STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Sp. zn. SUKLS53967/2014 Č. j. sukl191848/2015

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum: 23. 10. 2015

Mgr. Tatiana Kožuchová

Vyvěšeno dne: 23. 10. 2015

ROZHODNUTÍ

Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g, § 39h a § 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 67, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin, hesperidin, tj.: kód SÚKL: 0014075 0097522 0201992

název: DETRALEX DETRALEX DETRALEX

doplněk názvu: POR TBL FLM 60X500MG POR TBL FLM 30X500MG POR TBL FLM 120X500MG

1. Stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) a v souladu s ustanoveními § 39c odst. 2 písm. a) a ustanovení § 39c odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin, hesperidin základní úhradu ve výši 5,2726 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen „ODTD“). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení § 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výrokům č. 2, 3 a 4, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2.

F-CAU-013-12N/09.07.2015

Strana 1 (celkem 44)

Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0201992

DETRALEX

POR TBL FLM 120X500MG

do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 93,88 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) nemění a zůstávají stanoveny takto: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena.

3. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0097522

DETRALEX


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 23,47 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU-013-12N/09.07.2015


a ustanovení § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstávají stanoveny takto: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena.

4. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0014075

DETRALEX


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 46,94 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstávají stanoveny takto: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena.

Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS53967/2014, s těmito účastníky řízení: Les Laboratoires Servier IČ: 085480796 F-CAU-013-12N/09.07.2015


50 rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francouzská republika Zastoupena: PharmDr. Anna Černá SERVIER s.r.o., IČ: 61467219 Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 12. 4. 2014 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení § 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin, hesperidin. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením § 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení § 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp. zn. SUKLS53967/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 27. 3. 2014. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: kód SÚKL: 0014075 0097522 0201992

název: DETRALEX DETRALEX DETRALEX

F-CAU-013-12N/09.07.2015

doplněk názvu: POR TBL FLM 60X500MG POR TBL FLM 30X500MG POR TBL FLM 120X500MG


Zároveň Ústav v souladu s ustanovením § 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení § 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení § 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále jen „referenční skupina“), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen „skupina v zásadě zaměnitelných přípravků“)], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Účastníci řízení v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15ti dnů ode dne zahájení řízení. Dne 15. 4. 2014 byly do spisu pod č. j. sukl661193/2014 vloženy podklady pro stanovení základní úhrady a usnesením č. j. sukl66204/2014 Ústav prodloužil účastníkům řízení zákonnou lhůtu pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů do 30. 4. 2014. Dne 29. 4. 2014 obdržel Ústav vyjádření České angiologické společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČAS JEP) ze dne 24. 4. 2014 a vyjádření Společnosti všeobecného lékařství (SVL JEP) ze dne 24. 4. 2014, ve kterých odborné společnosti vyjadřují souhlas s návrhem Ústavu zachovat skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin stávající podmínky úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav vzal stanoviska odborných společností na vědomí. Dne 30. 4. 2014 obdržel Ústav vyjádření účastníka řízení, společnosti Les Laboratoires Servier, , IČ: 085480796, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francouzská republika, zastoupena: PharmDr. Annou Černou, SERVIER s.r.o., IČ: 61467219, Klimentská 1216/46, 110 02 Praha 1 (dále jen „účastník Les F-CAU-013-12N/09.07.2015


Laboratoires Servier“) ve kterém uvádí, že ve smyslu ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění uvažuje o možnosti navrhnout Ústavu nižší výši úhrady předmětných léčivých přípravků, než činí návrh Ústavu. Ústav k tomu upřesňuje, že ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se vztahuje na situaci, kdy žadatel o stanovení nebo změnu výše a podmínek úhrady navrhuje v individuálním správním řízení výši a podmínky úhrady nákladově efektivnější, než jsou stanoveny Ústavem ze základní úhrady fixované v revizním správním řízení. Účastník řízení uvedený v ustanovení § 39f odst. 2 písm. a) nebo b) má nicméně i v revizním správním řízení možnost navrhnout nižší úhradu, než byla vypočtena na základě stanovených postupů, a to na základě ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, přičemž Ústav je povinen takovému návrhu vyhovět. Dne 7. 4. 2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené dne 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Uvedené plné moci byly dne 9. 4. 2014 vloženy do spisu. Dne 7. 7. 2014 Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. Uvedené plné moci byly vloženy do spisu dne 9. 7. 2014. Dne 28. 8. 2014 obdržel Ústav vyjádření společnosti Les Laboratoires Servier, která uvádí, že stanovením výše úhrady ve výši navrhované Ústavem by došlo v porovnání s aktuálně platnou úhradou k navýšení o 4,451 Kč za ODTD pro konečného spotřebitele, což by při stávající spotřebě léčivých přípravků DETRALEX znamenalo nárůst nákladů z prostředků veřejného zdravotního pojištění až o 224 000 000 Kč ročně. V návaznosti na své vyjádření ze dne 30. 4. 2015 dále účastník řízení po uskutečněném jednání se zdravotními pojišťovnami o možnosti stanovení výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX podle ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhuje stanovení nižší výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX, než je výše úhrady navrhovaná Ústavem, a to následovně: kód SÚKL

název přípravku

doplněk názvu

0201992 0097522 0014075

DETRALEX DETRALEX DETRALEX

POR TBL FLM 120X500MG POR TBL FLM 30X500MG POR TBL FLM 60X500MG

účastníkem navrhovaná výše úhrady UHR1 – úhrada za JUHR1 – jádrová balení pro úhrada za balení konečného spotřebitele 230,59 146,36 57,65 36,59 115,30 73,18

Účastník řízení konstatuje, že výše uvedený návrh odpovídá výši úhrady léčivých přípravků DETRALEX, stanovené Ústavem ve správním řízení sp. zn. SUKLS271954/2012 a odpovídá výši 3,8433 Kč za ODTD pro konečného spotřebitele. F-CAU-013-12N/09.07.2015


Ústav vzal vyjádření účastníka Les Laboratoires Servier na vědomí a konstatuje, že jelikož dne 22. 6. 2015 obdržel nový návrh výše úhrady za balení posuzovaných léčivých přípravků, který byl v předmětném řízení zohledněn, jak je uvedeno níže, považuje toto vyjádření účastníka za bezpředmětné. Dne 1. 10. 2014 Ústav obdržel vyjádření Všeobecné zdravotní pojišťovny (dále jen „VZP“) ze dne 29. 9. 2014, která navrhuje zvážit, zdali v předmětném případě není splněno některé z kritérií uvedených v ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a zdali tedy je ve veřejném zájmu stanovovat výši a podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. VZP přitom upozorňuje na recentní přehledovou práci vydanou v roce 2013 asociací The Cochrane Collaboration s názvem „Flavonoids for treating venous leg ulcers“ (17), ve které autoři identifikovali 9 studií hodnotících klasický benefit flavonoidů v dané indikaci. Z těchto studií ta nejpřísněji provedená (s nejmenším rizikem bias), nicméně nepublikovaná, neukázala žádný benefit mikronizované purifikované flavonoidní frakce v terapii venózních bércových vředů. Dle vyjádření VZP se v případě přípravků DETRALEX jedná o jediné a poslední venofarmakum z ATC skupiny C05C (Látky stabilizující kapiláry) dosud setrvávající v systému úhrad, navíc s aktuální hrozbou prudkého a neúčelného nárůstu úhrady. Ostatní obdobná léčiva jsou v ČR dostupná, nicméně volně prodejná a /nebo nehrazená z veřejných prostředků. Kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin je aktuálně pro pacienty na českém trhu bez omezení dostupná a nehrazená v celé řadě produktů (doplňků stravy) určených pro totéž použití a deklarujících identické složení s dotčeným přípravkem (obsahujícím léčivou látku flavonoidorum fractio purificata micronisata 500 mg, z čehož činí diosmin 450 mg a hesperidin 50 mg v jedné potahované tabletě). Pokud jde o aktuální situaci v ostatních státech EU, VZP uvádí, že přípravky DETRALEX jsou minimálně v 10 zemích EU (včetně domovského státu Francouzské republiky) dostupné bez lékařského předpisu (v režimu OTC), a nadto ve zcela převládající většině států EU jsou nehrazené z veřejných prostředků. Informace z ČR i ze zahraničí dle VZP indikují, že kombinace diosmin/hesperidin je bezpochyby léčivem nepředstavujícím nebezpečí pro zdraví lidí a nenaplňujícím žádné z ustanovení § 39 odst. 2 a 3 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, v platném znění (dále jen „zákona o léčivech“). K tomu Ústav uvádí, že léčivý přípravek Detralex s obsahem mikronizované purifikované flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu (450mg/50mg) je podle platného SPC registrován k léčbě příznaků a projevů chronické žilní insuficience dolních končetin, funkčních nebo organických, či v případě léčby akutní ataky hemoroidálního onemocnění (základní léčba subjektivních příznaků a funkčních objektivních projevů hemoroidálního onemocnění). Přípravek je vázán na lékařský předpis, tzn. jedná se o přípravek, který při vstupu na trh musel v registračním řízení prokázat účinnost, bezpečnost i konkrétní složení. Ze všech přípravků registrovaných v České republice včetně OTC přípravků spadajících do zmiňované ATC skupiny C05C (Látky stabilizující kapiláry) je Detralex jediným zástupcem přípravků s obsahem fixní kombinace diosmin/hesperidin. Ústav nerozporuje tvrzení VZP, že v ČR existují i jiné produkty s obsahem kombinace diosmin/hesperidin, jedná se však o doplňky stravy, u kterých není účinek a obsah látek uvedených výrobcem nikterak ověřován. V porovnání s léčivými přípravky nejsou potravinové doplňky určeny k léčbě a prevenci onemocnění, neprocházejí dlouhým, ekonomicky náročným ověřováním účinnosti v podobě klinických studií, z hlediska schvalování do prodeje se na ně pohlíží jako na potravinu, nikoliv jako na léčivo a k jejich uvedení na trh stačí jen notifikace Ministerstvu F-CAU-013-12N/09.07.2015


zdravotnictví. Z tohoto důvodu nemohou být doplňky stravy apriori srovnávány s léčivými přípravky, které dle legislativních norem prošly registračním procesem. Ústav se odkazuje na nejnovější doporučené postupy pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin publikovaných v roce 2014 v International Angiology, kde je v kapitole 8 – Venoaktivní látky zmiňováno, že v kategorii venofarmak v posledních letech vyvolala nejasnosti řada potravinových doplňků (doplňků stravy), domněle považovaných za léčivé přípravky. U potravinových doplňků, na rozdíl od schválených venofarmak, nebyla prokázána účinnost, a proto jim zdravotnické orgány neudělily registraci. Z tohoto důvodu nejsou v doporučených postupech potravinové doplňky vůbec uváděny. Pokud jde o námitku účastníka VZP, že přípravky DETRALEX jsou v ostatních státech EU (včetně domovského státu Francouzské republiky) dostupné bez lékařského předpisu (v režimu OTC) a nadto jsou ve většině států EU nehrazené z veřejných prostředků, Ústav konstatuje, že zákon o veřejném zdravotním pojištění neobsahuje žádný nástroj, kterým by v rámci řízení o stanovení/změně výše a podmínek úhrady zohledňoval skutečnosti, zda léčivý přípravek je či není v ostatních zemích EU hrazeným přípravkem (s výjimkou ustanovení § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, které se ale týká vysoce inovativních přípravků a nelze tedy vztáhnout na posuzovaný přípravek). Ústav doplňuje, že ve správním řízení o hloubkové revizi systému úhrad vedeném podle části šesté zákona o veřejném zdravotním pojištění, nelze přezkoumat statut přípravku co do způsobu jeho výdeje (volně prodejný vs. na lékařský předpis). Při stanovení výše a podmínek úhrady je Ústav povinen řídit se ustanoveními části VI. zákona o veřejném zdravotním pojištění a relevantními ustanoveními prováděcí vyhlášky č. 376/2011 Sb. V případě úvahy o ne/stanovení výše a podmínek úhrady je Ústav povinen řídit se kritérii ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve kterém jsou vyjmenovány všechny situace, po jejichž zjištění Ústav léčivému přípravku úhradu nestanoví. Jedná se o případy, kdy: a) jde o léčivé přípravky podpůrné a doplňkové b) použití léčivého přípravku je z odborného hlediska nevhodné c) nejsou dostatečné důkazy o terapeutické účinnosti d) léčivé přípravky nesplňují podmínku účelné terapeutické intervence e) jde o první podobný léčivý přípravek v referenční skupině a držitel se nezavázal dodávat tento přípravek na český trh po dobu 12 měsíců ode dne účinnosti stanovené výše a podmínek úhrady f) jde o léčivé přípravky v režimu OTC, přičemž Ústav neobdržel v průběhu správního řízení souhlas zdravotních všech pojišťoven s přiznáním úhrady Tato kritéria Ústav hodnotí v rámci každého správního řízení vedeného dle části VI. zákona o veřejném zdravotním pojištění a byly hodnoceny i v předmětném řízení sp. zn. sukls53967/2014. V předchozím revizním správním řízení, vedeném pod sp. zn. sukls27556/2010, které nabylo právní moci 15. 4. 2012, byly přípravkům s obsahem fixní kombinace diosmin/hesperidin stanoveny podmínky úhrady pouze v indikaci symptomatické léčby chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby a v indikaci hojení bércových venózních vředů, přičemž v obou případech byla specifikována kritéria ukončení léčby. Úhrada tedy byla omezena jen na případy, v nichž byl prokázán terapeutický přínos přípravku. V ostatních indikacích uvedených v SPC přípravek hrazen není. K předloženému důkazu - metaanalýze Scallon et al.: Flavonoids for treating venous leg ulcers (Review) F-CAU-013-12N/09.07.2015


