STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 9. 6. 2014

SP. ZN. SUKLS15191/2013 Č.jedn. sukl98308/2014

VYŘIZUJE/LINKA PharmDr. Alena Drábková

DATUM 9. 6. 2014

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 24. 1. 2013 společností InterMune UK Ltd., 04233440, Euston Tower Floor 32, Euston Road 286, NW1 3DP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupena: OAKS Consulting s.r.o., IČ: 28897803, Nad rybníkem 90, 190 12 Praha 9, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění:

1. Stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL 0168250

Název léčivého přípravku ESBRIET

Doplněk názvu POR CPS DUR252(4X63)X267MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 51 349,73 Kč.

F-CAU-003-06N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 54)

2. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL 0168250



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“), a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 51 263,54 Kč, a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TL CO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

3. Stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL 0168249


Doplněk názvu POR CPS DUR63X(1X21+1X42)X267MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 13 047,74 Kč.

4. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL 0168249


F-CAU-003-06N/13.04.2012



na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 12 815,89 Kč, a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí.

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS15191/2013, s těmito účastníky řízení: InterMune UK Ltd. 04233440 Euston Tower Floor 32, Euston Road 286, NW1 3DP London Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: OAKS Consulting, s. r. o. F-CAU-003-06N/13.04.2012


IČ: 28897803 Nad rybníkem 90, 190 12 Praha 9, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika

Odůvodnění Dne 24. 1. 2013 byla Ústavu doručena žádost společnosti InterMune UK Ltd. 04233440 Euston Tower Floor 32, Euston Road 286, NW1 3DP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupena: OAKS Consulting s.r.o. IČ: 28897803 Nad rybníkem 90, 190 12 Praha 9, Česká republika (dále též „žadatel“) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL 0168250 0168249

Název léčivého přípravku ESBRIET ESBRIET

Doplněk názvu POR CPS DUR252(4X63)X267MG POR CPS DUR63X(1X21+1X42)X267MG

(dále též „ESBRIET“). Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS15191/2013. Dne 18. 2. 2013 Ústav vyzval žadatele k odstranění nedostatku žádosti, neboť v předložené žádosti chyběly výsledky dostupných klinických hodnocení v souladu s ustanovením §39f odst. 6 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, na které se žadatel odkazuje ve farmakoekonomickém hodnocení. Dne 28. 2. 2013 žadatel odstranil nedostatky podané žádosti a Ústav ode dne 1. 3. 2013 pokračoval ve výše uvedeném správním řízení. Ústav vložil do spisu dne 23.4.2013 1. hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. V 1. hodnotící zprávě Ústav navrhoval stanovit přípravku Esbriet následující podmínky úhrady: S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) ≥ 50%, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a u kterých je šestiminutový test chůzí (6MWT) ≥ 150. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 3 - 6 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10% absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Dne 23. 4. 2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS15191/2013, č.j. F-CAU-003-06N/13.04.2012


sukl76486/2013 ze dne 23.4.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 9. 5. 2013 Ústav obdržel vyjádření České pneumologické a ftiseologické společnosti ze dne 5. 5. 2013, ve kterém odborná společnost uvádí, že průkaz účinnosti pirfenidonu byl proveden v populaci pacientů s potvrzenou mírnou až středně závažnou IPF, přičemž prokázaná mírná až středně závažná IPF nemusí znamenat současné splnění kritérií FVC ≥ 50 %, TLCO ≥ 35 % a 6MWT ≥ 150 m. V populaci pacientů s IPF mohou být totiž pacienti, jejichž porucha TLCO je dána plicní embolizací, případně kardiálním selháním, nikoliv IPF, a byli by tudíž zbytečně vyloučeni z jediné dostupné kauzální léčby IPF. Na druhou stranu zde mohou být i pacienti obézní, případně pacienti s dysfunkcí bránice, kteří by splnili kritérium TLCO, ale měli by podlimitní FVC, a to nikoli na podkladě IPF, ale na podkladě hypoventilace při obezitě či dysfunkce bránice. Odborná společnost proto navrhuje použití jednoho a/nebo druhého kritéria (FVC ≥ 50 % a/nebo (TLCO) ≥ 35 %). Česká pneumologická a ftiseologická společnost dále uvádí, že 6MWT je závislý na podmínkách provedení a momentálním stavu pacienta. Tento test je v reálné praxi používán omezeně a to z důvodu, že není proveditelný u všech pacientů. Vzhledem k tomu, že IPF suverénně nejčastěji postihuje pacienty ve věkovém rozmezí 60-85 let, lze očekávat, že někteří pacienti nebudou schopni fyzický test absolvovat vůbec, neboť neujdou minimálně 150 metrů z důvodu, že mají postižení pohybového aparátu (artróza, endoprotézy), případně jiné přidružené nemoci (ischemická choroba dolních končetin, ischemická choroba srdeční, obezita atd.). Česká pneumologická a ftiseologická společnost dále nesouhlasí s ukončením léčby, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Důvodem je, že každý pacient s IPF má individuální pokles plicních funkcí (rychlí a pomalí progresoři, exacerbátoři), který nelze předpovědět v době nasazení pirfenidonu. Nelze proto soudit na základě paušálního parametru určeného jako hranice funkční progrese onemocnění, že pirfenidon nemá u jednotlivého pacienta náležitý efekt, neboť jeho individuální pokles plicních funkcí by mohl být totiž ještě větší než při léčbě pirfenidonem. Ústav k tomu v rámci vypořádání podání k hodnotící zprávě ze dne 23.4.2013 uvedl následující: …benefit léčby pirfenidonem je doložen pro pacienty s mírnou až středně závažnou IPF, kteří jsou definováni charakteristikami ze studií CAPACITY. Do studií PIPF-004 a PIPF-006 (studie CAPACITY) byli zahrnuti pacienti s IPF, kteří museli mít FVC ≥ 50 %, DLCO ≥ 35 % a zároveň 6MWT ≥ 150 m, a proto tato kritéria Ústav navrhoval zahrnout také do indikačního omezení. Nicméně s ohledem na to, že dle stanoviska odborné společnosti se v klinické praxi v podmínkách ČR 6MWT používá omezeně, Ústav tuto podmínku z indikačního omezení vypustil, jak je uvedeno dále v části Podmínky úhrady. K námitce odborné společnosti týkající se ukončení léčby v případě, že po 18 měsících léčby dojde k progresi, Ústav navrhoval, s odkazem na odborná doporučení, zahrnout do indikačního omezení pravidelné posouzení úspěšnosti léčby pirfenidonem v časovém intervalu 6 měsíců a ukončení léčby v případě, že není dostatečně účinná. Léčbu pirfenidonem lze však považovat na základě dostupných klinických dat za účinnou v případě, že nedojde po 72 týdnech léčby pirfenidonem k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TL CO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Souhrnné review Cochrainova institutu (8) uvádí signifikantní snížení rizika progrese onemocnění za období 72 týdnů (definované jako období do snížení FVC nebo VC ≥ 10 %, poklesu difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ≥ 15 % nebo smrt) o 30 % (HR 0,70; 95% CI 0,56-0,88) u nemocných s pirfenidonem ve srovnání s F-CAU-003-06N/13.04.2012


placebem. Ústav navrhoval ukončení léčby, pokud po 18 měsících terapie dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na začátku terapie pirfenidonem. Pokud dojde během léčby k progresi onemocnění, znamená to, že pacient na léčbu nereaguje a není proto důvodné v této terapii dále pokračovat. Ústav vyjádřil domněnku, že definování ukončení léčby je vhodné také s ohledem na to, že Ústav vyhodnotil rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF jako malý z důvodů, které jsou podrobně uvedeny v tomto hodnocení v části Terapeutická zaměnitelnost. K námitce žadatele, že ukončení léčby po 18 měsících při poklesu FVC o více než 10 % by znamenalo, že o léčbu přijdou pacienti, kteří z léčby pirfenidonem profitují, neboť dynamika poklesu plicních funkcí by byla bez léčby signifikantně rychlejší, Ústav uvedl,že signifikantně významný rozdíl v zastoupení pacientů se snížením FVC ≥ 10 % byl zaznamenán pouze ve studii PIPF-004, ve studii PIPF-006 nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi skupinou s pirfenidonem a placebem. V souhrnné analýze studií PIPF-004 a PIPF-006 byl parametr snížení FVC o alespoň 10 % statisticky významný ve prospěch pacientů s pirfenidonem, přičemž rozdíl mezi oběma skupinami činil 9 % (21 % vs. 31 %; p=0,003). Doporučený postup léčby IPF Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011 hodnotí na základě provedených studií účinek pirfenidonu na ovlivnění plicní funkce jako malý a terapii pirfenidonem pro většinu pacientů s IPF nedoporučuje. Ústav proto na základě shromážděných podkladů uvedl, že léčba pirfenidonem s ohledem na malý přínos v ovlivnění plicních funkcí a s ohledem na to, že nebylo prokázáno zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití, je účelná a přínosná pouze pro pacienty, u kterých přináší prokazatelný benefit v podobě zabránění progrese onemocnění v časovém období, které odpovídá registračním studiím. Ústav dále konstatoval, že s ohledem také na nákladnost posuzované léčby a vysoký dopad do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění je nutné pacienty indikované k léčbě vybírat pečlivě a terapii ukončit, pokud účinek na plicní funkce není dostatečně průkazný. Dne 9. 5. 2013 obdržel Ústav vyjádření od žadatele ze dne 8. 5. 2013, ve kterém tento účastník uvádí obdobné námitky týkající se indikačního omezení, jaké uvedla již Česká pneumologická a ftiseologická společnost ve stanovisku ze dne 5. 5. 2013, a ke kterým se Ústav vyjádřil již výše v tomto hodnocení. Dne 10. 5. 2013 obdržel Ústav vyjádření ze dne 9. 5. 2013 od účastníka řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky zastoupených t.č. MUDr. Jarmilou Bohumínskou (dále jen „Svaz zdravotních pojišťoven“), ve kterém tento účastník uvádí, že vzhledem k tomu, že rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF je malý a zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití prokázáno nebylo, považuje Svaz zdravotních pojišťoven za důležité Ústavem upravené znění indikačního omezení, ve kterém je vyspecifikováno pravidelné zhodnocení úspěšnosti léčby a její ukončení v případě neúčinnosti. Svaz zdravotních pojišťoven dále uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek 2 675 841 Kč/QALY pro pirfenidon vs. BSC a 1 967 745 Kč/QALY pro pirfenidon vs. terapeutický mix. Tato částka násobně překračuje hranici akceptovatelnou pro plátce a zdravotní systém ČR a podávání předmětného přípravku nelze považovat za nákladově efektivní využití prostředků z veřejného zdravotního pojištění. Svaz zdravotních pojišťoven souhlasí s názorem Ústavu, že s ohledem na nedostatky předložené analýzy nákladové efektivity nelze považovat F-CAU-003-06N/13.04.2012


předložené hodnocení nákladové efektivity za správně provedené, a že nákladová efektivita posuzovaného přípravku nebyla prokázána. Dne 10. 5. 2013 obdržel Ústav vyjádření ze dne 7. 5. 2013 od účastníka Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika (dále jen „Všeobecná zdravotní pojišťovna“), ve kterém tento účastník uvádí, že dle jeho názoru není v současné době prokázán dostatečný přínos posuzovaného léčivého přípravku a jeho zařazení do systému úhrad není v souladu s veřejným zájmem, jak je uvedeno v ustanovení § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Všeobecná zdravotní pojišťovna dále upozorňuje, že léčivému přípravku s obsahem léčivé látky N-acetylcystein bude opět stanovena výše základní úhrady a bude tak moci být považován za dostupný a z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazený léčivý přípravek. Ústav k vyjádření zdravotních pojišťoven uvádí, že dne 4. 5. 2013 nabylo právní moci rozhodnutí Ústavu ze dne 24. 4. 2013 vydané pod sp. zn. SUKLS27097/2013 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivému přípravku NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859. Tomuto léčivému přípravku s obsahem léčivé látky N-acetylcystein (dále jen „NAC“) byly výše a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění přiznány v indikaci léčba idiopatické plicní fibrózy. Dle českých doporučených postupů (3) je u všech pacientů s IPF doporučeno zvážit léčbu přípravkem s obsahem NAC v dávce 1800 mg/den. Mezinárodní doporučené postupy (7) k terapii NAC uvádí, že na základě dostupných klinických dat je možné předpokládat, že léčba NAC může zmírnit zhoršování plicní funkce u pacientů s IPF. Tato data však vycházejí ze studie IFIGENIA (16), kdy k souběžné terapii kortikosteroidy a azathioprinem byla přidávána léčba NAC nebo placebem. Ve skupině s NAC bylo zaznamenáno signifikantně nižší zhoršení plicní funkce oproti placebu. Autoři mezinárodního doporučeného postupu (7) závěrem uvádějí, že bude zapotřebí dalších studií, aby bylo možné u pacientů s IPF monoterapii NAC jednoznačně doporučit. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve stanovisku ze dne 18.7.2013 k postavení NAC v klinické praxi uvedla, že terapii NAC považuje za základní podpůrnou léčbu vhodnou pro všechny pacienty s IPF, jejímž cílem není kauzální ovlivnění nemoci, ale pravděpodobně předcházení akutním exacerbacím IPF (antioxidačním efektem, jednoznačný efekt na pokles plicních funkcí však studiemi prokázán nebyl). K námitce, že není prokázán dostatečný přínos posuzovaného léčivého přípravku, Ústav uvádí, že v současnosti je v podmínkách České republiky z veřejného zdravotního pojištění pacientům s IPF hrazena terapie přípravkem s obsahem N-acetylcysteinu, nicméně pro tuto terapii nejsou k dispozici důkazy, že vede k ovlivnění plicních funkcí IPF a tím k ovlivnění průběhu onemocnění. Proto s ohledem na všechny shromážděné podklady včetně stanoviska ČPFS ze dne 18.7.2013 vyhodnotil Ústav léčbu NAC jako podpůrnou a nemající dostatečné důkazy o účinnosti ve smyslu zpomalení progrese poklesu plicních funkcí u IPF. Ústav si je proto vědom skutečnosti, že v současnosti je k dispozici v terapii IPF pouze podpůrná a symptomatická léčba jako je podávání NAC, oxygenoterapie nebo plicní rehabilitace. Kurativní léčba IPF není známa, a proto je nová terapie pro pacienty s IPF velmi potřebná a žádoucí. Ústav dále uvádí, že s ohledem na to, že v souhrnném review Cochrainova institutu bylo zjištěno u pacientů léčených pirfenidonem signifikantní snížení rizika progrese onemocnění o 30 % a ČPFS považuje dostupná klinická data za dostatečně průkazná dokládající benefit terapie pirfenidonem, a také s ohledem na to, že se jedná o vzácné onemocnění bez účinné léčby ovlivňující průběh a prognózu onemocnění, odůvodňují dostupné údaje dostatečně průkazně přínos vysoce inovativního přípravku Esbriet pro léčbu. Ústav uvádí, že předložená farmakoekonomická analýza nebyla správně metodicky provedená, jak je popsáno v části Hodnocení nákladové efektivity, nicméně ukazuje výsledek 2 675 841 Kč/QALY. S F-CAU-003-06N/13.04.2012


ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění, přičemž aktuální výše ICER několikanásobně překračuje obecně akceptovatelnou hodnotu 3xHDP/hlavu/rok/QALY (tj. cca 1,1 mil. Kč/QALY). Pokud se výsledná cena za QALY v průběhu dočasné úhrady potvrdí a nebude nijak snížena, pak předmětný přípravek nemusí získat trvalou úhradu. Snížení stávajícího výsledku je možné např. dosažením lepších výsledků v klinické praxi během sběru dat, možností uzavřít dohodu o sdílení rizik s plátci, nebo jiným způsobem snížit náklady na léčbu předmětným přípravkem, které mají ve výpočtu ICER zásadní vliv na jeho výši. Ústav dále s ohledem na skutečnost, že dne 4. 5. 2013 nabylo právní moci rozhodnutí Ústavu ze dne 24. 4. 2013 vydané pod sp. zn. SUKLS27097/2013 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivému přípravku NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859, kterému byly výše a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění přiznány v indikaci léčba idiopatické plicní fibrózy, vyzval dne 20. 5. 2013 žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doložení skutečnosti, že posuzovaný léčivý přípravek s obsahem léčivé látky pirfenidon lze v souladu s ustanovením § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. označit jako vysoce inovativní. Dne 4. 6. 2013 obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne 3. 6. 2013 (do spisu založeno duplicitně pod č.j. sukl101924/2013 a č.j. sukl102979/2013), ve kterém žadatel uvádí, že nesouhlasí s konstatováním Ústavu, že v léčbě IPF je v podmínkách ČR k dispozici trvale hrazená alternativa z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Léčivý přípravek NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY je dle SPC registrován v následujících indikacích: „Sekretolytická léčba akutních a chronických bronchopulmonárních onemocnění s poruchou tvorby a transportu hlenu.“. Dle názoru žadatele není léčivý přípravek s obsahem N-acetylcysteinu určen k léčbě IPF v ČR ani v jiných zemích. Žadatel dále uvádí, že pirfenidon má status léku určeného k léčbě vzácných onemocnění. Lékové agentury FDA a EMA potvrdily pirfenidonu status léku určeného k léčbě vzácných onemocnění v rámci registračního řízení a považují předmětný přípravek za přípravek, který nemá terapeutické komparátory. Z tohoto důvodu je dle žadatele zřejmé, že pirfenidon a N-acetylcystein nejsou terapeuticky zaměnitelné. Žadatel dále uvádí, že s ohledem na to, že pro přípravek s obsahem Nacetylcysteinu není k dispozici relevantní klinická evidence, která by prokázala jeho účinnost a bezpečnost v léčbě IPF, nelze přípravek NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY považovat za léčebnou alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav k tomu uvádí, že dne 4. 5. 2013 nabylo právní moci rozhodnutí Ústavu ze dne 24. 4. 2013 vydané pod sp. zn. SUKLS27097/2013 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivému přípravku NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859. Tomuto léčivému přípravku s obsahem léčivé látky N-acetylcystein byly výše a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění přiznány v indikaci léčba idiopatické plicní fibrózy a indikační omezení bylo stanoveno takto: „Přípravek je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen výhradně u diagnózy idiopatické plicní fibrózy, a to v dávce do 1800 mg/den. Efektivita hrazené farmakologické léčby je pravidelně zaznamenána v klinické dokumentaci.“. Přípravek s obsahem N-acetylcysteinu je tedy pro pacienty s IPF z veřejného zdravotního pojištění hrazen, a proto jej nelze při hodnocení předmětného přípravku opomenout, když v předmětném správním řízení je žádáno o přiznání výše a podmínek úhrady z veřejného F-CAU-003-06N/13.04.2012


zdravotního pojištění pro indikaci léčba mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy. Skutečnost, zda se jedná o léčivý přípravek registrovaný jako přípravek pro vzácná onemocnění, nemá na posouzení alternativ pro léčbu daného onemocnění žádný vliv. K námitce žadatele, že pirfenidon a N-acetylcystein nejsou terapeuticky zaměnitelné, Ústav uvádí, že termín „terapeutická alternativa“ neznamená totéž jako „terapie v zásadě terapeuticky zaměnitelná“. Terapeutická alternativa představuje další možnosti léčby, které mohou být v léčbě daného onemocnění použity (v tomto případě v léčbě IPF), zatímco terapeutická zaměnitelnost závisí na individuálním posouzení konkrétního léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jinými slovy pro posouzení alternativ léčby Ústav zvažuje, zda je pro dané onemocnění k dispozici jiná léčba nebo zda nejsou k dispozici jiné možnosti terapie. V případě posouzení terapeutické zaměnitelnosti Ústav posuzuje, zda konkrétní přípravek svými vlastnostmi odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, jak je uvedeno v ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Při posouzení alternativ léčby se tedy jedná o širší množinu léčivých přípravků než při hodnocení terapeutické zaměnitelnosti. Žadatel dále uvádí, že výše a podmínky úhrady léčivé látky N-acetylcystein byly ve správním řízení sp. zn. SUKLS27097/2013 stanoveny v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci revizního řízení vedeného Ústavem pod sp. zn. SUKLS91964/2009, avšak Ústav stanovil podmínky úhrady na základě doporučených postupů České pneumologické a ftiseologické společnosti pro léčbu IPF. Vzhledem k tomu, že nebyla prokázána klinická účinnost a bezpečnost N-acetylcysteinu v léčbě, považuje žadatel postup stanovení výše a podmínek úhrady ve správním řízení SUKLS27097/2013 za nezákonný a v rozporu s rozhodovací praxí Ústavu i odvolacího orgánu. Ústav k tomu uvádí, že se zabýval rozhodnutím ze dne 24. 4. 2013, vydaném ve správním řízení sp. zn. SUKLS27097/2013 a dne 29. 8. 2013 podal podnět (20) nadřízenému správnímu orgánu k provedení přezkumného řízení rozhodnutí Ústavu č.j. sukl77871/2013. Dne 21. 11. 2013 Ústav obdržel stanovisko (21) nadřízeného správního orgánu k výše uvedenému podnětu Ústavu ze dne 29. 8. 2013. V rámci hloubkové revize systému úhrad vedené Ústavem pod sp. zn. SUKLS91964/2009 byly léčivé přípravky s obsahem léčivé látky N-acetycystein, bromhexin, ambroxol posouzeny jako přípravky terapeuticky zaměnitelné a byly jim stanoveny podmínky úhrady takto: „Acetylcystein, bromhexin, karbocystein a ambroxol jsou předepisovány u pacientů s diagnózou: 1. cystická fibróza, 2. idiopatická plicní fibróza, 3. prokázané bronchiektázie.“. V individuálním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS27097/2013 bylo žádáno o přiznání výše a podmínek úhrady pro léčivý přípravek NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859 pouze v indikaci léčba idiopatické plicní fibrózy. Odvolací orgán uvádí, že ve správním řízení sp. zn. SUKLS27097/2013 žadatel požadoval stanovení úhrady jen pro diagnózu idiopatické plicní fibrózy, tedy požadoval užší podmínky úhrady oproti reviznímu správnímu řízení sp. zn. SUKLS91964/2009. Ústav tak postupoval v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, když v předmětném správním řízení stanovil podmínky úhrady užší, a tedy nákladově efektivnější oproti podmínkám úhrady fixovaným v posledním pravomocném rozhodnutí vydaném v rámci hloubkové revizi úhrad. Na základě výše uvedeného odvolací orgán konstatuje, že podmínky úhrady byly v předmětném správním řízení stanoveny v souladu s ustanoveními zákona o veřejném zdravotním pojištění a nebyly proto shledány důvody k zahájení přezkumného řízení. Žadatel dále uvádí, že předmětný přípravek splňuje kritéria pro zařazení mezi vysoce inovativní léčivé přípravky podle ustanovení § 40 odst. 2 písm. a) bodu 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Žadatel F-CAU-003-06N/13.04.2012


uvádí, že pirfenidon prokázal signifikantní all-cause mortality benefit v souhrnné analýze všech studií fáze III. Tento benefit je podpořen analýzou dat studie RECAP a rovněž statisticky významným účinkem na progresi doby přežití ve studiích CAPACITY, studii SP3 a v metaanalýze provedené Cochrainovým institutem (příloha 1 a 2). Ústav k tomu uvádí, že kritérium uvedené v ustanovení § 40 odst. 2 písm. a) 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb. říká, že za vysoce inovativní lze označit přípravek, jestliže ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců. Ústav konstatuje, že nebyly v řízení předloženy důkazy, které by prokazovaly při léčbě pirfenidonem snížení mortality nebo prodloužení střední doby přežití. Vzhledem k tomu, že střední doba přežití pacientů s IPF je 2-3 roky, pak není splněna podmínka, že se jedná o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců. K odkazu žadatele na přílohu č. 1 a 2 Ústav uvádí, že originální články, ze kterých bylo v těchto přílohách čerpáno, nebyly Ústavu předloženy a nejsou přístupné z veřejně dostupných zdrojů, a proto se k nim nemůže Ústav blíže vyjádřit. Žadatel dále uvádí, že předmětný přípravek splňuje kritéria pro zařazení mezi vysoce inovativní léčivé přípravky podle ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Pirfenidon snižuje závažné, klinicky významné projevy onemocnění o 30 % - rozdíl v počtu pacientů, u kterých došlo k poklesu FVC o více než 10 % za 6 měsíců, což je významný prediktor přežití. Ústav uvádí, že ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) vyhlášky č.376/2011 Sb. lze aplikovat v případech, kdy není pro léčbu daného onemocnění k dispozici účinná terapie a současně se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. V tomto případě není pro léčbu IPF známa terapie, která by účinně ovlivňovala zhoršování plicní funkce a tím i průběh a prognózu onemocnění. V souhrnné analýze studií PIPF-004 a PIPF-006 byl zaznamenán klinicky významný rozdíl parametru snížení FVC o alespoň 10 % ve skupině s pirfenidonem oproti placebu (21 % vs. 31 %; p=0,003). Rozdíl v parametru snížení FVC ≥ 10 % činil přibližně 32 %. Dle českého doporučeného postupu (3) jsou pomocí tohoto parametru identifikováni pacienti s vysokým rizikem úmrtí v následujících dvou letech a je proto u nich zvažováno zařazení na čekací listinu transplantace plic. Parametr snížení FVC ≥ 10 % tedy lze považovat za klinicky závažný a významný projev onemocnění, neboť se jedná o faktor, který určuje další průběh a především prognózu IPF. Parametr pokles FVC je dle českých doporučení používán také k monitoraci klinického průběhu onemocnění a sledování efektu léčby. Na základě hodnocení uvedeného v části Posouzení inovativnosti Ústav dospěl k závěru, že je splněno ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č.376/2011 Sb. Žadatel uvádí, že předmětný přípravek splňuje kritéria pro zařazení mezi vysoce inovativní léčivé přípravky podle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., protože pirfenidon nemá alternativu trvale hrazenou z veřejného zdravotního pojištění a lze ho použít k terapii onemocnění, které nebylo možné doposud dostatečně úspěšně léčit. Ústav k tomu uvádí, že uvedenou námitku považuje již za irelevantní s ohledem na to, že Ústav v tomto hodnocení došel k závěru, že posuzovaný přípravek splňuje alespoň jedno kritérium dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jak je uvedeno dále v části Posouzení inovativnosti. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 4. 6. 2013 obdržel Ústav vyjádření České pneumologické a ftiseologické společnosti, ve kterém odborná společnost uvádí, že N-acetylcystein (NAC) je lékem primárně řazeným do skupiny mukolytik, nicméně ve vyšších dávkách (3x 600 mg/den) se uplatňuje i jeho účinek antioxidační, který do jisté míry dokáže zabránit smrtícím akutním exacerbacím IPF na podkladě poškození alveolárního epitelu, nicméně nedokáže zamezit pozvolné progresi nemoci na podkladě patologického procesu hojení. Pirfenidon v denní dávce 2403 mg denně ve 3 dávkách dokáže zpomalit či zastavit progresi IPF na základě blokády účinku transformujícího růstového faktoru beta (TGF-beta), který je kruciálním cytokinem účastnícím se v patogenezi IPF. Pirfenidon tedy tímto splňuje kritéria vysoce inovativního léku se specifickým účinkem na samotný patogenetický proces patologického hojení plic. Tento efekt byl prokázán klinickými studiemi (studie CAPACITY 004 a 006 a SHIONOGI). Lze tedy shrnout, že NAC je lékem basálním - podpůrným, který je indikován u všech pacientů s IPF, vzhledem k tomu, že do jisté míry dokáže zabránit smrtícím exacerbacím nemoci, které neumíme léčebně ovlivnit. Ústav k tomu uvádí, že stanovisko odborné společnosti ze dne 4. 6. 2013 a také ze dne 22. 7. 2013 zohlednil v tomto hodnocení (tj. považuje N-acetylcystein rovněž za základní - podpůrnou terapii idiopatické plicní fibrózy), jak je uvedeno dále v části Terapeutická zaměnitelnost. Ústav vložil dne 11. 7. 2013 do spisu 2. hodnotící zprávu, ve které navrhl zamítnout žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Esbriet, neboť dle t.č. provedeného posouzení shromážděných podkladů nesplňoval přípravek Esbriet kritéria pro vysoce inovativní přípravky. Dne 11. 7. 2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS15191/2013, č.j. sukl123785/2013 ze dne 11.7.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 17. 7. 2013 obdržel Ústav podání žadatele, ve kterém účastník žádá o přerušení předmětného správního řízení na dobu nezbytně nutnou, nejdéle však do dne 31. 8. 2013. Dne 18. 7. 2013 Ústav usnesením přerušil předmětné správní řízení na žádost žadatele ode dne doručení tohoto usnesení o přerušení správního řízení do doby, kdy žadatel dodá materiál (kvůli jehož získání žádal o přerušení), nejdéle však do dne 31. 8. 2013. Dne 22. 7. 2013 obdržel Ústav stanovisko ČPFS ze dne 18. 7. 2013, ve kterém odborná společnost uvádí, že nemocní s IPF jsou také výrazně znevýhodněni na čekací listině transplantace plic, neboť je pro ně vzhledem k velikosti pohrudniční dutiny při dlouhodobé konstrikci plicní tkáně obtížně sehnatelný dárce, a navíc jsou znevýhodněni oproti ostatním čekatelům i věkem. Tudíž nadpoloviční většina pacientů s IPF, kteří jsou vhodní k zařazení na čekací listinu transplantace plic (pouze cca 5 % všech pacientů s IPF), se transplantace nedočká a zemřou během čekání. Daleko větší šanci dočkat se transplantace mají paradoxně pacienti s plicními onemocněními, která si způsobují sami svým rizikovým chováním, tj. pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí a emfyzémem. ČPFS se domnívá, že Ústav znevýhodňuje pacienty s IPF jako skupinu obyvatel ČR, oproti jiným, početnějším skupinám s diagnózami často způsobenými vlastním rizikovým chováním a s léčbou, která je při stejné či nižší efektivitě daleko nákladnější než uvažovaná léčba pirfenidonem u IPF. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav k tomu uvádí, že předmětem tohoto správního řízení je žádost o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku s obsahem pirfenidonu v indikaci léčba IPF. Ústavu není zřejmé, jakým způsobem Ústav zvýhodnil pacienty s chronickou obstrukční plicní nemocí a emfyzémem, když léčba pro toto onemocnění není vůbec předmětem tohoto správní řízení a ani s terapií IPF nesouvisí. Ústav se proto domnívá, že námitka odborné společnosti je nedůvodná. ČPFS dále uvádí, že v žádném ze států, ve kterých probíhalo jednání o stanovení ceny a úhradě Esbrietu z prostředků zdravotního pojištění, nebyla úhrada zamítnuta. ČPFS doporučuje úhradu Esbrietu v režimu vysoce inovativního léku pro pacienty s mírnou a středně těžkou idiopatickou plicní fibrózou, a to u pacientů, kteří mají vitální kapacitu (VC) ≥ 50 % náležitých hodnot (NH) a/nebo mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 %. ČPFS zároveň navrhuje striktní vazbu preskripce pirfenidonu na Centra pro diagnostiku a léčbu Intersticiálních plicních procesů. ČPFS uvádí, že hodnota ICER ve výši 2 675 841 Kč/QALY pro pirfenidon vs. BSC a 1 967 745 Kč/QALY pro pirfenidon versus terapeutický mix uvedená Ústavem se odborné společnosti jeví nereálná ve srovnání s dohledanou aktuální hodnotou NICE. Dle propočtů uvedených v doporučení NICE pro léčbu pirfenidonem z dubna 2013 je uváděna hodnota ICER £ 24 000/QALY, představující při současném kurzu libry 718 572,67 Kč/QALY, což je hodnota, která je jistě akceptovatelná i v podmínkách ČR. Odborná společnost se domnívá, že hodnota ICER/QALY by se neměla výrazně lišit od hodnoty uvedené v Británii, neboť i cena Esbrietu navržena výrobcem pro ČR je obdobná jako v Británii. ČPFS považuje farmakoekonomickou analýzu za nedůvěryhodnou. Odborná společnost se dále domnívá, že by měla v ČR panovat obdobná situace jako v zemích Velké Británie a že je oprávněné předpokládat, že pirfenidon, který byl shledán vysoce inovativní dle kritérií NICE a dle ICER/QALY akceptovatelný pro systém veřejného zdravotního pojištění v Británii, by měl být vysoce inovativní a ekonomicky akceptovatelný v ČR. K tomu Ústav uvádí, že systémy zdravotního pojištění jsou v jednotlivých zemích odlišné, a proto skutečnost, že v jiných zemích byla posuzovanému přípravku stanovena úhrada, nemůže mít na stanovení výše a podmínek úhrady posuzovaného léčivého přípravku v České republice žádný vliv. K podmínkám úhrady se Ústav vyjadřuje podrobně v tomto hodnocení dále v části Podmínky úhrady. Ústav dále uvádí, že veškeré výsledky analýzy nákladové efektivity byly kalkulovány a předloženy žadatelem. Ústav vlastní farmakoekonomickou analýzu nezpracovává, nýbrž pouze posuzuje farmakoekonomické hodnocení, které předkládá žadatel pro potřeby prokázání nákladové efektivity podle ustanovení §15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění posuzovaného přípravku. K farmakoekonomické analýze předložené žadatelem se Ústav vyjadřuje podrobně v tomto hodnocení dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. K odkazu odborné společnosti na výsledek analýzy nákladové efektivity, která byla předložena v rámci hodnocení pirfenidonu ve Velké Británii, Ústav uvádí, že výsledky zahraničního farmakoekonomického hodnocení jsou nepřenositelné na podmínky České republiky. Při adaptaci zahraničních hodnocení je nezbytné zohlednit charakter léčebné praxe, intenzitu čerpání zdrojů, výši nákladů, definici cílové populace a jiné klíčové předpoklady specifické pro prostředí běžné klinické praxe v České republice. Z tohoto důvodu jsou výsledky analýzy nákladové efektivity prezentované ve Velké Británii zcela irelevantní. ČPFS dále uvádí, že pro hodnocení míry inovativnosti pirfenidonu nelze brát v úvahu střední přežití všech pacientů s IPF, neboť léčba pirfenidonem se týká pacientů již se závažnou poruchou plicních funkcí s FVC mezi 50 až 80 %. Dá se tedy předpokládat, že u těchto nemocných je střední doba přežití kratší než 24 měsíců. Du Bois ve své práci uvádí, že je významný rozdíl ve středním přežití F-CAU-003-06N/13.04.2012


právě mezi pacienty s FVC nad 80 % oproti těm, kteří již mají plicní funkce (VC) snížené pod 80 % normálních hodnot. Navíc existují veřejně dostupná data prokazující redukci mortality ve skupině pacientů léčených pirfenidonem oproti placebu ze studie RECAP. Tato data byla prezentována v minulém roce na kongresu ERS (Costabel et al) a abstrakt je volně přístupný na stránkách Evropské respirační společnosti. Odborná společnost nesouhlasí s tvrzením v hodnotící zprávě, že se ambulantní použití kyslíku neprovádí. Dle ČPFS probíhá dlouhodobá domácí oxygenoterapie u převážné většiny pacientů ambulantním způsobem, v domácím prostředí, a to dodávkou kyslíku cestou koncentrátorů. Ústav k tomu uvedl, že relevantní podklady, které by prokazovaly snížení mortality nemocných léčených pirfenidonem ve srovnání s placebem Ústav v předmětném řízení k datu podání odborné společnosti neshromáždil. K doplnění těchto podkladů Ústav vyzval žadatele Výzvou k součinnosti poskytování informací ze dne 2. 10. 2013, jak je uvedeno dále v tomto hodnocení, neboť pouhý abstrakt bez znalosti plného textu publikace a dokonce bez jeho přesné citace nemůže být použit jako podklad pro jakékoli kvalifikované a odbornými argumenty podložené rozhodnutí. Ústav dále uvádí, že skutečnost, že se oxygenoterapie v klinické praxi neprovádí, uvedl v předloženém hodnocení nákladové efektivity žadatel, přičemž není zřejmé, z jakého podkladu při hodnocení vycházel. V důsledku toho pak žadatel v analýze nákladové efektivity opomenul náklady na oxygenoterapii. Ústav se však domnívá, že odborná společnost disponuje nejlepším přehledem o klinické praxi, a proto tato úvaha žadatele nebyla správná. Dne 3. 9. 2013 obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne 2. 9. 2013, ve kterém žadatel opakuje námitky týkající se posouzení inovativnosti předmětného přípravku, které již uvedl ve svých předchozích vyjádřeních a Ústav se k nim vyjádřil již výše v tomto hodnocení. Vzhledem k tomu, že v tomto hodnocení je pirfenidonu přiznán status vysoce inovativního léčivého přípravku, považuje Ústav tyto námitky již za irelevantní. Žadatel dále uvádí námitky týkající se správního řízení vedeného Ústavem pod sp. zn. SUKLS27097/2013, ke kterým se již Ústav vyjádřil výše. Dne 4. 9. 2013 Ústav vydal Vyrozumění o pokračování předmětného správního řízení ode dne 31. 8. 2013. Dne 2. 10. 2013 vyzval Ústav žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doplnění podkladů předložených žadatelem v podání ze dne 3. 6. 2013 a 17. 10. 2013, ve kterém žadatel uvedl výsledky subanalýzy studií CAPACITY pro podskupinu pacientů s FVC v rozmezí 50-80 %, přičemž u pacientů užívající léčbu pirfenidonem bylo dosaženo statisticky významného snížení rizika celkového úmrtí (HR 0,56; p=0,0424). Tento výsledek však není obsažen v předložených klinických studiích a bez znalosti plného textu publikace nemohou být tato data použita jako podklad pro jakékoli kvalifikované a odbornými argumenty podložené rozhodnutí. Žadatel nedoložil ani podrobný popis metody, statistického vyhodnocení a výsledků analýzy, ze kterých vycházel tak, aby bylo možné tyto předložené výsledky přezkoumat a vyhodnotit. Vzhledem k tomu, že se jednalo o data týkající se snížení rizika celkového úmrtí, která mohou být pro posouzení předmětného přípravku směrodatná, vyzval Ústav žadatele k doplnění těchto podkladů. Dne 17. 10. 2013 obdržel Ústav podání žadatele ze dne 17. 10. 2013, ve kterém však žadatel požadované podklady nedoplnil. Žadatel se pouze odkazuje na zprávu britské agentury NICE, ve které jsou některé skutečnosti prezentované žadatelem uvedeny. Ačkoli agentura NICE důkazy o vlivu na mortalitu poskytnuté žadatelem ve svém hodnocení přijala, pro zohlednění těchto údajů v tomto správním řízení je nezbytné poskytnout originální podklady a data, ze kterých britská F-CAU-003-06N/13.04.2012


agentura čerpala. Tyto údaje žadatel nepředložil a výsledky o vlivu na mortalitu tak nelze jednoduše přezkoumat. Dne 1. 11. 2013 obdržel Ústav podání žadatele ze dne 25. 10. 2013, ve kterém se žadatel dotazuje, zda bude ze strany Ústavu v následujících třech týdnech vydána nějaká další výzva k součinnosti. Dne 8. 11. 2013 Ústav na dotaz žadatele odpověděl, že správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínky úhrady léčivého přípravku Esbriet, sp. zn. SUKLS15191/2013 je v současné době ve stavu, kdy probíhá posouzení podkladů předložených žadatelem, které Ústav v předmětném řízení obdržel. Dne 21. 11. 2013 obdržel Ústav podání společnosti InterMune UK Ltd., IČ: 04233440, Euston Tower Floor 32, Euston Road 286, NW1 3DP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska (dále jen „InterMune“), ve kterém držitel rozhodnutí o registraci uvádí námitky, které uvedl již v předchozích vyjádřeních. Společnost InterMune dále žádá Ústav, aby v předmětném správním řízení bylo vydáno rozhodnutí ve věci před 10. 12. 2013. Ústav k tomu uvádí, že doposud v předmětném řízení probíhalo shromažďování podkladů pro vydání rozhodnutí, zejména dat týkající se snížení rizika celkového úmrtí, když žadatel v předchozích vyjádřeních argumentoval skutečností, že subanalýzy studií CAPACITY pro podskupinu pacientů s FVC v rozmezí 50-80 % prokázaly statisticky významné snížení rizika celkového úmrtí (HR 0,56; p=0,0424). Tento výsledek však není obsažen v předložených klinických studiích a bez znalosti plného textu publikace nemohou být tato data použita jako podklad pro jakékoli kvalifikované a odbornými argumenty podložené rozhodnutí. Žadatel t.č. nedoložil ani podrobný popis metody, statistického vyhodnocení a výsledků analýzy, ze kterých vycházel tak, aby bylo možné tyto předložené výsledky přezkoumat a vyhodnotit. Vzhledem k tomu, že podklady prokazující výše uvedenou skutečnost mohou být pro posouzení předmětného přípravku směrodatné, vyzval Ústav žadatele k doplnění těchto podkladů výzvou k součinnosti ze dne 2. 10. 2013. Žadatel však podklady požadované Ústavem t.č. nedoplnil, jak bylo uvedeno výše. Ústav dále uvádí, že s průběhem předmětného řízení také souvisí skutečnost, že dne 29. 8. 2013 Ústav předal nadřízenému správnímu orgánu podnět (20) k provedení přezkumného řízení rozhodnutí Ústavu č.j. sukl77871/2013 vydaného ve správním řízení sp. zn. SUKLS27097/2013 ze dne 24. 4. 2013 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859. Důvodem byla důvodná pochybnost Ústavu o tom, že toto pravomocné rozhodnutí Ústavu je v souladu s právními předpisy. Ústav proto podal podnět k přezkumu rozhodnutí č.j. sukl77871/2013 ze dne 24. 4. 2013. Ústav v podnětu ze dne 29. 8. 2013 uvedl, že rozhodl o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY aniž by zkoumal, zda navržené preskripční omezení, které umožňuje úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění při použití léčivého přípravku pro indikaci nad rámec SPC a jedná se tak o použití léčivého přípravku v režimu tzv. „off label use“ ve smyslu ustanovení § 8 odst. 4 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů, splňuje podmínky uvedené v ustanovení § 39b odst. 3 zákona. Dne 21. 11. 2013 Ústav obdržel stanovisko (21) nadřízeného správního orgánu k výše uvedenému podnětu Ústavu ze dne 29. 8. 2013. Odvolací orgán uvádí, že ve správním řízení sp. zn. SUKLS27097/2013 žadatel požadoval stanovení úhrady jen pro diagnózu idiopatické plicní fibrózy, tedy požadoval užší podmínky úhrady oproti reviznímu správnímu řízení sp. zn. SUKLS91964/2009. Ústav tak postupoval v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním F-CAU-003-06N/13.04.2012


pojištění, když v předmětném správním řízení stanovil podmínky úhrady užší, a tedy nákladově efektivnější oproti podmínkám úhrady fixovaným v posledním pravomocném rozhodnutí vydaném v rámci hloubkové revizi úhrad. Na základě výše uvedeného odvolací orgán konstatoval, že podmínky úhrady byly stanoveny v souladu s ustanoveními zákona o veřejném zdravotním pojištění a nebyly proto shledány důvody k zahájení přezkumného řízení. Ústav vložil dne 2. 12. 2013 do spisu 3. hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. Ústav navrhl v předmětné hodnotící zprávě stanovit léčivému přípravku Esbriet dočasnou úhradu z veřejných prostředků na 24 měsíců, neboť dle t.č. provedeného posouzení shromážděných podkladů splňoval přípravek Esbriet kritéria pro vysoce inovativní přípravky (splnění ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb.). Ve 3. hodnotící zprávě Ústav navrhl stanovit přípravku Esbriet tyto podmínky úhrady: S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a u kterých je šestiminutový test chůzí (6MWT) ≥ 150. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 3 - 6 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Dne 2. 12. 2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS15191/2013, č.j. sukl208780/2013 ze dne 2. 12. 2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 17. 12. 2013 obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne 16. 12.2013, ve kterém žadatel uvádí, že 6MWT není standardně v ČR prováděn, a proto zařazení tohoto kritéria do indikačního omezení nepovažuje žadatel za vhodné. Ústav k tomu uvádí, že tuto námitku uvedla již Česká pneumologická a ftiseologická společnost ve svém stanovisku ze dne 5. 5. 2013 a Ústav se k ní vyjádřil v tomto dokumentu již výše. Žadatel dále uvádí, že navrhuje změnu indikačního omezení v části kritérií pro ukončení terapie navržené Ústavem: „…Léčba bude ukončena, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie.“ na „…Léčba bude ukončena, pokud po 6 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole před šesti měsíci.“ Ústav k tomu uvádí, že v podání ze dne 17. 2. 2014 žadatel navrhuje jiné znění indikačního omezení v části kritérií pro ukončení terapie, a proto je tato námitka již bezpředmětná. Podrobné posouzení podmínek úhrady předmětného přípravku je uvedeno dále v části Podmínky úhrady. Žadatel dále uvedl, že od července 2012 probíhá sběr dat o léčbě pacientů s IPF v registru, jehož cílem je zajistit relevantní podklady pro zpracování farmakoekonomické analýzy při podání žádosti o permanentní úhradu. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Žadatel dále uvedl, že v předmětném správním řízení předloží aktualizovanou analýzu dopadu do rozpočtu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dne 17. 12. 2013 obdržel Ústav vyjádření účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna ze dne 16.12.2013, ve kterém tento účastník navrhuje, aby v následném sběru dat a příštím vyhodnocení terapeutické účinnosti byly hodnoceny výstupy s ohledem na hodnocení významných parametrů, jako je vliv na celkové přežití, resp. snížení mortality, prodloužení střední doby přežití a kvalitu života. Ústav k tomu uvádí, že doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. V rámci registru Ústav žadateli doporučuje zejména sběr následujících klinických dat: vstupní charakteristiky pacientů (věk, pohlaví, podrobný popis závažnosti onemocnění - FVC, TLCO a 6MWT), předchozí a konkomitantní léčba, po nasazení terapie pirfenidonem jsou stěžejní data týkající se změny FVC, poklesu FVC ≥ 10 %, změny TL CO, změny 6MWT, celkového přežití, prodloužení střední doby přežití, morbidity (akutní exacerbace), hospitalizace a transplantace plic. Tato data z reálné klinické praxe budou Ústavem vyžadována při stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Všeobecná zdravotní pojišťovna dále navrhuje, aby Ústav zvážil zanesení podmínky nekuřáctví do indikačního omezení, neboť dle SPC může kouření nebo podávání inhibitorů CYP1A2 zvýšit metabolismus a snížit expozici vůči pirfenidonu. Ústav k tomu uvádí, že žadatel v návrhu ze dne 17. 2. 2014 navrhuje zahrnutí podmínky nekuřáctví do indikačního omezení. Ústav k tomu dodává, že správní řízení o žádosti je vedeno dispoziční zásadou. Účastník podáním žádosti stanoví předmět správního řízení, a proto v případě, že žadatel požaduje stanovit podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku pro užší skupinu pacientů (nekuřáci), nemůže Ústav v tomto případě rozhodnout nad rámec žádosti tak, že stanoví podmínky úhrady pro širší skupinu pacientů (kuřáci a nekuřáci). Ústav dále uvádí, že zahrnutí podmínky nekuřáctví považuje za důvodné také s ohledem na to, že dle schváleného SPC činila u kuřáků expozice pirfenidonem 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Všeobecná zdravotní pojišťovna dále uvádí, že co se týče kontroly průběhu onemocnění, je vhodné zanést do indikačního omezení vyhodnocení léčby po 6 měsících, nicméně účastník souhlasí s Ústavem, že by v indikačním omezení mělo být specifikováno ukončení léčby v případě progrese onemocnění po 18 měsících na základě vyhodnocení absolutní změny FVC, resp. TL CO. Ústav k tomu uvádí, že pravidelné vyhodnocení úspěšnosti léčby pirfenidonem po 6 měsících je v Ústavem navrhovaném znění indikačního omezení uvedeno v části „…úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocována po 6 měsících léčby…“. Dle českého i mezinárodního doporučení (3, 6, 7) je vhodný interval pro pravidelné monitorování FVC a DLCO 3 až 6 měsíců. Ústav proto zahrnul do indikačního omezení pravidelné posouzení úspěšnosti terapie pirfenidonem po 6 měsících léčby. Ústav dále zahrnul do indikačního omezení ukončení léčby u pacientů, u kterých dojde k progresi onemocnění, neboť u těchto pacientů není důvodné v této nákladné terapii pirfenidonem pokračovat, jak je podrobně vysvětleno dále v části Podmínky úhrady. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Všeobecná zdravotní pojišťovna se dále domnívá, že v indikačním omezení by měla být progrese definovaná jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot nebo pokles TL CO o 15 % absolutních hodnot. Dále účastník navrhuje, aby se Ústav zabýval možností zanesení do podmínek úhrady skutečnosti, že dlouhodobá domácí oxygenoterapie je již známkou pokročilého onemocnění a zda v takovém případě je pirfenidon stále indikován. Ústav k tomu uvádí, že dle registračních studií CAPACITY bylo za progresi onemocnění považováno snížení FVC o 10 % absolutních hodnot a snížení transfer faktoru o 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám před zahájením léčby pirfenidonem. Ústav tedy vycházel z registračních studií fáze III, když navrhuje ukončení léčby, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles transfer faktoru o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Ústav dále k námitce zdravotní pojišťovny, že by se Ústav měl zabývat skutečností, zda u pacientů s dlouhodobou domácí oxygenoterapií je léčba pirfenidonem indikována, uvádí, že dle českého doporučeného postupu (3) i dle Doporučení Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011 (7) je u všech pacientů s klidovou hypoxémií jednoznačně doporučena dlouhodobá domácí oxygenoterapie. Stupeň závažnosti IPF, pro které je léčba pirfenidonem indikována, je podrobně specifikován v navrhovaných podmínkách úhrady, když indikační omezení uvádí, že léčba je hrazena u pacientů s diagnózou mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy. Závažnost onemocnění je v navrhovaném indikačním omezení také vymezena parametry definující míru postižení plicní funkce (FVC v rozmezí 50 – 80 %, TLCO ≥ 35 %). Ústav se proto domnívá, že stupeň závažnosti onemocnění je v navrhovaném indikačním omezení dostatečně specifikován a Ústavu není znám žádný důkaz, který by dokládal skutečnost, že pacienti s dlouhodobou domácí oxygenoterapií nejsou pro léčbu pirfenidonem indikováni. Dne 17. 12. 2013 obdržel Ústav vyjádření ze dne 17. 12. 2013 od účastníka Svazu zdravotních pojišťoven, ve kterém zdravotní pojišťovna uvádí, že považuje za důležité vyřešit rozdíl v předpokládaném počtu léčených pacientů, který odhaduje žadatel v předložené analýze dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění a Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve stanovisku ze dne 18. 7. 2013. Tato skutečnost má zásadní vliv na kalkulaci odhadu reálných výdajů z veřejného zdravotního pojištění. Účastník dále uvádí, že zdravotní pojišťovny zahájily jednání s držitelem rozhodnutí o registraci ohledně dohody o sdílení rizik. Ústav k tomu uvádí, že dne 11. 2. 2014 obdržel Ústav podání žadatele ze dne 10. 2. 2014 s aktualizovaným odhadem dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění, který je doplněn v této hodnotící zprávě v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne 20. 12. 2013 obdržel Ústav podání žadatele, ve kterém účastník žádá o přerušení předmětného správního řízení z důvodu probíhajícího jednání s plátci o nastavení dohody o sdílení rizik a předložení aktualizované analýzy dopadu do rozpočtu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nejdéle však do dne 15. 1. 2014. Dne 20. 12. 2013 Ústav usnesením přerušil předmětné správní řízení na žádost žadatele ode dne doručení tohoto usnesení o přerušení správního řízení do doby, kdy žadatel dodá materiál (kvůli jehož získání žádal o přerušení), nejdéle však do dne 15. 1. 2014. Dne 16. 1. 2014 obdržel Ústav podání žadatele, ve kterém účastník žádá o přerušení předmětného správního řízení z důvodu probíhajícího jednání s plátci o nastavení dohody o sdílení rizik a F-CAU-003-06N/13.04.2012


předložení aktualizované analýzy dopadu do rozpočtu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nejdéle však do dne 31. 1. 2014. Dne 16. 1. 2014 Ústav vydal Vyrozumění o pokračování předmětného správního řízení ode dne 16. 1. 2014. Dne 16. 1. 2014 Ústav usnesením přerušil předmětné správní řízení na žádost žadatele ode dne doručení tohoto usnesení o přerušení správního řízení do doby, kdy žadatel dodá materiál (kvůli jehož získání žádal o přerušení), nejdéle však do dne 31. 1. 2014. Dne 4. 2. 2014 Ústav vydal Vyrozumění o pokračování předmětného správního řízení ode dne 1. 2. 2014. Dne 11. 2. 2014 obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne 10. 2. 2014, ve kterém tento účastník uvádí námitku týkající se nezahrnutí kritéria 6MWT do znění indikačního omezení, kterou již uvedl ve svém předchozím vyjádření ze dne 16. 12. 2013 a Ústav se k této námitce vyjádřil již výše. Žadatel dále uvádí, že dne 28. 1. 2014 proběhlo jednání žadatele se zdravotními pojišťovnami a s Českou pneumologickou a ftizeologickou společností ČLS JEP, na kterém byla otázka textu indikačního omezení hlavním bodem programu. Na základě tohoto jednání navrhuje žadatel změnu textu indikačního omezení navrhovaného Ústavem v části: „Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 3 - 6 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie.“ na „Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6 a 12 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole.“. Žadatel k tomu uvádí, že ukončení léčby po 18 měsících při poklesu FVC o více než 10 % by znamenalo, že o léčbu přijdou pacienti, kteří z léčby pirfenidonem profitují, neboť dynamika poklesu plicních funkcí by byla bez léčby signifikantně rychlejší. Ústav k tomu uvádí, že k hodnotící zprávě ze dne 2. 12. 2013 obdržel Ústav vyjádření také od Všeobecné zdravotní pojišťovny a Svazu zdravotních pojišťoven, přičemž tito účastníci v řízení neuvedli, že by navrhovali indikační omezení tak, jak uvádí žadatel v podání ze dne 10. 2. 2014. Naopak Všeobecná zdravotní pojišťovna výslovně ve vyjádření ze dne 16. 12. 2013 uvedla, že v indikačním omezení by mělo být specifikováno ukončení léčby v případě progrese onemocnění po 18 měsících na základě vyhodnocení absolutní změny FVC, resp. TLCO. Ústav k tomu dále uváedl, že dle českého i mezinárodních doporučení léčby IPF (3, 6, 7) je vhodný interval pro pravidelné monitorování FVC a TLCO 3 až 6 měsíců, a proto Ústav navrhoval zahrnout do indikačního omezení pravidelné posouzení úspěšnosti léčby pirfenidonem v časovém intervalu 6 měsíců a omezení ukončení léčby v případě, že není dostatečně účinná. Léčbu pirfenidonem lze považovat na základě dostupných klinických dat za účinnou v případě, že nedojde po 72. týdnech léčby pirfenidonem k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Souhrnné review Cochrainova institutu (8) uvádí signifikantní snížení rizika progrese onemocnění za období 72 týdnů (definované jako období do snížení FVC nebo VC ≥ 10 %, poklesu difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ≥ 15 % nebo smrt) o 30 % (HR 0,70; 95 % CI 0,56-0,88) u nemocných s pirfenidonem ve srovnání s placebem. Ústav proto navrhuje ukončení léčby, pokud po 18 měsících terapie dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TL CO o 15% absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na začátku terapie pirfenidonem. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Pokud dojde během léčby k progresi onemocnění, znamená to, že pacient na léčbu nereaguje a není proto důvodné v této terapii dále pokračovat. Ústav se domnívá, že definování ukončení léčby je vhodné také s ohledem na to, že Ústav vyhodnotil rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF jako malý z důvodů, které jsou podrobně uvedeny v tomto hodnocení v části Terapeutická zaměnitelnost. K námitce žadatele Ústav odkazuje na své vypořádání námitky odborné společnosti za dne 5. 5. 2013 (viz. výše). Ústav dále k návrhu žadatele, že léčba pirfenidonem by měla být přehodnocována a případně ukončena při progresi onemocnění hodnocené za časové období 6 až 12 měsíců, uvedl, že Ústavu nebyla předložena klinická data, která by dokládala signifikantní a klinicky významné ovlivnění onemocnění po 6 až 12 měsících terapie pirfenidonem. Dále Ústav z výsledků studií CAPACITY vyvodil, že pokles plicních funkcí je většinou pozvolný (ve studii PPF-004 byla po 18. měsících léčby snížena FVC průměrně o 8 %, resp. o 12,4 % u pacientů s placebem, ve studii PIPF-006 o 9% resp. 9,6 %), a proto se progrese onemocnění při neúčinné léčbě definované jako pokles FVC o 10 % a pokles TLCO o 15 % nemusí za kratší časové období, které navrhuje žadatel, projevit. Následně by pak na léčbě v dlouhodobějším časovém horizontu setrvával větší počet pacientů, kteří z léčby pirfenidonem neprofitují. Žadatel dále předložil doplnění k analýze dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění, jak je uvedeno dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne 17. 2. 2014 Ústav obdržel žádost žadatele ze dne 13. 2. 2014 o povolení změny obsahu podání spočívající ve změně navrhovaných podmínek úhrady posuzovaného přípravku tak, že se mění navrhované znění indikačního omezení takto: P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6 a 12 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole. Dne 18. 2. 2014 Ústav usnesením povolil změnu obsahu podání spočívající ve změně navrhovaného indikačního omezení, neboť podateli hrozila vážná újma. Ústav vložil dne 26. 2. 2014 do spisu 4. hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. Ústav na rozdíl od 3. hodnotící zprávy upravil podmínky úhrady léčivého přípravku Esbriet, když odstranil z textu indikačního omezení povinnost provést šestiminutový test chůzí u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou. Podmínky úhrady léčivému přípravku Esbriet navrhnul tedy Ústav ve 4. hodnotící zprávě ve znění: S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocována po 6 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud po 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie. Indikační omezení v této hodnotící zprávě tedy již neobsahuje podmínku provedení a vyhodnocení testu 6MTW. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 26. 2. 2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS15191/2013, č.j. sukl35851/2014 ze dne 26. 2. 2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 13. 3. 2014 Ústav obdržel odborné stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP ke čtvrté hodnotící zprávě. ČPFS nesouhlasí s tím, aby byla léčba ukončena u těch pacientů, u kterých dojde po 18 měsících k poklesu FVC o 10 % a TLco o 15 % oproti výchozím hodnotám před zahájením terapie a to z následujících důvodů: Jak již bylo uvedeno v našich předchozích vyjádřeních, stav pacienta je hodnocen v rámci periodických kontrol, nejčastěji v intervalu šesti měsíců. Součástí vyšetření je mimo jiné měření plicních funkcí (tzn. i FVC), jejichž trend a dynamika změny oproti předchozím hodnotám vedou k závěrům, zda pacient z nastavené léčby profituje či nikoli. Samozřejmě, že lze vyhodnotit, o kolik procent poklesly měřené parametry za rok, dva, případně více let, ovšem pro řízení léčby a vyhodnocení, zda pacient na léčbu odpovídá či nikoli, je u onemocnění s doposud deklarovanou střední dobou přežití 2,5- 3,5 roku, nutné průběžné hodnocení v intervalech kratších, a to nejdéle v intervalu 6 měsíců. Idiopatická plicní fibróza je nemocí, kterou neumíme vyléčit, a proto, je-li k dispozici účinná léčba, která zpomaluje progresi, je rozhodující, zda došlo ke zmírnění poklesu jinak nevyhnutelně klesajícího měřeného parametru (tzn., zda se v čase zmenšila směrnice poklesu na křivce měřených parametrů, v našem případě na křivce FVC a TLco). Pokles FVC o 10 % a TLco o 15 % je pak tou hraniční hodnotou pro hodnocení odpovědi na léčbu pirfenidonem (tzn. při nižším poklesu FVC a TLco, než jsou uvedené hodnoty, má křivka poklesu pozitivní trend) a pacienti, u kterých je pokles menší než 10 % u FVC a 15 % u TLco oproti hodnotám naměřeným při předchozí návštěvě, by měli jednoznačně na léčbě setrvat, neboť z ní profitují. Několikrát již bylo uvedeno, že pokles FVC o více než 10 % je významným prediktorem mortality a pokud k takovéto dynamice dojde u pacienta na aktivní léčbě, lze prohlásit, že léčba nevede k udržení trendu poklesu plicních funkcí v požadovaném rozsahu a lze uvažovat o jejím ukončení. Vyhodnocení poklesu se však provádí v intervalu 6 měsíců, nikoli 18 měsíců! Pro odbornou společnost je nepochopitelné, z jakého důvodu Ústav stále setrvává na hodnocení FVC a TLco po 18 měsích oproti hodnotám před zahájením terapie, když toto není podloženo žádnými důkazy, doporučeními ani závěry klinických studií. Dle názoru odborné společnosti Ústav zaměňuje délku trvání klinické studie (v případě pirfenidonu 18 měsíců) s intervalem pro vyhodnocení odpovědi na léčbu, kterým je dle EPAR pro léčivý přípravek ESBRIET (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/002154/WC500103073.pdf) hodnocení po 6 a 12 měsících léčby. Z výše popsaných důvodů žádá odborná společnost Ústav, aby stanovil podmínky úhrady v následujícím znění: P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLco) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6 a 12 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění, definované jako pokles FVC o ≥ 10 % absolutních hodnot a pokles TLco o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLco naměřeným na předchozí kontrole. Dne 13. 3. 2014 Ústav obdržel podání žadatele, společnosti InterMune UK Ltd., ve kterém žadatel nesouhlasí s posledními dvěma větami Ústavem navrženého indikačního omezení v HZ4, které se týkají frekvence hodnocení úspěšnosti terapie a ukončení léčby a to z následujících důvodů: F-CAU-003-06N/13.04.2012


1) v EPAR pro léčivý přípravek ESBRIET je na str. 61 uveden interval pro přehodnocení léčby po 6 a 12 měsících 2) dle názoru žadatele je třeba zásadně rozlišovat mezi designem studie (hodnocení úspěšnosti léčby pirfenidonem v souhrnné analýze studie CAPACITY po 18 měsících) a hodnocením odpovědi na léčbu (doporučení dle EPAR po 6 a 12 měsících) a hodnocením progrese (v periodě 6 měsíců) 3) v souhrnné analýze studie CAPACITY bylo dále prokázáno, že v kvartilu nejrychleji progredujících pacientů byl po 72 týdnech ve skupině s pirfenidonem pokles FVC výrazně mírnější oproti placebové větvi, ačkoliv se tento blížil 10%. Žadatel předpokládá, že limitace stanovená Ústavem na 18 měsíců vychází z délky studií hodnocených v rámci CAPACITY, ovšem tato neodpovídá metodice hodnocení progrese IPF. Ukončení léčby po 18 měsících při poklesu FVC o více než 10% by znamenalo, že o léčbu pirfenidonem přijdou pacienti, kteří z ní profitují. 4) žadatel dokládá na hypotetickém příkladu pacienta, který měl při nasazení léčby FVC = 70 %, po prvních 6 měsících došlo k poklesu na 65 =, po druhých 6 měsících došlo k poklesu na 60% a ve třetích 6 měsících na 55%, že přestože by tento pacient byl považován za stabilizovaného (bez progrese), musel by mu lékař na základě podmínek úhrady léčbu odebrat. Naopak, pokud by pacient přežil 72 týdnů s poklesem menším než 10% oproti výchozí hodnotě a po uplynutí této doby by se dynamika poklesu zrychlila, byla by mu léčba pirfenidonem dále hrazena i přesto, že u tohoto pacienta nastala progrese. Na základě výše uvedeného tedy žadatel žádá o stanovení indikačního omezení v tomto bodě shodném se zněním uvedeným v žádosti o změnu obsahu podání ze dne 17. 2. 2014. Dne 13. 3. 2014 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Svazu zdravotních pojišťoven, ve kterém účastník řízení uvádí, že považuje za důležité doplnit do indikačního omezení možnost ukončení léčby v případě progrese onemocnění zjištěné při kontrole v 6, 12 i v 18 měsíci po zahájení léčby, a to vzhledem k následujícím nejistotám: - odhad počtu léčených pacientů prezentovaný žadatelem a odbornou společností se výrazně liší. Přesto, že data byla v posledním podání žadatele aktualizována, podklady pro tato data nebyly předloženy, Svaz zdravotních pojišťoven proto odhad považuje za nepřezkoumatelný. V návaznosti na tuto skutečnost nadále trvá nejistota v předloženém dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění, kdy předložený výsledek kalkulace 140 – 220 mil. Kč za první až pátý rok představuje spodní hranici. - Svaz zdravotních pojišťoven souhlasí s názorem Ústavu, že rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF je malý. Zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití prokázáno nebylo. Svaz zdravotních pojišťoven tedy navrhuje nahradit znění indikačního omezení týkající se ukončení léčby následujícím zněním: „Léčba bude ukončena, pokud po 6, 12 nebo 18 měsících léčby dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti výchozí hodnotě před zahájením terapie.“ Nad rámec výše uvedeného Svaz zdravotních pojišťoven uvádí, že do současné doby se nepodařilo najít konsenzus při vyjednávání ohledně dohody o sdílení rizik mezi Svazem zdravotních pojišťoven a držitelem rozhodnutí o registraci. Dne 13. 3. 2014 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR. Účastník řízení uvádí, že v současné době jedná s držitelem rozhodnutí o registraci o přesném stanovení podmínek úhrady a o možném uzavření risk-sharingové smlouvy. Jakmile dojde mezi účastníky řízení k dohodě, Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR bude Ústav neprodleně informovat. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 19. 3. 2014 Ústav obdržel dodatečné vyjádření ČPFS k podmínkám úhrady přípravku Esbriet. Odborná společnost vyrozuměla, že někteří účastníci řízení pro stanovení úhrady trvají na hodnotící době pro ukončení léčby v celkové délce 18 měsíců. ČPFS je ochotna přistoupit na tento návrh pouze za předpokladu, že během tohoto období bude probíhat vyhodnocení poklesu plicních funkcí každých 6 měsíců, přičemž rozhodující pro vyhodnocení poklesu bude vždy porovnání hodnot na počátku a na konci jednotlivých 6-timěsíčních intervalů. To tedy znamená, že bude hodnocen pokles FVC a TLco v 6. měsíci oproti zahájení léčby, ve 12. měsíci oproti 6. měsíci a v 18. měsíci oproti 12. měsíci. K výše uvedeným podáním Ústav souhrnně uvádí, že zohlednil návrhy odborné společnosti i účastníků řízení pro stanovení šestiměsíčního intervalu pro přehodnocení účinnosti léčby. Stanovené indikační omezení se shoduje jak s návrhem znění dle odborné společnosti ze dne 13. 3. 2014 a 19. 3. 2014, tak i s návrhem žadatele. Dne 28. 3. 2014 Ústav obdržel žádost společnosti InterMune UK Ltd. o změnu obsahu podání. Společnost InterMune UK Ltd. žádá o změnu znění indikačního omezení z původního znění: „P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6 a 12 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLco o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole.“ na nové znění: „P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLco o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci).“ Svou žádost žadatel odůvodňuje tím, že proběhla jednání žadatele se zdravotními pojišťovnami ohledně nastavení sdílení rizik a indikačního omezení. Žadatel uvádí, že zavedením tří měření změny FVC a TLCO bude lépe ošetřeno, že léčba bude ponechána pouze pacientům s požadovanou terapeutickou odpovědí, neboť pokud pacient nebude již po 6 resp. 12 měsících splňovat požadovaná kritéria, bude léčba dříve ukončena. Žadatel současně vyčíslil výši újmy, která mu hrozí v případě nevyhovění žádosti o změnu obsahu podání a oddálení vydání rozhodnutí, a to ve výši 4 613 719 až 9 381 228 Kč/měsíc. Újma byla vyčíslena na základě výše úhrady posuzovaného přípravku navrhované Ústavem a počtu léčených pacientů. Ústav podanou žádost posoudil a dne 1. 4. 2014 usnesením č.j. sukl56348/2014 změnu obsahu podání povolil. Dne 2. 4. 2014 vydal Ústav úřední záznam, ve kterém informuje, že Vzhledem k tomu, že uvedená písemnost (USNESENÍ_O_POVOLENÍ_ZMĚNY_OBSAHU_PODÁNÍ_Esbriet_SUKLS15191_2013) nebyla z technických důvodů dne 1. 4. 2014 vyvěšena na úřední desku Ústavu, dle ustanovení § 25 zákona č. 500/2004 Sb., správního řádu, úkony touto písemností formalizované nebyly ze strany správního orgánu učiněny, a proto nemají vliv na běh správního řízení. Tato písemnost byla poté vyvěšena na úřední desku Ústavu dne 2. 4. 2014.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 3. 4. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR. Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR uvádí, že je dále v jednání s držitelem rozhodnutí o registraci o uzavření risk-sharingové smlouvy. Dále uvádí, že je srozuměna s vyjádřením odborné společnosti ze dne 18. 3. 2014. Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR byla obeznámena s nově navrhovaným zněním podmínek úhrady pro léčivý přípravek Esbriet: „P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLco ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci).“ Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR požaduje, aby v podmínkách úhrady byly předmětným léčivým přípravkům stanoveny symboly S a W. Dne 7. 4. 2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, 273 53 Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne 16. 4. 2014 Ústav vyzval účastníky řízení k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající: 1. ve vyjádření, zda s indikačním omezením ve znění: „P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLco o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci).“, navrhovaném pro posuzovaný přípravek Českou pneumologickou a ftiseologickou společností ve stanovisku ze dne 13. 3. 2014 a ze dne 18. 3. 2014 všichni účastníci předmětného řízení souhlasí. 2. ve vyjádření, zda všichni účastníci předmětného řízení souhlasí se stanovením podmínky úhrady „S“ a „W“ a o vysvětlení, z jakého důvodu navrhuje účastník Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika stanovit preskripční omezení „S“ a „W“. Pro poskytnutí součinnosti Ústav stanovil účastníkům řízení v souladu s ustanovením § 39 odst. 1 správního řádu lhůtu 10 dní ode dne doručení tohoto usnesení. Dne 30. 4. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti InterMune UK Ltd., ve kterém účastník řízení souhlasí s výše uvedeným zněním indikačního omezení i se stanovením podmínky úhrady „S“ a „W“.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 30. 4. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení Svazu zdravotních pojišťoven, ve kterém účastník řízení také souhlasí s výše uvedeným zněním indikačního omezení i se stanovením podmínky úhrady „S“ a „W“. Dne 30. 4. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR, ve kterém účastník řízení rovněž souhlasí s výše uvedeným zněním indikačního omezení. Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR dále uvádí, že požaduje stanovení symbolu „W“ z následujících důvodů: léčba předmětnými léčivými přípravky představuje vysoce nákladnou terapii. S cílem účelného vynakládání prostředků veřejného zdravotního pojištění Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR považuje za nutné ponechat si tuto možnost kontroly plnění indikačního omezení. Jedná se o stanovení dočasné úhrady, podmínky úhrady tedy mohou být revidovány v následujících správních řízeních. Ústav na základě dohody všech účastníků řízení, v souladu s finálním vyjádřením všech účastníků řízení a v souladu se stanoviskem České pneumologické a ftizeologické společnosti navrhuje stanovit léčivému přípravku Esbriet podmínky úhrady v tomto znění: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Podrobněji se ústav k této problematice vyjadřuje v části Podmínky úhrady tohoto dokumentu. Z důvodu změny podmínek úhrady léčivého přípravku Esbriet Ústav přistoupil k vydání 5. hodnotící zprávy v tomto správním řízení. Dne 29. 5. 2014 Ústav vložil do spisu 5. hodnotící zprávu, ve které Ústav navrhl stanovit přípravku Esbriet tyto podmínky úhrady: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TL CO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Dne 29. 5. 2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č.j. sukl92249/2014 ve sp.zn. SUKLS15191/2013 ze dne 29. 5. 2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 3. 6. 2014 bylo Ústavu doručeno stanovisko odborné společnosti ČPFS, ve kterém sděluje, že s 5. hodnotící zprávou pro Esbriet souhlasí. Dne 3. 6. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení Svazu zdravotních pojišťoven, ve kterém se účastník řízení na základě ustanovení § 36 odst. 3 správního řádu vzdává práva na vyjádření k 5. hodnotící zprávě. Dne 4. 6. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti InterMune UK Ltd., ve kterém se účastník řízení na základě ustanovení § 36 odst. 3 správního řádu vzdává práva na vyjádření k 5. hodnotící zprávě a žádá Ústav, aby přistoupil k vydání rozhodnutí. Dne 6. 6. 2014 Ústav obdržel podání účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, ve kterém se účastník řízení na základě ustanovení § 36 odst. 3 správního řádu vzdává práva na vyjádření k 5. hodnotící zprávě. Na základě výše uvedeného Ústav přistoupil k vydání rozhodnutí. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC léčivých přípravků, www.sukl.cz 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; www.whocc.no 3. Vašáková M, Šterclová M. Idiopatická plicní fibróza - doporučený postup pro diagnózu, léčbu a sledování (1. aktualizace dne 29. 6. 2012). Sekce intersticiálních plicních procesů České Pneumologické a Ftiseologické společnosti http://www.pneumologie.cz/odborne/doporucene-postupy.php 4. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glassberg MK, Kardatzke D, King TE Jr, Lancaster L, Sahn SA, Szwarcberg J, Valeyre D, du Bois RM; CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. Epub 2011 May 13. 5. Střední délka života ve zdraví v České republice v roce 2006, ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 12/2009. 6. Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: guidelines for diagnosis and clinical management have advanced from consensus-based in 2000 to evidence-based in 2011. Eur Respir J 2011; 37: 743– 746 DOI: 10.1183/09031936.00017711 7. Raghu G. et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic Pulmonary fibrosis: Evidence- based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med; 2011; 183:788-824. 8. Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Walters EH, D’Amico R, Richeldi L. Nonsteroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD003134. DOI: 10.1002/14651858.CD003134.pub2. 9. Jiang C, Huang H, Liu J, Wang Y, Lu Z, et al. (2012) Adverse Events of Pirfenidone for the Treatment of Pulmonary Fibrosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 7(10): e47024. doi:10.1371/journal.pone.0047024. 10. Stanovisko České pneumologické a ftiseologické společnosti ze dne 10. 4. 2013. 11. duBois RM, Weycker D, Albera C, et al. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1382-1389. 12. duBois RM, Weycker D, Albera C, et al. Six-minute-walk test in idiopathic pulmonary fibrosis. Test validation and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1382-1389. F-CAU-003-06N/13.04.2012


13. King TE, Jr., Albera C, Bradford WZ et al. Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374(9685):222-228. 14. Starkie HJ, Briggs AH, Chambers MG et al. Predicting EQ-5D values using the SGRQ. Value Health 2011; 14(2):354-360. 15. Doporučený postup pro interpretaci základních vyšetření plicních funkcí. Závěry semináře pořádaného Sekcí patologie a fyziologie dýchání a funkční diagnostiky ČPFS a Nadačním fondem Astma v Hrotovicích (24. 11. - 26. 11. 2006), následně upravené výborem této sekce. http://www.pneumologie.cz/odborne/doc/Doporuceny%20pos.pdf 16. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, MacNee W, Thomeer M, Wallaert B, Laurent F, et al.; IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005;353:2229–2242. 17. FU_ESBRIET_SUKLS15191_2013 18. FMC_ESBRIET_267MG_SUKLS15191_2013 19. Podnět pro přezkumné řízení_SUKLS27097_2013 20. Stanovisko odboru farmacie k podnětům k zahájení přezkumného řízení _SUKLS27097_201 21. Stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti ze dne 10. 4. 2013, 5. 5. 2013, 4. 6. 2013, 18. 7. 2013, 13. 3. 2014 a 19. 3. 2014

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada: Návrh žadatele: Přípravek Esbriet je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých. Stanovisko Ústavu: Navržená indikace odpovídá indikaci, ve které je posuzovaný přípravek registrován. Terapeutická zaměnitelnost: Idiopatická plicní fibróza patří mezi nejobtížněji léčitelné a zároveň prognosticky nejzávažnější plicní nemoci. IPF je popisována jako specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a /nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie. Incidence IPF se zvyšuje s věkem, většině pacientů je nad 50 let. Nemoc postihuje více muže než ženy. Pro IPF je typický progresivní pokles plicních funkcí, který vede k respiračnímu selhání a smrti. Střední přežití pacientů je 2-3 roky. Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří pacienti jsou dlouhodobě stabilní (zvláště pacienti ve starším věku, nad 75 let) a někteří mají rychlý pokles funkcí. V České republice je podle proběhlé epidemiologické studie (Kolek, Homolka) odhadována incidence IPF maximálně na 1/100 000. Rozsah nemoci a závažnost funkčního postižení v době diagnózy je mezi jednotlivými pacienty s IPF značně variabilní. Je to dáno jednak odlišným stupněm vnímání obtíží u jednotlivých nemocných a pak také stupněm povědomí lékařské veřejnosti o této nemoci. Z pohledu prognózy je nutné identifikovat pacienty s vysokým rizikem úmrtí v následujících dvou letech, aby mohlo být u těchto nemocných včas zváženo zařazení na čekací listinu transplantace plic. U pacientů s IPF nebyl shledán profit z léčby systémovými kortikoidy, ať už samotnými nebo v kombinaci s imunosupresivy. Pouze byl předpokládán efekt trojkombinace perorálních kortikoidů, azathioprinu a N-acetylcysteinu (NAC) na zpomalení poklesu plicních funkcí na základě studie F-CAU-003-06N/13.04.2012


IFIGENIA. V roce 2012 však studie PANTHER nepotvrdila tuto hypotézu a dokonce větev studie s léčbou výše uvedenou trojkombinací byla pozastavena pro signifikantně vyšší mortalitu a absenci jiného profitu oproti větvi s NAC samotným a s placebem. Proto již tato trojkombinace není u pacientů s IPF nadále doporučena. Dle českého doporučeného postupu (3) je možné ve všech stadií IPF zvážit léčbu NAC v dávce 1800 mg/den. U pacientů s mírnou a středně pokročilou IPF je možné zvážit terapii pirfenidonem v dávce 2403 mg/den. Pro všechny pacienty s klidovou hypoxémií je doporučena dlouhodobá domácí oxygenoterapie. Transplantace plic u adekvátně indikovaných pacientů s IPF snižuje významně riziko úmrtí v pátém roce po transplantaci. Pětileté přežití po transplantaci plic u pacientů s IPF je odhadováno na 50 – 56 %. K monitorování klinického průběhu je doporučováno sledování symptomů, vyšetření plicních funkcí a sledování progrese fibrózy na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT). Pokud není známa jiná příčina, která by vedla ke zhoršení stavu, je nutno jakoukoliv příhodu z níže uvedených brát jako progresi IPF: progredující dušnost progredující pokles vitální kapacity plic (FVC) oproti výchozí hodnotě progredující pokles transfer faktoru oproti výchozí hodnotě progrese plicní fibrózy na HRCT oproti výchozímu stavu akutní exacerbace smrt na respirační selhání V současné době je jako progrese onemocnění označován pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles transfer faktoru o 15 % absolutních hodnot (3). Ústav dále vlastním šetřením dohledal doporučený postup léčby IPF Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011 (6, 7). Jednotlivé možnosti terapie jsou v tomto doporučeném postupu zhodnoceny podle síly důkazů založených na medicíně, jak je uvedeno v tabulce níže. Jednoznačně je doporučena oxygenoterapie u klidové hypoxémie a u indikovaných pacientů transplantace plic. Spíše doporučena je léčba kortikosteroidy při akutní exacerbaci IPF, léčba asymptomatického gastroesofageálního refluxu a plicní rehabilitace. Terapie, která je pro většinu pacientů s IPF spíše nedoporučena, může být vhodnou léčbou u vybrané minoritní skupiny pacientů. Konkrétně k léčbě pirfenidonem doporučený postup uvádí, že tato terapie není pro většinu pacientů s IPF vhodná. Důvodem je nízká účinnost pirfenidonu spočívající v redukci snížení FVC, časté nežádoucí účinky a vysoká cena léku. Terapie pirfenidonem může být vhodná u pacientů, kteří jsou ochotni akceptovat možné nežádoucí účinky při malém profitu z léčby. Dle českých doporučených postupů (3) je u všech pacientů s IPF doporučeno zvážit léčbu přípravkem s obsahem NAC v dávce 1800 mg/den, který je v současnosti v podmínkách České republiky trvale hrazen z veřejného zdravotního pojištění v indikaci idiopatická plicní fibróza. Mezinárodní doporučené postupy (7) k terapii NAC uvádí, že na základě dostupných klinických dat je možné předpokládat, že léčba NAC může zmírnit zhoršování plicní funkce u pacientů s IPF. Tato data však vycházejí ze studie IFIGENIA (16), kdy k souběžné terapii kortikosteroidy a azathioprinem byla přidávána léčba NAC nebo placebem. Ve skupině s NAC bylo zaznamenáno signifikantně nižší zhoršení plicní funkce oproti placebu. Autoři mezinárodního doporučeného postupu (7) závěrem uvádějí, že bude zapotřebí dalších studií, aby bylo možné u pacientů s IPF monoterapii NAC jednoznačně doporučit. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve stanovisku ze dne 4. 6. 2013 a 18. 7. 2013 k postavení NAC v klinické praxi uvedla, že terapii NAC považuje za základní podpůrnou léčbu vhodnou pro všechny pacienty s IPF, jejímž cílem není kauzální ovlivnění nemoci, ale pravděpodobně předcházení akutním exacerbacím IPF (antioxidačním efektem, jednoznačný efekt F-CAU-003-06N/13.04.2012


na pokles plicních funkcí však studiemi prokázán nebyl). Ústav k tomu uvádí, že souhlasí se stanoviskem odborné společnosti, že dosud nejsou k dispozici důkazy EBM, které by prokázaly, že léčba NAC vede k ovlivnění plicních funkcí IPF jako tomu je v případě pirfenidonu. Doporučení Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011 oxygenoterapie u klidové hypoxémie Jednoznačně doporučená terapie u většiny pacientů s IPF transplantace plic kortikosteroidy při akutní exacerbaci IPF Spíše doporučená terapie u většiny pacientů léčba asymptomatického s IPF gastroesofageálního refluxu plicní rehabilitace monoterapie kortikosteroidy kolchicin cyklosporin A Jednoznačně nedoporučená terapie u kombinace kortikosteroidu a většiny pacientů s IPF imunomodulátoru interferon – γ bosentan etanercept kombinace prednisonu, azathioprinu a NAC monoterapie NAC antikoagulancia Spíše nedoporučená terapie u většiny pacientů s IPF pirfenidon léčba plicní hypertenze spojená s IPF umělá plicní ventilace Klinická účinnost léčivé látky pirfenidon byla studována ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Dvě ze studií (PIPF-004 a PIPF-006) fáze 3 byly mezinárodní a třetí (SP3) byla provedena v Japonsku. Do studií PIPF-004 a PIPF-006 (studie CAPACITY) byli zahrnuti pacienti s IPF ve věku 40 – 80 let a porovnávaly léčbu pirfenidonem s placebem. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů a primárním cílovým parametrem byla změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě. Ve studii PIPF-004 bylo 435 pacientů randomizováno k léčbě pirfenidonem v dávce 2403 mg/den (n=174) nebo 1197 mg/den (n=87) anebo jim bylo podáváno placebo. V 72. týdnu bylo u pacientů léčených pirfenidonem zaznamenáno významné zmenšení poklesu předpokládané FVC (p=0,001). U pacientů s pirfenidonem 2403 mg/den byla snížena FVC průměrně o 8 % a ve skupině s placebem o 12,4 % (rozdíl 4,4 %, 95 % CI 0,7-9,1). Snížení FVC o alespoň 10 % bylo v 72. týdnu pozorováno v léčené skupině (pirfenidon 2403 mg/den) u 20 % pacientů a u 35 % nemocných užívající placebo (p=0,001). Výsledky studie PIPF-004 267 mg v primárním parametru ukazuje tabulka níže. V rámci sekundárního parametru byla dále sledována změna dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze (6MWT). V tomto parametru nebyl ve studii PIPF-004 pozorován signifikantní rozdíl mezi pacienty s pirfenidonem a s placebem (-60,4 vs. -76,8; p=0,171).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Studie PIPF-004 Pokles FVC ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic Pokles FVC menší než 10 % Bez poklesu FVC

pirfenidon 2403 mg/den (n=174)

placebo (n=174)

20 %

35 %

56 % 24 %

52 % 14 %

Ve studii PIPF-006 nebylo zaznamenáno v 72. týdnu signifikantní zmenšení poklesu FVC ve skupině léčené pirfenidonem oproti pacientům s placebem (p=0,501). Léčba pirfenidonem však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001) a 48. týdnu (p<0,001). Studie PIPF-006 Pokles FVC ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic Pokles FVC menší než 10 % Bez poklesu FVC

pirfenidon 2403 mg/den (n=171)

placebo (n=173)

23 %

27 %

52 % 26 %

51 % 22 %

Přestože ve studii PIPF-006 nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním parametru, byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v sekundárním parametru změny dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze ve prospěch pacientů s pirfenidonem (-45,1 vs. -76,9; p=0,0009). V souhrnné analýze studií PIPF-004 a PIPF-006 byl parametr snížení FVC o alespoň 10 % (21 % vs. 31 %; p=0,003) a rozdíl změny 6MWT (-52,8 vs. -76,8; p=0,0009) statisticky významný ve prospěch pacientů s pirfenidonem. U pacientů s pirfenidonem byl ve studiích PIPF004 a PIPF-006 pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků jako nevolnost (36 % vs. 17 %), dyspepsie (19 % vs. 7 %), zvracení (14 % vs. 4 %), anorexie (11 % vs. 4 %), fotosenzitivní reakce (12 % vs. 2 %), vyrážka (32 % vs. 12 %) a závrať (18 % vs. 10 %) (1, 4). Ústav dále dohledal review Cochrainova institutu (8) hodnotící nesteroidní léčiva v terapii IPF v primárním parametru celkového přežití a přežívání bez progrese onemocnění. Review mimo jiné hodnotí také účinnost léčivé látky pirfenidon. Meta-analýzou 3 studií (PIPF-004, PIPF-006 a Taniguchi 2010) bylo zjištěno signifikantní snížení rizika progrese onemocnění (definované jako období do snížení FVC nebo VC ≥ 10 %, poklesu difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ≥ 15 % nebo smrt) o 30 % (HR 0,70; 95 % CI 0,56-0,88) u nemocných s pirfenidonem ve srovnání s placebem. Autoři review však upozorňují, že jejich meta-analýza je založena především na datech, které nebyly dosud publikovány. Ústav dále vlastním šetřením dohledal meta-analýzu (9) zabývající se výskytem nežádoucích účinků pirfenidonu. Do meta-analýzy bylo zahrnuto 6 randomizovaných, kontrolovaných studií (n=1073) s pacienty s IPF. Bylo zjištěno častější přerušení terapie z důvodu výskytu nežádoucích účinků ve skupině s pirfenidonem než u nemocných s placebem (RR=1,85, 95 % CI:1,28-2,67, p=0,001). U pacientů, kterým byl podáván pirfenidon, byl zjištěn oproti placebové větvi také signifikantně vyšší výskyt gastrointestinálních (nevolnost, dyspepsie, průjem a anorexie), neurologických (závrať a únava) a dermatologických nežádoucích účinků (fotosenzitivní reakce, vyrážka). Autoři analýzy závěrem uvádějí, že léčba pirfenidonem není u pacientů s IPF tak dobře tolerována a je proto nezbytné pacienty před zahájením terapie na výskyt nežádoucích účinků upozornit.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav dne 3. 4. 2013 oslovil Českou pneumologickou a ftizeologickou společnost (ČPFS) s prosbou o odborné stanovisko k přínosu léčivého přípravku ESBRIET pro léčbu IPF v klinické praxi. Dne 10. 4. 2013 obdržel Ústav stanovisko ČPFS, ve kterém odborná společnost uvádí, že vzhledem k tomu, že základním znakem nemoci je její pozvolná progrese až do stádia respiračního selhání, lze za efektivní léčbu považovat tu, která zpomalí pokles plicních funkcí a tak prodlouží život pacienta. Vzhledem k charakteru patogenetického procesu u IPF nelze očekávat zlepšení plicních funkcí a maximálním efektem je zastavení procesu a tím zastavení poklesu plicních funkcí. ČPFS v odborném stanovisku dále uvádí, že dostupná klinická data odůvodňují dostatečně průkazně přínos léčby pirfenidonem u pacientů s IPF. Za klinicky významné zlepšení lze považovat již zmírnění poklesu FVC o 2-6 %, snížení poklesu FVC o 5-10 % již významně snižuje mortalitu v 1. roce dvojnásobně (11). Lze tedy předpokládat, že již minimální zmírnění poklesu FVC, prokázané studiemi CAPACITY a RECAP vede k prodloužení života pacientů s IPF a snížení jejich mortality na IPF. K parametru 6MWT odborná společnost uvedla, že se jedná také o velmi dobrý prediktivní faktor korelující s VC a transfer faktorem (TLCO), navíc i s kvalitou života a rizikem úmrtí. Snížení 6MWT za 24 týdnů o více než 50 m byla ve studii duBois spojena s čtyřnásobným zvýšením rizika úmrtí v 1. roce (12). Ústav k výsledkům studií PIPF-004 a PIPF-006 uvádí, že nejsou jednotné. Studie PIPF-004 sice prokázala signifikantní změnu v primárním parametru, nicméně studie PIPF-006 nikoliv. V rámci sekundárních parametrů byla zjištěna statistická významnost pouze ve studii PIPF-006 v parametru změny 6MWT. Ostatní sekundární parametry jako změna difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO), dušnost, zhoršení saturace kyslíkem během 6MWT, zhoršení IPF (definované jako období do akutní exacerbace, smrti, transplantace plic nebo hospitalizace z důvodu dýchacích obtíží) nebyly v obou studiích statisticky významné. V rámci souhrnné analýzy studií nebyla zjištěna statistická významnost v parametru celkové mortality nebo mortality spojené s IPF. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem se Ústav domnívá, že rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF je malý. Zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití prokázáno nebylo. Obdobný závěr uvádí také doporučený postup léčby IPF Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011, jak bylo uvedeno výše. Ústav dále konstatuje, že v současnosti je v podmínkách České republiky z veřejného zdravotního pojištění pacientům s IPF hrazena terapie přípravkem s obsahem N-acetylcysteinu, nicméně pro tuto terapii nejsou k dispozici důkazy, že vede k ovlivnění plicních funkcí IPF a tím k ovlivnění průběhu onemocnění. Proto s ohledem na všechny shromážděné podklady včetně stanoviska ČPFS ze dne 4. 6. 2013 a 18. 7. 2013 vyhodnotil Ústav léčbu NAC jako podpůrnou a nemající důkazy o účinnosti v léčbě IPF ve smyslu zpomalení progrese plicních funkcí. Ústav si je proto vědom skutečnosti, že v současnosti je k dispozici v terapii IPF pouze podpůrná a symptomatická léčba jako je podávání NAC, oxygenoterapie nebo plicní rehabilitace. Kurativní léčba IPF není známa, a proto je nová terapie pro pacienty s IPF velmi potřebná a žádoucí. Ústav dále uvádí, že s ohledem na to, že v souhrnném review Cochrainova institutu bylo zjištěno u pacientů léčených pirfenidonem signifikantní snížení rizika progrese onemocnění o 30 % a ČPFS považuje dostupná klinická data za dostatečně průkazná dokládající benefit terapie pirfenidonem a také s ohledem na to, že se jedná o vzácné onemocnění bez jiné léčebné alternativy, odůvodňují dostupné údaje dostatečně průkazně přínos vysoce inovativního přípravku Esbriet pro léčbu. Zařazení do referenční skupiny: Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek ESBRIET, kód SÚKL 0168250, 0168249 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti: Návrh žadatele: Žadatel navrhuje přiznání statusu vysoce inovativního přípravku. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 376/2011 Sb. léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Kritéria pro posouzení vysoce inovativního přípravku dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. byla Ústavem vyhodnocena následovně: Přiznání statusu vysoce inovativního léčivého přípravku je v souladu s ustanovením § 40 odst. 2 vyhlášky č.376/2011 Sb. možné pouze pro léčivé přípravky, které jsou určeny k léčbě vysoce závažného onemocnění. Pro IPF je typický progresivní pokles plicních funkcí, který vede k respiračnímu selhání a smrti. Střední přežití pacientů s IPF je 2-3 roky. Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří pacienti jsou dlouhodobě stabilní (zvláště pacienti ve starším věku, nad 75 let) a někteří mají rychlý pokles funkcí. IPF lze proto považovat za vysoce závažné onemocnění v souladu s ustanovením § 2 písm. f) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jedná se o onemocnění, které má za následek trvalé závažné poškození zdraví vyžadující transplantaci plic. U mladších pacientů (tj. do 64 let u žen a do 59 let u mužů dle ÚZIS 12/2009) je také splněno, že onemocnění zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Ústav uvádí, že ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) vyhlášky č.376/2011 Sb. lze aplikovat v případech, kdy není pro léčbu daného onemocnění k dispozici účinná terapie a současně se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. V tomto případě není pro léčbu IPF známa terapie, která by účinně ovlivňovala zhoršování plicní funkce a F-CAU-003-06N/13.04.2012


tím i průběh a prognózu onemocnění. V souhrnné analýze studií PIPF-004 a PIPF-006 byl zaznamenán klinicky významný rozdíl parametru snížení FVC o alespoň 10 % ve skupině s pirfenidonem oproti placebu (21 % vs. 31 %; p=0,003). Rozdíl v parametru snížení FVC ≥ 10 % činil přibližně 32 %. Dle českého doporučeného postupu (3) jsou pomocí tohoto parametru identifikováni pacienti s vysokým rizikem úmrtí v následujících dvou letech a je proto u nich zvažováno zařazení na čekací listinu transplantace plic. Parametr snížení FVC ≥ 10 % tedy lze považovat za klinicky závažný a významný projev onemocnění, neboť se jedná o faktor, který určuje další průběh a především prognózu IPF. Parametr pokles FVC je dle českých doporučení používán také k monitoraci klinického průběhu onemocnění a sledování efektu léčby. Na základě uvedeného hodnocení Ústav dospěl k závěru, že je splněno ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav dále zkoumal, zda posuzovaný přípravek je v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění alespoň ve 3 zemích referenčního koše. Léčivý přípravek ESBRIET POR CPSDUR252(4X63)X267MG nalezený v Belgii je zařazen do skupiny „Groupe“ A-105. Podle přehledu uvedeného ve veřejně dostupném zdroji (http://www.inami.be/drug/fr/drugs/general-information/refunding/index.htm#category) jsou léčivé přípravky zařazené do skupiny „A“ plně hrazeny z veřejných prostředků. Výše úhrady léčivého přípravku ESBRIET POR CPSDUR252(4X63)X267MG nalezeného ve Francii je uvedena ve veřejně dostupném referenčním zdroji ve sloupci „Taux de remboursement“ a je ve výši 15 %. Nalezený léčivý přípravek ESBRIET POR CPSDUR252(4X63)X267MG ve Švédsku považuje Ústav za hrazený vzhledem k tomu, že veřejně dostupný referenční zdroj je databází pouze hrazených přípravků (I vår databas hittar du priser och information om läkemedel som omfattas av högkostnadsskyddet). Z výše uvedeného plyne, že zákonná podmínka úhrady alespoň ve 2 zemích referenčního koše je rovněž splněna. Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. V rámci registru Ústav žadateli doporučuje zejména sběr následujících klinických dat: vstupní charakteristiky pacientů (věk, pohlaví, podrobný popis závažnosti onemocnění - FVC, TLCO a 6MWT), předchozí a konkomitantní léčba, po nasazení terapie pirfenidonem jsou stěžejní data týkající se změny FVC, poklesu FVC ≥ 10 %, změny TLCO, změny 6MWT, celkového přežití, prodloužení střední doby přežití, morbidity (akutní exacerbace), hospitalizace, transplantace plic a kvality života. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Ústav dále konstatuje, že v uvedeném správním řízení žadatel předložil závazek uzavřený mezi držitelem rozhodnutí o registraci předmětného přípravku a zdravotními pojišťovnami č.j. sukl15191/2013, kterým žadatel dokládá, jakým způsobem zajistí náležitosti uvedené v ustanovení §39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení ODTD: Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD pirfenidonu ve výši 2403 mg/den. Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky pirfenidon byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle schváleného SPC. Referenční skupina ----

Obvyklá denní terapeutická Frekvence Léčivá látka ATC dávka dávkování (mg/den) pirfenidon L04AX05 2403,0000 3x denně

DDD WHO 2400 mg

dle Doporučené dávkování dle SPC 2403 mg

Definovaná denní dávka (DDD) léčivé látky pirfenidon byla stanovena Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ve výši 2400 mg. Dle schváleného SPC by se denní dávka měla během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku devět tobolek denně následujícím způsobem: - 1. až 7. den: jedna tobolka třikrát denně (801 mg denně), - 8. až 14. den: dvě tobolky třikrát denně (1 602 mg denně), - 15. den a další dny: tři tobolky třikrát denně (2 403 mg denně). Doporučená denní dávka přípravku Esbriet u pacientů s onemocněním IPF je tři tobolky v síle 267 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem 2403 mg denně. Ústav proto stanovuje ODTD pirfenidonu ve výši 2403,0000 mg podané ve třech dílčích dávkách. Základní úhrada: Návrh žadatele: SUKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

Úhrada (Kč) / balení, návrh žadatele

0168250 0168249

ESBRIET ESBRIET

POR CPSDUR252(4X63)X267MG POR CPSDUR63X(1X21+1X42)X267MG

53 190,88 13 297,72

Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a §40 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: ESBRIET POR CPS DUR 252 (4X63)X267MG Léčivý přípravek

Síla

Velikost balení

ESBRIET 267 mg POR CPS DUR 252(4X63)X267MG

252 tobolek

Cena výrobce*

Cena Země výrobce/jednotku lékové formy 51263,54000000 203,4268 Kč Francie Kč

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 267 mg (POR CPS DUR 252(4X63))

51263,5400 Kč

Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2013 – 12/2013). ESBRIET POR CPS DUR 63X(1X21+1X42)X267MG Léčivý přípravek

Síla

ESBRIET 267 mg POR CPS DUR 63X(1X21+1X42)X267MG

Velikost balení 63 tobolek

Cena výrobce*

Cena Země výrobce/jednotku lékové formy 12815,89000000 203,4268 Kč Francie Kč

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 267 mg (POR CPS DUR 63X(1X21+1X42))

F-CAU-003-06N/13.04.2012

12815,8900 Kč


Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2013 – 12/2013). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Léčivá látka pirfenidon není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

UHR1 v SCAU

ESBRIET

POR CPSDUR252(4X63)X267MG

0168250

62 182,89 Kč

ESBRIET

POR 0168249 CPSDUR63X(1X21+1X42)X267MG

16 199,50 Kč

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet: Stanovisko žadatele: Žadatel předložil farmakoekonomickou analýzu typu typu cost-utility. Byl vytvořen model mikrosimulací pro 24-týdenní cykly tak, aby modeloval náklady a QALY v časovém horizontu 60 let z pohledu plátce zdravotní péče u pacientů s lehkou až středně těžkou IPF. Jako komparátor byla zvolena „best supportive care“ (dále jen „BSC“) a léčba trojkombinací, tj. prednison, NAC a azathioprin (dále jen „TT“) a to v poměru 40 % TT a 60 % BSC. V modelu je však předpokládáno, že léčba TT bude postupně ukončována a počet pacientů léčených TT bude klesat, přičemž po pěti letech již nejsou uvažováni žádní pacienti na léčbě TT. BSC předpokládá proaktivní přístup k symptomatické léčbě a může zahrnovat kyslíkovou terapii, plicní rehabilitaci, opiátovou terapii, antirefluxní terapii, steroidy a ostatní imunosupresiva, brzkou identifikaci konečného poklesu plicních funkcí a návštěvu specialisty na paliativní léčbu. V předloženém modelu byly uvažovány náklady na léčbu, na kyslík, monitorovací náklady a náklady na hospitalizaci. Do modelu nebyly zahrnuty náklady na konec života a BSC, neboť není k dispozici dostatek relevantních dat pro jejich vyčíslení. Náklady na léčbu pirfenidonem vychází z navrhované výše úhrady v cenách pro konečného spotřebitele 64 487,99 Kč za balení na 28 dní. V tabulce níže jsou uvedeny kalkulované náklady na pirfenidon a TT na den, na cyklus (24 týdnů) a na rok. V kalkulaci nákladů na farmakoterapii pirfenidonem i TT byla zohledněna míra ukončení léčby. Náklady na den (Kč) pirfenidon prednison

2303,14 1,80

F-CAU-003-06N/13.04.2012

Náklady na cyklus Náklady na rok (Kč) (Kč) 386 927,94 840 647,01 302,40 657,00


azathioprin NAC

14,08 0

2364,82 0

5137,85 0

Náklady na kyslík vychází z ceny 233,33 Kč na den pro přenosný kapalný kyslík, při použití 16 hodin denně (odhad panelu expertů). Použití kapalného kyslíku je dle expertního odhadu používáno u 15 % pacientů s IPF. Ambulantní použití kyslíku není dle expertů relevantní, jelikož se neprovádí. Monitorovací náklady a četnost specifických vyšetření byly získány na základě expertního odhadu. Tyto náklady jsou předpokládány ve stejné výši jak pro léčbu pirfenidonem tak pro BSC a TT. Hospitalizace jsou v modelu uvažovány za následek vážných vedlejších účinků léčby, exacerbací a přirozených projevů nemoci. Náklady na hospitalizaci jsou vypočítány jako průměrné náklady na lůžko na den násobené průměrnými počty dnů pacienta na lůžku vycházející z údajů ze studií CAPACITY. Náklady na hospitalizaci na JIP nebyly do celkových nákladů započteny, neboť nejsou k dispozici relevantní data o délce pobytu na JIP. Počet hospitalizací a jejich délka je uvedena v tabulce níže. Typ hospitalizace Respiratorní Nerespiratorní

Počet hospitalizací pirfenidon 65 86

Vážený průměr délky pobytu

placebo 77 73 pirfenidon 8,48

Celkový počet dnů na lůžku pirfenidon 522 758

placebo 1124 1317 placebo 16,277

Data na úrovni pacientů jsou v modelu vybírána ze vzorku ze studií CAPACITY, aby definovala vstupní hodnoty charakteristik a následné 24-týdenní změny v parametru FVC a 6MWT. Účinnost BSC a pirfenidonu vychází ze simulování 24-týdenních změn FVC a 6MWT ze studií CAPACITY, kdy je uvažováno, že účinnost placeba je totožná s účinností BSC. Regresní metody, využívající FVC a 6MWT jako nezávislé kovariance, predikují pravděpodobnost úmrtí způsobeného IPF, pravděpodobnost hospitalizace a výsledky SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Žadatel dále uvádí, že bylo zjištěno, že ve studiích CAPACITY v placebo rameni existují jevy, které ovlivňují IPF mortalitu, což může vést k nespolehlivé predikci IPF mortality vypočtené regresními metodami. Proto byla do modelu zahrnuta další data ze studie GIPF-007 (13) porovnávající léčbu interferonem-gama s placebem u pacientů s lehkou až středně těžkou IPF, čímž byla získána větší datová základna. Vstupní kritéria nemocných byla ve studii GIPF-007 obdobná jako ve studii CAPACITY. Tímto bylo získáno více jevů ovlivňujících IPF mortalitu, což z epidemiologického hlediska umožnilo zkonstruovat přesnější a spolehlivější regrese. Pro každého pacienta léčeného terapeutickým mixem jsou 24-týdenní změny FVC a 6MWT vybírány ze vzorku placebo a TT ramen studií CAPACITY a PANTHER. Výstupy modelu (IPF mortalita, hospitalizace a SGRQ) pro každý 24-týdenní cyklus jsou predikovány pomocí funkce FVC a SGRQ. EQ-5D utility jsou určeny pomocí mapování predikovaných SGRQ (14). IPF mortalita je kalibrována na 72-týdenní HR ze studií CAPACITY. V modelu přecházejí pacienti do následujících stavů: smrt způsobená IPF (pacient v daném cyklu hospitalizován), smrt nezpůsobená IPF (pacient v daném cyklu hospitalizován), smrt způsobená IPF (pacient v daném cyklu nehospitalizován), smrt nezpůsobená IPF (pacient v daném cyklu nehospitalizován), pacient živý a hospitalizován, pacient živý a bez hospitalizace. Zdravotní stavy, ve kterých byl pacient hospitalizován, v sobě obsahují náklady na hospitalizaci, které se odvíjí od délky pobytu na lůžku, která vychází ze studií CAPACITY. Všechny zdravotní stavy jsou nakonec F-CAU-003-06N/13.04.2012


spojeny s náklady na léčbu, kyslík a monitoring dle ramen léčby. Kvalita života měřena metodou SGRQ je predikována nezávisle na zdravotních stavech pro každý 24-týdenní cyklus dle hodnot FVC a 6MWT. Následující tabulky uvádí výsledky modelu ve třech variantách: pirfenidon vs. BSC, pirfenidon vs. TT a pirfenidon vs. terapeutický mix. Léčba Pirfenidon BSC Rozdíl ICER Kč/LYG ICER Kč/QALY

Náklady (Kč) 3 223 553 190 738 3 032 815

LYG 6,147 4,683 1,465 2 073 900 2 675 841

QALY 4,689 3,555 1,134

Léčba Pirfenidon TT Rozdíl ICER Kč/LYG ICER Kč/QALY

Náklady (Kč) 3 223 553 39 612 3 183 942

LYG 6,147 1,096 5,052 630 509 849 772

QALY 4,689 0,941 3,748

Léčba Pirfenidon Terapeutický mix Rozdíl ICER Kč/LYG ICER Kč/QALY

Náklady (Kč) 3 223 553 170 231 3 053 322

LYG 6,147 4,121 2,027 1 508 478 1 967 745

QALY 4,689 3,136 1,552

Následující graf znázorňuje pro jednotlivé typy léčby procentuální zastoupení pacientů, kteří přežijí. V předložené analýze nákladové efektivity byla provedena diskontace nákladů a přínosů ve výši 3 %.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Žadatel v předloženém modelu provedl analýzu senzitivity, která byla provedena jednak jako deterministická analýza (DSA) a také jako probabilistická analýza (PSA). V DSA byl pro měněné parametry zvolen interval +/- 25 %. Výsledek popisuje TORNADO graf, který je uveden na obrázku níže. Žadatel uvádí, že ICER je nejvíce závislý na počtu předepsaných tablet na den na výši diskontní sazby.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Výsledky PSA ukazuje graf uvedený níže. Žadatel uvádí, že jak DSA, tak PSA prokázaly, že předložený model podává velmi stabilní výsledky.

Stanovisko Ústavu: K předloženému hodnocení nákladové efektivity Ústav uvádí, že dle českého doporučeného postupu (3) již není na základě výsledků studie PANTHER léčba trojkombinací (perorální kortikoidy, azathioprin a N-acetylcystein) doporučena, a proto nelze TT považovat za vhodného komparátora a výsledky analýzy předložené žadatelem pro pirfenidon vs. TT nejsou pro prokázání nákladové efektivity předmětného přípravku relevantní. V případě, že pacienti mají již TT nasazenu, je možné se s nimi domluvit, zda si přejí léčbu ponechat, či zda bude postupně vysazována. Nově však není doporučeno tuto léčbu trojkombinací zavádět. Z tohoto důvodu byla v analýze uvažována i léčba TT, která bude u pacientů postupně ukončována. Výsledky analýzy žadatel uvedl jak pro terapeutický mix (TT+BSC) tak pro samotnou BSC. Ústav dále uvádí, že dle doporučených postupů (3, 7) je u všech pacientů s IPF doporučeno zvážit léčbu přípravkem s obsahem NAC v dávce 1800 mg/den. Léčba přípravkem NAC AL 600 ŠUMIVÉ TABLETY, doplněk názvu POR TBL EFF 50X600MG, kód SÚKL 0032859 je pro pacienty s IPF od 1. 6. 2013 trvale hrazena z veřejného zdravotního pojištění, nicméně s ohledem na všechny shromážděné podklady včetně stanoviska ČPFS ze dne 18. 7. 2013 vyhodnotil Ústav léčbu NAC jako podpůrnou a nemající důkazy o účinnosti v léčbě IPF ve smyslu zpomalení progrese plicních funkcí, jak bylo podrobně již uvedeno v části hodnocení Terapeutická zaměnitelnost. Parametry o účinnosti pirfenidonu a komparátora byly v předložené analýze nákladové efektivity použity ze studie CAPACITY. Ústav k tomu uvádí, že v analýze je také uvažován počet a délka hospitalizací u pacientů s pirfenidonem a s komparátorem, přičemž tato data týkající se hospitalizace nejsou v článku (4), který uvádí výsledky studie CAPACITY, uvedena. Ústav dále dodává, že v předložené analýze nákladové efektivity chybí u údajů týkající se četnosti a délky hospitalizace zdroj dat, ze kterých žadatel vycházel a ani v dalších podkladech předložených v řízení nejsou zdrojová data uvedena. Z tohoto důvodu považuje Ústav vstupní parametry účinnosti týkající se hospitalizace za nepřezkoumatelné. Ústav dále dodává, že výsledky studie CAPACITY na změnu parametrů FVC a 6MWT byly zaznamenány v 72. týdnu léčby. Autor analýzy však neuvádí, z jakého důvodu a na základě jakých podkladů předpokládá, že i v dalších letech, tj. po 72. týdnu terapie, bude účinnost pirfenidonu na F-CAU-003-06N/13.04.2012


změnu parametrů FVC a 6MWT přetrvávat. Tato úvaha je nezbytná s ohledem na to, že v předložené analýze byl zvolen celoživotní model. Hodnoty utilit byly v modelu určeny pomocí mapování hodnot SGRQ. V předložené analýze nákladové efektivity však není uvedeno, z jakých klinických podkladů byly tyto hodnoty SGRQ čerpány. St. George’s Respiratory Questionnaire je specifický dotazník pro hodnocení respiračních obtíží. Z článku (4), který uvádí výsledky studie CAPACITY, není zřejmé, že by byla kvalita života ve studii zjišťována tímto typem dotazníku. Ve studii CAPACITY byl však použit dotazník University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire. Proto není zřejmé, z jakého zdroje byla data o kvalitě života pacientů čerpána. Ústav dále dodává, že seznam literárních zdrojů, ze kterých bylo ve farmakoekonomické analýze čerpáno, jsou souhrnně uvedeny v předloženém hodnocení v části „Seznam zdrojů“. V textu předloženého hodnocení nákladové efektivity však chybí odkazy na jednotlivé publikace uvedené v souhrnném přehledu v části „Seznam zdrojů“. Žadatel tedy uvádí literární zdroje pouze v souhrnném přehledu, není však zřejmé, z jakého konkrétního zdroje byly jednotlivé parametry vstupující do analýzy použity. Taková prezentace analýzy nákladové efektivity neumožňuje Ústavu důsledně přezkoumat všechny parametry účinnosti a ostatní parametry vstupující do předloženého modelu. Ústav dále uvádí, že v předložené analýze nákladové efektivity byl jako zdroj dat použit mimo jiné také odhad panelu expertů. Žadatel však nedoložil, jakou metodiku při sběru dat použil, jaké otázky byly expertům pokládány, jaké byly výsledky odhadu panelu expertů a jaká byla jejich variabilita ve výsledcích. Z tohoto důvodu není možné vstupní data farmakoekonomické analýzy získaná na základě odhadu panelu expertů přezkoumat. V předložené analýze se žadatel dále odkazuje na již probíhající registr pacientů s IPF, který je realizován Českou pneumologickou a ftizeologickou společností. V podkladech předložených žadatelem nebyla data získaná z tohoto registru Ústavu předložena. Ústav dále uvádí, že do studií CAPACITY byli zahrnuti pacienti ve věku 40 až 80 let. Časový horizont předloženého modelu v délce 60 let je tedy zcela nereálný, když průměrná doba života je v České republice dle údajů ÚZIS u žen 79,7 let a u mužů 73,4 let. Také s ohledem na to, že střední přežití pacientů s IPF je 2-3 roky, považuje Ústav časový horizont za zavádějící a nevhodně zvolený. Žadatel v rámci analýzy nákladové efektivity vypracoval graf znázorňující pro jednotlivé typy léčby procentuální zastoupení pacientů, kteří přežijí. Z grafu je zřejmé, že přibližně do 96. týdne léčby je procento pacientů, kteří přežívají, stejné ve skupině pacientů s pirfenidonem a BSC. K analýze senzitivity Ústav uvádí, že v rámci DSA byly měněny parametry jako diskontní sazba, míra ukončení léčby pirfenidonem, počet tablet pirfenidonu za den, náklady na hospitalizaci, náklady na monitoring, náklady léčbu kyslíkem atd. Žadatel však neuvažoval nejistotu vstupních parametrů, které mohou mít na výsledek analýzy významný vliv jako míra celkového přežití, počet a délka hospitalizací a hodnoty utility. Ústav k předloženému hodnocení nákladové efektivity uvádí, že s ohledem na nedostatky předložené analýzy nákladové efektivity, které byly uvedeny v této části hodnotící zprávy výše, nelze považovat předložené hodnocení nákladové efektivity za správně provedené a Ústav má za to, že nákladová efektivita posuzovaného přípravku nebyla prokázána. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v této hodnotící zprávě v části Posouzení inovativnosti jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: Počet pacientů potencionálně vhodných pro léčbu předmětným přípravkem vychází z prevalence a incidence onemocnění IPF. Incidence IPF se pohybuje mezi 4,6-7,4/10 000 obyvatel a prevalence tohoto onemocnění je 16,5-27,5/10 000 obyvatel (Gribbin J., 2006; Navaratnam V., 2011; Raghu G et al, 2006, 2011; Meltzer EB, 1994; Hodgson U, 2002; Orphanet, 2010; Eurostat, 2010). Odhad panelu expertů dle žadatele uvádí, že 33 % pacientů nemocných IPF mají lehkou až středně těžkou formu onemocnění. Počet pacientů, kteří budou skutečně léčeni, bude kromě počtu pacientů s IPF ovlivněn: ročním nárůstem obyvatelstva, celkovou mortalitou pacientů a podílem pacientů, kteří ukončí léčbu. Nárůst obyvatelstva byl získán z dat Českého statistického úřadu a je uvažován ve stejné výši po celých pět let. Mortalita pacientů je převzatá z modelu CUA, kde je získána KaplanMeierovou metodou pro rameno BSC v 52. týdnu léčby. Procento ukončení léčby rovněž vychází z modelu CUA, kde bylo vypočítáno Kaplan-Meierovou metodou pro 52. týden léčby pirfenidonem. Procento pacientů vhodných pro léčbu pirfenidonem (nevhodnost z důvodu kontraindikací či z důvodu, že pacient odmítne léčbu) bylo stanoveno na základě odhadu panelu expertů. Podíl pacientů, kteří by mohli být léčeni pirfenidonem vychází z expertního odhadu a v průběhu času se zvyšuje. Skutečný odhad počtu pacientů léčených pirfenidonem uvádí tabulka níže.

Předpokládaný počet pacientů (prevalence + incidence) Celková mortalita Potencionální počet skutečně léčených pacientů Vhodní pacienti pro léčbu (%) Vhodní pacienti pro léčbu Podíl léčby LP ESBRIET Potencionální počet pacientů léčených LP Esbriet Procento ukončených léčeb Počet skutečně léčených pacientů LP ESBRIET

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

926

926

927

928

929

8,65%

8,65%

8,65%

8,65%

8,65%

845

846

847

848

849

50,00 % 423 30,00 %

50,00 % 423 35,00 %

50,00 % 424 40,00 %

50,00 % 424 45,00 %

50,00 % 424 47,00 %

127

148

169

191

199

17,88 %

17,88%

17,88%

17,88%

17,88%

104

122

139

157

164

Analýza dopadu do rozpočtu byla vypracována z pohledu plátce zdravotní péče a porovnává léčbu pirfenidonem se stávající léčbou stejně jako v analýze CUA (terapeutický mix – trojitá terapie (TT) a BSC. TT zahrnuje NAC, prednisolon a azathioprin. Při vypracování analýzy nebyla použita diskontace nákladů. Roční náklady na pirfenidon byly vypočteny jako součin úhrady za lékovou formu (dle žádosti) a denní spotřeby vycházející ze studií CAPACITY. Model vychází z předpokladu, že 90 % TT bude postupně nahrazováno pirfenidonem s tím, že počet pacientů na TT bude v jednotlivých letech postupně klesat. V prvním roce předpokládá žadatel market share TT 40 % a ke změně léčby tak dojde ve 36 % (90 %*40 %). Ve druhém až pátém roce je předpokládán snižující se market share (33 %, 27 %, 20 % a 10 %) a počet pacientů, kterým bude léčba změněna, je vypočten analogicky jako pro první rok. Následující tabulka udává čisté inkrementální náklady na pirfenidon na pacienta na rok. Rok 1 F-CAU-003-06N/13.04.2012

Rok 2

Rok 3


Rok 4

Rok 5

Náklady na LP ESBRIET na pacienta na rok Náklady na nahrazenou léčbu (-) Čisté náklady na LP ESBRIET

840 647,01 Kč

840 647,01 Kč

840 647,01 Kč

840 647,01 Kč

840 647,01 Kč

-2 086,15 Kč

-1 721,07 Kč

-1 408,15 Kč

-1 043,07 Kč

-521,54 Kč

838 560,87 Kč

838 925,94 Kč

839 238,86 Kč

839 603,94 Kč

840 125,48 Kč

Následující tabulka ukazuje výsledky analýzy pro léčbu pirfenidonem pro následujících pět let. Rok 1 Počet léčených pacientů BUDGET IMPACT

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

104

122

139

157

164

87 329 398,65 Kč

102 030 583,39 Kč

116 766 525,42 Kč

131 550 904,23 Kč

137 620 441,27 Kč

Analýza sensitivity byla provedena formou jednocestné deterministické analýzy pro změny následujících relevantních parametrů: Prevalence IPF (na 100 000 obyvatel) Incidence IPF (na 100 000 obyvatel) Celková mortalita Procento ukončených terapií Vhodní pacienti pro léčbu Podíl pacientů léčených pirfenidonem Roční úhrada přípravku Esbriet (dle počtu tablet denně) Interval pro prevalenci a incidenci byl zvolen dle výskytu hodnot těchto parametrů v populaci. Pro ostatní parametry byl zvolen interval +/- 25 %. Měněné parametry jsou uvedeny v tabulce níže. PARAMETR Prevalence IPF (na 100 000 obyvatel) Incidence IPF (na 100 000 obyvatel) Mortalita lehké až středně závažné IPF Procento ukončených léčeb Vhodní pacienti pro léčbu Podíl pacientů léčených LP ESBRIET Roční úhrada LP ESBRIET (dle počtu tablet denně)

Základní scénář 21,00 5,71 8,65 % 17,88 % 50,00 % 30,00 % 840 647,01 Kč

Parametry Minimum 16,50 4,60 6,49 % 13,41 % 37,50 % 22,50 % 630 485,26 Kč

Maximum 27,50 7,40 10,81 % 22,35 % 62,50 % 37,50 % 1 050 808,77 Kč

Dopad na rozpočet je při rozptylu hodnot měněných parametrů pro první rok v intervalu 65 657 904 - 109 431 231 Kč, ve druhém roce 76 470 608 – 127 590 558 Kč, ve třetím roce 87 525 913 – 146 007 137 Kč, ve čtvrtém roce 98 622 320 – 164 479 488 Kč a v pátém roce je rozmezí nákladů 103 215 330 – 172 046 909 Kč. Aktualizace analýzy dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění ze dne 10. 2. 2014: V podání ze dne 10. 2. 2014 žadatel předložil aktualizovanou analýzu dopadu do rozpočtu, ve které jsou provedeny následující úpravy: F-CAU-003-06N/13.04.2012


výše úhrady pirfenidonu vychází z výše úhrady stanovené Ústavem v hodnotící zprávě ze dne 2. 12. 2013 (58 755,89 Kč/252 cps) výše úhrady za 10 mg prednisonu/den a výše úhrady za 150 mg azathioprinu/den byla aktualizována dle výše úhrady platné k 1. 1. 2014 byl upraven odhad počtu léčených pacientů, který vychází z poměru pacientů s mírnou až středně těžkou IPF vs. s těžkou IPF. V předložené žádosti ze dne 24. 1. 2013 žadatel kalkuloval, že větší počet pacientů je zastoupen ve skupině se závažnou IPF, nicméně z reálné klinické praxe v ČR a i z jiných zemí vyplývá, že je spíše větší zastoupení pacientů s mírnou až středně těžkou IPF z důvodu založení center IPF a zlepšení diagnostiky onemocnění, proto žadatel upravil (zvýšil) předpokládaný počet pacientů léčených pirfenidonem. Aktualizovaný odhad dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění uvádí následující tabulka:

Počet léčených pacientů Celkový dopad do rozpočtu (Kč)

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

183

213

244

275

287

139 520 691

163 000 646

186 552 043

210 185 111

219 901 812

Stanovisko Ústavu: Ústav uvádí, že při odhadu počtu léčených pacientů žadatel vycházel mimo jiné také z odhadu panelu expertů a z registru IPF realizovaného Českou pneumologickou a ftizeologickou společností. Tyto podklady žadatel v předmětné žádosti nepředložil, a proto není možné tato data vstupující do analýzy dopadu na rozpočtu přezkoumat. K odhadu počtu léčených pacientů předmětným přípravkem Ústav dále podotýká, že Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve stanovisku ze dne 18. 7. 2013 uvedla, že v České republice odhaduje počet pacientů s IPF na 2000 nemocných, z nichž je k léčbě pirfenidonem indikována třetina až čtvrtina pacientů. Tomuto odhadu odborné společnosti by odpovídal počet pacientů léčených pirfenidonem v rozmezí 500 až 666. Ústav k tomu dodává, že počet léčených pacientů v klinické praxi bude mimo jiné také předmětem sběru dat v rámci registru pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v České republice. Současně bude také ověřena penetrace posuzovaného přípravku na trh v České republice. Tato data budou vyžadována v další žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady předmětného léčivého přípravku. Náklady na léčbu přípravkem ESBRIET POR CPSDUR252(4X63)X267MG kalkuluje žadatel v předložené analýze ve výši 58 755,89 Kč (CKS) na 28 dní. V této hodnotící zprávě je výše úhrady stanovena ve výši 62 182,89 Kč (CKS), a proto Ústav kalkuloval pomocí předloženého modelu dopad do rozpočtu s výší úhrady pro konečného spotřebitele v této výši. Výsledky dopadu do rozpočtu jsou pak uvedeny v tabulce níže.

Počet léčených pacientů Celkový dopad do rozpočtu (Kč)

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

183

213

244

275

287

147 680 610

172 530 071

197 453 706

222 461 745

232 736 897

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav k předloženému odhadu dopadu do rozpočtu uvádí, že nejistota v podobě počtu léčených pacientů by měla být odstraněna během sběru dat v běžné klinické praxi. K výsledkům analýzy dopadu na rozpočet Ústav uvádí, že uvedený dopad na rozpočet Ústav považuje za velmi vysoký a doporučuje proto držiteli rozhodnutí o registraci, aby uzavřel se zdravotními pojišťovnami dohodu o sdílení rizik, kde by dopad na rozpočet byl limitován. V případě stanovení trvalé úhrady by byl takový dopad na rozpočet zásadně přitěžujícím parametrem, který Ústav hodnotí v souladu s §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V případě dočasné úhrady v režimu VILP však tuto skutečnost Ústav nepovažuje za překážku pro stanovení výše a podmínek úhrady. Podmínky úhrady: Návrh žadatele ze dne 28. 3. 2014: S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TL CO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku Esbriet v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav vyhodnotil rozdíl účinnosti placeba a pirfenidonu v léčbě IPF jako malý z důvodů, které jsou podrobně uvedeny v tomto hodnocení v části Terapeutická zaměnitelnost. Zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití prokázáno nebylo. Obdobný závěr uvádí také doporučený postup léčby IPF Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011. S ohledem také na značnou nákladnost posuzované terapie je nezbytné v indikačním omezení definovat populaci pacientů, která bude z léčby pirfenidonem nejvíce profitovat. Ústav uvádí, že v souhrnné analýze studií PIPF-004 a PIPF-006 (4) bylo zaznamenáno ve skupině s pirfenidonem oproti pacientům s placebem statisticky významně nižší snížení FVC o alespoň 10 % (21 % vs. 31 %; p=0,003) a nižší rozdíl změny 6MWT (-52,8 vs. -76,8; p=0,0009). Benefit léčby pirfenidonem je doložen pro pacienty s mírnou až středně závažnou IPF, kteří jsou definováni charakteristikami ze studií CAPACITY. Pacienti zahrnutí do registračních studií museli mít FVC ≥ 50 %, DLCO ≥ 35 % a 6MWT ≥ 150 m. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ve stanovisku ze dne 10. 4. 2013 a 18. 7. 2013 uvedla, že největší benefit z léčby pirfenidonem budou mít pacienti s mírnou až středně pokročilou IPF (FVC ≥ 50-80 % a/nebo TLCO ≥ 35 %). Ústav k tomu uvádí, že zkratka TLCO označuje schopnost plic vyměňovat dýchací plyny přes alveolokapilární membránu. Jiné označení pro totéž je tzv. „difuzní kapacita plic“ (zkratka DL CO), která je používána zejména ve Spojených státech amerických. Evropská respirační společnost (ERS) upřednostnila označení transfer faktor (TLCO), protože v sobě vyjadřuje řadu procesů, které probíhají při výměně plynů mezi alveoly a kapilární krví, nikoliv jen plicní difúzi (15). Z tohoto důvodu Ústav použil ve znění indikačního omezení parametr transfer faktor a nikoliv difúzní kapacita plic. Ústav dále do indikačního omezení zahrnul hodnotu FVC v rozmezí 50 – 80 % s ohledem na vyjádření odborné společnosti ze dne 18. 7. 2013, že tito pacienti budou z léčby pirfenidonem nejvíce profitovat, neboť se dá předpokládat, že u těchto nemocných je střední doba přežití kratší než 24 měsíců. Odborná společnost se dále v této souvislosti odkazuje na článek Du Bois 2011 (11), který uvádí, že F-CAU-003-06N/13.04.2012


je významný rozdíl ve středním přežití mezi pacienty s FVC nad 80 % oproti těm, kteří již mají plicní funkce (VC) snížené pod 80 %. Pacienti zahrnutí do studií CAPACITY museli také splňovat kritérium 6MWT ≥ 150 m. Česká pneumologická a ftiseologická společnost ve stanovisku ze dne 5. 5. 2013 uvedla, že 6MWT je závislý na podmínkách provedení a momentálním stavu pacienta. Tento test je v reálné praxi používán omezeně a to z důvodu, že není proveditelný u všech pacientů. Vzhledem k tomu, že IPF suverénně nejčastěji postihuje pacienty ve věkovém rozmezí 60-85 let, lze očekávat, že někteří pacienti nebudou schopni fyzický test absolvovat vůbec, neboť neujdou minimálně 150 metrů z důvodu, že mají postižení pohybového aparátu (artróza, endoprotézy), případně jiné přidružené nemoci (ischemická choroba dolních končetin, ischemická choroba srdeční, obezita atd.). S ohledem na to, že dle stanoviska odborné společnosti se 6MWT v klinické praxi v podmínkách ČR používá omezeně, Ústav tuto podmínku do indikačního omezení nezahrnul. Ústav dále uvádí, že na základě návrhu žadatele zahrnul do indikačního omezení také podmínku nekuřáctví s ohledem na to, že dle schváleného SPC činila u kuřáků expozice pirfenidonem 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Ústav dále konstatuje, že v souladu s ustanovením § 34 odst. 1 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. je nezbytné v indikačním omezení specifikovat také pravidelné zhodnocení úspěšnosti léčby a její ukončení v případě neúčinnosti. Dle českého i mezinárodního doporučení (3, 6, 7) je vhodný interval pro pravidelné monitorování FVC a DLCO 3 až 6 měsíců. Ústav proto navrhuje zahrnout do indikačního omezení pravidelné posouzení úspěšnosti léčby pirfenidonem po 6 měsících. Ústav dále navrhuje zahrnout do indikačního omezení ukončení léčby v případě, že není dostatečně účinná. Ústav s ohledem na konsenzus všech účastníků řízení navrhuje ukončení léčby, pokud dojde od předchozí kontroly k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na začátku terapie pirfenidonem (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Ústav k tomu dále dodává, že k definici ukončení léčby přistoupil také z důvodu, že pro pacienty, u kterých dojde k progresi onemocnění, nebyl prokázán žádný benefit léčby (zlepšení kvality života, snížení morbidity nebo prodloužení celkového přežití), a proto není u těchto pacientů důvodné v této nákladné terapii pirfenidonem pokračovat. Ústav dále uvádí, že se stanoveným zněním podmínek úhrady vyjádřili souhlas všichni účastníci řízení i odborná společnost. Předmětný přípravek je posouzen jako vysoce inovativní léčivý přípravek, a proto v souladu s ustanovením § 39 odst. 1 a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav navrhuje stanovit podmínku úhrady „S“. Léčba předmětnými léčivými přípravky představuje vysoce nákladnou terapii. S cílem účelného vynakládání prostředků veřejného zdravotního pojištění byla stanovena v souladu s ustanovením § 33 odst. 4 i podmínka úhrady „W“ pro možnost kontroly plnění indikačního omezení. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) téhož zákona a ustanovení § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 1 písm. 4, § 34 odst. 2, § 39 odst. 1, 2, a 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí F-CAU-003-06N/13.04.2012


kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci).

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a rozhodl o stanovení výše a podmínek úhrady předmětného léčivého přípravku z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

K výroku č. 1.: Ústav léčivému přípravku: Kód SÚKL 0168250



stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 51 349,73 Kč. Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona. Ústav nejprve zjišťoval cenové reference v období 21 dnů od zahájení správního řízení. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (48398,15 Kč), Švédsko (57694,14 Kč) a Belgie (58542,47 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zjišťovány přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (dále jen „vyhláška“). Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Nalezená cena výrobce ve Francii (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Od velkoobchodní ceny nalezené ve Švédsku (SEK) byla odečtena marže distributora 2,70 %. Výsledná cena výrobce v zahraniční měně byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Nalezená cena výrobce v Belgii (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Po uplynutí 2 kvartálů od zahájení správního řízení Ústav znovu vyhledal ceny léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky. Cena ve Francii (EUR) byla nalezena na úrovni ceny výrobce. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Finsku (EUR) byla odečtena marže distributora 4,00 %. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce i informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (48398,15 Kč), Finsko (50011,86 Kč) a Velká Británie (55639,17 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0168250

Název LP ESBRIET POR CPS DUR 252(4X63)X267MG

Maximální cena 51349,73 Kč

Návrh žadatele 57673,06 Kč

Ústavem stanovená výše maximální ceny výše uvedeného léčivého přípravku je nižší než návrh žadatele a pro výši maximální ceny je proto rozhodný návrh Ústavu.

K výroku č. 2.: Ústav léčivý přípravek: Kód SÚKL 0168250

F-CAU-003-06N/13.04.2012




nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 51 263,54 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy takto: Léčivý přípravek Síla Velikost Cena výrobce* Cena Země balení výrobce/jednotku lékové formy ESBRIET 267 mg 252 51263,54000000 203,4268 Kč Francie POR CPS DUR tobolek Kč 252(4X63)X267MG * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 267 mg (POR CPS DUR 252(4X63))

51263,5400 Kč

Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (51263,54 Kč) je nižší, než návrh žadatele (53190,88 Kč), a proto výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav dále stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TL CO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). F-CAU-003-06N/13.04.2012


Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí, na základě souhlasu všech účastníků řízení i odborné společnosti, Ústav stanovil podmínky úhrady ve výše uvedeném znění. Ústav znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k tomuto znění podrobněji rozebírá v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a v ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Odůvodnění stanovení délky dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku je uvedeno v odstavci „Posouzení inovativnosti“ v tomto rozhodnutí.

K výroku č. 3.: Ústav léčivému přípravku: Kód SÚKL 0168249



stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 13 047,74 Kč. Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona. Ústav nejprve zjišťoval cenové reference v období 21 dnů od zahájení správního řízení. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (12099,54 Kč). Švédsko (15189,09 Kč) a Dánsko (17003,78 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zjišťovány přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (dále jen „vyhláška“). Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše je nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Nebyla zjištěna nejvyšší cena výrobce na základě písemného ujednání podle ustanovení § 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, která by byla nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Ústav tak stanovil maximální cenu výrobce ve výši průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Od velkoobchodní ceny nalezené ve Švédsku (SEK) byla odečtena marže distributora 2,70 %. Výsledná cena výrobce v zahraniční měně byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Od velkoobchodní ceny nalezené v Dánsku (DKK) byla odečtena marže distributora 6,50 %. Výsledná cena výrobce v zahraniční měně byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Po uplynutí 2 kvartálů od zahájení správního řízení Ústav znovu vyhledal ceny léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 4 odst. 3 vyhlášky. Cena ve Francii (EUR) byla nalezena na úrovni ceny výrobce. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Finsku (EUR) byla odečtena marže distributora 4,00 %. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce i informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (10/2012–12/2012). Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (12099,54 Kč), Finsko (13134,03 Kč) a Velká Británie (13909,65 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0168249

Název LP ESBRIET POR CPS DUR 63(1X21+1X42)X267MG

Maximální cena 13047,74 Kč

Návrh žadatele 14653,20 Kč

Ústavem stanovená výše maximální ceny výše uvedeného léčivého přípravku je nižší než návrh žadatele a pro výši maximální ceny je proto rozhodný návrh Ústavu. F-CAU-003-06N/13.04.2012


K výroku č. 4.: Ústav léčivý přípravek: Kód SÚKL 0168249


Doplněk názvu POR CPSDUR63X(1X21+1X42)X267MG

nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 12 815,89 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy takto: Léčivý přípravek Síla Velikost Cena výrobce* Cena Země balení výrobce/jednotku lékové formy ESBRIET 267 mg 63 12815,89000000 203,4268 Kč Francie POR CPS DUR tobolek Kč 63X(1X21+1X42)X267MG * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 267 mg (POR CPS DUR 63X(1X21+1X42))

12815,8900 Kč

Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (12815,89 Kč) je nižší, než návrh žadatele (13297,72 Kč), a proto výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav dále stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 4, § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 2, § 39 odst. 1 a § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S F-CAU-003-06N/13.04.2012


P: Léčba pirfenidonem je hrazena u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF), u kterých je usilovná vitální kapacita plic (FVC) v rozmezí 50 – 80 %, mají transfer faktor (TLCO) ≥ 35 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o ≥ 10% absolutních hodnot a pokles TLCO o ≥ 15 % absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Odůvodnění: Jak je uvedeno výše v odůvodnění v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí, na základě souhlasu všech účastníků řízení i odborné společnosti, Ústav stanovil podmínky úhrady ve výše uvedeném znění. Ústav znění podmínek úhrady a skutečnosti vedoucí k tomuto znění podrobněji rozebírá v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a v ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Odůvodnění stanovení délky dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku je uvedeno v odstavci „Posouzení inovativnosti“ v tomto rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní F-CAU-003-06N/13.04.2012


moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

otisk úředního razítka

PharmDr. Lenka Vostalová PhD. v.r. Vedoucí oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 15.6.2014 Vyhotoveno dne 16.6.2014 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents