Kötőszöveti (collagen-vascularis) betegségek • Systemás lupus erythematosus (SLE) • Rheumatoid arthritis (RA) • Scleroderma • Myositisek • Kevert kötőszöveti betegség • Sjögren sy • Arteritisek
Kötőszöveti (collagen-vascularis) betegségek • Systemás lupus erythematosus (SLE) • Rheumatoid arthritis (RA) • Scleroderma • Myositisek • Kevert kötőszöveti betegség • Sjögren sy • Arteritisek A dg-hoz nélkülözhetetlen a szerologiai vizsgálat eredménye
SLE DNS- és egyéb sejtmagellenes autoantitestek, valamint immuncomplexek (IC-ek) képződésével járó szisztémás betegség
SLE • Nő : férfi = 9 : 1 • Gyakoriság csúcsa: 20.-30. év között • Lefolyás: kiújul - megnyugszik - kiújul • Halálos lehet • 10 éves túlélés: 70%
Pathomechanismus • Elvesztődik az öntolerancia képessége ⇒ immunválasz a saját antigének ellen • Genetikai hajlam
- fogékonysági allelt (HLA-DQ locust) hordozók - a komplement rendszer géndefektusai - az apoptosist szenvedett B-lymphocyták clearanceének a defektusa ⇒ a DNS-t nem védi sejtmembrán, az immunrendszer „idegenként” azonosíthatja
+ környezeti tényezők együtt ⇒ lupus
Pathomechanismus Aggraváló környezeti tényezők: • oestrogenek (serkentik az antitest- képzést) • virusfertőzés • terhesség • napfény • gyógyszer
Pathomechanismus Polyclonalis B- és T-ly aktiváció A plasmasejtek IgG- és IgM-típusú autoantitesteket termelnek Serum: hypergammaglobulinaemia, keringő autoantitestek, IC-ek; complement 3 ⇓ Szövetkárosodás
Autoantitestek
Sejtmag ellenes SLE-re nem specifikus
Sejtfelszín fosz- Vér alakos folipidjei ellen elemei ellen SLE-re specifikus
Anti-Nuclearis Antitestek (ANA)
SLE-re nem specifikusak Érzékenység: 95% Indirekt IF technikával, sejtmagban gazdag szöveten
SLE-re specifikus autoantitestek • Kettős spirálú DNS molekula ellen - nem érzékeny: 40-60% • Ribonucleoprotein ellen (anti-Smith) - nem érzékeny: 20-30% • Histon ellen gyógyszer-kiváltotta SLE: 95%
Anti-foszfolipid autoantitestek A betegek 20-40%-ában Erekben visszatérő rögösödés Láb mélyvénás rögösödése ⇒ PE Agyi artériás elzáródás ⇒ emollitio Spontán vetélések Thrombocytopenia
Autoantitestek a vér alakos elemei ellen
Anaemia reticulocytosis-sal (az auto-IgG-vel fedett vvt-k fokozott megsemmisülése a lépben) és/vagy
leukopenia (4000/mm3) és/vagy
thrombopenia (100000/mm3)
Immunpathológia: IgG, C3, DNS tartalmú IC-ek a kisarteriák, az arteriolák és a capillarisok falában
SLE szervi megjelenései 1. Bőrjelenségek „Pillangó” erythema az arcon Discoid hegesedés Napfényre érzékenység Alopecia areata: körülírt hajhullás Raynaud-jelenség
„Pillangó” erythema
Dr. Husz Sándor, Bőrklinika
Discoid hegesedés
Dr. Husz Sándor, Bőrklinika
Napfényre érzékenység: UV-fénynek kitett helyeken dermatitis
Dr. Pokorny Gyula, Rheumatologia
Raynaud-jelenség A kéz- és a lábujjak kisarteriáiban IC vasculitis ⇒ szűkül a lumen, a véráramlás ⇓: az ujjak elhalványodnak, szederjesek
SLE szervi megjelenései 1. Bőrjelenségek 2. Szájüregi fekélyek 3. Nem-erosiv polyarthritis főként a kéz, a térd, a boka izületeiben (az IC synovitis nem pusztítja el az az izületi porcot) 4. Haematológiai eltérések (anaemia, leukopenia, thrombocytopenia) 5. Lupus nephritis: IC-ek okozzák
A lupus nephritis formái a) Diffus LN: a gl-ok több, mint 50%-a beteg b) Focalis LN: a gl-ok kevesebb, mint 50%-a beteg c) Membranosus lupus NP
Diffus LN: FM kép Aktív laesiók Endocapillaris sejtdússág + capillaris necrosis + sejtes félholdak Drótkacs-laesio Hyalin thrombusok IC-ek Kezelhetők
Endocapillaris és mesangialis sejtdússág, interpositio
PAS
Fibrinoid necrosis, GBM szakadás
Jones-ezüst
Sejtes félhold
PAS
Drótkacs-laesio: egybefolyó IC-ek subendothelialisan
Hyalin thrombus (IF: intracapillaris depositum)
PAS
EM: elektrondenz depozitumok (nyíl) a mesangiumban és subendothelialisan
Diffus LN: FM kép Aktív laesiók
Sclerotizáló laesiók
Endocapillaris sejtdússág + capillaris necrosis + sejtes félholdak Drótkacs-laesio IC-ek Hyalin thrombusok
Glomeruláris hegesedés Fibrosus adhaesiók Fibrosus félholdak
Kezelhetők
Nem kezelhetők
Segmentalis hegesedés, ill. fibrosus adhaesio
Trikróm
Jones
Diffus LN: klinikum • Haematuria, proteinuria (nemritkán 3.5 g/d felett), hypertensio, azotaemia: nephroso-nephritis • Ha a kezeléssel dacol: idült veseelégtelenség
Focalis LN • Gócosan aktív, ill. sclerotizáló laesiók • Haematuria, proteinuria • Okozhat idült veseelégtelenséget
Membranosus lupus nephropathia • FM: A kép primér membranosus NP-hoz hasonlít • IF: az IC-ek C1q-t tartalmaznak • Klinikum: nephrosis sy • Viszonylagosan jó prognosis
SLE szervi megjelenései 6. KIR-i érintettség: anti-foszfolipid antitestek hozzák létre: a kiserekben intima proliferatio ⇒ görcsroham, vagy psychosis 7. Serositis: IC-ek okozta fibrines pleuritis, pericarditis Steroidra nyomtalanul, vagy adhaesióval gyógyul 8. Libman-Sacks endocarditis: vegetatiók a billenyű tövében - steroidra gyógyul
SLE szervi megjelenései 9. Lymphadenomegalia, splenomegalia Arteriolákban IC vasculitis ⇒ hagymalevél rajzolatú perivascularis fibrosis 10. Tüdőérintettség acut alveolitis- tüdővérzés idült - tüdőfibrosis
IC-okozta alveolitis: IgG-lerakódás az alveolusok basalis membranja mentén
IC-alveolitis: friss és régebbi tüdővérzés
Halálok SLE-ben • Opportunista fertőzés az immunsuppressiv kezelés következményeként • Veseelégtelenség • Cerebralis lupus • Tüdővérzés
Angioinvaziv aspergillosis SLE-s betegben Angoinvasiv aspergillosis
RA (polyarthritis chronica progressiva) Súlyos, az izületi porcot elpusztító arthritis + systemás érintettség (bőr, szív, erek, izmok, tüdő)
RA (polyarthritis chronica progressiva) Súlyos, az izületi porcot elpusztító arthritis + systemás érintettség (subcutis, erek, tüdő, stb.) Serologia: • Rheuma faktor+ (RF; autológ IgG Fc része ellen termelődött IgM) - nem elég specifikus • ACPA+ (Anti-Citrullinated Protein Antibody) specificitás: 95%
RA Nő : férfi arány = 5:1 Gyakoriság csúcsa: 3.-4. évtizedben
Pathogenesis Genetikailag fogékony egyének (HLA-DRB1 *0401 és *0404 allelek) +
Dohányzás + infectiv arthritis (EBV?, Borrelia?, mycoplasma?) ⇒ CD4 T-sejt-közvetítette synovitis ⇒ TNF ⇑ +
Pathogenesis Genetikailag fogékony egyének (HLA-DRB1 *0401 és *0404 allelek) +
környezeti hatások: dohányzás + infectiv arthritis (EBV?, Borrelia?, mycoplasma?) ⇒ CD4 T-sejt-közvetítette synovitis ⇒ TNF ⇑ + polyclonalis B-sejt aktiváció ⇒ autoantitestek (RF, APCA, ANA, stb.) A RF felerősíti a synoviális gyulladást, rheumatoid csomókat, vasculitist okoz
Az arthritis jellegzetességei Kis izületekben, így a kéz és a láb proximalis interphalangealis és metacarpophalangealis izületeiben alakul ki A nagy izületeket (boka, térd, csukló, könyök, váll) is megbetegítheti
Intraarticularis elváltozások Synovitis chronica villosa proliferativa • A synovium kesztyűujjszerű gyulladásos proliferatiója • A bolyhokat ly-k, pls-ek, ma-k, ng-k szűrik be • A synovium felszínén fibrin
Intraarticularis elváltozások A gyulladásos szövetszaporulat kitölti az izületi üreget (fájdalom!!!!, mozgáskorlátozottság), rákúszik az ízfelszíni porcra (pannusképződés), elpusztítja a porcot (Rtg: „erosiv” arthritis)
RA: radiologiailag erosiv arthritis
Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia
Pannus következményei • Granulatiós szövetté alakul ⇒ • Elmeszesedik ⇒ • Az izfelszínek összecsontosodnak: ankylosis ⇒ megszűnik az izület működése
Extraarticularis elváltozások • Periarticularis lágyrészekben oedema
+ gyulladás: orsószerűen duzzadt izületek • Periarticularis myositis ⇒ izmok sorvadása • A kéz kisizületei kalapácsszerű pozicióban, ulnaris deviatióban immobilizálódnak
Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia
Eltérések egyéb szervekben 1) Subcutan rheumatoid csomók a kar és a könyök extensor felszínén A betegek 25%-ánál észlelhetők FM: granulomatosus gyulladás, közepén fibrinoid necrosis
Eltérések egyéb szervekben
2) Acut necrotizáló arteritis (főleg kis arteriák): • Raynaud-jelenség • lábszáron idült fekély • tápcsatornában erosiók
Eltérések egyéb szervekben
3) Fibrines pleuritis és/vagy pericarditis 4) Progressiv tüdőfibrosis
Tüdőfibrosis (lépesméztüdő)
Eltérések egyéb szervekben
5) Sjögren sy: szem- és szájszárazság 6) Anaemia 7) Lymphadenomegalia
Kórlefolyás • 15-20 év alatt mozgásképtelenség • AA-amyloidosis • Gyógykezelés mellékhatásai Steroid: diabetes, osteoporosis, femurfej asepticus necrosisa, peptikus fekély
Antirheumaticum (NSAID): peptikus fekély; erosiv gastritis Aranysók: membranosus NP
Halálok • Intercurrens, nemritkán opportunista fertőzés a kezelés következményeként • AA-amyloidosis ⇒ veseelégtelenség • Arteritis szövődménye • Tüdőfibrosis ⇒ légzési elégtelenség • Ágyban fekvés szövődményei
Gyermekkori RA RF+; a betegek 80%-a „kinövi” • 1-4 izület beteg (oligoarticularis - 50%) • 5 vagy több izület beteg (polyarticularis -40%) • Still-betegség (10%): heveny kezdet, arthritis, bőrpír, serositis, láz, leukocytosis, hepatosplenomegalia, lymphadenomegalia
RF-(seronegativ) spondylarthritisek 4 kórképet említünk
1) Spondylarthritis ankylopoietica • Bechterew-kór; Marie-Strümpell
betegség
• A HLA-B27 haplotípusú középkorú férfiakban alakul ki • A csigolyák izületeinek és a sacroiliacalis izületnek az idült gyulladásos betegsége
1) Spondylarthritis ankylopoietica • Következmény: az izületek csontos ankylosisa ⇒ megszűnik a gerinc mozgása: flexio, rotatio • Betegek 30%-ánál: arthritis egyebütt (csípő, térd, váll) • Egyéb szövődmények: uveitis, aortitis, AA-amyloidosis
Bechterew kór: A gerincoszlop izületei és az anulus fibrosus elmeszesedett
Pokorny Gyula, Rheumatologia
2) Reiter sy Az alsó végtagok és a csigolyák izületeiben arthritis + conjunctivitis + urethritis Megelőzi: tápcsatornai vagy urogenitalis fertőzés
3) Enteropathiás arthritis Idiopathiás gyulladásos bélbetegséghez társul ⇒ migráló polyarthritis (nagyizületek, csigolyák)
4) Psoriasishoz társult arthritis
Főként a kéz és a láb izületeiben; nem olyan súlyos, mint a RA
Scleroderma • Excesszív fibrosis jön létre a bőrben + a tápcsatornában, a vesében, a tüdőben, a szívben, az izmokban • Nő: férfi arány 3:1 • 40 év körül kezdődik
A bőrbetegség pathogenesise Bőr T- és B-sejt aktiváció
Elindító tényező: nem ismert
Cytokinek, növekedési faktorok
Bőr
kisereiben endothelkárosodás
Lumenszűkület; ischaemia
Fibroblast aktiváció, kollagénszintézis⇑
Diffus scleroderma (systemás sclerosis) A cutan betegséghez korán viscerális érintettség társul; halálos Serologia: DNS topoizomeráz I-ellenes antitestek
Morfológia 1) Bőr Megvastagodott, feszes; főként a kezek, és az arc FM: dermalis fibrosis; az epidermis és a járulékos képletek sorvadtak
Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia
Sclerodermás beteg maszkszerű arca c
Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia
cccc
Nagymérvű dermalis fibrosis, a járulékos képletek eltűntek, az epidermis sorvadt.