z roku 2013 zpracované organizací The Cochrane Collaboration Ústav uvádí, že provedení uvedené metanalýzy bylo iniciováno zejména z důvodu ověření výsledků studie Coleridge-Smith (2005), která prokázala účinnost kombinace diosmin/hesperidin v léčbě bércových vředů a na základě které přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin získaly statutu „nejsilnějšího doporučení“ v doporučených postupech pro adjuvantní léčbu bércových vředů v rámci chronické žilní insuficience. Hlavním záměrem metaanalýzy bylo identifikovat jakoukoliv další možnost účinné léčby bércových vředů, která je nejtěžším stádiem chronického žilního onemocnění a představuje závažný zdravotní problém. Proto do této publikace byly zařazeny i léčivé přípravky s obsahem hydroxyethylrutosidu. Uvedená metaanalýza zmiňuje celou řadu nejistot, především s ohledem na srovnatelnost populací v jednotlivých ramenech, jejich velikosti, chybí zde jasný popis terapeutických režimů, délka terapie, vstupní kritéria apod. Výsledky nebyly založeny na údajích ze všech studií. Navíc byl do metaanalýzy zařazen velmi malý počet klinických studií s možností výskytu rizika bias zejména v oblasti randomizace, zaslepení apod. Ústav nerozporuje tvrzení VZP, že v předmětném dokumentu byla zařazena studie Zuccarelli (2004), která neprokázala benefit mikronizované purifikované flavonoidní frakce v terapii venózních bércových vředů (RR 0,94; 95% Cl 0,73 to 1,22). Ústav však poukazuje na fakt, že tato studie nebyla nikdy veřejně publikovaná, nebyla účastníkem řízení předložena, ani ji Ústav ze své vlastní činnosti nedohledal. Pakliže není v metaanalýze uveden žádný podrobnější popis namítané studie Zuccarelli (2004), nemůže se k ní Ústav adekvátně vyjádřit a fakt, že se dle autorů jednalo o nejpřísněji provedenou studii (s nejmenším rizikem bias) není důvodem pro úvahu o nestanovení úhrady dle ustanovení §15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Autoři nepopírají možný přínos léčby flavonoidy v případě hojení bércových vředů (tato skutečnost je zřejmá i ze závěru autorů, kteří konstatují, že i přes nižší kvalitu zbývajících 4 klinických studií byl u kombinace diosmin/hesperidin prokázán přínos v léčbě bércových vředů oproti kontrolní skupině (RR 1,36; 95% Cl 1,07 až 1,74), nicméně poukazují, že hodnocené studie (které byly i součástí metaanalýzy Coleridge-Smith (2005) a na základě kterých získala mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce celosvětový statut „silného doporučení“ v léčbě bércových vředů) trpěly nedostatky zvyšujícími riziko bias a jejich výsledky musí být prezentovány s opatrností. Z tohoto důvodu autoři apelují na nutnost provedení kvalitnějších randomizovaných klinických studií, které by měly splňovat přísnější kritéria (např. dostatečné statistické vyhodnocení výsledků, srovnatelnost výběrových kritérií pro vstup do studie jako je např. velikost bércového vředu, zaslepení hodnoceného výsledku, použití objektivních metod pro měření výsledků, použití Intention-to-treat analýzy apod.) Předložená metaanalýza Scallon et al. tedy kritičtěji hodnotí studie, na základě kterých byla účinnost kombinace diosmin/hesperidin již jednou prokázána, nepřináší však nové důkazy např. v podobě zahrnutí nových klinických studií, na základě kterých by bylo možné úhradu posuzovaných léčivých přípravků nepřiznat. Ústav také poukazuje na skutečnost, že i v nejnovějších doporučených postupech z roku 2014 (10) má diosmin/hesperidin stále uvedeno silné doporučení. Tato doporučení přitom byla vydána v době, kdy už závěry metaanalýzy Scallon et.al. byly veřejnosti známé. Z toho Ústav usuzuje, že postavení přípravku Detralex v klinické praxi se s vydáním nové metaanalýzy nezměnilo. Ústav se dále odkazuje na souhrnný článek MUDr. Karetové z roku 2009 (26). Slabinou studií ve flebologii je, že efekt jednotlivých venotonik na různé ukazatele účinku byl v rozhodující většině studií zkoumán pouze na menších počtech nemocných, často chyběl kontrolní soubor či sledovaný parametr účinku byl špatně měřitelný (pocit tíhy v končetinách, pocit horka či pálení nebo míra parestesií apod.), proto se pro metodologické nedostatky do metanalýz dostává zlomek z celkově provedených studií. Hlavním problémem studií je stanovení objektivního ukazatele účinnosti. Řádně vedené, tj. randomizované, dvojitě slepé studie na dostatečně F-CAU-013-12N/09.07.2015


velkých souborech, které by mohly zodpovědět klíčové otázky týkající se přínosu určitého typu léku na žilní nedostatečnost, jsou nacházeny ve flebologii spíše vzácně. Rovněž podle přehledového článku MUDr. Hnátka z roku 2014 (18) je jen omezené množství studií, které by prokazovaly vliv venoaktivní látky na hojení bércové ulcerace žilní etiologie. Autor rovněž poukazuje, že nová guidelines zohledňují narůstající význam venofarmak v léčbě CHŽI. Na základě dostupných důkazů prokázala MPFF diosminu a hesperidinu mezi všemi aktuálně dostupnými venofarmaky největší klinický přínos u pacientů s CHŽI a získala nejsilnější doporučení pro podávání. Tyto standardy jsou uznávány na celém světě a podporují je čtyři odborné společnosti: Evropské žilní fórum (European Venous Forum), Mezinárodní angiologická unie (International Union of Angiology), Nadace pro edukaci a výzkum kardiovaskulárních chorob (Cardiovascular Disease Educational and Research Trust) a Mezinárodní flebologická unie (Union Internationale de Phlébologie). Největší potenciál efektu v rámci konzervativní terapie CVD má originální MPFF diosmin hesperidinu. Jeho dobrý efekt vyzvedávají též doporučení v rámci American Venous Forum. Nejnovější doporučené postupy pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin publikované v roce 2014 (22) obsahují nový soubor doporučení, který vychází z posledních důkazů. V celém dokumentu je kladen důraz na nejnovější experimentální a klinický pokrok, který dle názoru autorů změnil chápání účinků venofarmak a jejich terapeutického využití. Kombinace diosmin/hesperidin je zde uvedena jako léčivá látka s nejsilnějším doporučením a kvalitou důkazů 1B, viz níže, a to jak v případě zmírnění příznaků souvisejících s CHŽI ve všech stádiích včetně pacientů s edémem, tak i v případě léčby bércových vředů jako adjuvantní léčba ke kompresivní a lokální terapii. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu představuje jedinou potenciální terapeutickou možnost podpůrné léčby vředu venózního původu pro těžké pacienty ve stadiích C5 (uzavřený ulcus cruris) a C6 (aktivní ulcus cruris). K tomu Ústav podotýká, že doporučené postupy se opírají pouze o léčbu registrovanými léčivými přípravky, nikoliv o léčbu dostupnými doplňky stravy. Autoři v závěru konstatují, že cílem do budoucna by bylo zapotřebí prokázat, zda časné podávání venofarmak může u pacientů předejít nebo oddálit progresi CHŽI. To by měly zhodnotit budoucí klinické studie. Celkově však nedávno získané důkazy posílily úlohu venofarmak v léčbě pacientů s CHŽI.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Stejný názor o přínosu léčby kombinace diosmin/hesperidin zastávají i Česká angiologická společnost, Společnost všeobecného lékařství, Česká kardiologická společnost a Česká internistická společnost, jak je uvedeno níže. Podle názoru Ústavu tedy na základě předchozích hodnocení, stanovisek odborných společností i doporučených postupů, přípravky DETRALEX s obsahem kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin, jsou léčivými přípravky, jejichž používání je i nadále z odborného hlediska vhodné – indikace je vhodná zejména v případě symptomatické léčby chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby, či hojení bércových venózních ulcerací (§ 15 odst. 6 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, mají dostatečné důkazy o terapeutické účinnosti (§ 15 odst. 6 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Kritéria ustanovení § 15 odst. 6 písm. e) a f) zákona o veřejném zdravotním pojištění nemohou být posuzována, neboť se nejedná ani o první podobný přípravek, ani přípravek v režimu OTC. Oproti předchozí hloubkové revizi vedené pod sp. zn. sukls27556/2010 nedošlo ke změně klinické praxe, jediným novým podkladem ve správním řízení byla Metaanalýza asociace The Cochrane Collaboration (17), která však neúčinnost přípravků s obsahem diosmin/hesperidin v léčbě bércových vředů nepotvrdila, jak je uvedeno výše. Naopak, jak rovněž ve svém vyjádření ze dne 8. 10. 2014 uvádí účastník Les Laboratoires Servier, z recentnějších mezinárodních guidelines „Management of chronic venous disorders of the lower limbs” z roku 2014 jednoznačně vyplývá, že intervence léčivým přípravkem DETRALEX má sílu důkazů 1B, tj. druhou nejvyšší možnou, a to v obou hrazených indikacích. V rámci správního řízení sp. zn. SUKLS3996/2012, které bylo zahájeno podle ustanovení čl. II bod 4. zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, za účelem ověření podmínky stanovené ustanovením § 15 odst. 6 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, bylo prokázáno, že léčivý přípravek DETRALEX nevyhovuje definici přípravku k podpůrné a doplňkové léčbě. Od tohoto hodnocení v roce 2011, resp. 2012 nenastaly žádné nové skutečnosti, které by odůvodňovaly změnu v posouzení splnění podmínek podle ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin mají mimo léčby symptomů chronické žilní insuficience důkazy o terapeutické účinnosti také v indikaci hojení bércových venózních vředů, a proto Ústav přípravkům s obsahem kombinace diosmin/hesperidin navrhuje stanovit úhradu také v této indikaci. S ohledem na výše uvedené Ústav léčivým přípravkům s obsahem kombinace diosmin/hesperidin navrhuje úhradu zachovat, neboť žádné z kritérií ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění nebylo splněno. Nad rámec Ústav uvádí, že léčba přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin je účinná pouze pro symptomatickou léčbu, neboť není příčinnou léčbou onemocnění. Ústav proto posoudil terapeutickou účinnost předmětných léčivých přípravků jako nízkou, a v souladu s ustanovením § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění jim výši základní úhrady snížil na 60 % úhrady stanovené dle ustanovení § 39c odst. 2 téhož zákona. Dne 8. 10. 2014 bylo Ústavu doručeno vyjádření společnosti Les Laboratoires Servier, kterým se vyjadřuje k podání VZP ze dne 29. 9. 2014. Účastník řízení poukazuje na zásadu koncentrace řízení, která se uplatňuje v řízeních dle ustanovení § 39a a násl. zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jelikož lhůta pro navrhování důkazů a předkládání jiných návrhů uplynula dne 30. 4. 2014, návrh VZP byl předložen až po pěti měsících po uplynutí zákonem stanovené lhůty pro předkládání návrhů a navrhování důkazů. Ústav tedy nemá dle účastníka řízení Les Laboratoires Servier k návrhu VZP přihlížet. Ústav předně uvádí, že si je vědom skutečnosti, že podání účastníka VZP bylo učiněno po uplynutí lhůty stanovené Ústavem na základě ustanovení § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů. Vzhledem k zásadě koncentrace řízení vyjádřené v předmětném ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav nemá ze zákona povinnost se podáním učiněným po lhůtě zabývat, pokud se nejedná o nový důkaz ve věci a účastník nepodal žádost o prominutí zmeškání úkonu dle ustanovení § 41 odst. 2 správního řádu. Ačkoli podání účastníka řízení VZP neobsahovalo žádné nové skutečnosti, které nebylo možné uplatnit v zákonné lhůtě 15 dní ode dne zahájení předmětného správního řízení (a prodloužené usnesením č. j. sukl66204/2014), Ústav nad rámec svých zákonných povinností v tomto případě považoval za vhodné se k podání účastníka VZP vyjádřit. Ústav v této souvislosti konstatuje, že smyslem zásady koncentrace správního řízení vyjádřené v ustanovení § 39g odst. 5 správního řádu je přimět účastníky řízení k předkládání důkazů a činění návrhů jen do určité fáze správního řízení tak, aby účastník nemohl permanentně předkládat další návrhy a bránit tak vydání rozhodnutí pokud možno v zákonných lhůtách pro jeho vydání. Zásadu koncentrace správního řízení je nicméně potřeba vykládat omezeně s ohledem na uplatnění zásady materiální pravdy ve správním řízení vyjádřené v ustanovení § 3 správního řádu, dle které je správní orgán povinen postupovat tak, aby byl zjištěn stav věci, o němž nejsou důvodné pochybnosti. Tato zásada je dále konkretizována v ustanovení § 50 odst. 2 a 3 správního řádu, dle kterých podklady pro rozhodnutí opatřuje zásadně správní orgán, který je povinen zjistit všechny skutečnosti důležité pro ochranu veřejného zájmu. Účastník řízení VZP ve svém podání ze dne 29. 9. 2014 navrhuje zvážit, zdali v předmětném případě není splněn některý z kritérií uveden v ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav přitom zkoumal případné naplnění kritérií uvedeného ustanovení již z moci F-CAU-013-12N/09.07.2015


úřední a dospěl k závěru, že podmínky pro nepřiznání úhrady naplněny nebyly. Jak vyplývá z výše uvedeného vyjádření Ústavu, z podání účastníka řízení rovněž nevyplývá žádná zásadní skutečnost způsobilá ovlivnit závěr Ústavu v posuzovaném případě. Účastník dále konstatuje, že „Cochrane Database“, na kterou VZP ve svém vyjádření odkazuje, je opravdu prestižní publikační platformou, přičemž shrnutí výsledků, které VZP uvádí, je zcela standardní formou vyjadřování míry nejistoty, která doprovází většinu studií, včetně kontrolovaných, náležitě randomizovaných a řádně provedených, včetně studií s nelékovými intervencemi. Účastník řízení předkládá shrnutí analýz provedených „Cochrane Database“, publikovaných v roce 2013, ze kterých plyne, že údaje Evidence Based Medicine nejsou dostatečně průkazné, studie nebyly dostatečně randomizovány a počet pacientů nebyl dostatečný. Účastník řízení poukazuje na skutečnost, že VZP si vybrala pouze jednu studii, ze které vyvozuje závěry, aniž by se zabývala studiemi jinými, zejména s přihlédnutím ke skutečnosti, že v podmínkách úhrady léčivého přípravku DETRALEX jsou uvedeny dvě indikace, a to bércové vředy a zejména pak chronické žilní onemocnění. VZP uplatnila námitky k účinnosti terapie bércových vředů. Důvodem takového postupu může být pouze to, že léčivý přípravek DETRALEX je v indikaci chronické žilní onemocnění prokazatelně účinným a bezpečným léčivým přípravkem a současně je v této indikaci uveden s vysokou sílou důkazů v odborných doporučených postupech. V této souvislosti dále účastník řízení uvádí, že Ústav problematiku účinnosti léčivého přípravku DETRALEX zcela nedávno shrnul a dospěl k závěru, že jeho účinnost byla ověřena v randomizovaných studiích s dostatečným počtem pacientů. VZP nepředložila žádný důkaz vyvracející závěry Ústavu. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu dle účastníka řízení prokázala v mnoha studiích signifikantní účinnost ve všech stadiích chronické žilní insuficience, včetně nejtěžších stadií bércových vředů žilního původu. U bércových vředů žilního původu DETRALEX prokázal statisticky významný účinek nad rámec stávající terapie (komprese a lokální léčba) ve smyslu zkrácení celkové doby léčby (urychlení vyhojení vředů 16 vs 21 týdnů; HR 1,33, p= 0,0034), zvýšení celkového počtu vyléčených vředů po 6 měsících (RRR 32%; CI, 3–70%), snížení velikosti plochy vředu (u vředu o velikosti 5 - 10 cm2 RRR 40%; CI, 6–87%; p=0.019, přičemž efekt po přidání byl pozorován již po 2 měsících léčby (RRR: 44%; CI, 7–94%). Navíc bylo prokázáno, že přidání DETRALEXU, 2 tablety denně, ke konvenční terapii sníží celkové náklady na léčbu bércových vředů (seznam randomizovaných kontrolovaných studií (2 vs placebo, 3 vs samotná konvenční terapie), které dokumentovaly klinický benefit Detralexu v léčbě stádia C6 CVI). Ze všech těchto studií jen jediná (Zuccarelli 2004) neprokázala superioritu vs samotná komprese a lokální léčba. Přínos DETRALEXU v léčbě všech stadií chronické žilní insuficience, včetně nejtěžšího stádia bércových vředů, je jasně deklarován v nejnovějších mezinárodních doporučených postupech European Venous Forum, Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, Union Internationale de Phlebologie; duben 2014 (10). Obdobného uznání významného klinického účinku v léčbě všech stadií chronické žilní insuficience, včetně nejtěžších bércových vředů žilního původu, se Detralexu dostalo v řadě dalších doporučení a stanovisek odborných společností. Účastník řízení dále upozorňuje na nejrecentnější publikace Bevis, 2012 (11) a Bergan (2014), ve kterých je vysoce vyzdvižen klinický benefit Detralexu v léčbě ulcus sruris venosum, založený na studiích splňujících kritéria tzv. Evidence-based medicine. Účastník řízení závěrem k tomuto bodu uvádí, že F-CAU-013-12N/09.07.2015


disponuje několika dalšími metaanalýzami, které je na vyžádání Ústavu připraven ihned poskytnout. Od posledního hodnocení v roce 2012 nebyla provedena žádná nová relevantní studie, která by jakkoli zpochybnila účinnost léčivého přípravku DETRALEX. Naopak, od té doby vyšla nová doporučení (04/2014 International angiology, The Journal of Vascular Biology, Medicine, Surgery and Phlebology, str. 126-139), kde má DETRALEX (MPFF) jako jediné venofarmakum sílu důkazů 1B a “silné doporučení” pro léčbu chronické žilní insuficience a bércových vředů. Ústav se ztotožňuje s vyjádřením účastníka řízení. Zmiňované randomizované kontrolované studie (5 základních studií) jsou součástí metanalýzy Coleridge-Smith (2005) komentované výše. Novými podklady, na které se účastník odkazuje, jsou publikace Bevis (2012) a Bergan (2014), které poukazují na problematiku závažnosti onemocnění chronické žilní insuficience a terapii bércových vředů. Bevis (2012) - Odborný článek publikovaný v časopise Phlebology, ve kterém autoři poukazují na kombinaci diosmin/hesperidin, kterou je, jakožto adjuvantní terapii, vhodné indikovat za účelem urychlení hojení a možnosti rychlejšího vyléčení bércových vředů. Bergan (2014) - Odborná kniha popisující účinnost venoaktivních látek u chronického žilního onemocnění, kombinace diosmin/hesperidin je zde uvedena na předním místě v léčbě bércových vředů. Účastník řízení dále uvádí, že si je vědom skutečnosti uváděné VZP, že DETRALEX je jediné hrazené venofarmakum. Tato skutečnost má nicméně dle účastníka jasné odůvodnění: jedná se o jediné venofarmakum s prokázaným účinkem na všechna stádia žilního onemocnění. Účastník řízení uvádí, že se s tímto dlouhodobě ztotožňuje i Ústav, a to jednak ve všech předchozích revizích, ale také v návrhu hodnotící zprávy ze dne 27. 3. 2014, vložené do spisové dokumentace předmětného správního řízení. Stejný názor dále konzistentně zastává i odborná společnost. Účastník řízení odkazuje na předchozí revizní správní řízení sp. zn. SUKLS27556/2010, ve kterém Ústav obdržel dne 13. 9. 2011 stanovisko České angiologické společnosti ze dne 5. 9. 2011, ve kterém odborná společnost uvedla, že v současnosti je na základě důkazů založených na medicíně zmiňována prakticky výlučně mikronizovaná purifikovaná frakce obsahující diosmin/hesperidin, a sice v indikaci léčby symptomatických chronických žilních chorob s objektivními známkami onemocnění (venostatické otoky) a při komplikacích žilní nedostatečnosti (kožní změny a defekty), dále v indikaci hemeroidů, zejména při exacerbaci zánětu vnitřních hemoroidů, event. k jejich udržovací léčbě. V obdobných indikacích má doklady o efektu též oxerutin a rutosidy. U ostatních venofarmak je síla důkazu minimální, a není proto důvod k jejich úhradě z veřejného zdravotního pojištění. Účastník řízení dále poukazuje na stanoviska České angiologické společnosti a Společnosti všeobecného lékařství ze dne 28. 4. 2014, kde obě společnosti shodně uvádějí následující: „Kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin je zároveň jedna z mála léčivých látek ve skupině venofarmak, u kterých byla účinnost ověřována v randomizovaných studiích s homogenními daty na dostatečně velkých souborech. Proto se také jedná se o jediné venofarmakum, které je v současné době hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění. V nejnovějších doporučeních pod záštitou The European Venous Forum a The International Union of Angiology Union je mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu uvedena jako jediná se sílou doporučení 1B pro dosažení úlevy od symptomů u pacientů ve stadiu C0s až C6. Kombinace diosminu a hesperidinu má také výsadní postavení v podpůrné léčbě vředu venózního původu a v této indikaci se v doporučeních objevuje už jako jediné venofarmakum, opět F-CAU-013-12N/09.07.2015


v kategorii 1B.“ Od posledního hodnocení v roce 2012 nebyla provedena žádná nová relevantní studie, která by jakkoli zpochybnila účinnost léčivého přípravku DETRALEX. Naopak, od té doby vyšla nová doporučení (04/2014 International angiology, The Journal of Vascular Biology, Medicine, Surgery and Phlebology, str. 126-139), kde má DETRALEX (MPFF) jako jediné venofarmakum sílu důkazů 1B a “silné doporučení” pro léčbu chronické žilní insuficience a bércových vředů. Ústav vzal vyjádření účastníka na vědomí. Pokud jde o aktuální hrozbu prudkého a neúčelného nárůstu úhrady, na kterou se VZP ve svém podání odvolává, účastník řízení uvádí, že již dne 28. 8. 2014 předložil Ústavu vyjádření, ve kterém právě v návaznosti na jednání se zdravotními pojišťovnami požaduje zachování současné výše úhrady tak, aby nedošlo k jakémukoli nárůstu výdajů z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav vzal vyjádření účastníka řízení na vědomí. K tomu Ústav dále uvádí, že dne 22. 6. 2015 obdržel od účastníka řízení Les Laboratoires Servier u předmětných přípravků návrh na snížení výše úhrady za balení, na základě kterého dojde k úspoře prostředků z veřejného zdravotního pojištění o cca 38 mil Kč. ročně, jak je podrobněji uvedeno v části „Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění“. Účastník řízení se dále ohrazuje vůči tvrzení VZP, že doplňky stravy nabízené na českém trhu jsou stejného složení jako léčivý přípravek DETRALEX a konstatuje, že DETRALEX odpovídá definici léčivého přípravku podle ustanovení § 2 odst. 1 zákona o léčivech. Zatímco léčivý přípravek je ze své podstaty určen pro nemocné, resp. pro léčbu onemocnění, doplněk stravy je potravina s obsahem látek s nutričním nebo fyziologickým účinkem sloužící k doplnění stravy běžného spotřebitele a je určen pro zdravé jedince. Doplňky stravy jsou potraviny a jejich použití v léčbě, namísto léčivého přípravku, navíc vázaného na lékařský předpis, nelze obhájit ani z hlediska odborného, ani legislativního. Navíc, složení léčivého přípravku DETRALEX je jedinečné a na trhu jak v ČR, tak v EU, není uveden žádný přípravek, který by mu svým složením odpovídal. Doplňky stravy s deklarovaným složením 450 mg diosminu a 50 mg hesperidinu, které často ani zdaleka neodpovídá skutečnosti, nelze přirovnávat ke složení mikronizované purifikované flavonoidní frakce DETRALEXu. Účastník řízení zdůrazňuje, že mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce je směs mnoha flavonoidů a rozhodně neodpovídá složení diosmin 450 mg + hesperidin 50 mg. Skutečnost, že na trh je uváděn léčivý přípravek s obsahem léčivé látky, jež má prokazatelně farmakologické působení a jejíž účinnost byla jasně prokázána klinickými studiemi, a vedle toho je možné na stejný trh uvádět doplňky stravy, deklarující obsah účinné látky dotčeného léčivého přípravku, aniž by tuto skutečnost jakkoliv prokazovaly, je pouze výsledkem nedůsledného postupu dozorových orgánů odpovědných za kontrolu potravin na trhu, a rozhodně nelze tuto skutečnost dávat k tíži držiteli rozhodnutí o registraci. V této souvislosti účastník řízení poukazuje na situaci na trhu jednotlivých zemí EU, kde v žádné z nich dosud není dostupný generický léčivý přípravek k léčivému přípravku DETRALEX, přičemž jak je Ústavu známo z jeho činnosti, žádosti o registraci generik léčivého přípravku DETRALEX byly v minulosti podány, avšak žádné z těchto řízení nebylo úspěšně dokončeno, protože žádná z předložených registračních dokumentací neobsahovala a ani nemůže obsahovat vyhovující bioekvivalenční studii, jež je nejpodstatnějším dokumentem pro registraci generika. Jak je již zmíněno výše, doplňky stravy nemají žádnou povinnost z hlediska průkazu účinnosti, stejně F-CAU-013-12N/09.07.2015


jako neexistuje důkaz, že výrobek neobsahuje např. Escherichia coli, respektive překročené hranice kadmia či rtuti. Obdobně by bylo možné argumentovat, že je třeba zrušit úhradu všech solí hořčíku, neboť potravinových doplňků, které obsahují soli hořčíku je velké množství, stejně jako léčivých přípravků, které mají statut výdeje bez lékařského předpisu, a tudíž nejsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, přesto tak VZP nečiní. Ústav se ztotožňuje s vyjádřením účastníka Les Laboratoires Servier a odkazuje se na vypořádání námitky VZP výše. Pokud jde o dostupnost léčivého přípravku DETRALEX v zemích EU, účastník řízení konstatuje, že cca v polovině zemí EU, kde je tento přípravek uváděn na trh, je dostupný pouze na lékařský předpis. V rámci EU přitom není obecně klasifikace pro výdej sjednocena. Skutečnost, že u léčivého přípravku nebyly v rámci klinického hodnocení bezpečnosti zaznamenány závažné nežádoucí účinky a tento léčivý přípravek je tak bezpečný pro použití u lidí neznamená, že jsou splněny podmínky pro zařazení takového přípravku pro výdej bez lékařského předpisu. Pro určení klasifikace pro výdej je podstatné, zda je splněna alespoň jedna z podmínek ustanovení § 39 odst. 2 zákona o léčivech, při zohlednění podmínek uvedených v odstavci 3 tohoto ustanovení, pokud jsou relevantní. Podmínky v ustanovení § 39 odst. 3 zákona o léčivech nejsou podmínkami pro klasifikaci léčivého přípravku pro výdej na lékařský předpis jako takovou, nýbrž jsou pouze doplňujícími kritérii, která musí Ústav při hodnocení posoudit a zohlednit. Posouzení statutu pro výdej není předmětem tohoto správního řízení. Výdej léčivého přípravku DETRALEX je vázán na lékařský předpis, proto účastník řízení uvádí, že se k otázce výdeje nebude vyjadřovat. V dalším bodě se účastník vyjadřuje k jednotlivým bodům ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav vzal vyjádření účastníka na vědomí. K posouzení jednotlivých kritérií dle ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění se Ústav odkazuje na vypořádání námitky výše. Dne 13. 10. 2014 obdržel Ústav vyjádření Společnosti všeobecného lékařství, která žádá, aby byla zachována částečná úhrada za léčivý přípravek DETRALEX, protože v dané skupině se jedná o jediného zástupce s prokázaným účinkem. Odborná společnost uvádí, že každý lékař by měl mít možnost v individuálních případech požádat o úhradu. Ústav vzal vyjádření odborné společnosti na vědomí. Dne 14. 10. 2014 Ústav obdržel vyjádření České angiologické společnosti ze dne 10. 10. 2014, ve kterém odborná společnost konstatuje, že nemůže souhlasit s návrhem VZP ze dne 29. 9. 2014, a to z následujících důvodů: Jak je uvedeno v doporučeních odborných společností, nejvíce studií, které prověřily příznivý účinek u chronické žilní insuficience, bylo provedeno s mikronizovanou formou diosminu s hesperidinem. Na rozdíl od jiných venoaktivních preparátů byl účinek tohoto přípravku hodnocen i u pacientů s bércovými vředy, kteří představují terminální stadium chronické žilní nedostatečnosti, jejichž zhojení trvá u 50 % pacientů déle než rok, je provázeno vysokou pracovní neschopností s primárními a sekundárními F-CAU-013-12N/09.07.2015


ekonomickými dopady. Hojení bércových vředů je nejtvrdším kritériem klinické účinnosti preparátů používaných u pacientů s chronickými žilními onemocněními. Tuto skutečnost potvrzují i nově publikované mezinárodní doporučení The European Venous Forum a The International Union of Angiology Union (2014), ve kterých je mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu uvedena jako jediná se sílou doporučení 1B pro dosažení úlevy od symptomů u pacientů ve stádiu C0s až C6 (13). Odborná společnost považuje prokázanou účinnost kombinace diosminu s hespredinem u bércových vředů za významnou a důležitou vlastnost, protože současné možnosti farmakologické podpory hojení ulkusů jsou velmi omezené. Metaanalýza 5 kontrolovaných klinických studií ukázala, že hojení ulkusů probíhalo významně rychleji, pokud byl přípravek obsahující mikronizovanou purifikovanou frakci diosmin-hesperidin přidán k obvyklé kompresní a lokální léčbě. Rychlejší hojení bylo patrné již od druhého měsíce podávání léku a v průměru zkrátilo dobu hojení o 5 týdnů (z 21 na 16). Celkové přímé náklady na léčbu pacientů s ulkusy jsou dle ČAS JEP odhadovány na 12 % zdravotních výdejů. Je zřejmé, že prokázané zkrácení doby hojení má přímý ekonomický přínos, ale i další hospodářské dopady ve snížení pracovní neschopnosti a z toho vyplývající sociální a další následky také pro samotné pacienty. Zkrácení doby hojení ulkusu v podpůrné léčbě vředu venózního původu se v doporučeních objevuje jako u jediného venofarmaka opět v kategorii 1B (13). Vzhledem k progredujícímu charakteru chronické žilní insuficience je včasná diagnostika a adekvátní léčba, včetně farmakoterapie, klíčový způsob, jak progresi onemocnění do nejtěžších stadií zabránit, či alespoň zpomalit, což je důvod, pro považuje odborná společnost za potřebné zachovat alespoň částečnou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Odborná společnost zároveň konstatuje, že neexistují žádné studie, které by přisuzovaly efekt hojení ulkusů potravinovým doplňkům, které nelze považovat za plnohodnotné léky a jejichž užívání není obsaženou v žádných doporučených postupech. ČAS proto konstatuje, že je u předmětné kombinace léčivých látek pro zachování současných podmínek úhrady. Ústav vzal stanovisko odborné společnosti na vědomí. Dne 21. 10. 2014 Ústav obdržel stanovisko České internistické společnosti (dále jen „ČIS“), a dne 31. 10. 2014 mu bylo doručeno stanovisko České kardiologické společnosti (dále jen „ČKS“). Odborné společnosti uvádějí, že se připojují ke stanovisku ČAS ze dne 10. 10. 2014. Dne 22. 1. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl11424/2015 aktualizované podklady pro stanovení základní úhrady. Dne 26. 1. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka Les Laboratoires Servier k přepočtu cenových referencí pro výpočet základní úhrady vložených Ústavem do spisu dne 22. 1. 2015. Účastník řízení upozorňuje na to, že k 1. 1. 2015 neuplynula celá tři kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení a nenastaly tak rozhodné skutečnosti pro přepočet zahraničních cen ve smyslu vyhlášky č. 376/2011 Sb. Účastník řízení dále poukazuje na svůj návrh ze dne 28. 8. 2014 a na probíhající jednání se zdravotním pojišťovnami ohledně stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Detralex. K tomu Ústav uvádí, že podklady pro stanovení základní úhrady byly dne 22. 1. 2015 vloženy do spisu vlivem administrativní chyby, a Ústav z těchto podkladů při stanovení úhrady nevycházel. Jelikož celá tři F-CAU-013-12N/09.07.2015


kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení (dle ustanovení § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) uplynula až ke dni 1. 4. 2015, Ústav dne 22. 4. 2015 vložil do spisu aktualizované cenové reference (jak je uvedeno níže). Dne 23. 2. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka Les Laboratoires Servier, který znova uvádí, že při stanovení výše úhrady dle návrhu Ústavu by došlo v porovnání s aktuálně platnou úhradou k navýšení o 4,451 Kč za ODTD, což by při aktuální spotřebě léčivých přípravků DETRALEX činilo nárůst nákladů až o 224 000 000 Kč ročně. S ohledem na uskutečněná jednání se zdravotními pojišťovnami ohledně léčivého přípravku DETRALEX účastník předkládá nový návrh na snížení úhrady léčivého přípravku DETRALEX a to následovně: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu účastníkem navrhovaná výše úhrady za balení pro konečného spotřebitele 0201992 DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG 182,214 Kč 0097522 DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG 45,5535 Kč 0014075 DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG 91,107 Kč Účastník uvádí, že nově navrhovaná výše úhrady odpovídá výši 3,0369 Kč za ODTD pro konečného spotřebitele a při současné spotřebě povede k úspoře nákladů z prostředků veřejného zdravotního pojištění o cca 30 000 000 Kč ročně. Ústav vzal vyjádření účastníka na vědomí. Dne 22. 4. 2015 Ústav po uplynutí tří kvartálů od zahájení předmětného správního řízení vložil v souladu s ustanovením § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. do spisu aktualizované podklady pro stanovení základní úhrady. Dne 22. 6. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Les Laboratoires Servier, kterým doplňuje své vyjádření ze dne 23. 2. 2015 o návrh jádrové úhrady za balení: kód SÚKL

název přípravku

doplněk názvu

0201992 0097522 0014075



účastníkem navrhovaná výše úhrady UHR1 – úhrada za JUHR1 – jádrová balení pro úhrada za balení konečného spotřebitele 182,214 93,88 45,5535 23,47 91,107 46,94

a uvádí, že pro posouzení návrhu účastníka řízení je rozhodující úhrada za balení pro konečného spotřebitele. Ústav vzal vyjádření účastníka v potaz a zohlednil ho při stanovení výše úhrady léčivých přípravků F-CAU-013-12N/09.07.2015


Detralex, jak je blíže uvedeno v odůvodnění výroku č. 1. Dne 5. 10. 2015 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS53967/2014, č. j. sukl175613/2015 ze dne 5. 10. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ve stanovené lhůtě Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne 7. 10. 2015 Ústav obdržel stanovisko ČIS, která souhlasí se zachováním stávajících podmínek tak, jak to navrhuje Ústav ve finální hodnotící zprávě. Dne 11. 10. 2015 Ústav obdržel stanovisko ČKS, která nemá k finální hodnotící zprávě Ústavu žádné připomínky. Ústav vzal souhlasná stanoviska odborných společností na vědomí.

Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1) SPC přípravku DETRALEX, Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014, [cit. 2014-03-20]. Dostupný z WWW: . 2) DDD kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2014. [online]. 2014. [cit. 2014-03-18]. Dostupný z WWW:http://www.whocc.no/atcddd/ 3) Rozhodnutí revizního správního řízení skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky diosmin/hesperidin, sukls27556/2010, které v části základní úhrady nabylo právní moci dne 15. 4. 2012 4) Karetová D, Bultas J. Postavení venotonik v léčbě chronické žilní insuficience. Remedia 2007;17:263– 269. 5) Karetová D.: Farmakologická léčba chronické žilní insuficience, II. interní klinika kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK, Praha 6) Vaněk M.: Co můžeme očekávat od inovovaných mezinárodních doporučení pro léčbu chronického žilního onemocnění?, Medicaltribune.cz, 2013, dostupné z www: http://www.tribune.cz/clanek/29846co-muzeme-ocekavat-od-inovovanych-mezinarodnich-doporuceni-pro-lecbu-chronickeho-zilnihoonemocneni 7) Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře – Chronická žilní onemocnění, 2011, Společnost všeobecného lékařství 8) Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře – Chronický vřed dolní končetiny, 2007, Společnost všeobecného lékařství 9) Rutar P.: Nová mezinárodní doporučení pro diagnostiku a terapii chronické žilní insuficience, Med.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Praxi 2013; 10 (3), 126-127 10) Léčba chronického onemocnění žil dolních končetin: doporučení opírající se o vědecké důkazy, Zpracováno pod záštitou The European Venous Forum, Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, Union Internationale de Phlebologie; 2014, The journal of Vascular Biology, Medicine, Surgery and Phlebology, April 2014 11) Bevis PM, Earnshaw JJ. Towards an evidenced package of care for venous ulceration. Phlebology. 2012; 27:45-47 12) Bergan J, Bunke-Paquette N.: Efficacy of veno-active drugs in chronic venous disease. The Vein Book. The fourth edition. Oxford University Press 2014. 514-527, dostupné z https://books.google.cz/books?id=H9xMAgAAQBAJ&pg=PA527&lpg=PA527&dq=Efficacy+of+venoactive+drugs+in+chronic+venous+disease&source=bl&ots=olkyQUACMg&sig=d4in8ZpW4ef760a6ytWbz BEPYxE&hl=cs&sa=X&ved=0CFkQ6AEwBWoVChMI9sjdvsSSyAIVxe0UCh2gnwIo#v=onepage&q=diosmin &f=false 13) Nicolaides AN, Perin M. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiology. 2014;33(2):126-139. 14) FU_diosmin_hesperidin_1q2015_sukls53967_2014.pdf 15) ZU_diosmin_hesperidin_sukls53967_2014.pdf 16) Odhad_úspor_diosmin_hesperidin_sukls53967_2014 17) Scallon C. et al.: Flavonoids for treating venous leg ulcers (Review), The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd., 2013 18) Hnátek L.: Farmakoterapie chronického žilního onemocnění, Interní Med. 2014; 16(3): 93–97 19) Švihovec J.: Detralex: profil léčivého přípravku, Edukafarm 2002, dostupné z http://www.edukafarm.cz/c84-detralex-profil-leciveho-pripravku 20) Coleridge-Smith et al.: Venous Leg Ulcer: A Meta-analysis of Adjunctive Therapy with Micronized Purified Flavonoid Fraction, Eur J Vasc Endovasc Surg 30, 198–208 (2005) 21) Vaněk M.: Co můžeme očekávat od inovovaných mezinárodních doporučení pro léčbu chronického žilního onemocnění? Medicína po promoci 2/2013, dostupné z http://www.tribune.cz/clanek/29846-comuzeme-ocekavat-od-inovovanych-mezinarodnich-doporuceni-pro-lecbu-chronickeho-zilnihoonemocneni 22) Comerota A,J.: Guidelines in chronic venous disease: providing clinicians with better decisionmaking toolsGuidelines in CVD: providing clinicians with better decision-making tools – Comerota, MEDICOGRAPHIA, Vol 33, No. 3, 2011 23) Navrátilová Z.: Role venofarmak v terapii chronické žilní choroby, Medical Tribune 11/2014, dostupné z http://www.tribune.cz/clanek/33011-role-venofarmak-v-terapii-chronicke-zilni-choroby 24) Roztočil K.: Jaká je evidence u pacientů s chronickou o účinnosti farmakoterapie žilní insuficiencí? Postgraduální medicína, 01/2010, dostupné z http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/jakaje-evidence-u-pacientu-s-chronickou-o-ucinnosti-farmakoterapie-zilni-insuficienci-448928 25) Ramelet AA, Boisseau MR, Allegra C. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: Current medical position, prospective views and final resolution. Clin Hemorheol Microcircul 2005; 33: 309–319. 26) Karetová Z.: farmakoterapie jako součást konzervativní léčby chronických žilních chorob, Practicus 5/2009, dostupné z http://web.practicus.eu/sites/cz/Documents/Practicus-2009-05/22-farmakoterapielecby-zilnich-chorob.pdf F-CAU-013-12N/09.07.2015


27) Gohel MS, Davies AH. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence. Curr Vasc Pharmacol. 2009 Jul;7(3):303-8. 28) Slonková V.: Kvalita života, sociálně-ekonomické aspekty bércových vředů a nové možnosti celkové terapie, Dermatol. prax, 2014, 8(4): 133 135, dostupné z http://www.solen.sk/pdf/a0567c4e8cbdfbfd5973f0525f0edcdd.pdf 29) Korbička J, Vlček P, Chalupník Š, Doležal J, Čapov I, Tomčík R. Co dělat při podezření na hemoroidy? Interní Med. 2009; 11(6): 301–303 30) Alonso-Coello Pet al.: Meta-analysis of flavonoids for the treatment of haemorrhoids. Br J Surg. 2006 Aug;93(8):909-20 31) Chong PS, Bartolo DC. Hemorrhoids and fissure in ano. Gastroenterol Clin North Am. 2008 Sep;37(3):627-44. 32) Austin G Acheson, John H Scholefield. Management of haemorrhoids. BMJ 2008; 336:380-3 33) Bulent C Et al.: Conservative management of hemorrhoids: A comparison of venotonic flavonoid micronized purified flavonoid fraction (MPFF) and sclerotherapy. Surg Today (2008) 38:123-129 34) Hain Jon M. Medical treatment of hemorrhoids using flavonoids. Practical gastroenterology 2011 March 35) Navrátilová Z.: Účinek detralexu v léčbě otoků žilní etiologie, Výsledky studie EDET (Efficacy of Detralex in Edema Treatment), Interní Med. 2009; 11(2): 87–90

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Kombinace léčivých látek diosmin, hesperidin (C05CA53), není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Předmětné léčivé přípravky obsahují 2 léčivé látky – diosmin a hesperidin. Obě složky této kombinace léčivých látek disponují vlastním terapeutickým i farmakologickým účinkem. Ústav považuje předmětné léčivé přípravky s obsahem fixní kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin, s ohledem na platnou legislativu, za složené léčivé přípravky. Léčivé přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin patří do skupiny venotonik a vazoprotektivních látek. Podávání venotonik je součástí léčby chronické žilní nedostatečnosti, která zahrnuje jak přístup konzervativní (režimová opatření a farmakoterapie), tak i radikální (eliminace varixů a refluxu). Chronická žilní insuficience, charakteristická přítomností žilní hypertenze, se vyskytuje ve velké škále klinických stavů, od nekomplikovaných varixů po bércové vředy. Součástí léčby žilní nedostatečnosti jsou venotonika. Jde o léky převážně rostlinného původu, často vícekomponentní. Většina z venotonik přítomných na trhu má svoji registraci podloženou nepříliš velkými studiemi, s průkazem efektu na subjektivní symptomy, méně často jde o pozitivní ovlivnění měřitelného parametru. (4,5) Podle doporučených postupů pro praktické lékaře – chronická žilní onemocnění z roku 2011 (7) patří k nejdůležitějším venofarmakům přírodního původu patří flavonoidy a glykosidy, dále pak existuje řada F-CAU-013-12N/09.07.2015


dalších výtažků z rostlin (Ginkgo biloba, výtažky z hroznů, borůvek, grapefruitů, semena pakaštanu koňského - escin). Rutosid (rutin) je flavonoid s protiedémovým a protizánětlivým účinkem. Rutosid obsahují přípravky Anavenol (spolu s dihydroergokristinem) a Ascorutin. K novějším flavonoidům patří diosmin s dobře doloženým protizánětlivým a antiedematózním účinkem. Podobný účinek má hesperidin. V současné době však u řady venotonik chybí jednoznačné důkazy o příznivém působení, a to zejména u venotonik zavedených do léčby v 60. – 80. letech minulého století, kdy k registraci nebyla vyžadována „tvrdá“ data o průkaznosti jejich účinku. Nejvíce studií v následujících letech, které prověřily příznivý efekt, bylo provedeno s mikronizovanou formou diosminu s hesperidinem. V šesti prospektivních, randomizovaných a kontrolovaných studiích u 723 nemocných léčených lege artis konvenční léčbou bylo zjištěno, že např. pravděpodobnost zhojení vředů je o 32 % větší při přidání tohoto přípravku (oproti kontrolní léčbě), přičemž rozdíl je patrný již po 2 měsících a je spojen s kratší dobou do zhojení. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu působí jako jediné venofarmakum prokazatelně na všechny parametry ovlivnitelné touto lékovou skupinou. Zlepšuje hemoreologické poruchy, snižuje prosakování kapilární stěny, posiluje lymfatickou drenáž, má vliv na barevný odstín žíly a v neposlední řadě snižuje koncentraci volných radikálů. Kromě toho komplexně zkvalitňuje parametry žilní stěny a chlopní. (6) Kombinace léčivých látek diosmin-hesperidin je tedy jedna z mála léčivých látek ve skupině venotonik, u kterých byla účinnost ověřována v randomizovaných studiích s homogenními daty na dostatečně velkých souborech. Léčivé přípravky DETRALEX s obsahem kombinace diosmin/hesperidin jsou dle platného SPC (1) indikovány u dospělých pacientů k léčbě příznaků a projevů chronické žilní insuficience dolních končetin, funkčních nebo organických (pocit tíhy, bolest, noční křeče, edém, trofické změny, včetně bércového vředu), či v případě léčby akutní ataky hemoroidálního onemocnění (základní léčba subjektivních příznaků a funkčních objektivních projevů hemoroidálního onemocnění). Jedná se o jediné venotonikum, které je v současné době hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to pouze v indikacích symptomatické léčby chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby a v indikaci hojení bércových venózních vředů, v nichž byla účinnost prokázána klinickými studiemi. (4,5) Podání přípravku DETRALEX je všeobecně dobře snášeno. V ojedinělých případech se mohou vyskytnout nežádoucí účinky např. nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie. (1) Dne 1. 10. 2014 Ústav obdržel vyjádření VZP, která navrhovala zvážit, zdali u předmětných přípravků nebylo splněno některé z kritérií uvedených v ustanovení § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a zdali je ve veřejném zájmu stanovovat výši a podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav se v rámci druhé hloubkové revize podrobně zabýval vyhodnocením dostupných důkazů o účinnosti, bezpečnosti a postavením posuzované skupiny v klinické praxi a uvádí následující: Podávání venotonik je součástí konzervativní léčby chronické žilní nedostatečnosti (CHŽI). Léčba CHŽI zahrnuje přístup konzervativní (režimová opatření a farmakoterapie), nebo radikální (eliminace varixů a refluxu). Smyslem léčby je prevence vzniku a fixace žilní hypertenze. Patofyziologický proces žilního F-CAU-013-12N/09.07.2015


onemocnění zahrnuje tři hlavní složky: lymfatické cévy, žíly a mikrocirkulaci. Přípravek DETRALEX je v současné době považován za tzv. referenční venotonikum - mikronizovaná, purifikovaná flavonoidní frakce působí na všechny tři oblasti postižené žilním onemocněním: žilní tonus, lymfatickou drenáž a mikrocirkulaci. Účinná látka diosmin je mikronizována, což významně zvyšuje její biologickou dostupnost, urychluje nástup účinku. (19) Podle mezinárodní klasifikace CEAP (Comprehensive Classification System for Chronic Venous Disorders) jsou pacienti s CHŽI rozdělováni do sedmi tříd podle závažnosti onemocnění. Nejnižší stupeň – stadium C0 – je stadium bez objektivních známek onemocnění (jako C0s je označováno stádium se subjektivními symptomy onemocnění), nejtěžší stupeň onemocnění zahrnující aktivní bércové vředy, které mají pacienti ve stadiu C6. Od stadia C3 většinou začínají o nemocné pečovat angiologové (od stadia C3 se onemocnění označuje jako chronická žilní insuficience). (21) Nejnovější studie ukázaly, že prevalence a závažnost symptomů CHŽI stoupá s narůstající závažností onemocnění hodnocené podle klasifikace CEAP. U nemocných s projevy C6 je vždy snaha o eliminaci patologické části žilního systému chirurgickou cestou či skleroterapií. Základem konzervativní terapie CVD je pravidelná a důsledná aplikace zevní komprese kompresní elastickou punčochou (KEP) či bandáží. V počátečních stadiích onemocnění (C0, C1, C2) dostačuje nošení KEP I. kompresní třídy (k. tř.). Ve stadiu C2 až C4, je již indikována KEP II. k. tř. Ve stadiu C5 je lépe předepsat KEP III. k. tř. V případě manifestovaného edému (C3) je nutná nejdříve redukce otoku aplikací kompresní bandáže krátkotažnými obinadly a až po redukci otoku či stabilizaci stavu (otok se 6 týdnů již nemění) je možné předepsat KEP. U nemocných ve stadiu C6 je indikována aplikace vícevrstevné kompresní bandáže. V každé fázi onemocnění je přínosná aplikace venofarmak, která příznivě ovlivňují mikrocirkulaci (normalizace kapilární permeability, zvýšení kapilární rezistence, zvýšení lymfatického průtoku) a blokují rozvoj zánětlivé reakce v oblasti kapilár a podkoží. (23) Účinnost přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin byla hodnocena u nemocných s chronickou žilní insuficiencí v mnoha komparativních i nekomparativních studiích. Důraz byl kladen zejména na doložení vlivu na žilní tonus, lymfatickou drenáž a kapilární hyperpermeabilitu. V předchozím revizním správním řízení Ústav poukazoval na souhrnné hodnocení (25) venofarmak v léčbě CHŽI, ve kterém bylo hodnoceno 83 randomizovaných a placebem kontrolovaných studií a metaanalýz. Žádná z nalezených studií nebyla tak velká, aby dosáhla dle klasifikace evidence A, tj. velké, randomizované, kontrolované studie a meta-analýzy s homogenními výsledky. Randomizované studie s homogenním průkazem účinnosti s dostatečným počtem nemocných byly nalezeny především pro léčivé přípravky s obsahem diosmin/hesperidin. (27) Z venofarmak jsou důkazy pro zlepšení hojení venózních bércových vředů pouze pro léčbu kombinací diosmin/hesperidin, v případě ostatních venofarmak nejsou v této indikaci k dispozici dostatečné důkazy o terapeutické účinnosti. Podle nejnovějších doporučených postupů pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin publikovaných v roce 2014 (22) vychází soubor doporučení ze systému GRADE (silná (třída 1), nebo jako slabá (třída 2), a kvalita důkazů jako vysoká (třída A), střední (třída B) nebo nízká (třída C)). Pokud jde o účinnost kombinace diosmin/hesperidin na zmírnění žilních příznaků a edému, silné doporučení získala tato léčivá látka na základě velké, prospektivní studie RELIEF, ve které diosmin/hesperidin užívalo 5 052 pacientů s třídou CEAP C0 až C4 z 23 zemí po dobu 6 měsíců. U všech pacientů byla hodnocena přítomnost žilního refluxu při vstupu do studie. Sledované proměnné zahrnovaly podíl pacientů s různými žilními příznaky, závažnost bolesti nohou hodnocenou na VAS, edém hodnocený podle obvodu dolní končetiny, změny klinického stadia onemocnění podle CEAP a kvalitu života. Výsledky byly F-CAU-013-12N/09.07.2015


uvedeny samostatně pro pacienty s refluxem a bez refluxu při vstupu do studie. Všechny sledované proměnné se v průběhu studie významně zlepšily a některé z terapeutických účinků byly velmi výrazné. Například podíl pacientů s křečemi v dolních končetinách se snížil ze 71,2 % na 23,2 % u pacientů s refluxem a ze 72,3 % na 15,1 % u pacientů bez refluxu (P <0,001 pro obě porovnání). Intenzita bolesti klesla z 3,89 cm na 1,43 cm u pacientů s refluxem a z 3,59 cm na 1,12 cm u pacientů bez refluxu. Kromě toho se snížil podíl pacientů ve stadiu C3 a C4, zatímco počet pacientů s nejméně závažnými stadii onemocnění C0 – C2 významně vzrostl. Došlo také k podstatnému zlepšení kvality života Studie RELIEF přinesla také důkazy o dlouhodobé bezpečnosti MPFF (mikronizované frakce purifikovaných flavonoidů) u velkého vzorku pacientů. Celkově se celosvětově odborníci shodovali na tom, že velikost studie spolu s konzistentními a výraznými pozorovanými terapeutickými účinky byla důkazem o bezpečnosti a účinnosti přípravků s obsahem diosmin/hesperin střední kvality, přestože šlo o studii s otevřeným uspořádáním. Podle odborného článku MUDr. Vaňka publikovaného v roce 2013 na portálu Medicaltribune.cz (21) působí flavonoidní frakce diosminu a hesperidinu působí jako jediné venofarmakum prokazatelně na všechny parametry ovlivnitelné touto lékovou skupinou. Zlepšuje hemoreologické poruchy, snižuje prosakování kapilární stěny, posiluje lymfatickou drenáž, má vliv na barevný odstín žíly a v neposlední řadě snižuje koncentraci volných radikálů. O přínosu léčby kombinace diosmin/hesperidin v indikaci symptomatické léčby chronické žilní nemoci není pochyb, v případě přípravku DETRALEX se jedná o intervenci, jejíž účinnost byla dlouhodobě ověřena klinickou praxí, přičemž v předmětném správním řízení nebyly dodány žádné nové důkazy rozporující tuto skutečnost. Ústav dále uvádí, že bércové ulcerace venózní etiologie jsou nejtěžším stadiem chronického žilního onemocnění a představují závažný zdravotní problém. Část ulcerací se zhojí během několika týdnů, ale většinou se jedná o chronické onemocnění – 60 % bércových vředů trvá déle než 6 měsíců a 33 % déle než 1 rok. 20 % ulcerací zůstává nezhojeno více než 5 let. Význam adjuvantní léčby kombinace diosmin/hesperidin potvrdila řada studií. Z předchozích řízení je Ústavu známa např. rozsáhlá metaanalýza Coleridge-Smith et al. (2005), která hodnotila adjuvantní léčbu kombinace diosmin/hesperidin u žilních bércových vředů u celkem 723 pacientů v 5 prospektivních, randomizovaných studiích. Byl potvrzen velmi dobrý efekt, zejména u větších a déle trvajících bércových vředů. Bylo prokázáno, že diosmin/hesperidin v kombinaci s kompresívní terapií urychluje hojení žilních bércových vředů o 32 % a zkracuje tak dobu hojení o 5 týdnů. Toto zjištění se týká ulcerací větších než 5 cm2 a trvajících déle než 6 měsíců. (20) Velmi dobrý efekt kombinace diosmin/hesperidin byl prokázán i v další multicentrické kontrolované studii, která probíhala v České a Slovenské republice a zahrnovala 150 pacientů. U pacientů, kteří užívali po dobu 6 měsíců kombinaci diosmin/hesperidin, došlo k signifikantnímu zvýšení počtu zhojených bércových vředů a ke zkrácení doby hojení, přičemž u větších bércových vředů byla prokázána zhruba dvojnásobná rychlost hojení. (28) Novým důkazem ve správním řízení je předložená metaanalýza autorů Scallon et al.: Flavonoids for treating venous leg ulcers (Review) z roku 2013 zpracovaná organizací The Cochrane Collaboration, která se zabývala hodnocením účinnosti flavonoidů na základě dostupných randomizovaných klinických studií, konkrétně účinnosti kombinace diosmin/hesperidin (5 studií – jedná se o stejné klinické studie, jaké byly zahrnuty v metaanalýze Coleridge-Smith et al.) a hydroxyelthylrutosidu (4 studie) na hojení bércových vředů u celkového počtu 1075 dospělých pacientů (resp. 723 pacientů v případě diosmin/hesperidin). Jako primární outcomes byly stanoveny kritéria celkového počtu kompletně vyléčených bércových vředů po dobu trvání klinické studie, jakkoliv reportované změny vztahující se F-CAU-013-12N/09.07.2015


k povrchu postižené oblasti, čas do úplného zhojení bércových vředů. Sekundárními outcomes byly sledování relapsu onemocnění, kvality života, nákladové efektivity posuzované intervence, epizod hospitalizace, projevu bolesti, mobility, či výskytu nežádoucích příhod. Nutno podotknout, že z posuzovaných klinických studií nebyly dvě studie sledující intervenci diosmin/hesperidin nikdy veřejně publikovány (Saveljev 2002, Zuccarelli 2004) a 3 studie s hydroxyethylrutosidem nebyly dostupné v plné verzi (Schultz-Ehrenburg 1993a, Schultz-Ehrenburg 1993b, Zuccarelli 1996). Co se týče účinnosti přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin, ve všech hodnocených studiích bylo dávkovací schéma přípravků (500 mg Detralexu) 2x denně, ve všech případech se jednalo o adjuvantní léčbu ke standardní terapii a autoři publikovali obdobná vstupní kritéria pro zařazení pacientů do studie. Evidence heterogenity (I2=60 %) byla dána zařazením studie Zuccarelli (2004) do hodnocení, neboť ta jako jediná neuváděla statisticky významný benefit léčby posuzované intervence navzdory tomu, že z pohledu autorů prokazovala nejnižší riziko bias. V ostatních sledovaných parametrech byly výsledky jednotlivých studií nejednotné. Autoři však nerozporují možný přínos léčby flavonoidy v případě hojení bércových vředů (tato skutečnost je zřejmá i ze závěru autorů, kteří konstatují, že i přes nižší kvalitu zbývajících 4 klinických studií byl u kombinace diosmin/hesperidin prokázán přínos v léčbě bércových vředů oproti kontrolní skupině (RR 1,36; 95% Cl 1,07 až 1,74), nicméně poukazují, že hodnocené studie, které byly i součástí metaanalýzy ColeridgeSmith (2005), trpěly nedostatky zvyšujícími riziko bias a jejich výsledky musí být prezentovány s opatrností. Z tohoto důvodu autoři apelují na nutnost provedení kvalitnějších randomizovaných klinických studií, které by měly splňovat přísnější kritéria (např. dostatečné statistické vyhodnocení výsledků, srovnatelnost výběrových kritérií pro vstup do studie jako je např. velikost bércového vředu, zaslepení hodnoceného výsledku, použití objektivních metod pro měření výsledků, použití Intention-totreat analýzy apod.) Předložená metaanalýza Scallon et al. tedy kritičtěji hodnotí studie, na základě kterých byla účinnost kombinace diosmin/hesperidin již jednou prokázána, nepřináší však žádné nové důkazy např. zařazení nových klinických studií, dle kterých by bylo možné úhradu posuzovaných léčivých přípravků nepřiznat. Seznam randomizovaných kontrolovaných studií (2 vs placebo, 3 vs samotná konvenční terapie), které dokumentovaly klinický benefit Detralexu v léčbě stádia C6 a které byly zařazeny do obou metanalýz Coleridge-Smith et al. (2005) a Scallon et al. (2013): - Glinski W, Chodynicka B, Roszkiewicz J, Bogdanowski T, Lecewicz-Torun B, Kaszuba A et al. The beneficial augmentative effect of micronised purified flavonoid fraction (MPFF) on the healing of leg ulcers: an open, multicentre, controlled, randomised study. Phlebology 1999;14:151–157. - Guilhou JJ, Dereure O, Marzin L, Ouvry P, Zuccarelli F, Debure C et al. Efficacy of Daflon 500 mg in venous leg ulcer healing: a double-blind, randomised, controlled versus placebo trial in 107 patients. Angiology 1997;48:77–85. - Saveljev VS, Pokrovsky AV, Kirienko AI, et al. Systemic therapy of venous trophic ulcers. Results from micronized diosmine (Detralex) trial. Angiol. 2002;8:47-53. - Roztocil K, Stvrtinova V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. Int Angiol 2003; 22:24–31. - Rieger H, Zuccarelli F. Clinical report (Lab Servier, France) on the effect of Daflon 500 mg (2 tablets F-CAU-013-12N/09.07.2015


daily) on venous leg ulcers healing in 160 patients treated over a 6-month period. A multicentre, doubleblind, randomised, controlled versus placebo, parallel group study. Unpublished. Nejnovější doporučené postupy pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin publikované v roce 2014 (22) uvádí kombinaci diosmin/hesperidin jako léčivou látku s nejsilnějším doporučením a kvalitou důkazů 1B, a to jak v případě zmírnění příznaků souvisejících s CHŽI ve všech stádiích včetně pacientů s edémem, tak i v případě léčby bércových vředů jako adjuvantní léčba ke kompresivní a lokální terapii. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce diosminu představuje jedinou potenciální terapeutickou možnost podpůrné léčby vředu venózního původu pro těžké pacienty ve stadiích C5 (uzavřený ulcus cruris) a C6 (aktivní ulcus cruris). Stejný názor o účinnosti léčby kombinace diosmin/hesperidin v případě CHŽI a adjuvantní léčby bércových vředů zastává i Česká angiologická společnost, Společnost všeobecného lékařství, Česká kardiologická společnost a Česká internistická společnost, viz stanoviska odborných společností založených ve spisové dokumentaci pod č.j. sukl171237/2014, sukl171237/2014, sukl175595/2014, sukl180403/2014. Kromě dvou výše uvedených indikací je přípravek DETRALEX registrován také v případě akutní ataky hemoroidálního onemocnění (základní léčba subjektivních příznaků a funkčních objektivních projevů hemoroidálního onemocnění). Hemoroidální onemocnění se řadí mezi nezávažná onemocnění způsobující mírnou poruchu zdraví, která postihuje téměř 70 % dospělé západní populace nejméně 1 x za život. Léčba hemoroidů je konzervativní, poloinvazivní a operační. Mezi možnosti konzervativní léčby patří dieta bohatá na vlákninu s vyloučením alkoholu a dráždivých potravin, úprava konzistence stolice léčením průjmu či zácpy, zvýšená anální hygiena a sedací koupele (dubová kůra, heřmánek), lokální aplikace mastí, krémů, čípků a perorální terapie venofarmaky. Ústav uvádí, že dosud provedené studie s venofarmaky v léčbě hemoroidů byly s malými počty pacientů a to především s ohledem na skutečnost, že hemoroidální onemocnění je velmi rozšířené a postihuje 50 % populace, nebo nebyly randomizovány, nebyly provedeny s placebem nebo nebyly dvojitě zaslepené. Nejvíce důkazů založených na medicíně je k dispozici pro léčbu kombinací diosmin/hesperidin, avšak v předchozím revizním správní řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS27556/2010 nebyla tato data dostatečná pro doložení pozitivního účinku léčby, neboť byla limitována zejména kvalitou metodiky provedených studií, či heterogenitou publikovaných výsledků a z tohoto důvodu Ústav předmětným přípravkům úhradu v indikaci hemoroidálního onemocnění nepřiznal. Některá data zabývající se léčbou hemoroidálního onemocnění navíc uváděly, že dostupné studie ani nepodporují používání flavonoidů v terapii hemoroidů. (30,31,32,33,34) Jelikož od předchozí revize nedošlo ke změně klinické praxe, ani Ústav ze své vlastní činnosti nedohledal žádné nové důkazy svědčící o dostatečné terapeutické účinnosti kombinace diosmin/hesperidin v léčbě hemoroidálního onemocnění, navrhuje i v předmětném řízení úhradu v této indikaci nepřiznat. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin jako léčivé přípravky, které mají dostatečné důkazy o terapeutické účinnosti v indikaci symptomatická léčba CHŽI a hojení bércových venózních vředů. Pro ostatní indikace, ve kterých jsou léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin registrovány, nejsou dostatečné důkazy o terapeutické účinnosti, a proto v souladu s ustanovením § 15 odst. 6 písm. c) zákona F-CAU-013-12N/09.07.2015


o veřejném zdravotním pojištění Ústav v těchto indikacích úhradu nepřiznal. Referenční indikací je symptomatická léčba chronické žilní insuficience. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s hrazenými indikacemi posuzovaných přípravků. Jde o indikaci, která byla zvolena jako referenční i v předchozí revizi systému úhrad. Ústav konstatuje, že samotnou kombinaci léčivých látek diosmin/hesperidin nelze považovat za lék první volby u chronické žilní insuficience nebo léčby bércových vředů, u kterých je standardních postupem léčba chirurgická nebo kompresivní. V těchto indikacích jsou uvedené přípravky vždy součástí konzervativní léčby ovlivňující symptomy onemocnění (tíha v končetinách, pálení nebo bolest, noční křeče, edém apod.). Obecně lze říci, že symptomatická léčba zahrnuje postupy, které zmírňují chorobné projevy, objektivní obtíže nemocného jiným způsobem než ovlivněním příčiny onemocnění. Symptomatická léčba však také zásadním způsobem ovlivňuje kvalitu života pacientů, zejména pokud jde o chronické onemocnění (jako je chronická žilní insuficience ve všech stádiích včetně výskytu bércových vředů) v průběhu života progredující. V klinické praxi existuje řada situací, za kterých může podávání kombinace diosmin/hesperidin přinést prospěch. Jedná se např. o pacienty neindikované k chirurgické léčbě, nemocné s reziduálními symptomy nebo rekurencí varixů po operaci, pacienty s klinickými projevy chronické žilní insuficience všech stupňů nebo nemocné s poruchami mikrocirkulace. Vzhledem k tomu, že léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin nejsou indikovány k příčinné léčbě onemocnění a jejich terapeutická účinnost je nízká, Ústav jim v souladu s ustanovením § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhuje snížit základní úhradu na 60 % úhrady stanovené dle ustanovení § 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Charakteristiku léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Venoaktivní léky představují heterogenní skupinu léků, která kromě několika syntetických derivátů zahrnuje většinou látky rostlinného původu. K léčbě žilních poruch jsou indikována venofarmaka, která mají účinek antiedematózní, venotonický, kapilarotonický (snižující permeabilitu a fragilitu) a protizánětlivý (inhibice adheze a aktivace leukocytů). Mnohá z nich mají účinek lymfotropní a zlepšují transkutánní parciální tlak kyslíku. Tyto přípravky se sestávají většinou z rostlinných glykosidů (escin extrakt z koňského kaštanu, rutosidy, diosmin, ruscus a hesperidin) často polosynteticky upravených (flavonoidy, tribenosid, troxerutin), případně jsou vyrobeny pouze synteticky (calcium dobesilat, diethylamin, heptaminol), z nichž řada má výrazné protizánětlivé účinky. (8) Ústav však konstatuje, že v předchozím revizním správním řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS27556/2010 (3) byly důkazy o terapeutické účinnosti shromážděny Ústavem pouze pro léčivé přípravky s obsahem léčivé látky diosmin/hesperidin a oxerutin, který však v současné době není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. U ostatních léčivých látek nebyla účinnost na základě klinických studií dostatečně F-CAU-013-12N/09.07.2015


prokázána, proto jim úhrada nebyla přiznána. Nízká kvalita důkazů je uvedena i v aktuálních doporučení pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin (10), ve kterých mají všechny ostatní venotonika kromě mikronizované flavonoidní frakce slabé doporučení s nízkou až střední kvalitou důkazů (2B, 2C) Jelikož je kombinace diosmin/hesperidin jediným venotonikem s dostatečným průkazem účinnosti na základě randomizovaných klinických studií s nejvyšším stupněm doporučení v guidelines (stupeň 1B), posuzuje kombinaci léčivých látek diosmin/hesperidin samostatně. Stanovení ODTD Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) byla stanovena v předchozím revizním správním řízení sp. zn. SUKLS27556/2010 (3) v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. na základě dávkování uvedeného v platných SPC léčivých přípravků s obsahem kombinace léčivých látek diosmin/hesperidin. Dle ustanovení § 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. se ODTD v rámci revize úhrad změní, je-li ve správním řízení prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad. Ústav posoudil dávkování v běžné klinické praxi a konstatuje, že se od poslední revize úhrad nezměnilo, neboť Ústav ze své vlastní činnosti nedohledal žádné nové důkazy svědčící o změně. Léčivá látka

ATC

diosmin, hesperidin

C05CA53

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) 1000

Frekvence dávkování

DDD WHO

dle Doporučené dávkování dle SPC

2 x denně

není stanovena

1 – 2 x denně 1000 mg

Definovaná denní dávka kombinace diosmin/hesperidin nebyla Světovou zdravotnickou organizací stanovena. (2) Dle platného SPC je dávkování léčivého přípravku DETRALEX pro dospělé pacienty v indikaci chronické žilní insuficience 2 tablety denně podané v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách. S ohledem na registrované síly přípravku se uvedené dávkování pohybuje v rozmezí 1000 – 2000 mg denně. (1) Podle nejnovějších Doporučených postupů pro léčbu chronického onemocnění žil dolních končetin z roku 2014 (10) je obvyklé dávkování mikronizované purifikované flavonoidní frakce 1000mg/den (1 až 2 dávky za den). Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením § 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. od předchozí revize nemění. Ústav s přihlédnutím k doporučenému dávkování v SPC stanovil obvyklou denní terapeutickou dávku kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin na základě ve výši 1000 mg podané ve dvou dílčích F-CAU-013-12N/09.07.2015


dávkách. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin (C05CA53) není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jedná se o skupinu léčiv, které svým složením a charakteristikou neodpovídají názvu žádné skupiny přílohy č. 2 téhož zákona. Maximální cenu Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady a) Stávající podmínky úhrady Přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin mají v současné době stanoveny podmínky úhrady ve znění: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále indikována. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále indikována. b) Stanovené podmínky úhrady Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) a c) téhož zákona, a proto jim Ústav navrhuje zachovat stávající podmínky úhrady. Ústav pouze za účelem jasného a srozumitelného výkladu podmínek úhrady navrhuje v indikačním omezení nahradit slovní spojení "indikována", slovním spojením "hrazena", čímž nedochází k obsahové změně podmínek úhrady. P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. F-CAU-013-12N/09.07.2015


2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. Odůvodnění: Léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin mají doloženou účinnost v indikaci symptomatická léčba chronické žilní nemoci a hojení venózních bércových vředů. Předepisování přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin je s ohledem na účinnost a bezpečnost umožněno i praktickým lékařům, kteří jsou erudovaní jak ve stanovení diagnózy, tak léčbě chronického žilního onemocnění. Proto Ústav těmto přípravkům stanovil podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Ústav dále ponechal indikační omezení v současném znění, neboť je v souladu s údaji uvedenými v platném SPC i doporučenými postupy pro léčbu chronického onemocnění žil. (10) Podmínky úhrady jsou stanoveny v takovém znění, aby byly přípravky hrazeny pouze v medicínsky odůvodněných případech s doložením průkazu o terapeutické účinnosti, čímž je zajištěna jejich racionální preskripce a hospodárné využívání prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínky úhrady jsou stanoveny v souladu s ustanovením § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

K výroku 1. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin, hesperidin základní úhradu ve výši 5,2726 Kč za ODTD na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. f) v souladu s ustanoveními § 39c odst. 2 písm. a) a ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen „přípravky“) s obsahem léčivé látky diosmin/hesperidin („dále jen posuzovaná skupina“) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Stanovení výše úhrady složených léčivých přípravků upravují ustanovení § 39b odst. 12 a 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin obsahují 2 léčivé látky, přičemž žádná z nich se nevyskytuje v samostatně hrazeném monokomponentním přípravku. Základní úhrada posuzované skupiny přípravků proto bude stanovena podle ustanovení § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 5,2726 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG (cena výrobce 527,26 Kč) zjištěné v České republice.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny byly zařazeny přípravky dostupné v České republice ve smyslu ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení § 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. v 1. čtvrtletí 2015, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení § 77 odst. 1 písm. f) zákona o léčivech. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen „DDD“). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“). Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsouli pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen „DNC“), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí každých 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni 1. 4. 2015. Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části „stanovení ODTD“. V České republice byla nalezena maximální cena výrobce. V Lucembursku (EUR) a v Belgii (EUR) byly nalezeny ceny výrobce. Výsledné ceny výrobce byly přepočteny na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG zjištěný v České republice.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Léčivá látka

ODTD

diosmin/hesperid in

1000,0 mg

LP

Síla

Velikost balení 120 tablet

DETRALEX 500 mg POR TBL FLM 120X500MG * cena výrobce přípravku s nejnižší cenou za ODTD v České republice

Cena výrobce* 527,26 Kč

Počet ODTD/balení 60,00000000

Základní úhrada za jednotku lékové formy – diosmin/hesperidin (ODTD 1000 mg) Frekvence dávkování: 2 x denně Interval: od 250 mg do 1000 mg 1000 mg (ODTD) 8,7877 Kč (527,26 Kč/60,00000000) 500 mg (výchozí pro ODTD) 4,3939 Kč (8,7877 Kč/2) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná v České republice je o 21,52 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. byla splněna. Stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU vychází z ceny přípravku v České republice. Jedná se o přípravek DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG. Další navyšování úhrady nad rámec ceny přípravku v České republice by tedy bylo v rozporu s veřejným zájmem s ohledem na stabilitu systému zdravotnictví v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Proto základní úhrada nebyla podle ustanovení § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. navýšena. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro

F-CAU-013-12N/09.07.2015


rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona. Snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění V předchozí revizi systému úhrad vedené pod sp.zn. SUKLS27556/2010 byla základní úhrada snížena na 60 %. Ústav nedohledal podklady, které by rozporovaly důvody pro provedení úpravy úhrady v souladu s ustanovením § 39c odst. 3, jak je uvedeno výše v části „hodnocení terapeutické zaměnitelnosti“, a proto navrhuje snížení úhrady ve výši 60 % úhrady stanovené podle ustanovení § 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění: Základní úhrada: 5,2726 Kč (8,7877*0,6) Kč za ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy – diosmin/hesperidin (ODTD 1000 mg) Frekvence dávkování: 2 x denně Interval: od 250 mg do 1000 mg 1000 mg (ODTD) 5,2726 Kč (8,7877 Kč*0,6) 500 mg (výchozí pro ODTD) 2,6363 Kč (5,2726 Kč/2) Zdůvodnění pro aritmetický výpočet nebo výpočet pomocí koeficientu je uvedeno výše v postupu stanovení úhrady podle §39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Kombinace léčivých látek diosmin a hesperidin není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dne 23. 2. 2015 a 22. 6. 2015 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení společnosti Les Laboratoires Servier, ve kterém posuzovaným přípravkům navrhuje stanovit následující jádrovou úhradu za balení: kód SÚKL

název přípravku

doplněk názvu

0201992 0097522

DETRALEX DETRALEX

POR TBL FLM 120X500MG POR TBL FLM 30X500MG

F-CAU-013-12N/09.07.2015

účastníkem navrhovaná výše úhrady UHR1 – úhrada za JUHR1 – jádrová balení pro konečného úhrada za balení spotřebitele (Kč) 182,214 93,88 45,5535 23,47


0014075

DETRALEX


91,107

46,94

Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG, kód SÚKL 0201992 (316,36 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (93,88 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0097522 (79,09 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (23,47 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 (158,18 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (46,94 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Kód LP

Název LP

Doplněk

0201992 0097522 0014075



Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad (Kč) 182,22 45,56 91,11

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: úspora nákladů cca 38 mil. Kč ročně. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za rok 2013 a porovnání s úhradou platnou k 1. 1. 2014. Vzhledem k tomu, že 2. revizi úhrad Ústav zahájil v roce 2014, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu cen a úhrad k 1. 1. 2014. Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je cena pro konečného spotřebitele (MFC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek

F-CAU-013-12N/09.07.2015


reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena. Úhrada nebyla upravena ani v předchozí revizi. Nikdo z účastníků o úpravu úhrady nežádal. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Nikdo z účastníků stanovení jedné další zvýšené úhrady nepožadoval.

K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0201992

DETRALEX


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 93,88 Kč. Jak je uvedeno ve výroku č. 1 tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 120X500MG, kód SÚKL 0201992 (316,36 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (93,88 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstávají stanoveny takto:

F-CAU-013-12N/09.07.2015


P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. Odůvodnění: Léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin mají doloženou účinnost v indikaci symptomatická léčba chronické žilní nemoci a hojení venózních bércových vředů. Předepisování přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin je s ohledem na účinnost a bezpečnost umožněno i praktickým lékařům, kteří jsou erudovaní jak ve stanovení diagnózy, tak léčbě chronického žilního onemocnění. Proto Ústav těmto přípravkům stanovil podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Ústav dále ponechal indikační omezení v současném znění, neboť je v souladu s údaji uvedenými v platném SPC i doporučenými postupy pro léčbu chronického onemocnění žil.(10) Podmínky úhrady jsou stanoveny v takovém znění, aby byly přípravky hrazeny pouze v medicínsky odůvodněných případech s doložením průkazu o terapeutické účinnosti, čímž je zajištěna jejich racionální preskripce a hospodárné využívání prostředků veřejného zdravotního pojištění.

K výroku 3. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0097522

DETRALEX


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 23,47 Kč. Jak je uvedeno ve výroku č. 1 tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové

F-CAU-013-12N/09.07.2015


formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0097522 (79,09 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (23,47 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstávají stanoveny takto: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. Odůvodnění: Léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin mají doloženou účinnost v indikaci symptomatická léčba chronické žilní nemoci a hojení venózních bércových vředů. Předepisování přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin je s ohledem na účinnost a bezpečnost umožněno i praktickým lékařům, kteří jsou erudovaní jak ve stanovení diagnózy, tak léčbě chronického žilního onemocnění. Proto Ústav těmto přípravkům stanovil podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Ústav dále ponechal indikační omezení v současném znění, neboť je v souladu s údaji uvedenými v platném SPC i doporučenými postupy pro léčbu chronického onemocnění žil. (10) Podmínky úhrady jsou stanoveny v takovém znění, aby byly přípravky hrazeny pouze v medicínsky odůvodněných případech s doložením průkazu o terapeutické účinnosti, čímž je zajištěna jejich racionální preskripce a hospodárné využívání prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132633

název: DETRALEX

doplněk názvu: POR TBL FLM 30X500MG

uváděný na trh souběžným dovozcem, společností GALMED a.s., Těšínská 1349/396, 716 00 Ostrava Radvanice, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0097522 a DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0132633, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení,

F-CAU-013-12N/09.07.2015


cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132646

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, společností Pharmadex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0097522 a DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0132646, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132659

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, společností Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0097522 a DETRALEX POR TBL FLM 30X500MG, kód SÚKL 0132659, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. K výroku 4. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0014075

DETRALEX


do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití

F-CAU-013-12N/09.07.2015


posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 46,94 Kč Jak je uvedeno ve výroku č. 1 tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 (158,18 Kč) je vyšší než návrh držitele registrace (46,94 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh držitele registrace. a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstávají stanoveny takto: P: Diosmin/hesperidin je z veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci: 1) symptomatická léčba chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby (viditelné varixy, edémy, kožní změny, event. průkaz refluxu pomocí sonografie jako nepřímého dokladu žilní hypertenze). V případě, že po 2 – 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. 2) hojení bércových venózních vředů. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení, léčba není dále hrazena. Odůvodnění: Léčivé přípravky s obsahem kombinace diosmin/hesperidin mají doloženou účinnost v indikaci symptomatická léčba chronické žilní nemoci a hojení venózních bércových vředů. Předepisování přípravků s obsahem kombinace diosmin/hesperidin je s ohledem na účinnost a bezpečnost umožněno i praktickým lékařům, kteří jsou erudovaní jak ve stanovení diagnózy, tak léčbě chronického žilního onemocnění. Proto Ústav těmto přípravkům stanovil podmínky úhrady bez preskripčního omezení. Ústav dále ponechal indikační omezení v současném znění, neboť je v souladu s údaji uvedenými v platném SPC i doporučenými postupy pro léčbu chronického onemocnění žil. (10) Podmínky úhrady jsou stanoveny v takovém znění, aby byly přípravky hrazeny pouze v medicínsky odůvodněných případech s doložením průkazu o terapeutické účinnosti, čímž je zajištěna jejich racionální preskripce a hospodárné využívání prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek:

F-CAU-013-12N/09.07.2015


kód SÚKL: 0132632

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, Pharma Solutions s.r.o., Příkop 743/4, 602 00 Brno, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132632, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132634

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, GALMED a.s., Těšínská 1349/296, 716 00 Ostrava- Radvanice, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132634, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivé přípravky: kód SÚKL: 0132647 0154890

název: DETRALEX DETRALEX

doplněk názvu: POR TBL FLM 60X500MG POR TBL FLM 60X500MG

uváděný na trh souběžným dovozcem, Pharmadex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075, DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132647 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0154890, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. F-CAU-013-12N/09.07.2015


Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132660

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132660, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132786

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, GlukoPharma s.r.o., Tvrdého 47, 199 00 Praha 9, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132786, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. Ústav uvádí, že výsledky tohoto správního řízení se budou vztahovat i na léčivý přípravek: kód SÚKL: 0132806

název: DETRALEX


uváděný na trh souběžným dovozcem, Aara Pharm s.r.o, Sadová 553/8, 702 00 Ostrava, neboť tento léčivý přípravek je uváděn na trh na základě povolení souběžného dovozu a je kvalitativně i kvantitativně shodného složení, pokud jde o léčivé látky, a ve shodné lékové formě jako léčivý přípravek, kterému byla udělena registrace v České republice, a se kterými je zahájeno toto správní řízení. Ústav považuje léčivé přípravky DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0014075 a DETRALEX POR TBL FLM 60X500MG, kód SÚKL 0132806, a to v souladu s rozhodovací praxí Ministerstva zdravotnictví (viz např. příkaz č. j. MZDR 21569/2009), pro rozhodování dle zákona o veřejném F-CAU-013-12N/09.07.2015


zdravotním pojištění, za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou sílou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

F-CAU-013-12N/09.07.2015


Poučení a odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová {_VR_} Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv

v z. Mgr. Jan Strnad v.r. pověřen na základě čl. 6.3 S-001 Aprobačního řádu Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 13.11.2015. Vyhotoveno dne 18.11.2015 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-013-12N/09.07.2015


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents