containing 1,2,4-triazole core exhibit various medicinal and pharmaceutical properties [16–24]. Moreover, 1,2,4-triazole derivatives play an important role in synthetic organic chemistry. N-Heterocyclic carbenes, which can be prepared from 1,2,4-triazolium salts, have been used as ligands in several catalytic reactions [25]. A few alkyl- or aryl-1,2,4-triazolium salts form a new generation of ionic liquids with a high degree of flexibility [26, 27]. As a continuation of our work, we now describe new, fused tricyclic heterocycles containing two biologically significant cores, such as the thienopyridine and the triazole units. To the best of our knowledge, only one compound containing a dihydro[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine ring was described in the literature, but there are no data on the synthesis of this species represented by formula 4 (Fig. 2) [28].

Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings 227

FIGURE 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2) and prasugrel (3).

FIGURE 2 The only dihydrotriazolopyridine analogue described [28].

RESULTS AND DISCUSSION Synthesis of 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Derivatives (10 a–m) by the Cyclocondensation Reaction The starting material (5) was prepared by a simple procedure based on a microwave-assisted thionation reaction from commercially available 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine [29]. The 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-thione (5) seemed to be a useful intermediate for the preparation of new 1,2,4-triazole derivatives [30–32]. However, no reaction was observed between compound 5 and acetic hydrazide (7b) in boiling butanol. Therefore to convert the thione (5) to a more reactive species, it was S-alkylated with methyl iodide to form 4-(methylsulfanyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine (6) [11] (Scheme 1).

SCHEME 1


The methylation was carried out in acetonitrile/dichloromethane at 26◦ C in the presence of Cs2 CO3 . The reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (6) with various acid hydrazides (7a–m) in the presence of catalytic amount of concentrated HCl in boiling butanol took place smoothly and resulted in the formation of dihydrotriazolopyridine derivatives (10a–m) in moderate to good yields (32%–94%) (Scheme 1; Table 1).

TABLE 1 Details for the Synthesis of Dihydrotriazolopyridines 10a–m

Entry 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Product

Time (h)

Yield (%)

10a 10b 10c 10d 10e 10f 10g 10h 10i 10j 10k 10l 10m

1 1 1 2 1 2 5 0.5 1 1 1 1 1

74 61 32 54 79 82 55 69 94 88 68 72 65

´ anyi-Balogh et al. 228 Abr´

We observed that the size and the electronic effect of the R group have an equal influence on the reaction. As compared to H, the yields decreased in the case of methyl and adamantyl substituents in the order of 74%, 61%, and 32%, respectively. In these cases, the reaction time was 1 h (Table 1, entries 1–3). The ring closure of intermediates 8c/9c was influenced by the steric hindrance due to the adamantyl group. In the instance, when R = Ph, the reaction took place in 2 h and the yield was 54% (Table 1, entry 4). However, the 4-chlorophenyl substituent enhanced the ring closure reaction due to the electron-withdrawing effect of the chlorine substituent. In this case, the reaction time was 1 h and the product was obtained in 79% yield (Table 1, entry 5). In the case of the 4-bromobenzoic hydrazide, the reaction time was 2 h and the yield of product 10f remained the same (Table 1, entry 6). This could be explained by the lower extent of the electronwithdrawing effect of the bromine atom. A bromine substituent in the ortho position caused a prolonged reaction time as a consequence of the steric hindrance (Table 1, entry 7). The 2-nitrophenyl group with a strong electron withdrawing effect resulted in a short reaction time of 30 min. Product 10h was obtained in a yield of 69% (Table 1, entry 8). The best results were obtained with nicotinic and isonicotinic hydrazides, when the yields were 94% and 88%, respectively (Table 1, entries 9 and 10). With other heterocyclic hydrazides, the products were obtained in yields of 65%–72% (Table 1, entries 11–13). All reactions were monitored by LC-MS and continued until the starting material disappeared. It is worth mentioning that we were able to detect intermediate 8/9 by LC-MS in three instances. Thus, 8f/9f ([M + H]+ = 351), 8g/9g ([M + H]+ = 351), and 8h/9h ([M + H]+ = 317) could be detected. In the reaction of adipic acid dihydrazide (7n) with two molecules of dihydrothienopyridine (6) under the same conditions, the corresponding bis product (11) was formed in a yield of 50%. Compound 11 contains two dihydrotriazolopyridine scaffolds connected with a chain of four methylene groups (Scheme 2). In many cases, dimeric molecules show

an increased biological activity, as compared to their monomers [33].

Synthesis of Additional 5,6-Dihydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Derivatives (12a,b,13) by Cross-Coupling Reactions Finally, we studied the cross-coupling reactions, such as the Suzuki and the Sonogashira reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f). The Suzuki reaction was carried out with two arylboronic acids in the presence of Pd(OAc)2 and triphenylphosphine in PrOH–H2 O at reflux [34]. The corresponding products (12a and 12b) obtained in the reaction with phenylboronic acid and 2,6-dimethoxyphenylboronic acid were isolated in a yield of 99% (Scheme 3). The Sonogashira coupling reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f) with phenylacetylene in the presence of CuI, PdCl2 (PPh3 )2 , and piperidine [35] was unsuccessful. However, product 13 was obtained, when Pd/C, CuI, PPh3 , diisopropylamine (DIPA) were used in dimethylacetamide (DMA)–H2 O solution (Scheme 3) [36]. The yield was 81%. The structures of products 10a–m, 11, 12a, 12b, and 13 were confirmed by 13 C and 1 H NMR, as well as IR spectroscopy. In summary, 17 new tricyclic 5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives were synthesized, which are biologically and pharmacologically interesting fused scaffolds. Among them, 14 triheterocyclic compounds (10a–m) were obtained by the reaction of 4-(methylsulfanyl)6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-thione (6) with acid hydrazides (7a–m). In three cases, the reaction intermediate (8/9) was observed by LC-MS. A bis-product (11) was also made available. Three additional derivatives (12a, 12b, and 13) were prepared by the cross-coupling reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f).

SCHEME 2



SCHEME 3

EXPERIMENTAL General 1

H and 13 C NMR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) (500 and 125 MHz for 1 H and 13 C NMR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (Bruker BioSpin GmbH, Rheinstetten, Germany) (400 and 100 MHz for 1 H and 13 C NMR spectra, respectively). DMSO-d6 or CDCl3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. The FT-IR spectra of KBr pellets or neat samples were recorded with a Bruker alpha spectrometer. All melting points were measured with a Kofler–Boëtius microapparatus and were not corrected. The reactions were monitored by analytical thinlayer chromatography on silica gel 60 PF254 and liquid chromatography–mass spectrometry chromatography. Analytical samples of new compounds were obtained by crystallization. Commercially available reagents were purchased from Sigma–Aldrich and used without further purification. Carboxylic acid hydrazides (7a–n) are commercially available. They may be easily synthesized from the appropriate esters by treatment with hydrazine hydrate in ethanol according to the analogous procedure described [37].

General Procedure for the Preparation of the 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Derivatives 5.3 Mmol of the appropriate acylhydrazide [0.32 g of formic hydrazide (7a), 0.39 g of acetic hydrazide (7b), 1.0 g of adamantine-1-carbohydrazide (7c), 0.72 g of benzoic hydrazide (7d), 0.90 g of 4-chlorobenzoic hydrazide (7e), 1.14 g of 4bromobenzoic hydrazide (7f), 1.14 g of 2-bromobenzoic hydrazide (7g), 0.96 g of 2-nitrobenzoic


hydrazide (7h), 0.72 g of nicotinic hydrazide (7i), 0.72 g of isonicotinic hydrazide (7j), 0.82 g of 5methylthiophene-2-carboxylic acid hydrazide (7k), 0.93 g of benzofuran-2-carboxylic acid hydrazide (7l), and 0.99 g of quinoline-2-carbohydrazide (7m)] were added to a stirred solution of 0.40 g (2.1 mmol) of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-4(5H)-thione (5) and 0.13 mL of cc. HCl in 50 mL of butanol. The solution was stirred at 120◦ C for 0.5–5 h until the starting material disappeared. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was partitioned between 100 mL of dichloromethane and 50 mL of 5% HCl solution. The organic layer was washed with 25 mL of water, dried (MgSO4 ), and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PF254 ) using dichloromethane as the eluent. 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10a). Yield 0.28 g (74%); white crystals; mp 201–204◦ C (EtOH); 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 9.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ = 146.3 (C N), 143.6 (C ), 142.7 (HC N), 127.4 (HC ), 123.2 (HC ), 120.9 (C ), 43.1 (CH2 ), 23.0 (CH2 ); IR (KBr): ν = 2489, 1785, 1622, 1566, 1229, 936 cm−1 ; HRMS calcd. for C8 H8 N3 S [M + H]+ 178.0433; found 178.0434. 3-Methyl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10b). Yield 0.25 g (61%); white crystals; mp 196–198◦ C (MeOH); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 149.6 (C N), 148.6 (C N), 135.6 (C ), 126.3 (C ), 124.9 (HC ), 123.3 (HC ), 40.9


(CH2 ), 23.9 (CH2 ), 10.4 (CH3 ); IR (KBr): ν = 3052, 1482, 1430, 944, 763, 725 cm−1 ; HRMS calcd. for C9 H10 N3 S [M + H]+ 192.0590; found 192.0591. 3-Tricyclo[3.3.1.13,7 ]dec-1-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10c). Yield 0.21 g (32%); white crystals; mp 273–275◦ C (decomp.) (MeCN); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.20–2.16 (m, 6H), 2.16–2.10 (m, 3H), 1.86–1.78 (m, 6H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 158.8 (C N), 149.8 (C N), 135.3 (C ), 126.9 (C ), 124.6 (HC ), 123.9 (HC ), 44.1 (CH2 ), 39.8 (CH2 ), 36.6 (CH2 ), 34.6 (C), 28.1 (CH), 24.5 (CH2 ); IR (KBr): ν = 2899, 1589, 1478, 944, 701 cm−1 ; HRMS calcd. for C18 H22 N3 S [M + H]+ 312.1529; found 312.1524. 3-Phenyl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10d). Yield 0.29 g (54%); white crystals; mp 177–180◦ C (MeCN); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.70–7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53–7.49 (m, 3H), 7.29–7.28 (m, 1H), 4.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 152.8 (C N), 149.4 (C N), 136.1 (C ), 130.0 (HC ), 128.9 (HC ), 128.5 (HC ), 127.1 (C ), 126.5 (C ), 125.0 (HC ), 123.6 (HC ), 42.4 (CH2 ), 24.3 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1588, 1508, 1478, 709, 700, 687 cm−1 ; HRMS calcd. for C14 H12 N3 S [M + H]+ 254.0746; found 254.0744. 3-(4-Chlorophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10e). Yield 0.48 g (79%); pale yellow crystals; mp 208–210◦ C (EtOH); 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 7.82–7.79 (m, 2H), 7.66–7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ = 151.5 (C N), 149.2 (C N), 137.7 (C ), 134.8 (ClC ), 130.2 (HC ), 129.1 (HC ), 126.2 (two signals: 126.21, 126.15) (C , HC ), 125.7 (C ), 122.8 (HC ), 42.3 (CH2 ), 23.6 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1589, 1475, 1463, 1096, 840, 701 cm−1 ; HRMS calcd. for C14 H11 ClN3 S [M+H]+ 288.0357; found 288.0361. 3-(4-Bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f). Yield 0.57 g (82%); white crystals; mp 216–219◦ C (BuOH); 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 7.89–7.86 (m, 2H), 7.80–7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ = 151.3 (C N), 147.7 (C N), 141.9 (C ), 132.4 (HC ), 131.0 (HC ), 127.3 (HC ), 125.3 (C ), 123.6 (BrC ), 123.1 (HC ), 122.4 (C ), 43.0 (CH2 ), 23.3 (CH2 ); IR

(KBr): ν = 3382, 2375, 1605, 1011, 859, 728 cm−1 ; HRMS calcd. for C14 H11 BrN3 S [M + H]+ 331.9852; found 331.9846. 3-(2-Bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10g). Yield 0.39 g (55%); brown oil; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.73–7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58–7.55 (m, 1H), 7.49–7.45 (m, 1H), 7.43–7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 152.1 (C N), 149.2 (C N), 136.6 (C ), 133.0 (HC ), 132.9 (HC ), 131.9 (HC ), 128.8 (C ), 127.8 (HC ) 126.2 (C ), 125.1 (HC ), 123.6 (two signals: 123.62, 123.59) (HC , BrC ), 42.4 (CH2 ), 24.1 (CH2 ); IR (film): ν = 3384, 3074, 1476, 1438, 765 cm−1 ; HRMS calcd. for C14 H11 BrN3 S [M + H]+ 331.9852; found 331.9845. 3-(2-Nitrophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10h). Yield 0.43 g (69%); yellow crystals; mp 208–211◦ C (MeCN); 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 8.39–8.36 (m, 1H), 8.12–8.10 (m, 1H), 7.92–7.89 (m, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84–7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.76–3.71 (m, 2H), 3.26–3.22 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ = 165.1 (C N), 154.5 (C ), 150.6 (O2 NC ), 147.6 (C N), 133.4 (HC ), 132.3 (HC ), 131.0 (HC ), 128.5 (C ), 126.7 (HC ), 124.2 (HC ), 124.1 (HC ), 121.8 (C ), 40.2 (CH2 ), 22.8 (CH2 ); IR (KBr): ν = 3075, 2879, 1705, 1635, 1528, 1344 cm−1 ; HRMS calcd. for C14 H13 N4 O3 S [M + H]+ 317.0703; found 317.0702. 3-Pyridin-3-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10i). Yield 0.50 g (94%); white crystals; mp 162–164◦ C (EtOH); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 8.94–8.90 (m, 1H), 8.77–8.74 (m, 1H), 8.11–8.07 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50–7.46 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 151.0 (HC N), 150.2 (C N), 149.8 (C N), 148.7 (HC ), 136.3 (C ), 136.1 (HC ), 126.2 (C ), 125.2 (HC ), 123.8 (HC ), 123.6 (HC ), 123.5 (C ), 42.5 (CH2 ), 24.2 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1583, 1572, 1475, 722 cm−1 ; HRMS calcd. for C13 H11 N4 S [M + H]+ 255.0699; found 255.0700. 3-Pyridin-4-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10j). Yield 0.47 g (88%); white crystals; mp 214–216◦ C (MeCN); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.80–8.77 (m, 2H), 7.65–7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H);



C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 150.5 (two signals: 150.52, 150.47) (C N, HC N), 150.1 (C N), 136.4 (C ), 134.6 (C ), 126.0 (C ), 125.3 (HC ), 123.6 (HC ), 122.2 (HC = ), 42.6 (CH2 ), 24.2 (CH2 ); IR (KBr): ν = 3067, 1603, 1585, 1473, 1460, 708 cm−1 ; HRMS calcd. for C13 H11 N4 S [M+H]+ 255.0699; found 255.0703.

13

3-(5-Methylthiophen-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10k). Yield 0.39 g (68%); white crystals; mp 164–166◦ C (EtOH); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26–7.22 (m, 1H), 6.84–7.79 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 149.1 (C N), 148.1 (C N), 143.2 (C ), 135.8 (C ), 127.8 (HC ), 126.3 (C ), 126.0 (HC ), 125.6 (C ), 124.9 (HC ), 123.7 (HC ), 42.0 (CH2 ), 24.1 (CH2 ), 15.2 (CH3 ); IR (KBr): ν = 1588, 1571, 1508, 930, 791, 700 cm−1 ; HRMS calcd. for C13 H12 N3 S2 [M + H]+ 274.0467; found 274.0467. 3-(1-Benzofuran-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10l). Yield 0.45 g (72%); white crystals; mp 240–242◦ C (MeCN); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.69–7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58–7.50 (m, 1H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40–7.36 (m, 1H), 7.33–7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 155.0 (HC ), 149.5 (C N), 145.3 (C ), 144.2 (C ), 136.6 (C ), 127.6 (HC ), 125.8 (C ), 125.7 (HC ), 125.0 (HC ), 123.8 (HC ), 123.7 (HC ), 121.9 (HC ), 111.4 (C ), 107.7 (C ), 42.9 (CH2 ), 24.1 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1420, 1252, 931, 691 cm−1 ; HRMS calcd. for C16 H12 N3 OS [M+H]+ 294.0696; found 294.0700. 3-(Quinolin-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10m). Yield 0.42 g (65%); white crystals; mp 231–232◦ C (MeCN); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13–8.09 (m, 1H), 7.88–7.84 (m, 1H), 7.77–7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61–7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 150.8 (C N), 150.7 (C N), 148.1 (C N), 147.2 (C ), 137.4 (C ), 136.8 (HC ), 129.9 (HC ), 129.4 (HC ), 127.8 (HC ), 127.2 (C ), 126.1 (C ), 124.8 (HC ), 123.8 (HC ), 120.7 (HC ), 44.0 (CH2 ), 24.3 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1599, 1582, 1421, 841, 761 cm−1 ; HRMS calcd. for C17 H13 N4 S [M + H]+ 305.0855; found 305.0854.


3,3’-Butane-1,4-diylbis(5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine) (11). Compound 11 was prepared in a similar manner as described in the preparation of 10a–m. In this reaction, 1.25 equiv (0.46 g, 2.64 mmol) of adipic acid dihydrazide (7n) was used. Yield 0.22 g (50%); white crystals; mp >335◦ C (DMF); 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.83–2.78 (m, 4H), 1.83–1.78 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO): δ = 152.8 (C N), 148.0 (C N), 141.5 (C ), 137.0 (C ), 125.9 (HC ), 122.6 (HC ), 40.6 (CH2 ), 26.0 (CH2 ), 23.7 (CH2 ), 23.4 (CH2 ); IR (KBr): ν = 2323, 1610, 1566, 1426, 855, 726 cm−1 ; HRMS calcd. for C20 H21 N6 S2 [M + H]+ 409.1264; found 409.1265.

General Procedure for the Suzuki Reaction The solution of 0.10 g (0.30 mmol) of 10f and 0.33 mmol of the appropriate boronic acid (40 mg of phenylboronic acid and 60 mg of 2,6dimethoxyphenylboronic acid) in 20 mL of propane1-ol was purged with argon for 15 min. 1 mg of Pd(OAc)2 (1.5%), 3.5 mg of PPh3 (4.5%), 38 mg (0.36 mmol) of Na2 CO3 , and 3 mL of water were added, and the solution was stirred at 110◦ C for 2 h until the starting material disappeared. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was partitioned between 20 mL of dichloromethane and 15 mL of water. The organic layer was washed with 10 mL of brine, dried (MgSO4 ), and concentrated in vacuo. 3-Biphenyl-4-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (12a). Yield 98 mg (99%); white crystals; mp 259–261◦ C (MeCN); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.77–7.75 (m, 2H), 7.74–7.72 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64–7.61 (m, 2H), 7.49–7.45 (m, 2H), 7.41–7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 152.6 (C N), 149.5 (C N), 142.8 (C ), 140.0 (C ), 136.1 (C ), 128.9 (two signals: 128.91, 128.87) (2×HC ), 127.9 (HC ), 127.5 (HC ), 127.1 (HC ), 126.5 (C ), 125.9 (C ), 125.0 (HC ), 123.7 (HC ), 42.4 (CH2 ), 24.3 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1467, 843, 768, 700, 695 cm−1 ; HRMS calcd. for C20 H16 N3 S [M+H]+ 330.1059; found 330.1054. 3-(2’,6’-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (12b). Yield 116 mg (99%); white crystals; mp 241–243◦ C (MeCN); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 7.74– 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53–7.49


(m, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ = 157.5 (HC ), 153.0 (C N), 149.3 (C N), 136.2 (C ), 136.1 (C ), 131.6 (HC ), 129.2 (C ), 127.7 (HC ), 126.6 (C ), 125.1 (HC ), 125.0 (C ), 123.7 (HC ), 118.4 (C ), 104.2 (HC ), 55.9 (CH3 ), 42.4 (CH2 ), 24.4 (CH2 ); IR (KBr): ν = 1584, 1242, 1104, 845, 732 cm−1 ; HRMS calcd. for C22 H20 N3 O2 S [M + H]+ 390.1271; found 390.1265. 3-[4-(Phenylethynyl)phenyl]-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (13). To the mixture of 15 mg of Pd/C (5%), 6 mg of CuI (10%), 8 mg of PPh3 (10%) in 5 mL of N,Ndimethylacetamide, 0.25 mL of water, 0.1 g (0.3 mmol) of 10f, 0.063 mL (0.45 mmol) of diisopropylamine, and 0.044 mL (0.4 mmol) of phenylacetylene were added. The solution was stirred at 80◦ C until the starting material disappeared (3.5 h). The reaction mixture was cooled down, diluted with 10 mL of water, and washed with 20 mL of CHCl3 . The organic layer was dried (MgSO4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (PF254 ) using dichloromethane–hexane as the eluent. Yield 86 mg (81%); white crystals; mp 248–250◦ C (MeCN); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.71–7.68 (m, 2H), 7.68–7.65 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57–7.54 (m, 2H), 7.38–7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 152.3 (C N), 149.6 (C N), 136.2 (C ), 132.0 (HC ), 131.7 (HC ), 128.6 (HC ), 128.4 (two signals: 128.40, 128.36) (2×HC ), 126.6 (C ), 126.4 (C ), 125.1 (two signals: 125.13, 125.09) (C , HC ), 123.7 (HC ), 122.8 (C ), 91.5 (C ), 88.6 (C ), 42.5 (CH2 ), 24.3 (CH2 ); IR (KBr): ν = 3077, 2887, 1571, 1463, 944, 835, 755, 689, 520 cm−1 ; HRMS calcd. for C22 H16 N3 S [M + H]+ 354.1059; found 354.1057.

REFERENCES [1] CAPRIE Streeting Committee. Lancet 1996, 348, 1329–1339. [2] Sabatine, M. S. Eur Heart J Suppl 2006, 8, G31–G34. [3] Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. Org Process Res Dev 2012, 16, 240–243. [4] Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; ´ ´ ´ Konyi, A.; Pintér, T.; Horvath, I. G.; Komocsi, A. Eur J Clin Invest 2012, 42, 384–392. [5] Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E., Noorduin, W. L.; Meekes, H.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. Org Process Res Dev 2009, 13, 1195–1198.

[6] Aw, D.; Sharma, J. C. Postgrad Med J 2012, 88, 34–37. [7] Meves, S. H.; Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thromb Haemost 2012, 107, 69–79. [8] Kalinski, C.; Lemonie, H.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, 4007–4011. [9] Aillaud, I.; Haurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, 8144–8155. ´ anyi-Balogh, ´ ´ A.; Keglevich, [10] Milen, M.; Abr P.; Dancso, Gy. Synthesis 2012, 44, 3447–3452. ´ anyi-Balogh, ´ ´ A.; Drahos, [11] Milen, M.; Abr P.; Dancso, L.; Keglevich, Gy. Heteroatom Chem 2013, 24, 124– 130. [12] Balasubramanian, M.; Keay, J. G.; Csriven, E. F. V.; Shobana, N. Heterocycles 1994, 37, 1951–1975. [13] Moulin, A.; Bibian, M.; Blayo, A. L.; El Habnouni, S.; Martinez, J.; Fehrentz, J. A. Chem Rev 2010, 110, 1809–1827. [14] Holm, S. C.; Straub, B. F. Org Prep Proc Int 2011, 43, 319–347. [15] Hull, J. W.; Romer, D. R.; Podhorez, D. E.; Ash, M. L.; Brady, C. H. Beilstein J Org Chem 2007, 3, 23, and references contained therein. [16] Lu, W. C.; Cao, X. F.; Hu, M.; Li, F.; Yu, G. A.; Liu, S. H. Chem Biodivers 2011, 8, 1497–1511. [17] Li, Y.; Dong, F.; Liu, X.; Xu, J.; Kong, Z.; Chen, X.; Zheng, Y. Env Sci Technol 2012, 46, 2675–2683. [18] Pascual, J. Exp Opin Pharmacother 2004, 5, 669–677. [19] Johnston, M. M.; Rapoport, A. M. Drugs 2010, 70, 1505–1518. [20] Martin, V. M. J Antimicrob Chemother 1999, 44, 429– 437. [21] Huijgens, P. C.; Simoons-Smit, A. M.; van Loene, A. C.; Prooy, E.; van Tinteren, H.; Ossenkoppele, G. J.; Jonkhoff, A. R. J Clin Pathol 1999, 52, 376–380. [22] Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, J. B.; Jenkinson, T. H.; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J. D.; Watson, J. W. J Med Chem 2007, 50, 344–349. [23] Groessl, M.; Reisner, E.; Hartinger, C. G., Eichinger, R.; Semenova, O.; Timerbaev, A. R.; Jakupec, M. A.; Arion, V. B.; Keppler, B. K. J Med Chem 2007, 50, 2158–2193. [24] Sugane, T.; Tobe, T.; Hamaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Kohara, A.; Morita, T.; Doihara, H.; Saita, K.; Aota, M.; Furutani, M.; Shimada, Y.; Hamada, N.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S.-i. J Med Chem 2011, 54, 387–391. [25] Potts, K. T. Chem Rev 1961, 61, 87–127. [26] Mirzaei, Y. R.; Twamley, B.; Shreeve, J. M. J Org Chem 2002, 67, 9340–9345. [27] Meyer, D.; Strassner, T. J Org Chem 2011, 76, 305– 308. [28] Tanaka, H.; Kuroita, T., Ishibuchi, S.; Uschio, H.; Futamura, T.; Ohashi, Y.; Yano, K. WO 9703986 A1, 1997. ´ anyi-Balogh, ´ ´ A.; Keglevich, [29] Milen, M.; Abr P.; Dancso, Gy. J Sulfur Chem 2012, 33, 33–41. ´ ´ [30] Abraham, G.; Solyom, S., Csuzdi, E.; Berzsenyi, P. ´ ´ Ling, I.; Tarnawa, I.; Hamori, T.; Pallagi, I.; Horvath, ´ F.; Kapus, G.; Harsing, ´ ´ K.; Andrasi, L. G.; Kiraly, I.; ´ Patthy, M.; Horvath, G. Bioorg Med Chem 2000, 8, 2127–2144.


Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings 233 [31] Beal, D. M.; Bryans, J. S.; Johnson, P. S.; Newman, J.; Pasquinet, C.; Peakman, T. M.; Ryckmans, T.; Underwood, T. J. Wheeler, S. Tetrahedron Lett 2011, 52, 5913–5917. [32] Filippakopoulos, P.; Picaud, S.; Fedorov, O.; Knapp, S.; Keller, M.; Wrobel, M.; Bracher, F.; Morgenstern, O. Bioorg Med Chem 2012, 20, 1878–1886. [33] Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Yim, C. B.; Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life Sci 1982, 31, 1283–1286.


[34] Huff, B. E.; Koenig, T. M.; Mitchell, D.; Staszek, M. A. Org Synth 1998, 75, 53– 60. [35] Hamze, A.; Provot, O.; Alami, M.; Brion, J. D. Org Lett 2005, 7, 5625–5628. ´ Z.; Szabo, ´ A.; Répasi, ´ [36] Novak, J.; Kotschy, A. J Org Chem 2003, 68, 3327–3329. [37] Fahmy, M. M.; Mohamed, R. R.; Mohamed, N. A. Molecules 2012, 47, 7927– 7940.


NYOLCADIK KÖZLEMÉNY


KILENCEDIK KÖZLEMÉNY


TIZEDIK KÖZLEMÉNY

640█

SYNLETT

Spotlight 383

SPOTLIGHT

Spotlight 1,3-Dipoles: Nitrile Imines, Nitrile Oxides and Nitrile Sulfides Compiled by Péter Ábrányi-Balogh

This feature focuses on a reagent chosen by a postgraduate, highlighting the uses and preparation of the reagent in current research

Péter Ábrányi-Balogh was born in Budapest, Hungary. He received his B.Sc. degree in chemical engineering in 2010 from the Budapest University of Technology and Economics. Presently he works toward his M.Sc. under the supervision of Mátyás Milen Ph.D. and Professor György Keglevich. His research interests focus on the synthesis of new heterocycles with cycloadditions, microwaveassisted syntheses and computational modeling of reaction mechanisms.

Introduction The 1,3-dipolar cycloaddition is a classic and widely used reaction in modern synthetic organic and pharmaceutical chemistry that consists of the reaction of a dipolarophile with a 1,3-dipole yielding various five-membered heterocycles (by our examined reagents: oxazoles, diazoles, thiazoles, oxadiazoles, thiadiazoles and their iso or saturated variants).1 These heterocycles are versatile synthetic intermediates, playing a significant role in the synthesis of many biologically active natural products,2 alkaloids,3 chemically modified oligonucleotides,4 peptides5 and other pharmacologically active compounds6 or prevailing drugs.7

dracidic halides using a base, mostly triethylamine.1b,2a Nitrile oxides may be generated from nitro compounds or from the halogenation of aldoximes followed by a dehydrohalogenation caused by an adequate base. In the reactions of nitrile oxides high syn-selectivity can be observed.1a,7 The formation of in situ nitrile sulfides is attained by the thermal or microwave-assisted thermolysis and also photolysis of various heterocyclic compounds containing a C=N–S bond.8 C N N R

Cl r.t. N S

Preparation All 1,3-dipoles are relatively unstable linear molecules that can be generated in situ (Scheme 1).1a A simple way to form nitrile imines is the dehydrohalogenation of hy-

H

R

R = alkyl, aryl Q = NR, O, S

R

N OH

r.t.

130 °C O

O

Et3N

R

– CO2

C N Q–

R Et3N

Cl

Scheme 1 Simple ways to the in situ generation of dipoles

Abstracts (A) Tetrasubstituted pyrazoles were formed from 2-azidoacrilates and hydrazonyl chlorides in moderate to good yields. The reactions were carried out under mild conditions in acetonitrile in the presence of triethylamine at room temperature.6b

Cl

CO2Et

R1

+

R2

N3

N

r.t., 12 h Et3N

H N

R3

CO2Et

R1

N R3

MeCN

N

R2

43–72%

(B) A simple route for one-pot synthesis of cyclopenta[d]pyridazine through 1,3-dipolar cycloaddition was described. Many conditions were tested and Ag2CO3 proved to be the best base with catalytic amount of potassium iodide in tetrahydrofuran at room temperature.9

(C) New spiro[thiadiazoline-quinoxaline]s were synthesized by 1,3dipolar cycloaddition at the C=S bond. The hydrazonyl chloride was reacted with quinoxaline-2-thiones with triethylamine in boiling tetrahydrofuran for one day.2d

R

r.t., 13 h Ag2CO3 KI

NMe2 Cl + Ar

1

N

N

Cl +

N

S

Ph

N

H N

H N

2

Ar

Ar2 R

N

THF

Ar1 67–86%

Δ, 24 h Et3N Ph

N

N S

THF

N 80%

N N Ph

SYNLETT 2012, 23, 640–641 Advanced online publication: 10.02.20120936-52141437-2096 DOI: 10.1055/s-0031-1290186; Art ID: V39111ST © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Ph

This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited.

Department of Organic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budafoki út 8, 1111 Budapest, Hungary E-mail: [email protected]

SPOTLIGHT

641

(D) In the key step of the total synthesis of enantiopure (+)-epilupinine an intramolecular cycloaddition of a nitrile oxide was accomplished. The oxime was treated with 10% aqueous solution of NaOCl at room temperature and a single product was obtained in 88% yield.3b

O

OH N r.t., 2 h NaOCl

N N

CH2Cl2, H2O

N

+

N

O–

N 88%

(E) A nitrile oxide as an active ester equivalent was used to prepare a key amidoxime precursor. The oxime was chlorinated with N-chlorosuccinimide and triethylamine was used as base to liberate the active agent that reacted with the phenylalanine derivative overnight at room temperature. This method was used for Fmoc-based solidphase synthesis of acyclic and cyclic peptides and peptidomimetics.5

N

N

1. NCS, DMF r.t., 4 h H

Bn Ot-Bu

N H NHBoc 81%

2. H-Phe-Ot-Bu, Et3N, Et2O r.t.

NHBoc

(F) Nishiwaki et al. observed that nitroisoxazolone served as precursor of nitrile oxide. In the present method only water was required for the generation of the active reagent. An aqueous solution of nitroisoxazolone and the dipolarophile was stirred in acetonitrile at 30 °C for one day. The cycloaddition afforded functionalized isoxazoles and isoxazolines in good yields.10

HO

OH

O

O

R1

R2 30 °C, 1 d MeCN–H2O (3:1)

or

+ Me

N R2

NO2 N

58–84%

O O

R3

R4

O or O NHMe

R3

0–100% N R4

(G) The 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile sulfides generated by microwave-assisted decarboxylation of 1,3,4-oxathiazol-2-ones has been investigated. The dipole precursors were reacted and trapped in a microwave reactor with dipolarophiles (e.g., ethyl cyanoformate, dimethyl acetylenedicarboxylate) at 140–200 °C for 10–30 minutes to achieve various cycloadducts in 56–96% yields.8c

MW 160 °C, 10 min EtOAc

OH O N

O

O

OH

– CO2

+

C N S–

S CO2Me CO2Me

O

OH

O

CO2Me – MeOH 94%

N

CO2Me S

N

CO2Me S

References (1) (a) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 3235. (b) Altuğ, C.; Dürüst, Y.; Elliott, M. C.; Kariuki, B. M.; Rorstad, T.; Zaal, M. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4978. (2) (a) Bouhfid, R.; Joly, N.; Essassi, E. M.; Lequart, V.; Massoui, M.; Martin, P. Synth. Commun. 2011, 41, 2096. (b) Cobb, S. E.; Morgan, K. F.; Botting, N. P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1605. (c) Dadiboyena, S.; Hamme, A. T. II Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2536. (d) Ahoya, A. C.; Daouda, B.; Essassi, E. M.; Bouhfid, R.; Bousmina, M.; Hancali, A.; El, Aouad. R.; Zerzouf, A. ARKIVOC 2011, (ii), 217. (3) (a) Singh, A.; Roth, G. P. Org. Lett. 2011, 13, 2118. (b) Su, D.; Wang, X.; Shao, C.; Xu, J.; Zhu, R.; Hu, Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 188. (4) Singh, I.; Heaney, F. Chem. Commun. 2011, 47, 2706. (5) Inokuchi, E.; Yamada, A.; Hozumi, K.; Tomita, K.; Oishi, S.; Ohno, H.; Nomizu, M.; Fujii, N. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 3421.


(6) (a) Elwan, N. M.; Abdelhadi, H. A.; Abdallah, T. A. Hassaneen H. M. Tetrahedron 1996, 52, 3451. (b) Li, Y.; Deng, H.; Lu, P.; Wang, Y. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4161. (7) Kanemasa, S.; Nishiuchi, M.; Kamimura, A.; Hori, K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2324. (8) (a) Wentrup, C.; Kambouris, P. Chem. Rev. 1991, 91, 363. (b) Morrison, A. J. Synth. Commun. 2005, 35, 807. (c) Fordyce, E. A. F.; Morrison, A. J.; Sharp, R. D.; Paton, R. M. Tetrahedron 2010, 66, 7192. (9) Lee, K. J.; Choi, J.-K.; Yum, E. K.; Cho, S. Y. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6698. (10) Nishiwaki, N.; Kobiro, K.; Kiyoto, H.; Hirao, S.; Sawayama, J.; Saigo, K.; Okajima, Y.; Uehara, T.; Maki, A.; Ariga, M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2832.

Synlett 2012, 23, 640–641

This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited.

NHMe

R1


Nyilatkozat

Alulírott………………………………………………………..kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos

tartalomban,

de

átfogalmazva

más

forrásból

átvettem,

egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem. Budapest, 2014. február 23.

Ábrányi-Balogh Péter

Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása. PhD értekezés

Recommend Documents