Morfológia 2) Ujjak A kiserek obliterativ károsodása ⇒ Raynaud-jelenség ⇒ gangraena ⇒ autoamputatio
Lábujjak lassan kialakuló gangraenája; autoamputatio
Ondrik Zoltán, Fresenius Dialysis Állomás, Szeged
Morfológia 3) Izületek: nem-erosiv polyarthritis (főként a kezek) 4) Tápcsatorna: az izmos fal kollagenizációja; kisérobliteráció miatt kifekélyesedés. Oesophagus: motilitászavar ⇒ dysphagia Vékonybelek: malabsorptio
Morfológia 5) Vese: aff. arteriolák: fibrinoid necrosis ⇒ súlyos hypertensio, veseelégtelenség 6) Tüdő: kiserek fibrosisa ⇒ IS fibrosis, lépesméztüdő
Morfológia 7) Szív: perivascularis ly-s beszűrődés, IS fibrosis; arrhythmiák 8) Izmok: IS fibrosis, izomrost degeneratio
Halálokok diffúz sclerodermában • Hypertensiv krízis: - apoplexia cerebri - heveny bal kamra elégtelenség • Veseelégtelenség • Tüdőfibrosis: - idült jobb kamra elégtelenség - légzési elégtelenség
Lokalizált scleroderma Enyhe cutan érintettség (ujjak, arc) Pulmonalis hypertensio későn A kórlefolyás kedvező Serologia: anti-centromer antitestek
Myositisek • Polymyositis • Dermatomyositis • Inclusiós test myositis
Polymyositis • Felnőttekben • Ismeretlen etiológiájú, cytotoxikus T ly-k által létrehozott myositis • Serologia: hisztidil-t-RNS szintetáz pozitivitás (érzékenység 25%)
Morfológia • Korai elváltozások: ly-k szűrik be az izomrostok közötti interstitiumot és az endomysiumot ⇒ izomrost necrosis • Késői elváltozások: izomrost atrophia, interstitiumban: fibrosis, zsírsejtes infiltratio
Polymyositis: súlyos izomatrophia, fibrosis, lipomatosis
Klinikum • Lappangva kialakuló kétoldali, szimmetrikus, kezdetben a proximalis izmokban jelentkező gyengeség és myalgia • CK⇑ • Egyre nehezebb a székből felkelni, a lépcsőn járni; dysphagia az esetek 1/3ában
Kórjóslat • Az immunsuppressiv th-ra nem reagáló esetekben: - ágyban fekvés szövődményei - légzőizom elégtelenség - exitus lethalis
Dermatomyositis • Polymyositis + a felső szemhéjon bőrpír + szemkörüli oedema • Gyermekekben, felnőttekben egyaránt jelentkezik
Dermatomyositis: a bőrpír a felső szemhéjra is ráterjed
Pokorny Gyula, Rheumatologia
Dermatomyositis • Felnőttek 40%-ában malignus daganat áll fenn (gyomor-, petefészek-, tüdőrák) • Jell.: a ly-s beszűrődés az izomfasciculusok kiserei körül a legkifejezettebb
Inclusiós test myositis • 50 év felett jelentkezik • Myositis + a myocytákban fagyasztott metszeten gyűrűszerű vacuolumok (inklúziók) + az izomrostokban amyloid depositumok
ITM: endomysialisan ly-k
A zárványtestek EM-pal megfigyelhetők
Klinikum • Kezdetben a distalis izmok érintettek (m. quadriceps femoris, a csukló flexor izmai) • Az izomgyengeség lehet aszimmetrikus • CK: enyhén, állandóan emelkedett • Dg.: biopsia a klinikailag érintett régióból • Lassú progressio, halál: 15-20 év múlva
Kevert kötőszöveti betegség SLE: leukopenia, anaemia, láz, nycs⇑, serositis, arthritis (Ø GN, KIR-érintettség) Scleroderma: Raynaud-jelenség, dysphagia Polymyositis ANA: +, ks-DNS, anti-Sm: Dg.: U1RNP-ellenes antitest pozitivitás Steroid kitűnő hatású
Szerologiai markerek collagen-vascularis betegségekben: összefoglalás SLE: kettős spirálú-DNS ellen, anti-Sm RA: rheumatoid faktor, APCA Diffus scleroderma: anti-DNS-topoizomeráz-I Lokalizált scleroderma: anti-centromér antitest Polymyositis: anti-hisztidil-t-RNS szintetáz Kevert kötőszöveti betegség: U1RNP-ellenes antitest
Sjögren sy: anti-SS-A, anti-SS-B Necrotizáló kisérvasculitis: ANCA
