STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Sp. zn. SUKLS19330/2014

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Vyřizuje/linka Mgr. Zdeňka Pešková

Datum 16.5.2014

Č. j. sukl84231/2014

Vyvěšeno dne: 16.5.2014

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 30.1.2014 společností Shire Orphan Therapies GmbH, IČ: HRB 136561, sídlem Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo, zastoupenou MUDr. Monikou Němcovou, SHIRE CZECH s.r.o., IČ: 24174866, sídlem Evropská 136/810, 160 00 Praha 6, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b a § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění: nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0500220

FIRAZYR 30 MG

INJ SOL 1X3ML+JEH

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 39331,56 Kč

F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 44)

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS19330/2014, s těmito účastníky řízení: Shire Orphan Therapies GmbH IČ: HRB 136561 Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo Zastoupena: MUDr. Monika Němcová SHIRE CZECH s.r.o. IČ: 24174866 Evropská 136/810, 160 00 Praha 6 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava F-CAU-003-06N/25.04.2014


Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění

Dne 30.1.2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Shire Orphan Therapies GmbH, IČ: HRB 136561, sídlem Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo, zastoupeného MUDr. Monikou Němcovou, SHIRE CZECH s.r.o., IČ: 24174866, sídlem Evropská 136/810, 160 00 Praha 6 (dále též „žadatel“) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL 0500220 FIRAZYR 30 MG INJ SOL 1X3ML+JEH (dále též „Firazyr“). Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn.SUKLS19330/2014. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. Ústav odeslal dne 18.2.2014 České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii a České hematologické společnosti žádost o odborné stanovisko s dotazem na léčbu hereditárního angioedému v klinické praxi. Ústav se těchto odborných společností dále dotázal na účinnost, bezpečnost a dávkovací režim přípravku Firazyr v léčbě akutních atak tohoto onemocnění v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje, včetně specifikace podmínek úhrady tohoto přípravku, které jsou v souladu s principy medicíny založené na důkazech (např. v souladu s českým registrem pro přípravek Firazyr). K uvedené žádosti Ústavu se vyjádřila Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii ve svém stanovisku ze dne 26.2.2014, které bylo Ústavu doručeno dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014. Podrobněji se Ústav k tomuto stanovisku vyjadřuje níže. Ústav obdržel dne 19.2.2014 vyjádření žadatele k předmětné žádosti o odborné stanovisko. Žadatel uvedl, že v analýze českého registru pro přípravek Firazyr (na který se Ústav odborných společností také dotazoval) bylo uvedeno, že retrospektivní data v registru se týkala období 12 měsíců před zahájením terapie, čemuž odpovídalo 784 záchvatů retrospektivně. Dále zde byla uvedena průměrná délka sledování 721 dní (minimum 67 dní, maximum 1050 dní). Z výše uvedeného plyne, že počet záchvatů v registru ve výši 1123 záchvatů byl zaznamenán přibližně za 2 roky sledování. Nelze tedy hovořit o navýšení počtu záchvatů v prospektivním sledování tohoto registru (v rámci léčby přípravkem Firazyr) oproti retrospektivnímu sledování (před léčbou přípravkem Firazyr). K tomu Ústav uvádí, že žadatel dostatečně odůvodnil kalkulaci počtu záchvatů v českém registru přípravku Firazyr, přičemž s ohledem na délku sledování v tomto registru je zřejmé, že zavedení přípravku Firazyr do praxe nevedlo k navýšení počtu záchvatů (prospektivně 2 roky: 1123 záchvatů) ve srovnání s předchozím stavem (retrospektivně 1 rok: 784 záchvatů). Ústav vyzval dne 21.2.2014 účastníky řízení v souladu s ustanovením § 50 odst. 2 správního řádu k součinnosti spočívající v poskytnutí údajů potřebných pro rozhodnutí (podklady o terapii hereditárního angioedému v ČR) a určil jim pro tento účel přiměřenou lhůtu v souladu s ustanovením § 39 odst. 1 správního řádu. Tato lhůta byla stanovena v délce 10 dní, a to vzhledem ke lhůtám stanoveným zákonem o veřejném zdravotním pojištění pro správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního léčivého přípravku. K předmětné výzvě Ústavu se vyjádřili ve stanovené lhůtě všichni účastníci řízení (žadatel i zdravotní pojišťovny), podrobněji se Ústav ke stanoviskům těchto účastníků řízení vyjadřuje níže. Ústav vložil dne 28.2.2014 do spisu pod č.j.sukl37536/2014 cenové reference a metodiky ke stanovení základní úhrady přípravku Firazyr. Žádný z účastníků řízení se k těmto podkladům nevyjádřil. Ústav obdržel dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014 stanovisko České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 26.2.2014 k léčbě hereditárního angioedému v klinické praxi. Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii uvedla, že podle odborných doporučení (Lang, 2012) jsou u akutní ataky v první linii používány C1-inhibitor (lidský či rekombinantní) nebo ikatibant. Doporučení z roku 2010 (Bowen, 2010) rovněž uvádějí, že pacienti musí v případě F-CAU-003-06N/25.04.2014


obličejových, abdominálních nebo laryngeálních atak dostat buď C1-inhibitor nebo ikatibant. C1inhibitor nebo ikatibant jsou tedy jediné terapeutické modality v první linii, které odpovídají lege artis postupu u těchto typů záchvatů. K problematice hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby první linie akutních atak hereditárního angioedému tato odborná společnost uvedla, že v klinických studiích byla účinnost obvykle hodnocena dobou do nástupu účinku, případně dobou do úplného odeznění záchvatu. Hodnocení je obvykle prováděno jak samotným pacientem, tak i lékařem. V běžné klinické praxi je postupováno obdobně. Ve studiích bývá používána VAS škála pro zhodnocení míry zlepšení. V klinické praxi tato možnost není využívána. Z hlediska bezpečnosti léčby přichází v úvahu vznik projevů přecitlivělosti (vzácně), v případě ikatibantu lokální reakce po podkožní aplikaci. Dále uvedla, že ikatibant je spolu s C1-inhibitorem jedinou alternativou léčby u pacientů s obličejovými, laryngeálními nebo abdominálními atakami. Nelze tedy definovat skupiny pacientů u takového typu atak, pro které by byla tato léčba nemožná či nevhodná. Přípravek Firazyr (léčivá látka ikatibant) by tak měl být ve většině případů lékem první volby v léčbě akutních atak nemocných s hereditárním angioedémem. Jeho výhodou je rychlost účinku a možnost podání pacientem samotným. Nevýhodou může být relativně krátký poločas v plazmě (udává se 1,2-1,5 hodiny), z toho důvodu není přípravek Firazyr vhodný k preventivnímu podání (např. před chirurgickými zákroky, včetně stomatologických). Podle farmakokinetických studií poskytuje podání 30 mg ikatibantu ochranu po dobu přibližně 6 hodin (navzdory kratšímu plazmatickému poločasu). V případě C1-inhibitoru je poločas delší (proto jej lze podávat i profylakticky), je ale ovlivněn individuální farmakokinetikou a v literatuře je popsán odlišný poločas i při různé závažnosti záchvatu (Krassilnikova, 2008). Klinický význam různé délky plazmatického poločasu tedy není přesvědčivě objasněn. Alternativou ikatibantu ve zdravotnickém zařízení je podání lidského nebo rekombinantního C1-inhibitoru s určitým rizikem opoždění aplikace způsobeného cestou pacienta do zdravotnického zařízení. Doba cesty do nemocnice je dobou ohrožení života pacienta, proto by měl být přípravek Firazyr ideálně aplikován pacientem ihned jakmile se začnou vytvářet příznaky obličejové, břišní nebo laryngeální ataky. Efekt významu časného podání tohoto přípravku (Maurer, 2013) na rychlost ústupu příznaků byl prokázán. V klinické praxi, při samoaplikaci pacientem, je pacient zpětně dotazován na nástup účinku (úlevy), případně odeznění všech příznaků. Dále je hodnocen počet aplikací a dále, zda byla podána jedna nebo více injekcí. U přípravku Firazyr není dle stanoviska této odborné společnosti závažné nebezpečí neúčinnosti, avšak možná je časná recidiva potíží. Proto, pokud je třeba, může být podána další injekce tohoto přípravku nebo přichází v úvahu podání humánního nebo rekombinantního C1-inhibitoru. V tomto případě by byl volbou C1-inhibitor v dávce 20 IU/kg, toto léčivo je však nutné podat intravenózně, tj. nemůže se jednat o samoléčbu mimo zdravotnické zařízení. Česká hematologická společnost dále uvedla, že stanovení úhrady přípravku Firazyr bez limitace na případy nevhodnosti nebo nemožnosti alternativní léčby pro případy akutních břišních, obličejových a laryngeálních atak je založené na důkazech a požádala o vynechání textu „nemožnosti nebo nevhodnosti jiné alternativní léčby“ z indikačního omezení tohoto přípravku. Toto omezení odporuje jak výše uvedené medicínské evidenci, tak i klinické praxi. Přípravek Firazyr by měl být pro většinu pacientů mimo nemocniční zařízení lékem první volby. Česká hematologická společnost se rovněž vyjádřila k problematice rozdílu v počtu záchvatů v prospektivním sledování registru pacientů s hereditárním angioedémem v ČR oproti retrospektivnímu období. Rozdíl vyplývá z odlišné doby hodnocení (retrospektivně 1 rok, prospektivně přibližně 2 roky). Problém dat je taktéž v obtížném retrospektivním hodnocení za období delší než 1 rok, protože v souvislosti se zavedením podávání Firaryzu byla určena léková centra pro tuto skupinu pacientů, do kterých byla převedena značná část pacientů, kteří byli dříve rozptýleni po různých pracovištích v ČR. F-CAU-003-06N/25.04.2014


K problematice srovnání přípravků Firazyr, Ruconest a Berinert v léčbě akutních atak hereditárního angioedému tato odborná společnost uvedla, že srovnání je obtížné vzhledem k mírně odlišným kritériím účinnosti v prováděných studiích a k odlišné odpovědi v kontrolních (placebových) větvích. Srovnání účinnosti těchto přípravků lze provést na základě registračních studií fáze III (resp. studie IMPACT-1) v parametrech prvního zlepšení (hodnoceného pacientem) a doby do úplného/téměř úplného vymizení příznaků. První zlepšení (hodnocené pacientem) nastalo za cca 0,8 hodin u přípravku Firazyr, cca 1,0 až 2,0 hodiny u přípravku Ruconest (rekombinantní C1inhibitor) a za cca 0,5 hodiny u přípravku Berinert. Doba do úplného/téměř úplného vymizení příznaků byla cca 8,0 až 10,0 hodin u přípravku Firazyr, cca 4,1 až 8,0 hodin u přípravku Ruconest a cca 4,9 hodin u přípravku Berinert. Recidivy lze dle stanoviska této odborné společnosti odvodit z nutnosti reaplikace, a ty jsou rovněž uvedené v SPC (10% pro přípravek Firazyr a 10% pro přípravek Ruconest). V českém registru pro přípravek Firazyr byla reaplikace méně častá (cca 5 %). Ve studii IMPACT-1 s přípravkem Berinert je možno podle designu této studie uvést pouze podíl pacientů se záchranou medikací mezi hodinou 2-4 po prvním podání. Výsledky jsou hrubě orientační, protože pacienti s první aplikací přípravku Berinert 20 IU/kg obdrželi placebo, pacienti s aplikací 10 IU/kg stejnou záchrannou dávku léčiva a pacienti randomizovaní na placebo obdrželi Berinert v dávce 20 IU/kg. Navíc v této studii zahrnovala záchranná medikace i analgetika, antiemetika nebo mraženou plasmu. V jednotlivých skupinách byl podíl pacientů se záchranou medikací: 57,1 % (placebo); 33,3 % (10 jednotek/kg); 18,6 % (20 jednotek/kg). Dle otevřené studie IMPACT-2 (hodnoceno 1085 atak) bylo potřeba opakovat dávku přípravku Berinert pouze v 1,1 % případech. K problematice dávkovacího režimu přípravků Firazyr, Ruconest a Berinert tato odborná společnost uvedla, že dávkování přípravku Firazyr je nezávislé na tělesné hmotnosti. Vždy se podává 30 mg (1 předplněná stříkačka). Přípravek Berinert je rovněž dávkován podle tělesné hmotnosti, a to v dávce 20 IU/kg, tj. 20 IU x 75 kg = 1500 IU = 3 ampulky. U rekombinantního C1-inhibitoru (přípravek Ruconest) je účinnost závislá na dávce. U dávky 50 IU/kg nastupuje efekt do 2 hodin, u dávky 100 IU/kg za přibližně hodinu, což je srovnatelné s nástupem účinku u přípravků Firazyr a Berinert. V SPC přípravku Ruconest je uvedeno u pacienta s hmotností do 84 kg podání jedné lahvičky s obsahem 2 100 IU (rekonstituovaných ve 14 ml). Pokud ale přepočteme dávku na kg, odpovídá doporučení dle SPC dávce 2 100 IU/75kg = 28 IU/kg. To neodpovídá ani nižšímu méně účinnému dávkování z registračních studií. Reálně by mělo být dle stanoviska této odborné společnosti aplikováno 25 ml rekonstituovaného roztoku přípravku Ruconest, tedy 2 lahvičky (50 IU x 75 kg)/150 jednotek v ml = tělesná hmotnost/3 = 25 ml). Tyto dávky lze na základě klinické evidence považovat za ekvipotentní pro pacienta s hmotností 75 kg. Výskyt nežádoucích účinků při léčbě přípravky Firazyr, Ruconest a Berinert nepředstavuje dle stanoviska této odborné společnosti v klinické praxi problém. Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii závěrem citovala podklady podporující její stanovisko týkající se léčby hereditárního angioedému. Kromě registračních studií fáze III se jednalo o nejnovější odborná doporučení z let 2010 až 2012 (Bowen, 2010, Lang, 2012, Cicardi, 2012). K tomu Ústav uvádí, že stanovisko Česká společnosti pro alergologii a klinickou imunologii podporuje závěry Ústavu o prokázané účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku Firazyr v léčbě akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů. Ústav použil toto stanovisko jako jeden z odborných podkladů pro stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Firazyr z veřejných prostředků. Podrobněji se Ústav k podkladům o posouzení účinnosti, bezpečnosti a klinického použití tohoto přípravku, včetně předmětného F-CAU-003-06N/25.04.2014


odborného stanoviska vyjadřuje v částech „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“, „Posouzení inovativnosti“ a „Podmínky úhrady“, na které Ústav tímto odkazuje. Ústav obdržel dne 6.3.2014 vyjádření žadatele k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Žadatel se nejprve vyjádřil k českému registru pro přípravek Firazyr, a to k údajům o způsobu léčby nemocných, k postupu, kterým byla měřena doba do nástupu účinku přípravku Firazyr i k výskytu recidiv při léčbě přípravkem Firazyr v tomto registru. Žadatel uvedl, že způsob terapie v retrospektivním období registr specificky nesledoval, nebyl k tomu důvod. Registr byl založen z důvodu režimu úhrady pro přípravek Firazyr a jeho cílem bylo prokázat přínos přípravku Firazyr v klinické praxi. Přesné a relevantní retrospektivní hodnocení s ohledem na terapii, její dávkování a počet aplikovaných injekcí/infuzí nebyl sbírán i z ryze praktického hlediska. Po konzultacích s odborníky se nejevilo možné přesným způsobem tato data za období předchozích 12 měsíců, při velkém počtu záchvatů, bez významných chyb předložit. Léčba pacientů ne vždy probíhala v centrech pro léčbu hereditárního angioedému (tato centra byla založena až po stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr), ale často i na jiných pracovištích a data by byla dostupná pouze se značným zkreslením. Většina pacientů, před nasazením přípravku Firazyr, byla léčena přípravkem Berinert, který byl dostupný v rámci specifického léčebného programu (SLP), který nebyl po zařazení přípravku Firazyr do systému úhrad prodloužen a většina pacientů (pokud to bylo možné, např. z pohledu věku léčených) byla převedena na přípravek Firazyr. Hodnocení v předmětném registru odpovídalo praxi jednotlivých pracovišť. Pokud by byla prováděna jiná než obvyklá vyšetření či postupy, jednalo by se o intervenční studii. Proto byl konzultován s pracovišti jejich obvyklý postup. Ten spočíval v instruktáži pacienta o zaznamenání času do začátku ústupu potíží, tedy do klinicky významné změny. Pacienti zaznamenali čas po aplikaci, kdy pocítili úlevu. Hodnocení kompozitní třísložkové skóre VAS-3 nebylo v registru použito, protože je relativně složité a výsledky by mohly být významně zkreslené. Použití kompositního skóre je kromě toho smysluplné, pokud je jedna intervence porovnávána s alternativním přístupem. Toto nebyla situace v registru, kde nebylo kontrolní rameno. Hodnocení ústupu obtíží pacientem, které bylo použito v registru je běžnou součástí hodnocení i v klinických studiích (např. studie FAST 1-3, studie IMPACT 1 a 2 a studie s rekombinantním C1-inhibitorem). Účinnost léčby přípravkem Firazyr byla hodnocena nutností reaplikace přípravku, případně hospitalizace z důvodu ataky (vyloučeny byly hospitalizace z důvodu porodu, extrakce kovového materiálu a další, se záchvatem nesouvisející). Celkově bylo zaznamenáno 583 atak hereditárního angioedému léčeno 613 injekcemi přípravku Firazyr. Pouze u jednoho pacienta s opakovanou aplikací (muž, narozen 1966) bylo uvedeno, že první aplikace byla bez efektu. Tento pacient aplikoval další injekci, nebyl hospitalizován ani nevyhledal lékařskou službu první pomoci. Žadatel předložil Ústavu tabulky obsahující údaje o pacientech s opakovaným podáním přípravku Firazyr, včetně počtu reaplikací, hospitalizace a využití LSPP resp. RZP. Počet reaplikací se nevztahoval k jednomu záchvatu, ale ke všem záchvatům v daném období, pro které byl přípravek Firazyr podán. Kromě výše uvedeného pacienta, který označil aplikaci za bez efektu stejným způsobem, popsala účinnost i jedna další pacientka (žena, nar. 1969), která rovněž nevyhledala pohotovost a nebyla hospitalizovaná a ani opakovanou dávku neaplikovala. Registr vcelku pečlivě zaznamenával data o výskytu záchvatů. Pokud se totiž vyskytl další záchvat v odstupu dní od záchvatů, pro který byl podán přípravek Firazyr, byl tento zaznamenán jako záchvat v dalším sledovaném období.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


K tomu Ústav uvádí, že považuje doplnění žadatele týkající se českého registru pro přípravek Firazyr (způsob léčby nemocných, postup, kterým byla měřena doba do nástupu účinku přípravku Firazyr, výskyt recidiv při léčbě přípravkem Firazyr) za dostačující. Výsledky českého registru pro přípravek Firazyr prokazují, že účinnost a bezpečnost terapie ikatibantem v reálné klinické praxi jsou v souladu s výsledky registračních studií tohoto léčiva (medián doby do nástupu účinku 90 minut, redukce hospitalizace o 72 %, průměrný počet aplikací přípravku Firazyr 1,05). Ústav na základě posouzení účinnosti, bezpečnosti a klinického použití přípravku Firazyr dospěl k závěru stanovit předmětnému léčivému přípravku úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Protože léčivý přípravek Firazyr je přípravkem, který nemá v současné době ve svých doporučených indikacích alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění a splňuje i další zákonná kritéria pro vysoce inovativní přípravky (jedná o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění, dostupné údaje dostatečně odůvodňují jeho přínos pro léčbu), posuzuje Ústav tento přípravek nadále jako vysoce inovativní. Podrobněji se Ústav k této problematice, včetně dat z registru předložených žadatelem vyjadřuje v částech „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ a „Posouzení inovativnosti“, na které Ústav tímto odkazuje. Žadatel dále uvedl, že ve farmakoekonomické analýze srovnávající ikatibant s placebem vycházel ze studií FAST 1-3, kde byla účinnost porovnávána s kontrolou. V klinických studiích je obvykle (a bylo tomu tak i v případě těchto studií) léčivo podáváno pod kontrolou lékaře, tedy ve zdravotnickém zařízení. Hospitalizace nebyly uvedeny, resp. všichni pacienti byli hospitalizováni po dobu 15 hodin (studie FAST 1 a 2 a publikace Cicardi, 2010). Proto z tohoto zdroje nelze odhadovat relevantní podíl hospitalizovaných pacientů. Ve farmakoekonomické analýze srovnávající ikatibant s C1-inhibitorem nebylo možno zahrnout hospitalizace z podobných důvodů jako v první analýze (pacienti byli preventivně hospitalizováni). Proto další náklady nebylo možno zahrnout. Pokud vyjdeme z registru a propočteme průměrné náklady na 1 ataku (se započtením všech přímých nákladů), lze dle vyhlášky č. 421/2013 Sb., kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 134/1998 Sb., kterou se vydává seznam zdravotních výkonů s bodovými hodnotami, ve znění pozdějších předpisů, odhadovat následující náklady: - návštěva na pohotovosti: N= 87 * 438 Kč (kód 11022 – cílené vyšetření internistou) - Využití RZP: N= 7*540 Kč (dojezd RZP 15 km, kód 45 + lékař v RZP dojezd 15 km, kód 12) Dále bylo hospitalizováno (z důvodu hereditárního angioedému) celkem 7 pacientů po dobu celkem 21 dní. Z nich byl 1 pacient hospitalizován na ARO po dobu 1 dne (odhad nákladů na den 30 000 Kč); 4 pacienti na JIP celkem po dobu 17 dní (odhad nákladů na den 5 000 Kč) a 2 pacienti na standardním oddělení po dobu celkem 3 dní (odhad nákladů 1 000 Kč). Žadatel k tomu uvedl, že tyto náklady vycházející z databáze v českém prostředí nelze použít pro farmakoekonomické hodnocení, protože chybí komparátor a relevantní data pro něj. Celkové zdravotní náklady na zvládnutí ataky hereditárního angioedému (kalkulované výše dle dat z registru) přibližně odpovídají 3 balením přípravku Berinert pro pacienta s hmotností 70 kg (tedy pro průměrnou hmotnost pacientů ve studiích). K dotazu Ústavu týkajícímu se efektivní aplikace přípravku Firazyr pouze pro pacienty se závažnými atakami žadatel uvedl, že pacienti v databázi měli diagnostikované onemocnění v průměru 21 let (medián 18 let). Jedná se tedy o pacienty, kteří vesměs mají velkou zkušenost se svým onemocněním. Je tedy zřejmé, že pokud se objeví nezávažné otoky končetin přípravek neaplikují; pokud trpí úpornými bolestmi břicha či mají dechové obtíže, k aplikaci sáhnou. Pro to svědčí i data z databáze. U pacientů s aplikací přípravku Firazyr byl tento podán pouze u 52 % atak (583 záchvatů s aplikací vs. 1 123 záchvatů celkem). Níže žadatel uvedl přehled záchvatů v jednotlivých oblastech a počet atak s aplikací, z čehož byl propočten podíl záchvatů s aplikací: F-CAU-003-06N/25.04.2014


Z této tabulky plyne, že 92 % záchvatů, pro které byl přípravek Firazyr podán, byly v oblasti obličejové, laryngeální či abdominální, tedy v lokalitě, kdy přípravek Firazyr či alternativní léčba musí být podána i podle odborných doporučení. Z celkového počtu záchvatů, kdy by měl být přípravek Firazyr podán, dojde k aplikaci pouze v 71 %. Tyto skutečnosti naznačují, že pacienti zvažují aplikaci léčiva a režim je dodržován. Navíc možnost samoaplikace pacientem je jednoznačnou výhodou Firazyru, která může závažnost záchvatu při včasné aplikaci zmírnit. To bylo prokázáno v publikaci Maurer, 2013, kdy včasné podání léčiva signifikantně zkrátí trvání ataky. K dotazu Ústavu týkajícímu se předložení dat o úhradě přípravku Berinert (komparátor v analýze nákladové efektivity) žadatel uvedl, že nemůže Ústavu poskytnout větší součinnost, než byla poskytnuta (odkaz na vyjádření zdravotních pojišťoven uvedený v analýze nákladové efektivity a na databázi spotřeb na webových stránkách Ústavu). Dále uvedl, že spotřeby léčiv určených k terapii hereditárního angioedému se odvíjí od počtu záchvatů, které přípravek Berinert ani přípravek Firazyr neovlivňují. K dotazu Ústavu týkajícímu se postupu výpočtu a hodnot parametru účinnosti, které byly v předloženém farmakoekonomickém hodnocení použity žadatel uvedl, že počet pacientů v jednotlivých studiích představuje „váhy“. Celkový efekt je potom propočten podle vzorce: „Ec = (N1*E1+N2*E2+N3*E3)/Nc“. Pro přípravek Firazyr a klinicky signifikantní změnu tedy platí: „Celková klinicky signifikantní změna = (27*2,5+36*2,0+43*2,0)/106“. První číslo v násobku (27,36,43) představuje počet pacientů v jednotlivých studiích, druhé číslo je doba do klinicky signifikantní změny. Číslo 106 je potom celkový počet pacientů ve studiích FAST 1-3. K dotazu týkajícímu se přenositelnosti parametrů účinnosti na české prostředí žadatel uvedl, že odkazuje na stanovisko České společnosti alergologie a klinické imunologie doručené Ústavu dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014, ze kterého vyplývá, že některé metody hodnocení účinnosti ve studiích, konkrétně doba do první úlevy (hodnoceno pacientem) jsou používány i v praxi. K dotazu Ústavu, zda jsou parametry účinnosti relevantní i pro pacienty se středně závažnými či závažnými atakami v situaci, kdy je žádáno o úhradu pouze pro závažné ataky, žadatel uvedl, že limitace na závažné záchvaty je otázkou nejen medicínskou, ale i otázkou ekonomickou. Každá ataka v oblasti obličejové/laryngeální či abdominální je závažného charakteru (viz odborná doporučení, např. Bowen, 2010). Z pohledu klinické praxe bezpochyby nelze vyčkávat na úplný rozvoj ataky a následné zhodnocení, zda je dostatečně závažná pro aplikaci léčiva. Studie fáze III u všech možných přípravků k léčbě akutní ataky hereditárního angioedému (ikatibant, C1-inhibitor) zahrnují ataky různého stupně závažnosti. Striktně vzato, pacienti s laryngeálními záchvaty jsou v klinických studiích léčeni nezaslepeně a to zejména z etických důvodů, neboť nelze pacienty s laryngeálními záchvaty léčit zaslepeně buď aktivní látkou, nebo placebem. Tato skutečnost, dovedena „ad absurdum“ by tedy vyloučila pacienty s laryngeálními záchvaty z indikačního omezení, protože pro ně prakticky není dostupná kontrolovaná evidence. Z českého F-CAU-003-06N/25.04.2014


registru pro přípravek Firazyr vyplývá, že doba do úlevy příznaků u populace se závažnými záchvaty činila v mediánu 90 minut, což lze považovat za srovnatelné s klinickými studiemi. K dotazu týkajícímu se použití rozmezí účinnosti ikatibantu - 10% až - 50% v analýze senzitivity žadatel uvedl, že se maximálně pokusil o zmírnění nejistoty. Jak je zřejmé z klinických studií s ikatibantem, ale i s jinými přípravky v léčbě akutních atak hereditárního angioedému (což vyplývá i z vyjádření odborné společnosti), jsou výsledky v kontrolním rameni studií s velkým rozptylem. Doba do vymizení příznaků ve studiích pro přípravek Firazyr byla ve srovnání se studiemi pro přípravky Ruconest a Berinert nejdelší (v rameni aktivní terapie i kontroly), což by mohlo naznačovat, že pacienti zařazeni do studií s přípravkem Firazyr byli co do závažnosti onemocnění v horším stavu než u porovnávaných intervencí. Na druhé straně byl nástup efektu porovnatelný (ve studiích se nejednalo o samoaplikaci Firazyru). Navzdory těmto skutečnostem se žadatel dle svého vyjádření snažil co nejvíce „znevýhodnit“ ikatibant v analýze senzitivity, a proto použil velmi širokou škálu rozpětí účinnosti. K tomu Ústav uvádí, že považuje doplnění žadatele týkající se farmakoekonomického hodnocení pro přípravek Firazyr (náklady na léčbu ikatibantem a komparátorem, efektivní aplikace přípravku Firazyr pouze pro pacienty se závažnými atakami, postup výpočtu a hodnot parametru účinnosti a jejich použití pro české prostředí) za dostačující, nicméně na základě vlastního šetření provedl přepočet analýzy nákladové efektivity se zohledněním výše úhrady přípravku Firazyr stanovené v tomto správním řízení, výše úhrady C1-inhibitoru dle stanovisek zdravotních pojišťoven a se zohledněním opakovaného podání ikatibantu nebo jiné terapie při recidivě ataky. Stanovisko Ústavu k farmakoekonomickému hodnocení přípravku Firazyr je uvedeno v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“, na kterou Ústav tímto odkazuje. Žadatel se dále vyjádřil ke svému návrhu na rozšíření indikačního omezení přípravku Firazyr v symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti obličeje, abdominální nebo laryngeální bez limitace na případy nevhodnosti alternativní léčby, včetně úvahy o možném nárůstu počtu léčených pacientů. Žadatel uvedl, že podle odborných doporučení (např. Bowen, 2010), která jsou uznávaná i v České republice je přípravek Firazyr nebo C1-inhibitor lékem první volby u obličejových, laryngeálních nebo abdominálních záchvatů HEA. Alternativní terapie k nim tedy neexistuje, a proto na ni nelze odkazovat. Podle epidemiologických dat a informací z center je v těchto dispenzarizováno přibližně 120 pacientů. Počet pacientů, kteří jsou zařazeni v databázi, je 119. Při absenci jiné terapie, kterou může pacient aplikovat sám, tedy v případě akutního stavu, nelze definovat alternativní léčbu. Z těchto důvodů byl žadatel přesvědčen, že nedojde k navýšení počtu pacientů po odstranění limitace nevhodnosti alternativní léčby z indikačního omezení. Ohledně alternativní terapie před dostupností přípravku Firazyr byla většina z pacientů (na základě informací z center) léčena přípravkem Berinert. Ten byl dovážen do České republiky v rámci specifického léčebného programu, program byl po stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr zrušen. Žadatel neměl informace o tom, proč držitel registrace léčivého přípravku Berinert dříve nepožádal o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady tohoto přípravku. Žadatel dále uvedl, že do doby stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr nebyla léčba centralizována. Čtyři centra (Praha Motol, Hradec Králové, Plzeň a Brno) byla založena na základě pravomocného rozhodnutí Ústavu (sp.zn.SUKLS109638/2009), kdy byla přípravku Firazyr stanovena dočasná úhrada s režimem „S“ („specializovaná pracoviště“). K tomu Ústav uvádí, že odstranil z indikačního omezení přípravku Firazyr omezení úhrady na případy, kdy je alternativní léčba nemožná nebo nevhodná. Ústav tak učinil v souladu se F-CAU-003-06N/25.04.2014


stanoviskem České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014, dle kterého je tato limitace úhrady v rozporu s medicínskou evidencí i s klinickou praxí. Aktuální doporučení pro léčbu hereditárního angioedému3-6 doporučují podávat u abdominálních, laryngeálních nebo faciálních záchvatů ikatibant (přípravek Firazyr) nebo C1-inhibitor humánní (přípravek Berinert) či C1-inhibitor rekombinantní (přípravek Ruconest). Protože v současné době není v ČR trvale hrazen žádný z léčivých přípravků užívaných v první linii léčby tohoto onemocnění (léčivý přípravek Ruconest je hrazen v rámci dočasné úhrady, která vyprší 30.9.2014, léčivý přípravek Berinert je hrazen dle ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu souhlasu revizního lékaře) má Ústav za to, že omezení úhrady přípravku Firazyr na nemožnost či nevhodnost alternativní léčby je nadbytečné. Vzhledem k výše uvedenému lze zároveň předpokládat, že tato úprava indikačního omezení nepovede k nárůstu počtu léčených pacientů ve srovnání se současným stavem. Ústav proto vyhověl návrhu žadatele na předmětnou úpravu indikačního omezení přípravku Firazyr. Ústav obdržel dne 10.3.2014 vyjádření účastníků řízení, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, všechny t.č. zastoupené MUDr. Jarmilou Bohumínskou, bytem Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 (dále jen „Svaz zdravotních pojišťoven“) k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven uvedl, že přípravek Berinert byl v indikaci symptomatická léčba akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje v roce 2013 uhrazen po schválení revizním lékařem pouze 1 pacientovi. Jednalo se o pacienta se záchvaty v laryngeální oblasti, úhrada za 1 balení činila 15960 Kč, celkové náklady byly ve výši 31920,00 Kč (2x 15960,00 Kč). K dalším částem výzvy k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014 se tento účastník řízení nevyjádřil. Ústav obdržel dne 10.3.2014 vyjádření účastníka řízení, Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, sídlem Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 (dále jen „Všeobecná zdravotní pojišťovna“) k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna uvedl, že přípravek Berinert byl ve výše uvedené indikaci v roce 2013 uhrazen po schválení revizním lékařem pouze v několika případech v rámci preventivního podání. Jednalo se o 1 dospělého pacienta (2 balení, celkové náklady 35115,70 Kč) a 2 dětské pacienty (první dětský pacient: 2 balení, celkové náklady 35231,40 Kč, druhý dětský pacient: 3 balení, celkové náklady 52847,10 Kč), součet nákladů na všechny pacienty činil 123194,20 Kč. V případě dospělých pacientů byl tedy přípravek Firazyr podán pouze 1 pacientovi, úhrada za 1 balení činila 17557,85 Kč, celkové náklady byly ve výši 35115,70 Kč (2x 17557,85 Kč). K dalším částem výzvy k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014 se tento účastník řízení nevyjádřil. K tomu Ústav uvádí, že účastníci řízení Svaz zdravotních pojišťoven i Všeobecná zdravotní pojišťovna ve svých stanoviscích potvrdili, že léčivý přípravek Berinert byl ve výše uvedené indikaci hrazen z veřejných prostředků v ČR v roce 2013 (úhrada dle ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění). Z tohoto důvodu a s ohledem na doporučení přípravku Berinert v léčbě akutních atak hereditárního angioedému v rámci aktuálních doporučení3-6, lze považovat volbu tohoto přípravku v analýze nákladové efektivity přípravku Firazyr předložené žadatelem za správnou. Podrobněji se Ústav k této problematice vyjadřuje v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“, na kterou Ústav tímto odkazuje.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 7.4.2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25.6.1965, bytem Polní 331, 273 53 Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1.4.2014 do 30.6.2014. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Ústav vložil dne 17.4.2014 do spisu hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. Dne 17.4.2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.SUKLS19330/2014, č.j.sukl67918/2014 ze dne 17.4.2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků řízení se k podkladům pro rozhodnutí ve stanovené lhůtě nevyjádřil. Ústav obdržel dne 25.4.2014 vyjádření České společnosti alergologie a klinické imunologie. Tato odborná společnost uvedla, že nemá žádné připomínky k hodnotící zprávě Ústavu pro přípravek Firazyr. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1, SPC posuzovaných léčivých přípravků, http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2, ATC/DDD Index 2014, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology, http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ 3, Bowen T. et al., 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema, Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2010, 6:24, 1 - 13 4, Cicardi M. et al., Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1-inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group, Allergy 67 (2012) 147 - 157 5, Lang M.D. et al., International consensus on hereditary and acquired angioedema, Ann Allergy Asthma Immunol 109 (2012) 395 - 402 6, Craig T. et al., WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema, WAO Journal 2012; 5: 182 – 199 7, Místo v terapii - Firazyr (Ikatibant), podklad předložený v rámci žádosti, 2014 8, Stanovisko České společnosti alergologie a klinické imunologie k léčbě hereditárního angioedému ze dne 26.2.2014 9, Lumry R.W. et al., Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist ikatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial, Ann Allergy Asthma Immunol., 2011; 107 :529 - 537 10, Kuřecová B. et al., Hereditární angioedém v těhotenství, Prakt Gyn 2006, 10(2), 57 - 59, http://www.praktickagynekologie.cz/pdf/pg_06_02_03.pdf 11, Králíčková P. et al., Hereditární angioedém - opomíjená diagnóza, Vnitř Lék 2010, 56 (9): 927 931, http://www.vnitrnilekarstvi.cz/pdf/vl_10_09_05.pdf 12, Maurer M. et al., Hereditary Angioedema Attacks Resolve Faster and Are Shorter after Early Icatibant Treatment, PLoS ONE 8(2): e53773. doi:10.1371/journal.pone.0053773 13, Kawalec P. et al., Administration of conestat alfa, human C1 esterase inhibitor and icatibant in the treatment of acute angioedema attacks in adults with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Treatment comparison based on systematic review results, Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81: 95 - 104 F-CAU-003-06N/25.04.2014


14, Krčmová I. et al., Ikatibant Effectiveness and Utilisation in Patients with Hereditary Angioedema: Results From the Czech Republic Database, Presented at European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)-World Allergy Organization (WAO) Congress 2013, 22 - 26 June 2013, Milan, Italy 15, Cicardi et al., Icatibant, a New Bradykinin-Receptor Antagonist, in Hereditary Angioedema, N Engl J Med 2010, 363: 532 - 541 16, Craig TJ. et al., C1 esterase inhibitor concentrate in 1085 Hereditary Angioedema attacks - final results of the I.M.P.A.C.T.2 study, Allergy 66, 2011, 1604 - 1611 17, Cenové reference ke stanovení základní úhrady přípravku Firazyr vložené do spisu dne 28.2.2014 pod č.j.sukl37536/2014 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek Firazyr je určen k symptomatické léčbě akutních atak dědičného angioedému (HAE) u dospělých pacientů (s deficitem inhibitoru C1-esterázy). Stanovisko Ústavu: Indikace navrhované žadatelem jsou v souladu s SPC1 léčivého přípravku Firazyr. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek Firazyr obsahuje léčivou látku ikatibant a je dle SPC 1 indikován k symptomatické léčbě akutních atak dědičného angioedému (HAE) u dospělých pacientů (s deficitem inhibitoru C1esterázy). Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2. Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin1. Údaje o účinnosti a bezpečnosti ikatibantu byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří kontrolovaných studií fáze III. Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexámovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo kontrolní látka (kyselina tranexámová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody dědičného angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do začátku odeznívání příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky dědičného angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo inhibitorů C1. Primárním cílovým parametrem byla doba do začátku odeznívání příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. V těchto studiích byl u pacientů užívajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do začátku odeznívání příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexámovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). F-CAU-003-06N/25.04.2014


V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do začátku odeznívání příznaků a doba do začátku odeznívání primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne. Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III. Celkem bylo u 225 pacientů léčeno 987 atak akutního dědičného angioedému podáním 1076 dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 5 atak léčených ikatibantem (621 dávek pro 582 atak) byla doba do začátku odeznívání příznaků podobná pro všechny ataky. 92,9 % těchto atak bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu. V otevřené rozšířené fázi studií FAST-1 a FAST-2 bylo léčeno 126 pacientů, u nichž se vyskytlo celkem 714 samostatných atak. Výsledky týkající se účinnosti léčby byly podobné výsledkům zaznamenaným v kontrolované fázi studií. Většina atak, které se vyskytly v obou studiích (88,2% ve studii FAST-1 a 89,8% ve studii FAST-2), vyžadovala pouze jedinou dávku ikatibantu. Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 60 pacientů s atakami dědičného angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do začátku odeznívání příznaků byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami dědičného angioedému. Dědičný (hereditární) angioedém je autosomálně dominantní onemocnění způsobené chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem C1 esterázy. Klinicky se projevuje snížení aktivity inhibitoru C1esterázy o více než 50%11. V populaci se onemocnění vyskytuje s frekvencí 1: 50 000 až 1:150 000, bez závislosti na rase a pohlaví. Obvykle se manifestuje ve školním věku až ve 2. dekádě života 10. Ataky dědičného angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků. Dědičný angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní. Spouštěcím mechanismem pro vznik otoků může být lokální fyzický inzult, trauma, anxieta, stres nebo infekce. Též může být vyvolána léčivy obsahující estrogeny nebo inhibitory ACE10. Dle aktuálních mezinárodních doporučení pro terapii hereditárního angioedému 3-6 je při akutních stavech doporučována následující léčba: a) inhibitor C1 esterázy (v ČR je registrován přípravek Berinert, který nemá stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění), b) konestat alfa (v ČR je registrován přípravek Ruconest, který je hrazen v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní přípravek), c) ekalantid (v ČR není registrován), d) ikatibant (v ČR je registrován přípravek Firazyr, který je hrazen v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní přípravek, a je předmětem posouzení v tomto správním řízení). Použití čerstvě mražené plazmy není standardně doporučeno, protože může v některých případech vést ke zhoršení symptomů záchvatů, a je zde také riziko virové transmise 5. Použití jiných terapeutických modalit (např. antifibrinolytika, androgeny) se rovněž nedoporučuje z důvodu nedostatku dat o účinnosti a bezpečnosti těchto látek3. Komparativní srovnání (head-to-head) není mezi jednotlivými intervencemi doporučenými v první linii léčby tohoto onemocnění (přípravky Firazyr, Berinert a Ruconest) k dispozici. Přípravek Firazyr (léčivá látka ikatibant) byl v klinických studiích srovnáván pouze s placebem a kyselinou tranexámovou, která však není pro indikaci akutní stavy hereditárního angioedému v ČR registrována. Přípravek Firazyr je určen k subkutánnímu podání a může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou po proškolení v technice subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přípravek Berinert (léčivá látka inhibitor C1 esterázy) je vyráběn z lidské plazmy, proto zde nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. Nevýhodou podání inhibitoru C1 esterázy je také riziko výskytu anafylaktické nebo alergické reakce. Přípravek Berinert se podává pomalu intravenózně injekcí nebo infuzí. Přípravek Ruconest (léčivá látka konestat alfa) obsahuje rekombinantní analog lidského inhibitoru C1 esterázy a je podáván zdravotnickým pracovníkem intravenózní injekcí. Při podání tohoto přípravku je s ohledem na jeho způsob výroby (extrakce z mléka králíků) potřeba u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni, nutné provedení testu na přítomnost IgE protilátek proti králičímu epitelu. Přípravek Ruconest je v současné době hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní, nejedná se o terapii s trvalou úhradou. Terapií s trvalou úhradou není ani přípravek Berinert, který je dle výše uvedených stanovisek zdravotních pojišťoven hrazen z veřejných prostředků po schválení revizním lékařem na základě ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Z výše uvedeného plyne, že léčivý přípravek Firazyr je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití terapeuticky nezaměnitelný s přípravky s obsahem jiné léčivé látky trvale hrazenými z veřejných prostředků a je v tomto správním řízení posuzován samostatně. Referenční indikací je symptomatická léčba akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku a zohledňuje jeho použití v klinické praxi. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek Firazyr do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 376/2011 Sb. léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle ustanovení § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky F-CAU-003-06N/25.04.2014


nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav na základě posouzení důkazů uvedeném v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ posuzuje léčivý přípravek Firazyr jako vysoce inovativní přípravek. Léčivý přípravek Firazyr splňuje výše uvedená kritéria pro vysoce inovativní přípravek, jelikož se jedná o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění a dostupné údaje dostatečně odůvodňují jeho přínos pro léčbu. Léčivý přípravek Firazyr je přípravkem, který nemá v současné době ve svých doporučených indikacích alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, tak jak je uvedeno v definici vysoce inovativního přípravku dle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivý přípravek Firazyr je registrován k symptomatické léčbě akutních atak HAE u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy. HAE je vzácné onemocnění spojené se signifikantní morbiditou a mortalitou. Cílem léčby akutní ataky HAE je zastavit progresi edému a zajistit rychlou úlevu od příznaků. Otoky v oblasti gastrointestinálního traktu vedou k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy, vedoucím k významné hemokoncentraci. Pacienti s takovými projevy jsou četně vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní. Nejvíce rizikový je vznik otoku v oblasti laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka, které mohou končit bez adekvátní pomoci úmrtím10,11. Akutní ataka HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje je Ústavem posuzována v souladu s ustanovením § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. jako vysoce závažné onemocnění, protože se jedná o onemocnění, které vyžaduje častou opakovanou hospitalizaci po dobu několika let. Dostupné údaje uvedené v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku Firazyr pro léčbu závažných záchvatů akutní ataky HAE. Tento přípravek nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, neboť v současnosti není v podmínkách ČR v léčbě závažných záchvatů akutní ataky HAE trvale hrazena žádná terapie. Léčivý přípravek Ruconest je v této indikaci hrazen jako vysoce inovativní přípravek v rámci dočasné úhrady, která byla pravomocně stanovena ve správním řízení, sp.zn.SUKLS130990/2012, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne 7.9.2012. Dočasná úhrada přípravku Ruconest vyprší dne 30.8.2014. Léčivý přípravek Berinert je dle vyjádření zdravotních pojišťoven hrazen v rámci zvláštního úhradového mechanismu dle ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tento přípravek rovněž nemá stanovenou trvalou úhradu z veřejných prostředků. Použití jiné alternativní terapie (např. čerstvě mražená plazma, antifibrinolytika, androgeny) není s ohledem na principy medicíny založené na důkazech v této indikaci standardně doporučeno3-6 a tyto terapeutické modality nejsou v této indikaci hrazeny z veřejných prostředků. Navíc podání přípravků vyráběných z lidské plazmy (např. čerstvě mražená plasma) není v řadě případů pro pacienta vhodné z důvodu rizika výskytu anafylaktické nebo alergické reakce nebo rizika přenosu infekčních agens. Proto představuje zařazení přípravku Firazyr do systému veřejného zdravotního pojištění jediný způsob léčby život ohrožujících atak HAE, který si pacient může aplikovat sám a není při závažném akutním stavu závislý na dostupnosti zdravotnického zařízení. Vzhledem k tomu, F-CAU-003-06N/25.04.2014


že přípravek Firazyr je jediná léčba, kterou si pacient může aplikovat sám ihned po nástupu obtíží a jiná léčba závažných atak HAE není trvale hrazena z veřejného zdravotního pojištění, Ústav posoudil léčivý přípravek Firazyr jako vysoce inovativní dle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivý přípravek Firazyr je v současné době hrazen z veřejných prostředků jako vysoce inovativní přípravek v rámci dočasné úhrady, která mu byla stanovena ve správním řízení sp.zn.SUKLS404626/2012 (rozhodnutí, sp.zn.SUKLS104626/2012 nabylo právní moci dne 9.6.2012), a která vyprší dne 30.6.2014. Žadatel předložil v tomto správním řízení, sp.zn.SUKLS19330/2014 oproti předchozímu správnímu řízení nové důkazy o účinnosti, bezpečnosti a použití přípravku Firazyr v klinické praxi. Jedná se zejména o tyto důkazy: 1) Databáze IOS (Ikatibant Outcome Survey)12 - multinacionální, multicentrická, prospektivní, observační studie, jejímž cílem je získat další údaje o účinnosti a bezpečnosti ikatibantu v klinické praxi - sběr údajů byl zahájen v roce 2009 a stále probíhá - dokument Maurer, 2013 vychází z registru IOS a obsahuje hodnocení 426 záchvatů HAE u 136 evropských pacientů - studie posuzovala trvání záchvatů retrospektivně (12 měsíců před vstupem do registru) a při podávání ikatibantu - výsledky ukazují výrazné zkrácení jak abdominálních záchvatů (medián trvání 48 hodin vs. 17 hodin), tak i kožních záchvatů (48 hodin vs. 24 hodin) - hlavním cílem publikace bylo posoudit, zda má včasné podání ikatibantu vliv na trvání ataky HAE - čím dříve byl ikatibant podán, tím bylo trvání ataky kratší (trvání ataky 6,1 hodin při podání ikatibantu do 1 hodiny od ataky vs. 16,8 hodin při podání ikatibantu za dobu 1 až 2 hodin od ataky) - tyto výsledky nebyly závislé na lokalizaci atak (kožní vs. abdominální), ani na jejich závažnosti (mírné až střední vs. závažné) - ve studii bylo potvrzeno, že k podání ikatibantu došlo při samoaplikaci dříve a tím došlo ke zkrácení délky ataky (p = 0,047) Výsledky databáze IOS naznačují, že čím dříve byl přípravek Firazyr podán, tím bylo trvání ataky kratší, tyto výsledky nebyly závislé na lokalizaci atak (kožní vs. abdominální), ani na jejich závažnosti (mírné až střední vs. závažné). 2) Český registr pro přípravek Firazyr7 - databáze pacientů léčených přípravkem Firazyr s cílem získat lokální údaje o účinnosti a bezpečnosti tohoto přípravku v reálné praxi v ČR - byli zde zařazeni pacienti v souladu s indikačním omezením přípravku Firazyr, další vstupní kritéria nebyla vymezena - první pacienti byli do databáze zařazeni v březnu 2011, databáze byla pro účely vyhodnocení uzavřena dne 15.11.2013 - jednalo se o webovou aplikaci, do níž byl pacient anonymně vložen při zařazení do registru, a sledovány byly i další návštěvy, po ukončení každé jednotlivé návštěvy byla tato uzavřena bez další možnosti změny - do databáze vkládali údaje lékaři v centrech se zvláštní smlouvou s plátci (FN Praha Motol, FN Brno U Svaté Anny, FN Hradec Králové a FN Plzeň) - vlastní databáze neřešila způsob aplikace kromě skutečnosti, že lékaři zaznamenávali, kdo léčivý přípravek podal (lékař vs. pacient) F-CAU-003-06N/25.04.2014


- součástí předložených podkladů byla retrospektivní data obsahující údaje o pacientech po dobu 12 měsíců před zařazením do registru (před léčbou přípravkem Firazyr) a prospektivní data obsahující údaje o pacientech po zařazení do registru (v rámci léčby přípravkem Firazyr) - průměrná délka sledování byla 721 dní, maximální počet kontrol byl 11 - v prospektivní databázi mělo 119 zařazených pacientů 469 vyšetření, z celkového počtu 469 vyšetření bylo 209 záznamů bez aplikace Firazyru - u 260 kontrol byla zaznamenána nejméně jedna aplikace přípravku Firazyr: tito pacienti prodělali celkem 1123 atak a bylo aplikováno 613 injekcí, z nichž 30 bylo aplikováno jako další - u 583 atak bylo podáno 613 injekcí Firazyru, což odpovídá průměrné aplikaci 1,05/ataku HAE, většinou se opakovaná aplikace týkala závažných atak v oblasti laryngu a/nebo obličeje - z celkového počtu 583 aplikací bylo 165 provedeno samotným pacientem nebo jeho rodinným příslušníkem, ostatní zdravotnickým personálem - medián doby do nástupu účinku v celém souboru s podáním Firazyru byl 90 minut: tento údaj je ale založen na hodnocení pacienta, je tedy do určité míry subjektivní - hospitalizace byla hlášena u 11 pacientů s aplikací přípravku Firazyr, přičemž ve 4 případech nebyla hospitalizace v souvislosti s HAE (2x porod, 1x gynekologie, 1x extrakce kovového materiálu po zlomenině) - k vysazení léčby došlo u 6 pacientů a to 1x z důvodu gravidity, 1x z důvodu nespolupráce léčeného (nerespektování data kontroly), 1x z důvodu změny terapie, 1x z důvodu nízkého počtu atak, v jednom případě byla terapie přerušena z důvodu špatné indikace, jednalo se o dítě (rok narození 2006) a v jednom případě nebyl důvod přerušení uveden - obdobné výsledky tohoto registru byly zaznamenány také při sledování pacientů od března 2011 do 30.9.2012 (průměrně 1,03 aplikací ikatibantu, medián doby do nástupu účinku 2 hodiny), které bylo prezentováno v rámci dokumentu Krčmová, 201314 Výsledky českého registru pro přípravek Firazyr prokazují, že účinnost a bezpečnost terapie ikatibantem v reálné klinické praxi je v souladu s výsledky registračních studií tohoto léčiva. Medián doby do nástupu účinku byl v českém registru pro přípravek Firazyr 90 minut. Tento údaj přibližně odpovídá výsledkům z registračních studií (1,5 až 2 hodiny). Oproti retrospektivnímu období došlo v českém registru pro přípravek Firazyr k redukci hospitalizace (redukce o 72 %) a k mírnému zvýšení počtu pacientů, kteří navštívili pohotovost. Průměrný počet aplikací přípravku Firazyr byl v předmětném registru 1,05, což je rovněž srovnatelné s výsledky registračních studií (1,1 aplikací). V českém registru pro přípravek Firazyr nebyly hlášeny nežádoucí účinky ve vztahu s aplikací tohoto přípravku. K přerušení terapie došlo u 6 pacientů a to z důvodu gravidity, non-compliance, změny terapie, nízkého počtu atak a chybné indikace, u jednoho pacienta nebyl důvod uveden. Ústav stanovil léčivému přípravku Firazyr status vysoce inovativního přípravku s dočasnou úhradou z prostředků veřejného zdravotního pojištění v těchto správních řízeních: - první dočasná úhrada byla stanovena ve správním řízení sp.zn.SUKLS109638/2009, kde bylo rozhodnutí vydáno dne 28.5.2010 a nabylo právní moci dne 29.6.2010 - druhá dočasná úhrada byla stanovena ve správním řízení sp.zn.SUKLS47622/2011, kde bylo rozhodnutí vydáno dne 30.5.2011 a nabylo právní moci dne 7.6.2011 - třetí dočasná úhrada byla stanovena ve správním řízení sp.zn.SUKLS104626/2012, kde bylo rozhodnutí vydáno dne 6.6.2012 a nabylo právní moci dne 9.6.2012. Léčivý přípravek Firazyr měl tudíž stanovenou dočasnou úhradu spolu třikrát.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Právní úprava platná do 30.11.2011 uvádí v ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, že výše a podmínky dočasné úhrady se stanoví na dobu 12 měsíců a lze je stanovit i opakovaně, nejvýše však třikrát. Právní úprava po 1.12.2011 nemění celkovou maximální délku trvalé úhrady, tedy 36 měsíců, ale mění jednotlivé délky dočasných úhrad a to tak, že je dočasná úhrada stanovena na 24 měsíců a následně může být prodloužena o dalších 12 měsíců. Dle stanoviska Ministerstva zdravotnictví k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků ze dne 2.4.2012, č.j. MZDR10517/2012, které je součástí spisu, je vysoce inovativní přípravek dle ustanovení § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. definován skrze jeho kvalitativní vlastnosti. Je přitom zřejmé, že těmito vlastnostmi přípravek disponuje bez ohledu na režim, v rámci kterého je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Ačkoliv se pojem vysoce inovativní přípravek vyskytuje především v souvislosti se stanovováním dočasné úhrady podle § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, je nasnadě, že samotným vyčerpáním obou dočasných období, kterými je úhrada podmíněna (24 + 12 měsíců), jeho kvalitativní vlastnosti nezmizí. Z toho vyplývá, že definičně vzato daný přípravek zůstává vysoce inovativním bez ohledu na to, zda je takto označen v rozhodnutí o stanovení dočasné úhrady. Toto materiální pojetí vysoce inovativního přípravku v konečném důsledku vede k závěru, že vysoce inovativní přípravek může být a s velkou pravděpodobností bude hrazen taktéž v trvalé úhradě. Tento poznatek vede k potřebě přistupovat k vysoce inovativnímu přípravku komplexně, bez ohledu na režim jeho úhrady. Proto je zřejmé, že i příslušná ustanovení o způsobu výpočtu výše úhrady vysoce inovativního přípravku by se měla aplikovat bez rozdílu. V opačném případě by nastala zcela nežádoucí situace spočívající v neodůvodněné změně výše úhrady jen kvůli administrativnímu přechodu z dočasné na trvalou úhradu, aniž by se změnily cenové reference či odborné podklady. Taková změna by se dotkla nejen plátců zdravotní péče, ale prostřednictvím změny v doplatcích především pacientů. S ohledem na výše uvedené Ministerstvo zdravotnictví uvedlo, že kvůli zachování návaznosti ve výších úhrad by měl stejný princip stanovování úhrad vysoce inovativnímu přípravku zůstat i v režimu trvalé úhrady. Ministerstvo zdravotnictví závěrem svého stanoviska k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků ze dne 2.4.2012, č.j. MZDR10517/2012 uvedlo, že léčivému přípravku, který lze označit za vysoce inovativní, se jak dočasná, tak i trvalá úhrada stanoví podle nejnižší ceny z vnější cenové reference pro každou sílu samostatně, a to až do doby, kdy do systému veřejného zdravotního pojištění vstoupí jiný léčivý přípravek, který je s ním v zásadě terapeuticky zaměnitelný nebo představuje srovnatelnou terapii. Vzhledem k tomu, že v předchozích správních řízeních bylo prokázáno, že léčivý přípravek Firazyr odpovídá požadavkům pro vysoce inovativní léčivý přípravek a tento stav nadále trvá (jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů uvedeného v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“), a vzhledem k tomu, že Ústav nenalezl další zaměnitelnou terapii trvale hrazenou z veřejných prostředků, považuje léčivý přípravek Firazyr nadále za vysoce inovativní. Jelikož dočasná úhrada byla léčivému přípravku Firazyr třikrát již stanovena, nelze předmětnému léčivému přípravku ve správním řízení sp.zn.SUKLS19330/2014 stanovit dočasnou úhradu. Ústav proto stanovuje tomuto léčivému přípravku trvalou úhradu vypočtenou dle ustanovení § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši nejnižší zahraniční nebo české ceny výrobce tohoto přípravku v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 této vyhlášky. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Maximální cena léčivého přípravku Firazyr byla sp.zn.SUKLS12775/2014 a činí 40859,10 Kč za balení.

stanovena

ve

správním

řízení,

Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit ODTD předmětného léčivého přípravku ve výši 30,0000 mg. Stanovisko Ústavu:

Referenční skupina nezařazeno

Obvyklá Doporučené Léčivá denní Frekvence DDD dle ATC dávkování dle látka terapeutická dávkování WHO SPC dávka 1x denně 30 ikatibant B06AC02 30,0000 mg 1x denně 30 mg mg

Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky ikatibant byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z definované denní dávky této léčivé látky dle WHO2. Referenční indikací je symptomatická léčba akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů. Definovaná denní dávka ikatibantu dle WHO2 činí 30 mg. Doporučené dávkování ikatibantu je dle SPC přípravku Firazyr jedna subkutánní injekce 30 mg. Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce přípravku Firazyr. Pokud nedojde k úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, po 6 hodinách lze podat druhou injekci tohoto přípravku. V případě, že ani po podání druhé injekce nedojde k úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku Firazyr. V průběhu 24 hodin by neměly být podány více než 3 injekce přípravku Firazyr. V rámci klinických studií nebylo podáváno více než 8 injekcí přípravku Firazyr měsíčně. Dávkovací režim ikatibantu dle SPC1 je v souladu s aktuálními mezinárodními doporučeními pro léčbu hereditárního angioedému3-6 i s výsledky českého registru pro přípravek Firazyr7. V prospektivní databázi českého registru mělo 119 zařazených pacientů 469 vyšetření. Z celkového počtu 469 vyšetření bylo 209 záznamů bez aplikace Firazyru. U 260 kontrol byla zaznamenána nejméně jedna aplikace přípravku Firazyr. Tito pacienti prodělali celkem 1123 atak a bylo aplikováno 613 injekcí, z nichž 30 bylo aplikováno jako další. Z výše uvedeného vyplývá, že ne na každou ataku, včetně závažných (obličej, larynx, abdomen) byl Firazyr podán. U 583 atak bylo podáno 613 injekcí Firazyru, což odpovídá průměrné aplikaci 1,05 injekcí na ataku onemocnění. Většinou se opakovaná aplikace týkala závažných atak v oblasti laryngu a/nebo obličeje. Dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 8 je dávkování přípravku Firazyr nezávislé na tělesné hmotnosti a vždy se podává jedna předplněná stříkačka tohoto přípravku, což odpovídá 30 mg ikatibantu. Ústav vzhledem k výše uvedenému stanovuje ODTD ikatibantu ve výši 30,0000 mg, frekvence dávkování 1x denně (při záchvatu). Tato dávka ikatibantu vychází z DDD dle WHO2 a je v souladu s doporučeným dávkováním v SPC1 i v reálné klinické praxi4-8. Základní úhrada Návrh žadatele: F-CAU-003-06N/25.04.2014


Žadatel navrhoval stanovit předmětnému léčivému přípravku úhradu ve výši 40778,28 Kč za balení. Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku:

Léčivý přípravek

Síla

FIRAZYR 30 30 mg MG INJ SOL 1X3ML+JEH

Velikost balení

Cena výrobce*

1 předplněná injekční stříkačka

39331,5600 Kč

Cena Země výrobce/jednotku lékové formy 39331,5600 Kč Velká Británie

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 30 mg (1X3ML+JEH) 39331,5600 Kč Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Výsledná cena výrobce (GBP) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2013 – 12/2013). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka ikatibant není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Protože uvedená léčivá látka svým složením a klinickým použitím neodpovídá žádné ze skupin přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ji Ústav v rámci skupin přílohy č. 2

F-CAU-003-06N/25.04.2014


tohoto zákona nezařadil. Ústav proto Ústav nepostupoval podle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku (39331,56 Kč) je nižší než úhrada navržená žadatelem (40778,28 Kč), a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0500220

FIRAZYR 30 MG

INJ SOL 1X3ML+JEH

UHR1 v SCAU (v Kč) 47912,25

Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani malifikace léčivého přípravku Firazyr oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě dle vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o to žadatel nežádal. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení jedné další zvýšené úhrady léčivého přípravku Firazyr. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Návrh žadatele: a) Cíl analýzy Cílem analýzy bylo určení nákladů na zkrácení akutní ataky HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje o polovinu (zástupný parametr přínosu) při srovnání s placebem a určení rozdílu nákladů posuzované intervence ve srovnání s léčbou C1-inhibitorem (léčivý přípravek Berinert). b) Komparátor a jeho popis V analýze nákladové efektivity je komparátorem intervence „bez léčby“ - placebo a v analýze minimalizace nákladů je komparovanou intervencí léčba C1-inhibitorem (léčivý přípravek Berinert). c) Základní design analýzy Modelace nebyla v předložené analýze použita s ohledem na charakter onemocnění. F-CAU-003-06N/25.04.2014


d) Perspektiva analýzy Byla použita perspektiva plátce zdravotního pojištění. e) Cílová populace Pacienti s akutními atakami HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje. f) Časový horizont Časový horizont je akutní ataka HAE. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza nákladové efektivity typu cost-effectiveness (CEA) a cost-minimization (CMA). h) Zdrojová data analýzy Na základě výsledků ze studií FAST-1 až FAST-3, které uvádí tabulka níže, provedl žadatel při použití váženého průměru srovnání ikatibantu s placebem, přičemž počet pacientů představoval váhu jednotlivých publikací. Ve studii FAST-2 byl sice jako komparátor kyselina tranexámová, ale tuto nelze podle současných odborných doporučení považovat za komparátor u akutního záchvatu. Proto bylo ve všech případech uvažováno placebo s nulovými náklady na alternativní terapii.

KLINICKÉ STUDIE IKATIBANT

IKATIBANT

FAST 1 Počet pacientů Klinicky signifikantní změna (hodiny) První změna - hodnoceno pacientem FAST 2 Počet pacientů Klinicky signifikantní změna (hodiny) První změna - hodnoceno pacientem FAST 3 - NON LARYNGEÁLNÍ Počet pacientů Klinicky signifikantní změna (hodiny) První změna - hodnoceno pacientem

PLACEBO/ ROZDÍL ROZDÍL V % TRANEXAM KYS ABSOLUTNĚ

27 2,5 0,8

29 4,6 16,9

2,1 16,1

-46 -95

36 2,0 0,8

38 12,0 7,9

10,0 7,1

-83 -90

43 2,0 0,8

45 19,8 3,6

17,8 2,8

-90 -78

Výsledky váženého průměru srovnání ikatibantu s placebem ze studií FAST uvádí tabulka níže. HODINY Klinicky signifikantní změna První změna - hodnoceno pacientem

IKATIBANT KOMPARÁTOR ROZDÍL ABS ROZDÍL % 2,13 13,22 11,09 -84 0,80 8,50 7,70 -91

Ze studií FAST vyplývá, že k opakovanému podání dochází u 10 % léčených. Pro C1-inhibitor je klinická evidence dostupná ve studii IMPACT-1. Většina evidence vychází z nekontrolovaných studií, případně retrospektivních analýz. Studie IMPACT-1, je jediná randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II/III, která hodnotila celkem 67 pacientů (34 léčeno C1-inhibitorem v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti a 33 v kontrolní skupině léčeno placebem) (Craig, 2009). Primárním výstupem ve studii IMPACT-1 je doba do zahájení ústupu F-CAU-003-06N/25.04.2014


obtíží, která byla zjišťována dotazem. V této studii mohli mít pacienti pouze 1 podání léčiva, pokud potřebovali záchrannou medikaci, byla jim tato podána takto: pacienti iniciálně na placebu obdrželi C1-inhibitor, pacienti na C1-inhibitoru iniciálně obdrželi placebo. Nelze tedy z této publikace usoudit na podíl pacientů s opakovaným podáním. Z ostatních publikací (např. ze studie IMPACT-2) vyplývá, že k opakovanému podání C1-inhibitoru dochází velmi vzácně, přibližně u 1 % záchvatů. i) Náklady (costing) Do analýzy v základním scénáři vstupují pouze přímé náklady. V souvislosti s léčbou ikatibantem byly zahrnuty náklady na lék ve výši úhrady pro konečného spotřebitele, která je navrhovaná v předmětné žádosti (tj. 49 643 Kč/balení). Pro vyčíslení nákladů na C1-inhibitor žadatel oslovil zdravotní pojišťovny, které uvedly, že náklady na balení tohoto léčivého přípravku činí 17 612 Kč/balení s obsahem 500 IU. Náklady na C1inhibitor jsou pak kalkulovány dle tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v tabulce níže.

50 KG 60 KG 70 KG 80 KG 90 KG

dávka IU/kg dávka celkem balení/ataku náklady/ataku 20 1 000 2 35 230 20 1 200 3 52 845 20 1 400 3 52 845 20 1 600 4 70 460 20 1 800 4 70 460

Hmotnost pacientů v analýze vycházela z klinických studií s C1-inhibitorem a s ikatibantem, kde byla průměrná tělesná hmotnost pacientů mezi 70 a 80 kg. j) Diskontace Diskontace nebyla provedena. k) Výsledek analýzy Nákladová efektivita je vyjádřena formou inkrementální nákladů na zkrácení ataky o polovinu a vychází z parametru signifikantní změny a první změny hodnocené pacientem. Výsledky předložené analýzy nákladové efektivity s komparátorem placebo uvádí tabulka níže. FIRAZYR vs. PLACEBO Náklady Klinicky signifikantní změna (hod) ICER na zkrácení o polovinu První změna (hod) ICER na zkrácení o polovinu

FIRAZYR 49 643 2,13

PLACEBO 0 13,22 -29 582 3,60 -27 399

0,80

Diference Diference % 49 643 100 -11,09 -84 -2,80

-91

Při srovnání icatinbantu s C1-inhibitorem je v základním scénáři ikatibant náklady šetřící intervencí, úspora na 1 ataku činí 3 200 až 20 800 Kč, jak je uvedeno v tabulce níže. CMA 70 kg 80 kg

BERINERT balení náklady 3 52 845 4 70 460

F-CAU-003-06N/25.04.2014

FIRAZYR balení 1 1


FIRAZYR náklady BERINERT 49 643 -3 202 49 643 -20 817

l) Nejistota a analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity žadatel modeloval účinnost ikatibantu vs. placeba na nižší úrovni v porovnání se základním scénářem (rozmezí -10 % až -50 %) a dále ty samé parametry se započtením opakované aplikace ikatibantu na úrovni 10 %. Analýza sensitivity ukazuje rozptyl inkrementálních nákladů vs. placebo v rozmezí 30 – 60 tis. Kč, jak ukazuje tabulka níže. AS Základní scénář Zkrácení - 10 % Zkrácení -20 % Zkrácení - 30 % Zkrácení - 40 % Zkrácení . 50 % AS (Firazyr + 10%) Základní scénář Zkrácení - 10 % Zkrácení -20 % Zkrácení - 30 % Zkrácení - 40 % Zkrácení . 50 %

Efektivita Zkrácení I Zkrácení II 84,0 91,0 75,6 81,9 67,2 72,8 58,8 63,7 50,4 54,6 42,0 45,5

ICER Zkrácení I Zkrácení II 29 582 27 399 32 832 30 307 36 936 34 095 42 213 38 966 49 249 45 460 59 098 54 552

Efektivita Zkrácení I Zkrácení II 84,0 91,0 75,6 81,9 67,2 72,8 58,8 63,7 50,4 54,6 42,0 45,5

ICER Zkrácení I Zkrácení II 32 504 30 004 36 116 33 337 40 630 37 505 46 434 42 862 54 173 50 006 65 008 60 007

V analýze sensitivity s komparátorem C1-inhibitor žadatel uvažoval tělesnou hmotnost pacientů v rozmezí 50 – 90 kg, 10 % opakování aplikace pro léčbu ikatibantem a 1,1 % pro C1-inhibitor. Pro opakované podání léku je kalkulováno pouze 1,1 % nebo 10 % navíc v nákladech, nikoliv v celých baleních.

50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg

BERINERT balení náklady 2 35 230 3 52 845 3 52 845 4 70 460 4 70 460

AS + opakování 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg

BERINERT balení náklady 2 35 618 3 53 426 3 53 426 4 71 235 4 71 235

AS

FIRAZYR balení 1 1 1 1 1 FIRAZYR balení 1 1 1 1 1

FIRAZYR náklady BERINERT 49 643 14 413 49 643 -3 202 49 643 -3 202 49 643 -20 817 49 643 -20 817 FIRAZYR náklady BERINERT 54 607 18 989 54 607 1 180 54 607 1 180 54 607 -16 628 54 607 -16 628

Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Analýza nákladové efektivity s volbou zástupného parametru (zkrácení délky záchvatu o polovinu) je v tomto případě vhodná s ohledem na absenci dat o kvalitě života a s ohledem na charakter onemocnění, kdy léčba akutních atak nevede k ovlivnění dalšího průběhu onemocnění (četnosti F-CAU-003-06N/25.04.2014


výskytu nebo závažnosti atak), jak je uvedeno dále v části „f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu“. V případě srovnání s C1-inhibitorem žadatel uvažoval CMA, neboť je předpokládána srovnatelná účinnost terapie ikatibantem a C1-inhibitorem a relevantní je tedy pouze rozdíl nákladů léčebných intervencí. b) Komparátor V předmětném řízení je žádáno o přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění v indikaci symptomatická léčba akutních atak HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje u dospělých pacientů. Dle mezinárodních doporučení (1, 2) jsou doporučeny tyto možnosti terapie: a) inhibitor C1 esterázy (v ČR registrován přípravek Berinert, který nemá stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění), b) ikatibant (v ČR přípravek Firazyr, který je hrazen ve statusu VILP), c) ekalantid (v ČR není registrován) d) konestat alfa (v ČR registrován přípravek Ruconest, který je hrazen ve statusu VILP). V současnosti je v podmínkách České republiky v léčbě akutní ataky HAE hrazena terapie ikatibantem a konestatem alfa (léčivý přípravek Firazyr a Ruconest) ve statusu vysoce inovativního léčivého přípravku (dočasná úhrada). V rámci trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění není žádná léčba hrazena. Dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 je v první linii léčby akutní ataky HAE doporučeno podávání ikatibantu nebo C1inhibitoru. Na základě vyjádření Svazu zdravotních pojišťoven ze dne 10.3.2014 a Všeobecné zdravotní pojišťovny ze dne 10.3.2014 je ve výjimečných případech na základě § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění povolována úhrada pro léčbu C1-inhibitorem (léčivý přípravek Berinert). Celkem byla ve výše uvedené indikaci v České republice za období 12 měsíců podána tato terapie 2 dospělým pacientům. Vzhledem k tomu, že léčba C1-inhibitorem je ze zdravotního pojištění v reálné praxi proplácena a také s ohledem na rozhodovací praxi odvolacího orgánu (Rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR ze dne 1.10.2013 č.j. MZDR29800/2012 ke sp. zn. SUKLS26195/2012) hodnotí Ústav komparátor C1-inhibitor jako vhodně zvolený. Za alternativní a současně také relevantní scénář považuje Ústav také srovnání s placebem a to z důvodu, že v rámci trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění není žádná léčba v dané indikaci hrazena a léčba C1-inhibitorem je dle dat zdravotních pojišťoven využívána v podmínkách ČR velmi omezeně ve výjimečných případech, když dle dat z českého registru je celkový počet atak/ rok, které vyžadují léčbu, přibližně 340 a pouze 2 ataky byly léčeny C1-inhibitorem a proplaceny podle ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. c) Perspektiva analýzy Perspektiva analýzy byla vybrána správně. d) Cílová populace V předmětném řízení je žádáno o přiznání úhrady z veřejného zdravotního pojištění v indikaci symptomatická léčba akutních atak HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje. Podkladem pro analýzu s placebem byly výsledky ze studií FAST-1 až FAST-3, do kterých byli zahrnuti pacienti s kožními a abdominálními atakami, pacienti s obličejovými atakami byli ve sledováních zahrnuti v rámci kožních atak. Pacienti s potenciálně život ohrožujícími laryngeálními atakami byli hodnoceni v otevřeném sledování. Účinnost ikatibantu v léčbě laryngeálních atak a atak s jinou lokalizací byla ve studii FAST-3 vyhodnocena jako srovnatelná.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


e) Časový horizont Časový horizont je jedna akutní ataka HAE. S ohledem na to, že léčba nevede k ovlivnění dalšího průběhu onemocnění, považuje Ústav časový horizont v základním scénáři za vhodně zvolený. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza nákladové efektivity s volbou zástupného parametru (zkrácení délky záchvatu o polovinu) je v tomto případě vhodná s ohledem na absenci dat o kvalitě života a s ohledem na charakter onemocnění, kdy léčba akutních atak nevede k ovlivnění dalšího průběhu onemocnění (četnosti výskytu nebo závažnosti atak). Cílem léčby akutní ataky HAE je zastavit progresi edému a zajistit rychlou úlevu od příznaků. Otoky v oblasti gastrointestinálního traktu vedou k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy, vedoucím k významné hemokoncentraci. Pacienti s takovými projevy jsou četně vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní. Nejvíce rizikový je vznik otoku v oblasti laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka, které mohou končit bez adekvátní pomoci úmrtím 10,11. Na základě těchto skutečností lze považovat ve vztahu k danému onemocnění zástupný parametr (zkrácení délky záchvatu o polovinu) za významný. V případě srovnání ikatibantu s C1-inhibitorem žadatel uvažoval analýzu typu CMA, neboť je předpokládána srovnatelná účinnost terapie ikatibantem a C1-inhibitorem a relevantní je tedy pouze rozdíl nákladů léčebných intervencí. Ústav k tomu uvádí, že komparativní srovnání (head-tohead) není mezi jednotlivými intervencemi používanými v léčbě akutní ataky HAE k dispozici a nepřímé srovnání je obtížně proveditelné, když v klinických studiích s ikatibantem a s C1inhibitorem byl hodnocen jiný primární outcome. Nicméně dle shromážděných podkladů nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v účinnosti obou terapií, které by měly dopad na přínosy v léčbě akutní ataky HAE. Léčba ikatibantem i C1-inhibitorem je doporučena dle mezinárodních guidelines3-6 v první linii léčby akutní ataky HAE se stejnou kvalitou důkazu EBM (evidence grade A) a stejnou sílou doporučení (strong). Současně také Ústav neidentifikoval významné rozdíly obou terapií v bezpečnosti. Dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 lze pro pacienta s hmotností 75 kg považovat ikatibant v dávce 30 mg (tj. 1 předplněná stříkačka) za ekvipotentní k C1-inhibitoru v dávce 1500 IU (tj. 3 balení). V případě ikatibantu je dle dostupných klinických dat a vyjádření odborné společnosti větší výskyt recidiv (10 %), zatímco v případě C1-inhibitoru je potřeba opakovat dávku dle studie IMPACT-2 pouze u 1,1 % případů. Tato skutečnost je v analýze Ústavem zohledněna, jak je uvedeno dále. Léčivý přípravek Firazyr je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti a může být dle schváleného SPC podáván samotným pacientem. Dle dat z registru realizovaného v podmínkách ČR bylo z celkového počtu 583 aplikací ikatibantu 165 provedeno samotným pacientem nebo jeho rodinným příslušníkem, přičemž samoaplikace přípravku byla umožněna až v průběhu registru, kdy Evropská léková komise schválila samopodání ikatibantu pro léčbu akutních atak HAE a došlo ke změně Souhrnu údajů o přípravku. Léčba C1-inhibitorem je aplikována intravenózně a dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 je podávána výhradně v rámci zdravotnického zařízení. Ústav k tomu uvádí, že schválené SPC přípravku Berinert umožňuje domácí podání léku, přičemž rozhodnutí o využití domácí léčby u každého jednotlivého pacienta by mělo být učiněno ošetřujícím lékařem, který by měl zajistit, že příslušné školení je zajištěno a používání injekční techniky je prověřováno v pravidelných intervalech. Domácí aplikace ikatibantu a C1-inhibitoru je také doporučena dle mezinárodních guidelines. S ohledem na možnost samoaplikace C1-inhibitoru se Ústav domnívá, že domácí podání C1-inhibitoru není v klinické praxi v současnosti využíváno s ohledem na omezené použití této terapie v ČR a to z důvodu, že tato léčba není z veřejného zdravotního pojištění hrazena v rámci dočasné nebo trvalé úhrady, ale pouze na základě výjimečné úhrady v souladu s ustanovením § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU-003-06N/25.04.2014


K přínosu terapie ikatibantem ve srovnání s léčbou C1-inhibitorem se vyjadřují zahraniční HTA agentury SMC a CVZ. Hodnocení skotské agentury SMC (3) uvádí následující: „The company submitted an indirect comparison of ikatibant and a C1-esterase inhibitor concentrate (Berinert®), using the Bucher methodology. A large number of comparisons was made in an attempt to account for the studies’ heterogeneity and methods used for handling data in patients who required rescue medication, making the results difficult to interpret. Expert statistical advice sought by SMC concluded that there was no significant difference between icatibant and Berinert® for the outcomes compared.“ Hodnocení holandské agentury CVZ (7) uvádí následující: In spite of large differences in methods and the limited availability of data, based on an indirect comparison, the efficacy of icatibant is deemed equal to that of purified human C1-esterase inhibitor (INH) concentrate. Ústav dále vlastním šetřením dohledal recentní systematický souhrn13 zabývající se srovnáním klinické účinnosti konestatu alfa, C1-inhibitoru a ikatibantu v léčbě akutní ataky HAE, který zahrnul randomizované klinické studie. Z důvodu značné heterogenity dostupných studií však nebylo možné identifikovat pro posuzovanou indikaci nejúčinnější terapii. Autoři souhrnu pouze uvádí, že všechny uvedené terapeutické alternativy jsou v léčbě akutní ataky HAE účinné. Ústav konstatuje, že s ohledem na všechny výše uvedené skutečnosti považuje v tomto případě typ farmakoekonomické analýzy (CMA) za vhodně zvolený. g) Zdrojová data analýzy Podkladem pro analýzu s placebem byly výsledky ze studií FAST-1 až FAST-3. Klinické studie fáze III FAST-1 a FAST-2 byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexámovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo kontrolní látka (kyselina tranexámová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním endpointem účinnosti léčby byla úleva symptomů zaznamenána jako zlepšení o 30 % na vizuální analogové škále (VAS). Medián doby zlepšení stavu byl ve studii FAST-2 u pacientů léčených ikatibantem významně kratší než u pacientů, kterým byla podávána tranexámová kyselina (2 h vs. 12 h, p<0,001). Ve studii FAST-1 nebyl primární parametr statisticky významný (2,5 h vs. 4,6 h, p=0,14). V předložené analýze byl pro srovnání s placebem dále použit parametr medián doby do začátku odeznívání příznaků, který byl ve studii FAST-1 0,8 vs. 16,9 (p<0,001) a 0,8 vs. 7,9 (p<0,001) ve studii FAST-2. Druhá dávka ikatibantu byla podána u 12 % atak ve studii FAST-1 a u 10 % atak ve studii FAST-21,15. Studie FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě ikatibantem 30 mg (n=43) nebo placebem (n=45) subkutánní injekcí. Primárním cílovým parametrem byla doba do úlevy symptomů hodnocená jako zlepšení o 50 % na vizuální analogové škále. Ve skupině s ikatibantem byl oproti placebu zaznamenán významně nižší medián doby do úlevy symptomů (2,0 h vs. 19,8 h, p<0,001). Medián doby do začátku odeznívání příznaků byl ve skupině s ikatibantem 0,8 h a s placebem 3,5 h (p<0,001). Pacienti s laryngeální atakou byli sledování v otevřené studii a účinnost ikatibantu

F-CAU-003-06N/25.04.2014


v léčbě laryngeálních atak a atak s jinou lokalizací byla ve studii FAST-3 vyhodnocena jako srovnatelná1,9. Na základě výsledků ze studií FAST-1 až FAST-3 provedl žadatel při použití váženého průměru srovnání ikatibantu s placebem. K použití váženého průměru Ústav uvádí, že studie FAST jsou porovnatelné s ohledem na zahrnutou skupinu pacientů, komparovanou terapii a hodnocené parametry účinnosti. Ústav dále uvádí, že vážený průměr pro parametr první změna (začátek odeznívání příznaků dle hodnocení pacienta) není v předložené analýze v souhrnné tabulce na str. 3, která je zobrazena níže, uveden správně. Žadatel uvedl, že vážený průměr v tomto parametru činí v případě placeba 3,6 h a rozdíl oproti ikatibantu je -2,8 h. FIRAZYR vs. PLACEBO Náklady Klinicky signifikantní změna (hod) ICER na zkrácení o polovinu První změna (hod) ICER na zkrácení o polovinu

FIRAZYR 49 643 2,13

PLACEBO 0 13,22 -29 582 3,60 -27 399

0,80

Diference Diference % 49 643 100 -11,09 -84 -2,80

-91

Ústav na základě vlastního šetření provedl přepočet parametrů účinnosti získané ze studií FAST pomocí váženého průměru a dospěl k závěru, že vážený průměr pro parametr první změna činí pro placebo 8,46 h a rozdíl oproti ikatibantu pak je -7,66 h. K těmto hodnotám dospěl také žadatel v předložené analýze v tabulce na str. 1. Ústav dále konstatuje, že přestože žadatel v kalkulaci inkrementálních nákladů uvádí pro parametr první změna nesprávná vstupní data, výsledek předložený žadatelem vychází ze správných hodnot, a proto nemá tato skutečnost na správnost farmakoekonomické analýzy žádný vliv. Výpočet inkrementálních nákladů tak, jak jsou kalkulovány Ústavem, uvádí tabulka níže. Hodnoty, které žadatel v předloženém farmakoekonomickém hodnocení vyčíslil nesprávně, jsou zvýrazněny červeně.

Fast-1 Fast-2 Fast-3 Vážený průměr Rozdíl (ikatibantplacebo) Procentuální změna Náklady na ikatibant (Kč) Výše ICER

Klinicky sig. Počet pacientů změna (h) placebo ikatibant placebo ikatibant 29 27 4,60 2,50 38 36 12,00 2,00 45 43 19,80 2,00 13,22 2,13

První změna (h) placebo ikatibant 16,90 0,80 7,90 0,80 3,50 0,80 8,46 0,80

-11,09

-7,66

-83,91%

-90,55%

49 643 -29 583

-27 413

h) Náklady (costing) Do analýzy s placebem v základním scénáři vstupují pouze náklady na ikatibant, které odpovídají výši úhrady pro konečného spotřebitele navrhované v předmětné žádosti (tj. 49 643 Kč/balení). Ústav k tomu uvádí, že v této hodnotící zprávě Ústav stanovil posuzovanému přípravku výši úhrady jádrové ve výši 39 3331,26 Kč, tj. úhrada pro konečného spotřebitele 47 912,25 Kč/balení. Náklady F-CAU-003-06N/25.04.2014


na lék tedy budou o něco nižší, než jak kalkuloval žadatel. Ústav tuto skutečnost promítl do vlastního propočtu, jak je uvedeno dále. Ústav dále uvádí, že žadatel v základním scénáři neuvažoval opakované podání ikatibantu nebo jiné terapie při recidivě ataky, přičemž dle dostupných klinických dat a vyjádření odborné společnosti ze dne 26.2.2014 se recidivy ataky vyskytují u 10 % pacientů s ikatibantem. Tato skutečnost byla zohledněna až v rámci analýzy senzitivity. Ústav k tomu uvádí, že takový postup není správný, neboť náklady na léčbu ikatibantem jsou pak v základním scénáři podhodnocené, když v reálné klinické praxi je v některých případech nutné aplikovat 2 injekce ikatibantu a tak vznikají vyšší náklady na léčbu. V analýze s C1-inhibitorem jsou v základním scénáři kalkulovány náklady na C1-inhibitor ve výši 17 615 Kč/balení (tj. 500 IU). Ústav k tomu uvádí, že dle vyjádření Svazu zdravotních pojišťoven ze dne 10.3.2014 byla léčba C1-inhibitorem v roce 2013 uhrazena jedinému pacientovi a to ve výši 15 960 Kč/balení. Dle vyjádření Všeobecné zdravotní pojišťovny ze dne 10.3.2014 činila v loňském roce výše nákladů, které byly propláceny za terapii C1-inhibitorem, 17 557 Kč/balení, přičemž pro dospělého pacienta byly na ataku spotřebovány 2 balení tohoto přípravku. Ústav k tomu uvádí, že průměrné náklady na balení přípravku Berinert dle vyjádření zdravotních pojišťoven činily v loňském roce 16 758 Kč. Náklady kalkulované v předložené analýze na léčbu C1-inhibitorem jsou tedy ve skutečnosti o něco nižší. Ústav dále uvádí, že žadatel v základním scénáři neuvažoval opakované podání ikatibantu nebo jiné terapie při recidivě ataky, přičemž dle dostupných klinických dat a vyjádření odborné společnosti ze dne 26.2.2014 je při léčbě ikatibantem vyšší výskyt recidiv atak (10 %), zatímco v případě C1-inhibitoru je potřeba opakovat dávku pouze u 1,1 % případů. Tato skutečnost nebyla v základním scénáři zohledněna, žadatel zohlednil opakovanou aplikaci léku až v rámci analýzy senzitivity, a proto nemůže být výsledek analýzy v základním scénáři správný. Ústav proto provedl vlastní přepočet, jak je uvedeno dále v části „j) Výsledek“. Ústav dále uvádí, že dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 mohou být pacienti při výskytu recidivy ataky léčeni buď další injekcí ikatibantu nebo je podán C1-inhibitor. Žadatel zohlednil opakované podání ikatibantu jen v rámci analýzy senzitivity, přičemž léčbu recidivy ataky C1-inhibitorem neuvažoval. Ústav k tomu dále uvádí, že s ohledem na výjimečné použití C1-inhibitoru v klinické praxi ČR (pouze 2 pacienti za rok 2013) je možné tuto skutečnost zanedbat, nicméně Ústav uvažoval tuto nejistotu v analýze senzitivity v rámci vlastní kalkulace. i) Diskontace Časový horizont není delší než jeden rok, proto nebyla použita diskontace nákladů a přínosů. j) Výsledek Výsledek kalkulovaný žadatelem: Srovnání s placebem Náklady na zkrácení doby záchvatu o polovinu: 30 tis. Kč, resp. 27 tis. Kč Srovnání s C1-inhibitorem Rozdíl nákladů: - 3 202 Kč při tělesné hmotnosti pacienta 70 kg, - 20 817 Kč při tělesné hmotnosti pacienta 80 kg Výsledek kalkulovaný Ústavem: Ústav na základě skutečností uvedených v části „h) Náklady (costing)“ provedl vlastní přepočet výsledku základního scénáře, ve kterém byla zohledněna: - výše nákladů na léčbu ikatibantem dle výše úhrady stanovené Ústavem F-CAU-003-06N/25.04.2014


-

výše nákladů na léčbu C1-inhibitorem dle vyjádření zdravotních pojišťoven výše nákladů, které vznikají při recidivě ataky

Srovnání s placebem Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 10 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,1 = 52 703 Kč


Počet pacientů placebo ikatibant 29 27 38 36 45 43

Klinicky sig. změna (h) placebo ikatibant 4,60 2,50 12,00 2,00 19,80 2,00 13,22 2,13


-11,09

-7,66

-83,91%

-90,55%

52 703 -31 406

-29 103

Náklady na zkrácení doby záchvatu o polovinu dle kalkulace Ústavu činí: 31 tis. Kč, resp. 29 tis. Kč/ataku. Srovnání s C1-inhibitorem Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 10 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,1 = 52 703 Kč Výše nákladů na C1-inhibitor se zohledněním podání 2. dávky u 1,1 % pacientů při průměrné tělesné hmotnosti 75 kg: 3* (16 758 Kč/balení) *1,1 = 55 301 Kč Rozdíl nákladů: – 2 598 Kč při tělesné hmotnosti pacienta 75 kg Posuzovanou intervenci hodnotí Ústav v základním scénáři jako náklady šetřící. k) Nejistota a analýza senzitivity V rámci analýzy sensitivity žadatel modeloval účinnost ikatibantu vs. placeba na nižší úrovni v porovnání se základním scénářem (rozmezí - 10 % až - 50 %). Náklady na zkrácení ataky o polovinu se pak pohybují v rozmezí 27 – 59 tis. Kč. Žadatel dále kalkuloval ty samé parametry se započtením opakované aplikace ikatibantu na úrovni 10 %. Analýza sensitivity předložená žadatelem ukazuje rozptyl inkrementálních nákladů vs. placebo v rozmezí 30 – 65 tis. Kč. Ústav k tomu uvádí, že opakované podání ikatibantu při recidivě ataky mělo být zohledněno již v rámci základního scénáře, jak již Ústav uvedl v části „h) Náklady (costing)“. V rámci analýzy senzitivity by pak bylo vhodné uvažovat nejistotu v parametru četnosti výskytu recidiv. Ústav proto vlastním propočtem kalkuloval nejistotu týkající se parametru četnosti výskytu recidivy ataky při léčbě ikatibantem na úrovni 5 a 15 %. 5 % výskyt recidivy ataky byl zvolen na základě výsledků českého registru, kde bylo opakování dávky ikatibantu na této úrovni. Ostatní parametry zůstaly od základního scénáře kalkulovaného Ústavem nezměněny.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 5 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,05 = 50 308 Kč


Klinicky sig. Počet pacientů změna (h) placebo ikatibant placebo ikatibant 29 27 4,60 2,50 38 36 12,00 2,00 45 43 19,80 2,00 13,22 2,13


-11,09

-7,66

-83,91%

-90,55%

50 308 -29 979

-27 780

Náklady na zkrácení doby záchvatu o polovinu pak jsou obdobné jako v základním scénáři: 30 tis. Kč, resp. 28 tis. Kč/ataku. Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2, dávky u 15 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,15 = 55 099 Kč


Počet pacientů placebo ikatibant 29 27 38 36 45 43

Klinicky sig. změna (h) placebo ikatibant 4,60 2,50 12,00 2,00 19,80 2,00 13,22 2,13


-11,09

-7,66

-83,91%

-90,55%

55 099 -32 834

-30 426

Náklady na zkrácení doby záchvatu o polovinu jsou v případě 15 % recidivy ataky ve výši: 33 tis. Kč, resp. 30 tis. Kč/ataku. Ústav dále uvádí, že dle stanoviska České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014 mohou být pacienti při výskytu recidivy ataky léčeni buď další injekcí ikatibantu nebo je podán C1-inhibitor. Ústav proto v rámci analýzy senzitivity uvažoval alternativní scénář, kdy pacienti s recidivou ataky jsou léčeni C1-inhibitorem.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Výše nákladů na ikatibant a C1-inhibitorem při recidivě ataky u 10 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení + 0,1*(3*16 758 Kč/balení) = 52 940 Kč Klinicky sig. změna (h) placebo ikatibant placebo ikatibant 29 27 4,60 2,50 38 36 12,00 2,00 45 43 19,80 2,00 13,22 2,13 -11,09 -83,91% Počet pacientů Fast-1 Fast-2 Fast-3 Vážený průměr Rozdíl (ikatibant-placebo) Procentuální změna Náklady na ikatibant a C1inhibitor (Kč) Výše ICER

První změna (h) placebo 16,90 7,90 3,50 8,46 -7,66 -90,55%

ikatibant 0,80 0,80 0,80 0,80

52 940 -31 547

-29 234

Náklady na zkrácení doby záchvatu o polovinu jsou při léčbě recidivy ataky C1-inhibitorem ve výši: 32 tis. Kč, resp. 29 tis. Kč/ataku. V analýze sensitivity pro srovnání ikatibantu s C1-inhibitorem žadatel uvažoval tělesnou hmotnost pacientů v rozmezí 50 – 90 kg. Rozdíl nákladů se pak pohybuje v závislosti na výši nákladů na C1inhibitor v rozpětí +14 až – 20 tis. Kč. Ústav k tomu uvádí, že schválené SPC uvádí pro léčbu akutních atak HAE pro dospělé pacienty dávkování 20 IU na kg tělesné hmotnosti. Při průměrné tělesné hmotnosti 75 kg je tedy obvyklá dávka C1-inhibitoru 1500 IU (3 balení léčivého přípravku Berinert). Dle dat předložených zdravotními pojišťovnami byly v klinické praxi ČR u dospělých pacientů s předmětnou indikací spotřebovány pouze 2 balení přípravku Berinert (tj. 1000 IU). Tato data se týkají pouze 2 pacientů s neznámou tělesnou hmotností, proto mají tyto údaje jen malou vypovídací hodnotu ohledně dávkování C1-inhibitoru v klinické praxi. Nicméně také mezinárodní doporučení léčby HAE4 naznačuje, že v klinické praxi mohou být používány dávky nižší, než uvádí SPC a to v rozmezí 500 – 1000 IU (7 - 10 IU/kg). Ústav proto spatřuje nejistotu analýzy v nákladech na C1-inhibitor, a proto Ústav považuje za nezbytné alternativně uvažovat také dávkování C1inhibitoru nižší ve výši 1000 IU/ataku takto: Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 10 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,1 = 52 703 Kč Výše nákladů na C1-inhibitor se zohledněním podání 2. dávky u 1,1 % pacientů: 2* (16 758 Kč/balení) *1,1 = 36 868 Kč Rozdíl nákladů mezi posuzovanou a komparovanou intervencí pak činí + 15 835 Kč. Posuzovaná intervence je v tomto alternativním scénáři nákladnější než léčba C1-inhibitorem. Nicméně s ohledem na to, že Česká společnost alergologie a klinické imunologie ve stanovisku ze dne 26.2.2014 doporučuje dávkování, které odpovídá dávkování dle SPC přípravku Berinert na úrovni 20 IU/kg tělesné hmotnosti, považuje Ústav za vhodnější použití tohoto dávkování, které odpovídá základnímu scénáři. Ústav dále uvažoval nejistotu týkající se parametru četnosti výskytu recidivy ataky při léčbě ikatibantem na úrovni 5 a 15 %. 5 % výskyt recidivy ataky byl zvolen na základě výsledků českého registru, kde bylo opakování dávky ikatibantu na této úrovni. Ostatní parametry zůstaly od základního scénáře kalkulovaného Ústavem nezměněny.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 5 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,05 = 50 308 Kč Výše nákladů na C1-inhibitor se zohledněním podání 2. dávky u 1,1 % pacientů při průměrné tělesné hmotnosti 75 kg: 3* (16 758 Kč/balení) *1,1 = 55 301 Kč Rozdíl nákladů mezi posuzovanou a komparovanou intervencí pak činí – 4 993 Kč. Posuzovaná intervence je tedy v tomto případě vyhodnocena jako náklady šetřící. Výše nákladů na ikatibant se zohledněním podání 2. dávky u 15 % pacientů: 47 912,25 Kč/balení * 1,15 = 55 099 Kč Výše nákladů na C1-inhibitor se zohledněním podání 2. dávky u 1,1 % pacientů při průměrné tělesné hmotnosti 75 kg: 3* (16 758 Kč/balení) *1,1 = 55 301 Kč Rozdíl nákladů mezi posuzovanou a komparovanou intervencí pak činí – 202 Kč. Posuzovaná intervence je v tomto scénáři vyhodnocena jako nákladově srovnatelná s komparovanou léčbou. l) Závěr Analýza tak, jak je kalkulována Ústavem, prokazuje nákladovou efektivitu přípravku Firazyr v navrhované indikaci, neboť v základním scénáři při srovnání s C1-inhibitorem je posuzovaná intervence vyhodnocena jako náklady šetřící, nicméně úhrada ze zdravotního pojištění C1inhibitoru je realizována pouze v omezené míře, přes mimořádný úhradový mechanismus (§ 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění). Při porovnání s placebem (stavem bez léčby akutní ataky) Ústav vyhodnotil ICER jako cca 30 tis Kč na zkrácení doby záchvatu o polovinu. Vzhledem k nedostupnosti údajů o kvalitě života a dalších údajů nebylo možné vyhodnotit nákladovou efektivitu ve významnějším parametru jako je rok života v plné kvalitě (QALY) nebo získaný rok života (LYG), jak je uvedeno v části f). Interpretace takového výsledku analýzy nákladové efektivity je proto obtížná. Ústav má za to, že v takovém případě je nezbytné podrobně posoudit i další parametry, které jsou dle ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotnictví při stanovení úhrady hodnoceny. A tedy vyhodnotit, zda posouzení všech těchto parametrů dokáže dostatečně odůvodnit stanovení trvalé úhrady ve veřejném zájmu. Mezi tyto parametry mimo jiné patří: terapeutická účinnost a bezpečnost závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen nákladová efektivita veřejný zájem předpokládaný dopad úhrady na prostředky zdravotního pojištění nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské účely hrazenou ze zdravotního pojištění doporučené postupy odborných institucí a odborníků Ústav při stanovení úhrady posuzuje účelnost terapeutické intervence v souladu s § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za nákladově efektivní považují takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném F-CAU-003-06N/25.04.2014


terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Ačkoli v případě nižších nebo srovnatelných nákladech je výše uvedená definice srozumitelná, neposkytuje jasné vodítko, jakým způsobem hledat srovnatelnost poměru nákladů a přínosů mezi již hrazenými terapeutickými přístupy v případě, kdy náklady a přínosy nově vstupujícího a hodnoceného přípravku jsou vyšší. Ústav uvádí, že zjištění poměru nákladů a přínosů (tj. ICER) jiných terapeutických postupů, které již do systému zdravotního pojištění vstoupily, je velmi náročné, neboť terapeutický postup není jen léčba léčivými přípravky/PZLÚ, ale také nefarmakologická léčba, chirurgická léčba a další léčebné postupy, které mohou být v léčbě daného onemocnění v klinické praxi využívány a hrazeny ze zdravotního pojištění. V daném případě je výsledek analýzy nákladové efektivity vyjádřen jako výše nákladů na zkrácení doby záchvatu o polovinu. Ústav nemá informaci o terapeutickém postupu hrazeném z veřejného zdravotního pojištění, jehož nákladová efektivita by byla vyjádřena obdobným způsobem. Je navíc zřejmé, že srovnatelnost ICER nemůže být hodnocena bez ohledu na další vlastnosti již hrazených terapeutických postupů (tedy hodnocení parametrů, které je nutno posoudit podle § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění), neboť není známé, za jakých podmínek tyto přípravky do úhrad vstupovaly, výše jejich ICER není vůbec známá, nebo byla založena na metodicky nekvalitních analýzách a mohla se od doby vstupu do systému podstatně změnit. Ústav uvádí, že výše ICER není jediným parametrem, který rozhoduje o vstupu jednotlivých technologií do systému zdravotního pojištění. Těmito parametry jsou dle názoru Ústavu právě kritéria, která by měl Ústav hodnotit dle § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a které na akceptaci daného přípravku pro systém zdravotního pojištění mají vliv. Ústav uvádí, že ochota platit za vyšší terapeutický přínos se logicky zvyšuje s rostoucí závažností onemocnění, ke které je přípravek určen, v případě, kdy neexistují další alternativy léčby, nebo v případě, kdy nový přípravek představuje přelom nebo alespoň významný přínos v léčbě daného onemocnění, které nebylo dosavadní léčbou dostatečně léčitelné. Proti tomu ale stojí nákladová efektivita a výše ICER, neboť při vyšším ICER se ochota platit snižuje, stejně jako s rostoucím dopadem na rozpočet zdravotního pojištění. Stejně tak systém má vyšší ochotu platit při současném malém dopadu na rozpočet zdravotního pojištění, který představuje v celkovém objemu budgetu málo významnou položku. V případě, kdy výsledek analýzy nákladové efektivity je obtížně interpretovatelný (vyjádřen v jednotkách, které neumožňují srovnání s jinými postupy hrazenými z veřejného zdravotního pojištění, musí být váha ostatních parametrů natolik velká, aby odůvodnila vstup do systému i přes tento obtížně interpretovatelný výsledek, přičemž záleží na celkovém významu jednotlivých parametrů. Vždy je nezbytné zcela individuální posouzení daného případu, neboť při výsledném rozhodování záleží na kombinaci těchto dílčích parametrů: Zásadní faktory pro vstup: a) Dopad na rozpočet Dle kalkulace Ústavu činí výše nákladů na léčbu posuzovaným přípravkem ve 3. až 5. roce po stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění 18 až 19 mil. Kč. Jde o relativně nízký a dle názoru Ústavu akceptovatelný dopad na rozpočet. Ústav uvádí, že v kontextu ročních nákladů zdravotního pojištění na léčivé přípravky na recept dle ÚZIS (v roce 2012 cca 36,1 mld. Kč) představuje tato částka cca 0,053 % těchto nákladů, což Ústav nepovažuje za položku, která by mohla za současných podmínek ohrozit stabilitu zdravotně-pojistného plánu systému veřejného zdravotního pojištění. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav k tomu dále uvádí, že srovnání s placebem, tedy nulové náklady na léčbu v případě výskytu závažné ataky v oblasti laryngu, obličeje nebo gastrointestinálního traktu nejsou z pohledu závažnosti daného onemocnění reálným předpokladem, neboť se jedná o symptom, který může přímo nemocného ohrozit na životě např. v důsledku otoku laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka a budou tak vznikat náklady na tracheální intubaci a intenzivní péči. V důsledku závažných atak v oblasti gastrointestinálního traktu dochází k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy, vedoucím k významné hemokoncentraci. Pacienti s takovými projevy jsou četně vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní10,11. Vznikají tak náklady na hospitalizaci, případně chirurgický zákrok. Pokud by tedy pacienti nebyli léčeni účinnou terapií, je reálné předpokládat, že budou generovány další náklady. Ústav dále konstatuje, že posuzovaná intervence je při srovnání s terapií C1-inhibitorem přibližně srovnatelně nákladná, dopad do rozpočtu je kalkulován Ústavem ve 3. až 5. roce ve výši -152 až 160 tis. Kč. b) Nahraditelnost v léčbě V podmínkách České republiky je v léčbě akutní ataky HAE hrazena terapie ikatibantem a konestatem alfa (léčivý přípravek Firazyr a Ruconest) ve statusu vysoce inovativního léčivého přípravku (dočasná úhrada do 30.6.2014, resp. do 30.9.2014). V rámci trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění není žádná léčba hrazena. Pouze ve výjimečných případech je na základě § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění povolována úhrada pro léčbu C1-inhibitorem. V předmětné indikaci byla v České republice za období 12 měsíců podána tato terapie pouze 2 dospělým pacientům. S ohledem na tyto skutečnosti vyhodnotil Ústav posuzovanou terapii jako nenahraditelnou u dospělých pacientů s akutními atakami HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje. c) Závažnost onemocnění HAE je vzácné onemocnění spojené se signifikantní morbiditou a mortalitou. Cílem léčby akutní ataky HAE je zastavit progresi edému a zajistit rychlou úlevu od příznaků. Otoky v oblasti gastrointestinálního traktu vedou k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy, vedoucím k významné hemokoncentraci. Pacienti s takovými projevy jsou četně vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní. Nejvíce rizikový je vznik otoku v oblasti laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka, které mohou končit bez adekvátní pomoci úmrtím10,11. Akutní ataka HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje je Ústavem posuzována v souladu s ustanovením § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. jako vysoce závažné onemocnění, které vyžaduje častou opakovanou hospitalizaci po dobu několika let. d) Přínosy v léčbě Ve studii FAST-2 (n=74) a FAST-3 (n=88) byl zaznamenán ve skupině s ikatibantem významně kratší medián doby do signifikantní úlevy symptomů než u pacientů, kterým byla podávána tranexámová kyselina, resp. placebo (2 h vs. 12 h, p<0,001, resp. 2,0 vs. 19,8, p<0,001). Ústav dále dodává, že ve studii FAST-1 (n=56) nebyl primární parametr statisticky významný, nicméně tato studie byla provedena s menším počtem pacientů. S ohledem na výsledky studií FAST-2 a FAST-3 hodnotí Ústav posuzovanou léčbu jako účinnou v léčbě akutní ataky HAE a prokazatelně zkracující délku záchvatu. Přínos v léčbě spatřuje Ústav také ve skutečnosti, že ikatibant může být aplikován samotným pacientem ihned v okamžiku výskytu ataky a odpadá tak prodlení při transportu do zdravotnického zařízení, při kterém může dojít k ohrožení života pacienta. V případě léčby C1-

F-CAU-003-06N/25.04.2014


inhibitorem nemůže být dle stanoviska České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 26.2.2014 v klinické praxi ČR terapie podána mimo zdravotnické zařízení8. e) Bezpečnost léčby V klinických studiích FAST nebyl u pacientů s ikatibantem zaznamenán žádný výskyt závažný nežádoucích účinků. Byly pozorovány pouze reakce v místě podání subkutánní injekce (podráždění, otok, bolest, svědění, erytém, pocit pálení). Tyto reakce byly zpravidla mírné a vymizely zpravidla do 4 hodin po aplikaci bez nutnosti další intervence. V českém registru nebyly ve vztahu k aplikaci posuzovaného přípravku hlášeny žádné nežádoucí účinky. Zásadní faktory proti vstupu: a) Nákladová efektivita oproti stavu bez léčby ataky – Výsledek analýzy cca 30 tis. Kč na zkrácení doby záchvatu o polovinu je obtížně interpretovatelný v kontextu jiných terapeutických postupů hrazených z veřejného zdravotního pojištění. Další faktory a okolnosti, ke kterým Ústav přihlédl: a) Přípravek je v dané indikaci registrován jako přípravek k léčbě vzácného onemocnění. HAE je vzácné onemocnění s frekvencí výskytu 1:50 000. b) Nákladová efektivita oproti C1-inhibitoru (hrazený přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění) – intervence (Firazyr) je oproti intervenci (Berinert) náklady šetřící, nicméně s ohledem na malý počet pacientů, kterým je přípravek Berinert hrazen, uvažoval Ústav jako relevantní také scénář oproti stavu bez léčby (placebo). Závěr: Ústav po posouzení výše uvedených skutečností konstatuje, že s přihlédnutím k dalším hodnoceným kritériím, což jsou zejména dopad na rozpočet, neexistence hrazených alternativ v navrhované indikaci a závažnost onemocnění, kde přípravek představuje přínos v léčbě, navrhuje Ústav ve veřejném zájmu dle ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, neboť je tato terapie určena pro menší počet pacientů (120), pro které onemocnění představuje zásadní vliv na zdravotní stav (vznik otoku v oblasti laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka mohou končit úmrtím, gastrointestinální otoky vedou k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy, vedoucím k významné hemokoncentraci a pacienti s takovými projevy jsou četně vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní), přičemž dopad na rozpočet systému veřejného zdravotního pojištění je v navrhované indikaci relativně nízký. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Návrh žadatele: a) Perspektiva analýzy Byla použita perspektiva plátce zdravotního pojištění. b) Časový horizont 5 let c) Cílová populace Pacienti s akutní atakou HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální a v oblasti obličeje. Posuzovaný přípravek je v České republice hrazen ve 4 specializovaných centrech (FN F-CAU-003-06N/25.04.2014


Praha Moto, FN Brno, FN Plzeň a FN Hradec Králové). V centrech, která mohou ikatibant aplikovat, je dispenzarizováno přibližně 120 pacientů. Tento počet je dlouhodobě stabilní a mění se jen nevýznamně. Z dat českého registru vyplývá, že během 2 let sledování (721 dní) bylo léčeno ikatibantem 583 atak, podáno bylo 613 injekcí, což odpovídá 310 aplikací ročně. Na základě relativně stabilního počtu spotřebovaných injekcí žadatel předpokládá pouze mírný nárůst na úrovni předpokladů v dřívějších podáních žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady. d) Náklady (costing) Náklady na léčbu ikatibantem vychází z navrhované výše úhrady pro konečného spotřebitele (tj. 49 643 Kč/balení). Jako alternativní léčba je uvažován C1-inhibitor (3 balení přípravku Berinert/ataku), přičemž kalkulovaná výše nákladů činí 17 612 Kč/balení s obsahem 500 IU. Výše úhrady ikatibantu i komparátora ponechává žadatel stabilní po celou dobu analýzy dopadu na rozpočet. e) Výsledek Výsledky přeloženého dopadu do rozpočtu uvádí tabulka níže. V základním scénáři představuje posuzovaná terapie úsporu cca 1 mil. Kč v každém roce. BIA-základní scénář Spotřeba/ataky Náklady/balení Náklady celkem

2012 351

2013 346

2014 360 49 643 17 871 308

2015 370 49 643 18 367 733

2016 380 49 643 18 864 158

2017 390 49 643 19 360 584

2018 400 49 643 19 857 009

Alternativa* bal/ataku Počet balení celkem Úhrada/balení** Úhrada alternativa

3 1 080 17 615 19 024 200

3 1 110 17 615 19 552 650

3 1 140 17 615 20 081 100

3 1 170 17 615 20 609 550

3 1 200 17 615 21 138 000

Firazyr - alternativa

-1 152 892

-1 184 917

-1 216 942

-1 248 966

-1 280 991

f) Nejistota a analýza senzitivity V analýze sensitivity předpokládá žadatel modelaci počtu injekcí (±10 %, ±20 %), spotřeba komparátora 2 balení/záchvat a 3 balení na záchvat. Výsledky analýzy senzitivity uvádí tabulka níže.

Základní scénář Počet injekcí - 10% Počet injekcí - 20 % Počet injekcí + 10 % Počet injekcí + 20 % Počet inj C1-INH 2/ataku Počet inj C1-INH 4/ataku

2014 -1 152 892 -1 037 603 -922 314 -1 268 181 -1 383 471 5 188 508 -7 494 292

2015 -1 184 917 -1 066 425 -947 934 -1 303 409 -1 421 900 5 332 633 -7 702 467

2016 -1 216 942 -1 095 248 -973 553 -1 338 636 -1 460 330 5 476 758 -7 910 642

2017 -1 248 966 -1 124 070 -999 173 -1 373 863 -1 498 760 5 620 884 -8 118 816

2018 -1 280 991 -1 152 892 -1 024 793 -1 409 090 -1 537 189 5 765 009 -8 326 991

Žadatel uvádí, že pouze při změně počtu spotřebovaných balení komparátora na ataku (3 v základním scénáři vs. 2 a 4 v analýze sensitivity dojde k výraznějšímu rozptylu. K tomu je však třeba uvést, že spotřeba 2 balení C1-inhibitoru na ataku odpovídá hmotnosti do 50 kg (dávkování 20 IU/kg tělesné hmotnosti dle SPC). Tuto hmotnost lze očekávat u dětské, resp. adolescentní populace, pro kterou není ikatibant indikován.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Stanovisko Ústavu: Ústav k tomu uvádí, že odhad počtu léčených pacientů vychází z dat českého registru, který by realizován v rámci dočasné úhrady posuzovaného přípravku v klinické praxi, a proto lze tato data považovat za reálná. Náklady na léčbu ikatibantem kalkuluje žadatel v předložené analýze ve výši 49 643 Kč (CKS)/balení. Ústav stanovil výši úhrady ve výši 47 912,25 Kč (CKS). Náklady na lék tedy budou o něco nižší, než jak kalkuloval žadatel. Ústav tuto skutečnost promítl do vlastní kalkulace dopadu do rozpočtu, jak je uvedeno dále. Náklady na C1-inhibitor žadatel uvažuje ve výši 17 615 Kč. Ústav k tomu uvádí, že průměrné náklady na balení přípravku Berinert dle vyjádření zdravotních pojišťoven činily v loňském roce 16 758 Kč. Náklady kalkulované v předložené analýze na léčbu C1-inhibitorem jsou tedy ve skutečnosti o něco nižší. Ústav dále uvádí, že výpočet celkových nákladů na komparovanou intervenci (C1-inhibitor) vychází z počtu aplikací přípravku Firazyr za rok z dat českého registru. Tato úvaha však není správná, když do tohoto počtu aplikací/rok je zahrnuto i 5 % případů, kdy bylo nutno podat druhou dávku ikatibantu při recidivě ataky, zatímco v případě C1-inhibitoru je výskyt recidiv ataky nižší (1,1 %), a proto by u komparované intervence měl být i nižší celkový počet aplikací léku (o 3,9 %). Ústav výše uvedené skutečnosti zohlednil do vlastní kalkulace dopadu do rozpočtu, jak ukazuje tabulka níže. 2014 360 47 912 17 248 410

2015 370 47 912 17 727 533

2016 380 47 912 18 206 655

2017 390 47 912 18 685 778

2018 400 47 912 19 164 900

346 16 758 50 274 17 392 Náklady na Berinert celkem (Kč) 793 BIA (rozdíl nákladů Firazyr a Berinert) -144 383

356 16 758 50 274 17 875 926

365 16 758 50 274 18 359 059

375 16 758 50 274 18 842 192 -156 415

384 16 758 50 274 19 325 326

Počet injekcí Firazyru/rok Firazyr náklady/ 1 balení (Kč) Náklady na Firazyr celkem (Kč) Počet injekcí Berinertu/rok Berinert náklady/ 1 balení (Kč) Berinert náklady/ 3 balení (Kč)

-148 394 -152 404

-160 426

Základní scénář kalkulovaný Ústavem ukazuje, že náklady na posuzovanou a komparovanou intervenci jsou přibližně srovnatelné. V rámci analýzy senzitivity Ústav uvažoval nejistotu týkající se parametru četnosti výskytu recidivy ataky při léčbě ikatibantem na úrovni 10 %, jak vyplývá z dostupných klinických dat (studie FAST) a vyjádření odborné společnosti ze dne 26.2.2014. Z výsledků uvedených v tabulce níže vyplývá, že v tomto scénáři je posuzovaná intervence nákladnější o přibližně 700 tis. Kč/rok.

Náklady na Firazyr celkem (Kč)

2014 378 47 912 18 110 831

2015 389 47 912 18 613 909

2016 399 47 912 19 116 988

2017 410 47 912 19 620 066

2018 420 47 912 20 123 145

Počet injekcí Berinertu/rok Berinert náklady/ 1 balení (Kč)

346 16 758

356 16 758

365 16 758

375 16 758

384 16 758

Počet injekcí Firazyru/rok Firazyr náklady/ 1 balení (Kč)

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Berinert náklady/ 3 balení (Kč)

50 274 50 274 17 392 17 875 Náklady na Berinert celkem (Kč) 793 926 BIA (rozdíl nákladů Firazyr a Berinert) 718 037 737 983

50 274 50 274 50 274 18 359 18 842 19 325 059 192 326 757 928

777 874 797 819

Ústav dále uvažoval nejistotu týkající se počtu spotřebovaných balení/ataku při léčbě C1inhibitorem na úrovni 2 balení (tj. 1000 IU). Toto dávkování odpovídá dle schváleného SPC tělesné hmotnosti pacienta v rozmezí 26-50 kg. Ostatní parametry zůstaly ze základního scénáře nezměněny. Výsledky ukazuje tabulka níže. Počet injekcí Firazyru/rok Firazyr náklady/ 1 balení (Kč)

360 47 912 17 248 410

370 47 912 17 727 533

380 47 912 18 206 655

346 16 758 33 516 11 595 Náklady na Berinert celkem (Kč) 195 BIA (rozdíl nákladů Firazyr a Berinert) 5 653 215

356 16 758 33 516 11 917 284 5 810 248

365 16 758 33 516 12 239 373

Náklady na Firazyr celkem (Kč) Počet injekcí Berinertu/rok Berinert náklady/ 1 balení (Kč) Berinert náklady/ 2 balení (Kč)

390 47 912 18 685 778

400 47 912 19 164 900

375 16 758 33 516 12 561 462 6 124 5 967 282 316

384 16 758 33 516 12 883 550 6 281 350

Alternativně Ústav uvažoval také nejistotu týkající se počtu spotřebovaných balení/ataku při léčbě C1-inhibitorem na úrovni 4 balení (tj. 2000 IU). Toto dávkování odpovídá tělesné hmotnosti pacienta v rozmezí 76 - 100 kg. Počet injekcí Firazyru/rok Firazyr náklady/ 1 balení (Kč)

360 47 912 17 248 410

370 47 912 17 727 533

380 47 912 18 206 655

390 47 912 18 685 778

400 47 912 19 164 900

346 16 758 67 032 23 190 Náklady na Berinert celkem (Kč) 391 BIA (rozdíl nákladů Firazyr a Berinert) -5 941 981

356 16 758 67 032 23 834 568 -6 107 036

365 16 758 67 032 24 478 746 -6 272 091

375 16 758 67 032 25 122 923 -6 437 146

384 16 758 67 032 25 767 101 -6 602 201

Náklady na Firazyr celkem (Kč) Počet injekcí Berinertu/rok Berinert náklady/ 1 balení (Kč) Berinert náklady/ 4 balení (Kč)

Ústav k výsledkům kalkulovaným Ústavem uvádí, že s ohledem mimo jiné také na skutečnost, že v současnosti není v podmínkách ČR v léčbě akutní ataky HAE trvale hrazena z veřejného zdravotního pojištění žádná terapie a s ohledem na to, že v základním scénáři kalkulovaným Ústavem, který je předpokládán jako nejvíce pravděpodobný, je posuzovaná léčba srovnatelně nákladná jako léčba komparovanou intervencí, lze předložený dopad do rozpočtu akceptovat.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Podmínky úhrady Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit předmětnému léčivému přípravku tyto podmínky úhrady: S P: Ikatibant je předepisován k symptomatické léčbě akutních atak HAE se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku Firazyr v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti uvedeného léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) téhož zákona a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: S P: Přípravek je hrazen k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy. Stanovené indikační omezení léčivého přípravku Firazyr je v souladu s SPC1 tohoto přípravku, s aktuálními doporučeními pro léčbu hereditárního angioedému3-6 i s výsledky českého registru pro přípravek Firazyr7. Předmětný léčivý přípravek je registrován v symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy a v této indikaci bude rovněž hrazen z veřejných prostředků. Účinnost a bezpečnost tohoto přípravku pro děti do 18 let nebyla stanovena. Ústav na rozdíl od předchozích správních řízení (sp.zn: SUKLS109638/2009, SUKLS47622/2011 a SUKLS104626/2012), nepodmínil v tomto správním řízení úhradu přípravku Firazyr na případy, kdy je alternativní léčba nemožná nebo nevhodná. Ústav tak učinil v souladu se stanoviskem České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014, dle kterého je limitace úhrady přípravku Firazyr na případy nemožnosti nebo nevhodnosti alternativní léčby v rozporu s medicínskou evidencí i s klinickou praxí. Aktuální doporučení pro léčbu hereditárního angioedému 3-6 doporučují podávat u abdominálních, laryngeálních nebo faciálních záchvatů ikatibant (přípravek Firazyr) nebo C1-inhibitor humánní (přípravek Berinert) či C1-inhibitor rekombinantní (přípravek Ruconest). Ikatibant nebo C1-inhibitor jsou tedy jediné terapeutické modality v první linii, které odpovídají postupu lege artis u předmětného typu záchvatů. Použití čerstvě mražené plazmy není standardně doporučeno, protože může v některých případech vést ke zhoršení symptomů záchvatů, a je zde také riziko virové transmise5. Použití jiných terapeutických modalit (např. antifibrinolytika, androgeny) se rovněž nedoporučuje z důvodu nedostatku dat o účinnosti a bezpečnosti těchto látek3. Protože v současné době není v ČR trvale hrazen žádný z léčivých přípravků užívaných v první linii léčby tohoto onemocnění (léčivý přípravek Ruconest je hrazen v rámci dočasné úhrady, která vyprší 30.9.2014, léčivý přípravek Berinert je hrazen dle ustanovení § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu souhlasu revizního lékaře) má Ústav za to, že omezení úhrady přípravku Firazyr na nemožnost či nevhodnost alternativní léčby je nadbytečné a toto omezení odstranil. Vzhledem k výše uvedenému lze zároveň předpokládat, že tato úprava indikačního omezení nepovede k nárůstu počtu léčených pacientů ve srovnání se současným stavem. Navíc stanovení úhrady léčivého přípravku Firazyr v rozsahu indikací dle SPC1 je podloženo farmakoekonomickou analýzou předloženou žadatelem, ke které se Ústav vyjadřuje výše. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Stanovená podmínka úhrady “S“ definuje léčivý přípravek Firazyr jako přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do vybraných zdravotnických zařízení zaručujících jeho hospodárné užití na nejvyšší odborné úrovni („specializovaná pracoviště“). Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou. Přípravek Firazyr je určen k použití pod vedením zdravotnického pracovníka. Tento přípravek může být dle SPC 1 podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou pouze po proškolení v technice subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem. Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku symbol „E“ (nepřenositelnost preskripce na praktického lékaře), protože podmínka úhrady „S“ při omezení léčby na specializovaná centra již zaručuje požadovanou kvalitu preskripce a navíc je velmi málo pravděpodobné, že by v těchto centrech předepisoval předmětný léčivý přípravek praktický lékař. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Firazyr jsou nezbytné k zajištění účelného a hospodárného používání tohoto přípravku, tak jak uvádí ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0500220

FIRAZYR 30 MG

INJ SOL 1X3ML+JEH

nezařadil do žádné referenční skupiny na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 39331,56 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku (39331,56 Kč) je nižší než úhrada navržená žadatelem (40778,28 Kč), a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a

F-CAU-003-06N/25.04.2014


ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy. Stanovené indikační omezení léčivého přípravku Firazyr je v souladu s SPC1 tohoto přípravku, s aktuálními doporučeními pro léčbu hereditárního angioedému 3-6 i s výsledky českého registru pro přípravek Firazyr7. Ústav na rozdíl od předchozích správních řízení (sp.zn: SUKLS109638/2009, SUKLS47622/2011 a SUKLS104626/2012), nepodmínil v tomto správním řízení v souladu se stanoviskem odborné společnosti úhradu přípravku Firazyr na případy, kdy je alternativní léčba nemožná nebo nevhodná. Stanovená podmínka úhrady “S“ definuje léčivý přípravek Firazyr jako přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do vybraných zdravotnických zařízení zaručujících jeho hospodárné užití na nejvyšší odborné úrovni („specializovaná pracoviště“). Podrobněji se Ústav k problematice podmínek úhrady vyjadřuje v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož F-CAU-003-06N/25.04.2014


ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová v.r. Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 6.6.2014 Vyhotoveno dne 10.6.2014 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents