STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 6.3.2014

SP. ZN. SUKLS240600/2012 Č.jedn. sukl40894/2014

VYŘIZUJE

DATUM

PharmDr. Hana Pfafová Ph.D.

6.3.2014

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 31.10.2012 společností UCB Pharma Limited IČ: 00209905 Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: 45786950 Thámova 11-13, 186 00 Praha 8 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9 písm. e), § 39b, § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) F-CAU-003-36N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 32)

zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá tuto žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku SUKL kód

0025444

Název přípravku

Doplněk názvu

XYREM 500 MG/ML POR SOL 1X180ML

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS240600/2012, s těmito účastníky řízení: UCB Pharma Limited IČ: 00209905 Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: 45786950 Thámova 11-13, 186 00 Praha 8 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena F-CAU-003-36N/13.04.2012


MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne 31.10.2012 byla Ústavu doručena žádost společnosti UCB Pharma Limited IČ: 00209905 Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: 45786950 Thámova 11-13, 186 00 Praha 8 (dále jen „žadatel“) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: SUKL kód

0025444

Název přípravku

Doplněk názvu


Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS240600/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 15.11.2012 bylo Ústavu doručeno podání žadatele, ve kterém žadatel předložil analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet léčivého přípravku Xyrem v terapii narkolepsie s kataplexií. Dne 18.1.2013 Ústav vydal Výzvu k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí, ve kterém žadatele vyzval k úpravě a doplnění předložené analýzy nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu a doplnění údajů z reálné klinické praxe předložením zprávy z klinického pracoviště a usnesením stanovil žadateli lhůtu 10 dní od doručení tohoto usnesení. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Dne 25.1.2013 Ústav obdržel žádost žadatele ze dne 25.1.2013 o prodloužení lhůty k Výzvě k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí o 15 dnů. Žadatel uvedl, že získání a zpracování požadovaných údajů je časově náročné a lhůta 10 dní stanovená usnesením ze dne 17.1.2013 není dostatečná. Dne 30.1.2013 Ústav vydal usnesení, kterým prodloužil tuto lhůtu o 15 dní do dne 18.2.2013. Dne 11.2.2013 bylo Ústavu doručeno vyjádření České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu (dále jen „ČSVSSM“) ze dne 4.2.2013 k léčbě narkolepsie léčivým přípravkem Xyrem. ČSVSSM uvedla, že proti všem příznakům narkolepsie s kataplexií se používá oxybát sodný. Je jedním z dosud používaných léků (druhým je stimulans modafinil), které mají ověřený účinek a bezpečnost na úrovni 1 (Centre for evidence based medicine 2007). Evropský a český klinický standard pro léčbu narkolepsie s kataplexií uvádí oxybát sodný, jehož účinnost a bezpečnost byla prokázána studiemi hodnocenými na úrovni 1. ČSVSSM připomíná, že je dokladováno, že oxybát sodný zlepšuje funkční schopnosti nemocných s narkolepsií, což je podstatné pro kvalitu jejich života. Dále pak uvádí, že oxybát sodný byl zaveden do české medicíny nikoliv jako standardní lék, ale jako ultimum refugium pro nemocné s narkolepsií a kataplexií, kteří nemohou být dobře léčeni jinou medikací. Dále ČSVSSM uvádí, že oxybát sodný byl jako lék pro malou vybranou skupinu nemocných akceptován Všeobecnou zdravotní pojišťovnou (dále jen „VZP“) a byla domluvena skupina maximálně 20 nemocných jejichž léčba bude zdravotní pojišťovnou hrazena a zároveň byla určena dvě centra, kde bude možné lék předepisovat (Neurologická klinika 1.LF UK a VFN a Neurologická klinika FN Brno v Bohunicích). Od dubna 2012 se stal léčivý přípravek Xyrem tzv. centrovým lékem. Z důvodů velké administrativní zátěže a časové náročnosti péče o tyto pacienty nezačal být na brněnském pracovišti předmětný přípravek vůbec předepisován a pražské pracoviště nikdy nedosáhlo počtu 20 nemocných. ČSVSSM zdůrazňuje „centrový“ charakter léku, jehož cena a dohled zdravotní pojišťovny brání, aby se zvýšil počet pracovišť nad dvě republiková centra, a aby se zvýšil počet léčených nemocných (pracoviště nemůže centrový lék předepisovat, pokud na něj nemá přidělený rozpočet, a může léčit jen do výše tohoto rozpočtu). Dle ČSVSSM léčivý přípravek Xyrem nelze v našich podmínkách srovnávat s jinou medikací, protože se jedná o lék pro nemocné, kde ostatní léčba selhává a ve většině případů léčených Xyremem u nás, ale i jinde v Evropě není jiná léčba možná. Srovnání efektivity a nákladového přínosu u nemocných léčených Xyremem je v našich podmínkách zavádějící, neboť nemocní na Xyremu patří mezi nejvážněji postižené touto chorobou, někdy nejsou ani na oxybátu sodném dokonale kompenzováni a často užívají ještě další léky proti narkolepsii. Všichni přicházejí s jinou terapií, na oxybát sodný jsou postupně převáděni nebo se postupně hledá optimální kombinace léčby. ČSVSSM shrnuje, že bariéry v preskripci Xyremu na úrovni zdravotnických zařízení a zdravotních pojišťoven jsou velmi silné a dokonale brání rozšíření této léčby u dalších nemocných. Na druhou stranu je Xyrem efektivní moderní lék, který léčí všechny příznaky narkolepsie s kataplexií a pro některé nemocné je jedinou efektivní léčbou, a proto je žádoucí zachovat léčivý přípravek Xyrem pro nejpotřebnější nemocné v ČR. Ústav k tomu uvádí, že stanovisko odborné společnosti je součástí podkladů pro vydání rozhodnutí a k některým bodům se Ústav vrací v dále v tomto rozhodnutí. Ústav dále dodává, že pro účely stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění je v souladu s platnou legislativou vyžadováno prokázání nákladové efektivity posuzovaného přípravku. Analýza nákladové efektivity předložená žadatelem neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně uvedeny v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Dne 15.2.2013 obdržel Ústav žádost žadatele ze dne 15.2.2013 o opětovné prodloužení lhůty k Výzvě k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí stanovené usnesením F-CAU-003-36N/13.04.2012


č.j. sukl19178/2013 ze dne 30.1.2013. Žadatel uvedl, že ke splnění požadavků Ústavu připravuje novou analýzu dat z reálné klinické praxe a analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet (v rámci zachování kvality podle aktuálních metodik Ústavu se jedná o poměrně časově náročné kalkulace), a proto opět žádá o prodloužení lhůty pro předložení důkazů o dalších 10 dnů. Dne 18.2.2013 Ústav žádosti žadatele ze dne 15.2.2013 vyhověl a usnesením ze dne 18.2.2013 lhůtu prodloužil o dalších 10 dnů do dne 28.2.2013. Dne 28.2.2013 obdržel Ústav odpověď žadatele na Výzvu k součinnosti poskytování informací ze dne 17.1.2013. Ústav se k tomuto podání žadatele a předloženým důkazům vyjadřuje v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet v tomto rozhodnutí dále. Dne 19.4.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS240600/2012, č.j. sukl75430/2013 ze dne 19.4.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 3.5.2013 obdržel Ústav podání žadatele ze dne 2.5.2013, ve kterém účastník řízení žádá o přerušení předmětného správního řízení z důvodu projednání možností zajištění terapie pro pojištěnce léčivým přípravkem Xyrem s ostatními účastníky řízení v návaznosti na hodnotící zprávu ze dne 19.4.2013. Dne 15.5.2013 Ústav usnesením přerušil na žádost žadatele předmětné správní řízení do doby uplynutí 50 dnů nebo do dne, kdy žadatel požádá o pokračování v řízení. Dne 9.7.2013 Ústav obdržel podání žadatele ze dne 9.7.2013, ve kterém účastník uvádí, že podle výkladu Ústavu byla hranice ochoty platit určena metodikou CHOICE Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2003, podle níž je intervence s hodnotou ICER vyšší než trojnásobek HDP na osobu považována za nákladově neefektivní. Žadatel uvádí, že platné právní předpisy, včetně podzákonných norem a oficiálních metodik Ústavu a Ministerstva zdravotnictví s pojmem hranice ochoty platit nijak nepracují, dokonce jej ani nezmiňují. Dle názoru žadatele nelze zastaralou metodiku WHO z roku 2003 považovat za jakkoliv závaznou a směrodatnou pro stanovení hranice ochoty platit v České republice v roce 2013. Žadatel se domnívá, že Ústav nesprávně interpretuje ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve kterém se za nákladově efektivní léčivý přípravek považuje takový přípravek, pokud je poměr nákladů a přínosů srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Žadatel uvádí, že se jedná o tzv. implicitní hranici ochoty platit, která je určena historickými rozhodnutími Ústavu podle platné legislativy. Při aplikaci tohoto ustanovení je tak třeba nejprve provést srovnání s jinými terapeutickými postupy, které jsou již z prostředků zdravotního pojištění hrazeny ve smyslu inkrementálního poměru nákladů a přínosů (ICER). Až v případě, že Ústav prokáže, že tento poměr je pro hodnocené léčivo vyšší než u minulých rozhodnutí, kde se nákladová efektivita posuzovala, může zmíněné ustanovení aplikovat. Protože ale Ústav žádné takové srovnání s minulými právní moc nabitými verdikty neprovedl a spojil toto konstatování s nerelevantní a zastaralou metodikou WHO, považuje žadatel postup Ústavu za nezákonný. Ústav k tomu uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně popsány v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Námitku týkající se aplikace hranice ochoty platit ve výši trojnásobku HDP na osobu, považuje proto Ústav již za irelevantní. Žadatel dále uvádí, že Ústav nevyváženě aplikoval ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve kterém jsou definována kritéria posuzována při stanovení výše a podmínek úhrady. Ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění uvádí, že vedle hodnocení účastníkem předložené nákladové efektivity je nutné vzít v úvahu i jiné parametry, které ve svém hodnocení Ústav neposoudil. F-CAU-003-36N/13.04.2012


a) terapeutická účinnost a bezpečnost: Léčivý přípravek Xyrem má velmi dobře prokázanou účinnost z randomizovaných klinických studií, ve kterých ve sledovaných parametrech (počet a závažnost kataplexií, počet neplánovaných denních usnutí, počet nočních probuzení, apod.) významně zlepšil zdravotní stav pacientů ve srovnání s placebem. Tato účinnost byla prokázána i v podmínkách reálné klinické praxe České republiky, když klíčové parametry narkolepsie byly zlepšeny o 50 i více procent. Terapeutická hodnota léčivého přípravku Xyrem byla rovněž prokázána v rámci dlouhodobého časového horizontu pomocí farmakoekonomického modelu. V časovém horizontu 10 let bylo při terapii Xyremem získáno +0,56 roku života v maximální kvalitě (QALY), což znamená i ve srovnání s jinými léčivy vysoký přínos. b) závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen: Narkolepsie s kataplexií u pacientů refrakterních na veškerou předchozí léčbu, je velmi závažným a progresivním onemocněním, které zásadním způsobem snižuje kvalitu života a vede k invalidizaci a ztrátě soběstačnosti pacientů. c) nahraditelnost jiným léčivým přípravkem: Léčivý přípravek Xyrem dnes nemá ve své indikaci rezistentní narkolepsie s kataplexií léčebnou alternativu. Sodium oxybát je poslední možností léčby pacientů s narkolepsií a kataplexií, u kterých byly vyčerpány všechny předchozí alternativy. d) předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění: Očekávaný dopad na rozpočet zdravotního pojištění bude velmi mírný, protože se jedná o velmi limitovanou a přesně definovanou populaci pacientů. Léčba je určena celkem 13 pacientům ročně s mírným potenciálním nárůstem v následujících 5 letech. Roční náklady zdravotních pojišťoven byly stanoveny na částku kolem 3,8 mil. Kč. Ústav k tomu uvádí, že ve 2. hodnotící zprávě ze dne 10.1.2014 provedl opětovné posouzení podkladů předložených v předmětném správním řízení a dospěl k závěru, že předložená analýza nákladové efektivity neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně popsány v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Námitku týkající se nevyvážené aplikace ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, považuje proto Ústav již za irelevantní. Ústav dále dodává, že dle výsledků neintervenčního sledování realizovaného v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku považuje Ústav klinický benefit oxybátu sodného pro české pacienty za nedostatečně doložený, neboť data z neintervenčního sledování jsou nejistá a nemající dostatečnou validitu s ohledem na skutečnosti, které jsou popsány v tomto rozhodnutí dále zejména v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Z výsledků neintervenčního sledování je zřejmá špatná spolupráce pacientů při léčbě, když po zahájení terapie oxybátem sodným se ke druhé návštěvě po 6 měsících dostavilo pouze 5 pacientů z 15 nemocných. Následovala návštěva u lékaře po více než 12 měsících, které se zúčastnilo 8 pacientů. Ústav k tomu uvádí, že z výsledků předložených žadatelem není zřejmé, jaké byly důvody nespolupráce pacientů při terapii oxybátem sodným, zda se pacientům léčba jevila jako nedostatečně účinná nebo zda například o terapii neměli zájem z důvodu méně závažné formy onemocnění. Dále bylo v českém registru na základě parametru Epworthské škály spavosti u všech nemocných léčených oxybátem sodným zaznamenáno zlepšení, a proto byli z tohoto hlediska všichni pacienti považováni za respondéry. Ústav k tomu poznamenává, že z předložených výsledků však není zřejmé, zda toto zlepšení bylo u všech pacientů klinicky významné a jakým způsobem bylo zlepšení hodnoceno. Z dat předložených žadatelem se zdá, že pouze stačilo, aby byla při léčbě oxybátem sodným zaznamenána nižší hodnota Epworthské škály oproti stavu před terapií a pacient byl považován za respondéra bez zohlednění klinické významnosti zlepšení zdravotního stavu. Žadatel dále na základě výsledků z registru uvedl, že průměrná Epworthská škála spavosti byla před léčbou oxybátem sodným ve výši 18,2 a po 12 a více měsících léčby poklesla na hodnotu 14,3. Ústav k tomu poznamenává, že za nadměrnou denní spavost se považuje hodnota 10 a vyšší. Žadatel dále uvádí, že průměrný počet kataplexií za týden byl před léčbou 17,9 a po 12 a více měsících léčby poklesl na 3,0. K tomuto údaji Ústav uvádí, že není jasné, zda došlo k poklesu výskytu závažných kataplexií. Žadatel pouze uvedl, že průměrná závažnost kataplexií byla před léčbou v průměru ve výši 1,6 a po 12 a více měsících terapie poklesla na 1,0. Tento údaj je však zcela nepřezkoumatelný, když není jasné, jaké kataplexie byly považovány za závažné a jakým způsobem byla závažnost kataplexií vyhodnocována. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústav dále dodává, že z výsledků neintervenčního hodnocení dále není jasné, zda léčba oxybátem sodným zlepšuje kvalitu života českých pacientů, přičemž s ohledem na charakter onemocnění považuje Ústav tento parametr účinnosti za významný. Na základě výše uvedených skutečností a z důvodů, které jsou dále popsány v tomto hodnocení, považuje Ústav benefit léčby oxybátem sodným v podmínkách reálné klinické praxe České republiky za nedostatečně prokázaný. Dne 11.7.2013 Ústav vyrozuměl účastníky správního řízení o pokračování v předmětném řízení ode dne 10.7.2013, neboť dne 9.7.2013 uplynulo datum, do kterého bylo řízení přerušeno. Dne 10.1.2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS240600/2012, č.j. sukl5728/2014 ze dne 10.1.2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 14.1.2014 obdržel Ústav vyjádření České neurologické společnosti (dále jen „ČNS“) ze dne 14.1.2014, ve kterém odborná společnost uvádí, že oxybát sodný je lék proti narkolepsii s kataplexií s nejlépe doloženou efektivitou a bezpečností. Léčivý přípravek Xyrem je užíván ve všech zemích s rozvinutým zdravotnictvím a je veden jako důležitý lék při léčení narkolepsie s kataplexií v recentních doporučeních a guidelines, včetně evropských a českých. Odborná společnost uvádí, že nelze očekávat dokonalá data u léku, který je k dispozici jen pro malý počet nejkomplikovaněji kompenzovatelných nemocných s danou chorobou v zemi o počtu obyvatel jako má ČR. V každém případě pokles počtu kataplexií z 18 za týden na 3 je pro nemocného zázračné zlepšení stavu. ČNS se domnívá, že posuzovaný přípravek má v ČR zůstat pro omezený počet nemocných jako hrazený lék z následujících důvodů: Xyrem je jeden ze dvou registrovaných léků proti narkolepsii s kataplexií (spolu s modafinilem, který ovlivňuje jen spavost). Xyrem je jediný lék registrovaný proti kataplexii. Oxybát sodný je jediný lék potlačující všechny příznaky narkolepsie s kataplexií a je v některých případech jediný lék, který nemocnému snižuje tíži jeho onemocnění. Diskuse nad výsledky sběru dat o hrstce nemocných léčených v ČR zamlžuje fakt, že oxybát sodný je efektivní lék, což dokazuje několik kvalitních studií. Omezený počet nemocných léčených Xyremem nepředstavuje významnou zátěž pro rozpočet. Ústav k námitce odborné společnosti, že oxybát sodný je užíván ve všech zemích s rozvinutým zdravotnictvím, uvádí, že systémy zdravotního pojištění jsou v jednotlivých zemích odlišné, a proto skutečnost, že posuzované léčivé přípravky byly zařazeny v některé z evropských zemí do systému úhrad, nemůže mít žádný vliv na stanovení výše a podmínek úhrady v České republice. Ústav dále dodává, že pro účely stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění je v souladu s platnou legislativou vyžadováno prokázání nákladové efektivity posuzovaného přípravku. Analýza nákladové efektivity předložená žadatelem neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně uvedeny v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav dále k námitce odborné společnosti, že nelze očekávat dokonalá data u léku, který je k dispozici jen pro malý počet nejkomplikovaněji kompenzovatelných nemocných s danou chorobou v zemi uvádí, že léčbu určenou pro výjimečné případy, kdy daná terapie představuje jedinou možnost léčby, uvádí, že v takových situacích zdravotní pojišťovna hradí v souladu s ustanovením § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění zdravotní péči, jinak zdravotní pojišťovnou nehrazenou a poskytnutí péče je vázáno na souhlas revizního lékaře. F-CAU-003-36N/13.04.2012


K námitce odborné společnosti, že oxybát sodný je jeden ze dvou registrovaných léků proti narkolepsii s kataplexií a že je jediný lék registrovaný proti kataplexii Ústav uvádí, že dle standardu pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) jsou pro symptomatickou léčbu kataplexií doporučeny následující možnosti léčby: klomipramin je v ČR lék volby pro potlačování kataplexie. Dalšími možnostmi terapie je podávání těchto léčivých látek: venlafaxin, tianeptin, citalopram, fluoxetin, selegilin, oxybát sodný a modafinil. Z těchto uvedených terapeutických možností jsou v indikaci narkolepsie s kataplexií registrovány a hrazeny z veřejného zdravotního pojištění přípravky s obsahem léčivé látky klomipramin (léčivé přípravky Anafranil) a modafinil (léčivý přípravek Vigil). K neintervenčnímu sledování realizovaného v ČR v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku a odhadu dopadu do rozpočtu se Ústav podrobněji vyjadřuje dále v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne 27.1.2014 obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne 27.1.2014, ve kterém účastník uvádí, že sběr dat v neintervenčním sledování probíhal retrospektivním způsobem, a proto ne všechny údaje od všech pacientů byly dohledány. Léčivý přípravek Xyrem vstoupil do režimu vysoce inovativního léčivého přípravku ještě předtím, než byl tento statut upraven ve smyslu povinnosti center nákladné léčby reportovat data prostřednictvím Národního referenčního centra. Z tohoto důvodu nebyl uspořádán prospektivní sběr dat, ale údaje byly sebrány zpětně na základě lékařské dokumentace. Dalším důvodem, proč došlo ke ztrátě dlouhodobých dat (po 6 a 12 měsíců od zahájení léčby) od sledovaných pacientů spočívá ve vlastním charakteru onemocnění. Pacienti s tímto onemocněním jsou vyřazeni z normálního fungování ve společnosti, protože nepredikovatelné záchvaty kataplexie významně omezují běžné denní aktivity. Tyto faktory také způsobují nízkou adherenci k léčebnému režimu a pacienti se nezřídka ztrácejí z dlouhodobého sledování. I přes výše uvedená fakta se žadatel domnívá, že doložená data z reálné klinické praxe přinášejí validní a reprezentativní údaje o pacientech léčených v České republice. Klíčové je zhodnocení účinnosti po 6 až 8 týdnech léčby, což je doba, kdy dochází k maximálnímu vyjádření efektu léčby. Ústav k tomu uvádí, že posuzovanému léčivému přípravku byla již stanovena dočasná úhrada v celkové délce trvání 36 měsíců (v řízeních vedených pod sp. zn. SUKLS146204/2009, SUKLS195964/2010, SUKLS243689/2011). V souladu s ustanovením § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění již tedy není možné posuzovanému léčivému přípravku stanovit výši a podmínky dočasné úhrady a v tomto řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS240600/2012 je posuzována žádost o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Ústav již v rozhodnutí č.j. sukl69802/2011 vydaném pod sp. zn. SUKLS195964/2010 a č.j. sukl92038/2012 vydaném pod sp. zn. SUKLS243689/2011 o stanovení dočasné úhrady žadatele výslovně upozorňoval, že pro další stanovení výše a podmínek úhrady bude vyžadovat údaje z reálné klinické praxe v České republice. Ústav doporučoval žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni, kde budou sledovány faktory pro zhodnocení úspěšnosti terapie podání předmětného přípravku pro léčbu narkolepsie s kataplexií u dospělých pacientů zejména v podmínkách klinické praxe v České republice se zohledněním relevantního klinického výstupu a případným hodnocením kvality života pacientů. Též Ústav uvedl, že bude požadovat prokázání nákladové efektivity v reálné klinické praxi. Žadatel tedy byl srozuměn se skutečností, že pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění bude nezbytné předložit data z klinické praxe v podmínkách České republiky. Ústav dále v této souvislosti doplňuje odkaz na rozhodnutí odvolacího orgánu ze dne 29.1.2014 č. j. MZDR 4709/2013 vydaném ke sp. zn. SUKLS133989/2012, ve kterém nadřízený správní orgán uvedl, že zařazení léčivých přípravků do systému trvalých úhrad musí být podloženo dostatečně spolehlivými daty o nákladové efektivitě a výsledcích léčby při použití v klinické praxi, sesbíranými v průběhu trvání režimu dočasné úhrady. V případě pochybností o spolehlivosti získaných dat, nelze rozhodnout o stanovení trvalé úhrady. K námitce žadatele, že dalším důvodem, proč došlo ke ztrátě dlouhodobých dat (po 6 a 12 měsíců od zahájení léčby), je skutečnost, že pacienti s daným onemocněním jsou vyřazeni z normálního fungování ve společnosti, protože nepredikovatelné záchvaty kataplexie významně omezují běžné denní aktivity, Ústav uvádí, že právě s ohledem na charakter daného onemocnění by léčba oxybátem sodným měla mít pozitivní vliv na kvalitu života pacientů, a proto i pacient by měl mít o takovou terapii zájem. O tom však žadatelem předložená data z neintervenčního sledování nesvědčí, jak je podrobně uvedeno v tomto F-CAU-003-36N/13.04.2012


rozhodnutí dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. K námitce žadatele, že klíčové je zhodnocení účinnosti po 6 až 8 týdnech léčby, Ústav uvádí, že narkolepsie s kataplexií je celoživotní onemocnění, a proto Ústav považuje za relevantní především výsledky terapie v dlouhodobějším časovém horizontu. Do neintervenčního sledování byla zahrnuta data 15 pacientů, kteří absolvovali první návštěvu od zahájení léčby oxybátem sodným po 4-8 týdnech léčby. Další návštěva byla naplánována na 6 měsíců po započetí terapie, ale této návštěvy se zúčastnilo pouze 5 pacientů. Následovala návštěva u lékaře po více než 12 měsících, které se zúčastnilo 8 pacientů. Ústav k tomu uvádí, že z výsledků předložených žadatelem není zřejmé, jaké byly důvody nespolupráce pacientů při terapii oxybátem sodným, zda se pacientům léčba jevila jako nedostatečně účinná nebo zda o terapii neměli zájem například z důvodu méně závažné formy onemocnění. Žadatel dále k námitce Ústavu, že není jasné, jaké kataplexie byly v neintervenční sledování považovány za závažné, uvádí, že závažnost onemocnění, resp. relapsů příslušných onemocnění je běžně hodnocena „pouhým“ globálním hodnocením stavu onemocnění/komplikací prostřednictvím ošetřujícího lékaře. Tedy fakt, že byla závažnost kataplexií hodnocena pomocí několikastupňového hodnocení intenzity kataplexií, by neměl být překážkou pro vyhodnocení účinnosti předmětného přípravku. Ústav k tomu uvádí, že dle českého doporučení je kataplexie náhlá, symetrická částečná nebo úplná porucha svalového tonu nepostihující bránici, vyvolaná emocí nebo překvapením (nejčastěji smíchem). Kataplexie vyžadující léčbu se nevyskytují u všech nemocných a intenzita kataplexií se většinou v průběhu života snižuje. Mírné kataplexie, postihující nejčastěji obličejové svaly nepředstavují pro nemocného významný hendikep (5). Na druhou stranu závažné kataplexie bývají zásadním omezením pro velké množství povolání (4). Je proto zřejmé, že pro účely vyhodnocení klinického benefitu léčby oxybátem sodným pro české pacienty je relevantní hodnocení závažných kataplexií, které mohou například vést k pracovní neschopnosti. Naproti tomu mírné kataplexie léčbu obvykle nevyžadují a nemají významný vliv na kvalitu života pacientů. Žadatel uvedl, že v českém sledování byl průměrný počet kataplexií za týden před léčbou 17,9 a po 12 a více měsících léčby klesl na 3,0. Není však jasné, zda došlo k poklesu výskytu závažných kataplexií. Žadatel pouze uvedl, že průměrná závažnost kataplexií byla před léčbou v průměru ve výši 1,6 a po 12 a více měsících terapie poklesl na 1,0. Tento údaj je však zcela nepřezkoumatelný, když není jasné, jaké kataplexie byly považovány za závažné a jakým způsobem byla závažnost kataplexií vyhodnocována. Žadatel v souvislosti s komentářem Ústavu, že z výsledků neintervenčního sledování není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni, namítá, že rozdíl v nákladech na hospitalizační péči u oxybátu sodného a komparátoru (standardní léčba) činil cca 0,1 % rozdílu v celkových nákladech na hodnocenou a komparovanou intervenci. Tento téměř nulový vliv tohoto vstupu (nákladů, resp. spotřebované hospitalizace) je pak patrný i z výsledků analýzy sensitivity v dodaném reportu ze dne 28. 2. 2013. Z tohoto důvodu nepovažuje žadatel tento argument Ústavu za relevantní vzhledem k celkovým výsledkům analýzy nákladové efektivity. Ústav k tomu uvádí, že žadatel v rámci nákladů v předložené analýze kalkuloval mimo jiné také náklady čerpané v rámci hospitalizační péče. Spotřebovaná hospitalizační péče byla pro účely analýzy nákladové efektivity odvozena ze studie Dodel 2004. V této studii bylo zjištěno, že 17,3% pacientů bylo hospitalizováno následkem svého onemocnění – narkolepsie s kataplexiemi, průměrná doba hospitalizace byla 3,5 dní. Z výsledků neintervenčního sledování v podmínkách ČR však není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni z důvodu narkolepsie a tedy zda data související s hospitalizační péčí použitá v předložené farmakoekonomické analýze odpovídají také klinické praxi v České republice. Ústav k tomu dále dodává, že lze souhlasit s žadatelem, že dle předložené analýzy senzitivity mají náklady na nemocniční péči velmi nízký vliv na výsledek farmakoekonomického hodnocení, nicméně to nemění nic na skutečnosti, že všechny vstupy analýzy nákladové efektivity by měly být přezkoumatelné a řádně odůvodněné, což v tomto případě není. Žadatel dále uvádí, že data o kvalitě života pacientů byla převzata ze studie Hayduk 2001, kde byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36. Hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou F-CAU-003-36N/13.04.2012


respondéři (vykazují zlepšení stavu s ohledem na snížení ataků kataplexií), byly odvozeny od hodnot naměřených na konci 6 měsíčního sledování, naopak hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou nonrespondéry byly odvozeny od hodnot naměřených v čase 0 – tedy před nasazením léčby oxybátem sodným. V rámci studie se 185 pacienty léčených pomocí oxybátu sodného po dobu 6 měsíců bylo zaznamenáno signifikantního zlepšení v rámci většiny domén SF-36 popisujících kvalitu života (Hayduk 2001). Ústav má tedy pravdu, když tvrdí, že přímo naměřená data o kvalitě života českých pacientů nejsou k dispozici. Žadatel se nicméně domnívá, že toto není metodicky na překážku k provedení analýzy nákladové efektivity, neboť data o kvalitě života (utilitě) pacientů mohou být převzata ze zahraničních zdrojů. Žadatel k tomu dále uvádí, že nemocní v českém sledování se podobají ve stupni závažnosti onemocnění pacientům, kteří byli zahrnuti ve studii, ze které pocházejí data o kvalitě života použitá v analýze. Žadatel dále uvádí, že v předložené analýze nákladové efektivity použil pro větev standardní léčby jako zdroj účinnosti hodnoty zaznamenané na začátku sledování před zahájení léčby oxybátem sodným. Důvodem byla skutečnost, že se jednalo o pacienty, kteří nedostatečně reagovali na předchozí terapii a terapie oxybátem sodným pro ně představovala poslední možnost volby. Ústav k tomu uvádí, že co se týče parametru kvality života, žadatel uvedl, že převzal data ze studie Hayduk 2001. Tato studie se dle ustanovení § 45 odst. 3 písm. d) vyhlášky č. 386/2011 Sb. řadí mj. mezi výsledky srovnávacích klinických studií. V rámci podkladů žadatel však předložil pouze abstrakt této studie, nikoliv její plné znění. Žadatel nepostupoval v souladu s ustanovením § 45 odst. 2 vyhlášky č. 386/2011 Sb., dle kterého musí rozsah dokumentace předkládané s žádostí o stanovení úhrady přípravku odpovídat současným poznatkům o přípravku a musí obsahovat veškeré informace týkající se přípravku bez ohledu na to, zda jsou pro něj příznivé nebo nepříznivé. Neuvedl tak všechny významné podrobnosti, které se týkají účinnosti, bezpečnosti a porovnání nákladů a přínosů spojených s použitím přípravku v běžné klinické praxi, ačkoliv k tomuto měl důkazní povinnost. Žadatel tento podklad nepředložil ani v rámci vyjádření k hodnotící zprávě ze dne 2.12.2013, ačkoliv byl na tuto skutečnost výslovně upozorněn a Ústavu se nepodařilo z veřejně přístupných zdrojů tento důkaz dohledat. Ústav proto nemůže přezkoumat, zda zdroje dat pro parametr kvality života (hodnoty utility) byly zvoleny správně s ohledem na cílovou populaci pacientů a zda jsou tato data přenositelná také na české pacienty. Žadatel sice uvádí, že závažnost onemocnění byla u pacientů zahrnutých v českém sledování i ve studii Hayduk 2001 obdobná, nicméně tato informace není dostatečná, když nejsou známy podrobné údaje o klinickém sledování (např. místo sběru dat), o populaci zahrnutých pacientů (např. věk, pohlaví, etnická příslušnost, vstupní kritéria pacientů, předchozí a konkomitantní terapie, délka od diagnostiky onemocnění) nebo zda pacienti ukončovali léčbu z důvodu neúčinnosti nebo nežádoucích účinků. Ve studii Hayduk 2001 byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36, přičemž dle výsledků, které žadatel předložil pouze ve formě abstraktu, bylo zaznamenáno zlepšení v oblasti tělesných funkcí ze skóre 44,26 na 46,06 (p<0,05) a v oblasti mentálních funkcí ze skóre 39,55 na 44,31 (p<0,05). Ústav k těmto výsledků poznamenává, že není zřejmé, zda lze tyto výsledky považovat za klinicky významné, které by významným způsobem ovlivňovaly život pacientů jako např. podstatné zmírnění symptomů choroby nebo míru invalidity. Ústav dále dodává, že v neintervenčním českém sledování kvalita života pacientů hodnocena nebyla. Ústav dále doplňuje, že narkolepsie s kataplexií je celoživotní onemocnění, které negativně ovlivňuje kvalitu života nemocného. Zlepšení kvality života lze proto považovat za významný parametr, který hodnotí důsledky zavedení nové intervence do léčby narkolepsie s kataplexií, nicméně data týkající se kvality života pacientů, která vstupují do předložené analýzy nákladové efektivity, nelze z výše uvedených důvodů přezkoumat. K námitce žadatele, že v předloženém modelu byl použit pro větev standardní léčby jako zdroj účinnosti hodnoty zaznamenané na začátku sledování před zahájením léčby oxybátem sodným, Ústav poznamenává, že není zřejmé, zda ve skupině se standardní léčbou byl zohledněn přirozený vývoj onemocnění, kdy u některých nemocných kataplexie s postupem věku ztrácí intenzitu a frekvenci a u některých nemocných zcela vymizí (4). Nezohlednění této skutečnosti může vést k nadhodnocenému výsledku farmakoekonomické analýzy.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


K námitce Ústavu, že není zřejmé, na základě jakých podkladů žadatel v analýze uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %, žadatel uvádí, že účinnost oxybátu sodného, které je dosaženo v čase 6 měsíců dosahuje v čase 12 měsíců i lepších výsledků, a to přibližně o 20 %. Tento fenomén je konzistentně pozorován jak na datech z ČR, tak v literárních datech, proto žadatel v rámci modelací učinil tento předpoklad. Žadatel dále uvádí, že v rámci analýzy sensitivity alternativně uvažoval také zlepšení z 6 na 12 měsíců na úrovni 0 %, tedy že by výsledky dosažené v čase 6 měsíců již byly hypoteticky na stejné úrovni jako v čase 12 měsíců. Takto získaný ICER by pak dosahoval hodnoty 3,2 mil. Kč/QALY. Ústav k tomu uvádí, že není zřejmé, z jakého konkrétního podkladu žadatel vycházel, když v základním scénáři uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %. V žadatelem předloženém hodnocení nákladové efektivity se žadatel odkazuje pouze na studii U.S. Xyrem Multicenter Study Group; Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy; Sleep Medicine 5 (2004) 119–123, ve které nebyla kvalita života pacientů vůbec hodnocena. Uvedená studie sledovala dlouhodobou účinnost (v průměru 21 měsíců) oxybátu sodného v léčbě narkolepsie s kataplexií. Do sledování bylo zahrnuto 55 pacientů, kteří již byli léčeni oxybátem sodným po dobu alespoň 6 měsíců. Po úvodní fázi byli pacienti randomizováni k léčbě placebem nebo pokračovali v terapii oxybátem sodným v obvyklé dávce. Po dvou týdnech od randomizace byl u pacientů užívajících placebo zaznamenán signifikantní nárůst výskytu kataplexií (medián = 21; p< 0.001) ve srovnání s pacienty, kterým byla léčba ponechána. Ústav dále uvádí, že ve studii Hayduk 2001 byla kvalita života pacientů měřena po 6 měsících léčby oxybátem sodným. Data o zlepšení kvality života pro delší časové období (tedy více než 6 měsíců) tedy nemohla být ani z toho zdroje čerpána. Ústav k tomu dále uvádí, že žadatel ani ve vyjádření ze dne 27.1.2014 nespecifikoval, z jakého zdroje vycházel, když v základním scénáři uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %. Žadatel pouze konstatoval, že tento fenomén je konzistentně pozorován jak na datech z ČR, tak v literárních datech, ale tuto skutečnost nepodložil relevantními podklady, a proto jej nelze považovat za dostatečně odůvodněný. Ústav k tomu dodává, že základní nastavení farmakoekonomického hodnocení by mělo představovat nejběžnější a nejvíce pravděpodobný scénář, který je založený na nejvíce odůvodněných předpokladech. Ústav se proto domnívá, že úvaha žadatele nebyla v tomto ohledu správná a vede k nadhodnocenému výsledku základního scénáře předložené farmakoekonomické analýzy. Žadatel dále uvádí, že Ústav by měl při svém hodnocení dostupné evidence vycházet z podstaty onemocnění, jeho incidence, prevalence. Tyto aspekty by pak měly být promítnuty do požadavků na kvalitu a konzistenci dat. V neposlední řadě žadatel uvádí, že posuzovaný přípravek nabízí poslední možnost účinné léčby pacientů s narkolepsií s kataplexiemi. Žadatel dále uvádí, že oxybát sodný představuje intervenci s minimálním dopadem do rozpočtu plátců a na základě veškeré předložené evidence se žadatel domnívá, že oxybát sodný představuje intervenci s přidanou hodnotou. Ústav k tomu uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity neprokázala nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně vysvětleny v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Současně považuje Ústav za nedostatečně doložený klinický benefit oxybátu sodného pro české pacienty, neboť data z neintervenčního sledování jsou nejistá a nemající dostatečnou validitu s ohledem na skutečnosti, které Ústav podrobně uvádí dále v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Vzhledem k těmto skutečnostem posoudil Ústav předložené hodnocení nákladové efektivity jako nedostatečné pro přiznání úhrady léčivého přípravku Xyrem a neprokazující nákladovou efektivitu předmětného přípravku. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav dále uvádí, že mimo žadatele neobdržel k hodnotící zprávě ze dne 2.10.2013 vyjádření jiného účastníka předmětného správního řízení. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC léčivého přípravku Xyrem, www.sukl.cz 2. SPC léčivých přípravků Anafranil, www.sukl.cz 3. SPC léčivého přípravku Vigil, www.sukl.cz 4. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie. Národní sada klinických standardů. Národní referenční centrum – listopad 2011. 5. Šonka K. Léčba narkolepsie. Psychiatrie 2007;11(1): 13–17 6. Novák V. Narkolepsie u adolescentní pacientky. Pediatr. pro Praxi, 2008; 9(1): 58–60 7. Příhodová I. Farmakoterapie nadměrné denní spavosti. Psychiat. pro Praxi 2009; 10 (1): 44 8. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; www.whocc.no 9. Billiard, M. et al.: EFNS guidelines of management of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006, 13: 1035-1048. 10. Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS146204/2009, které nabylo právní moci dne 7.4.2010 11. Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS195964/2010, které nabylo právní moci dne 20.4.2011 12. Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS243689/2011, které nabylo právní moci dne 14.4.2012 13. Vyjádření České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu ze dne 4.2.2013. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení. Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Léčba narkolepsie s kataplexií u dospělých nemocných. Stanovisko Ústavu: Navrhované indikace jsou plně v souladu s indikací, ve které je posuzovaný přípravek dle SPC registrován. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Narkolepsie je primární hypersomnie a patří mezi neurologické choroby. Prevalence v Evropě se odhaduje na 1 : 2 000, přičemž postihuje obě pohlaví zhruba stejně často. V typickém případě začíná v mladší dospělosti, ale až 1/3 případů začíná před 15. rokem věku. Řada případů narkolepsie není rozpoznána a léčena. Narkolepsie ovlivňuje kvalitu života pacienta v důsledku vytrvalých symptomů, které se projevují celý den i noc. Etiopatogeneze narkolepsie není přesně známa. Předpokládá se vliv autoimunitního procesu (disponujícím faktorem je haplotyp HLA DQB1*0602) spojený s deficitem látky hypokretinu (orexin) v mozku. Hypokretin je polypeptid, tvořený buňkami hypothalamu. Jedním z jeho účinků je stabilizace přechodu bdění-spánek. Mnoho symptomů narkolepsie vyplývá z náhlého průniku REM spánku do bdělosti. Mezi základní příznaky narkolepsie patří 4 klasické symptomy: a) ataka imperativního spánku (excessive daytime sleepiness - EDS) – jde o symptom, který nejvíce obtěžuje většinu nemocných s narkolepsií. EDS zahrnuje jednak krátká někdy neodolatelná usnutí a pak periody somnolence, které k usnutí v příznivých situacích vedou. b) kataplexie – je náhlá, symetrická částečná nebo úplná porucha svalového tonu nepostihující bránici, vyvolaná emocí nebo překvapením (nejčastěji smíchem). c) hypnagogní halucinace – jde o halucinatorní stavy vázané na usínání. d) spánkové obrny. Narkolepsie bývá provázena nekvalitním nočním spánkem (v pokročilejším věku nemocní tento projev narkolepsie považují za nejzávažnější) a navíc se častěji než v běžné populaci objevují během spánku apnoe, periodické pohyby končetinami a porucha s abnormálním chováním v REM spánku (REM sleep behaviour disorder – RBD). RBD je charakterizována motorickými a vokálními projevy při REM spánku, F-CAU-003-36N/13.04.2012


které jsou vyvolány nedostatečnou atonií svalstva a vedou k probuzením a zraněním. RBD je u narkolepsie dosti častá. Pro diagnózu narkolepsie není nutná přítomnost všech příznaků této tzv. narkoleptické tetrády. Vedle klasické anamnézy a neurologického vyšetření se v klinické diagnostice narkolepsie uplatňují také strukturované dotazníky – například Epworthská škála spavosti a spánkový kalendář. Z paraklinických kritérií je nutné uvést nález polysomnografický (zkrácení spánkové latence, nález REM spánku v období do 20 minut po usnutí – tzv. SOREM, častým nálezem je fragmentace spánku), test mnohočetné spánkové latence – MSLT, HLA typizaci a u nás zatím nedostupné stanovení hypokretinu v mozkomíšním moku. Mezinárodní klasifikace spánkových poruch rozlišuje narkolepsii takto: narkolepsie s kataplexií, narkolepsie bez kataplexie a narkolepsie způsobená zdravotním stavem. Standardní léčba narkolepsie s kataplexií i narkolepsie bez kataplexie je symptomatická. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) uvádí pro léčbu nadměrné denní spavosti následující terapeutické postupy: Základním životosprávným postupem v potlačování EDS jsou plánované krátké denní spánky/usnutí, které snižují ospalost a zmenšují riziko neplánovaných usnutí. Lékem první volby je modafinil v dávce 200-400 mg podávaný v jedné ranní dávce, anebo ve dvou – ráno a v poledne. Dávka se titruje od nejnižší k optimální. Lékem druhé volby je metylfenidát v dávce 10-60 mg/den. Podává se v 1 až 3 denních dávkách (jedna dávka by neměla být u neretardovaného methylfenidátu vyšší než 20 mg). Oxybát sodný 4,5-9 g snižuje denní spavost, ale až po několika týdnech podávání. Oxybát sodný se podává ve dvou dávkách – těsně před ulehnutím a pak za 2,5 až 4 hodiny po první dávce. Oxybát sodný se titruje od dávky 3 g/den po 1,5 g ve dvoutýdenních intervalech do optimální dávky. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) uvádí pro symptomatickou léčbu kataplexií následující možnosti léčby: Klopramin v dávce 12,5-75 mg/den je v ČR lék volby pro potlačování kataplexie. Při nízkém dávkování se používá neretardovaný preparát, při vysokém retardovaný. Podává se ráno. Titruje se od 25 mg do vyšší (případně poloviční) dávky v týdenních až 4 týdenních intervalech. Oxybát sodný je jediný lék registrovaný v ČR v indikaci kataplexie. Podává se v celkové dávce 4,5-9 g/den rozdělené do dvou dávek – těsně před ulehnutím a za 2,5 až 4 hodiny po první dávce. Oxybát sodný se titruje od dávky 3 g/den po 1,5 g ve 2týdenních intervalech do optimální dávky. Není doporučován jako lék první volby z důvodu jeho finanční náročností (omezenou dostupností ve zdravotnickém systému ČR) a pak potencionálně obtížně zvládaným nočním podáváním a dietními a stravovacími omezeními. Venlafaxin v dávce 150-375 mg/den je hodně doporučován k potlačování kataplexie, přestože jeho efekt nezdokumentovala žádná studie. Má relativně málo vedlejších účinků. Tianeptin lze podat v dávce 21,5 mg/den (jednou denně ráno) až 37,5 mg/den (třikrát denně). Snášení tianeptinu je dobré. Citalopram 20 mg/den nebo escitalopram 10 mg/den v jedné ranní dávce bývají dostatečně účinné, ale někdy přinášení nežádoucí účinky. Fluxetin 20-60 mg se podává v jedné ranní dávce, ale jeho snášení nebývá dobré.

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Selegilin v dávce 10-40 mg/den je vyhrazeno pro jinak obtížně léčitelné nemocné, protože má řadu kontraindikací. Pro symptomatickou léčbu nekvalitního nočního spánku uvádí klinický standard (4) dále tyto postupy: Na zlepšení kvality nočního spánku u narkolepsie se podávají benzodiazepiny a nebenzodiazepinové ligandy benzodiazepinového receptoru (zolpidem). Jejich efekt je prověřen lety používání, ale vzhledem k nedostatečným informacím o vlivu trvalého dlouhodobého podávání není jejich nepřerušovaná dennodenní aplikace obecně doporučována. Oxybát sodný je látka s tlumivým účinkem na centrální nervový systém, která snižuje excesivní ospalost v průběhu dne a kataplexii u pacientů s narkolepsií a modifikuje spánkovou architekturu s redukcí fragmentace nočního spánku. Není znám přesný mechanismus, kterým látka účinkuje. Předpokládá se, že vyvolává podporu spánku a konsolidaci nočního spánku pomalými (delta) vlnami. Oxybát sodný podaný před nočním spánkem zvyšuje spánek stadia 3 a 4 a spánkovou latenci, ale snižuje frekvenci nástupu spánkových period REM (SOREMP). Na účinku léčivého přípravku se mohou podílet i další mechanismy, které dosud nebyly objasněny. Doporučené dávkování oxybátu sodného je 4,5–9 g ve dvou dávkách – těsně před večerním ulehnutím a za 2,5–4 hodiny po první aplikaci (při náhodném nebo plánovaném probuzení). Oxybát sodný je roztok; nemocný si odměřuje obě dávky již večer, aby v průběhu noci vzal správné množství. Začíná se s nejnižší dávkou a může se zvyšovat po 2 týdnech po 1,5 g. Terapeutický efekt proti kataplexiím někteří nemocní hlásí až po několika dnech. Nejsou známy žádné závažné farmakologické interakce oxybátu sodného, ale je striktně zakázán alkohol. Oxybát sodný je látka s centrálním tlumivým účinkem a s potenciálem vzniku závislosti a zneužívání, proto v USA, kde je oxybát sodný registrován delší dobu než v Evropě, omezují možnost nesprávného užívání tohoto léku zvláštním vzdělávacím a podpůrným programem. Nežádoucí účinky při léčení narkolepsie s kataplexií jsou dle studií většinou mírné – nauzea, zvracení, bolest hlavy, nevolnost, ospalost, parestezie, třes, zmatenost a noční pomočení. Technickým problémem může být nutnost opakování aplikace oxybátu sodného v průběhu noci. Krátký biologický poločas však na druhou stranu omezuje přetrvávání hypnotického efektu do dalšího dne a možná i brání vzniku závislosti, protože pro vznik závislosti se zdá důležitá trvalá (celých 24 hodin trvající) expozice oxybátu sodnému. ČSVSSM ve stanovisku ze dne 4.2.2013 uvádí, že oxybát sodný je určen pro pacienty, u kterých jiné alternativy léčby selhávají. Jedná se o nemocné, kteří jsou postiženi nejvážnější formou onemocnění. V následujícím textu jsou pro popis parametrů použity tyto zkratky: EDS excesivní denní spavost; ESS Epworthská spánková škála; MWT Test udržení Naps - počet nechtěných denních usnutí; CGIc - Celkový klinický dojem změny; FOSQ - funkční výsledky spánkového dotazníku

bdělosti;

Žadatel předložil dále následující podklady: Šonka K. Léčba narkolepsie. Psychiatrie 2007 (11) 1. S. 13-17. Článek podává stručný přehled o nejdůležitějších lécích a léčebných postupech uplatňovaných u narkolepsie. Jsou zdůrazněny dva nejnovější léky – oxybát sodný proti kataplexiím, proti EDS a nekvalitnímu nočnímu spánku a modafinil proti EDS. Dále jsou zmíněna antidepresiva a selegilin používané při léčení kataplexií, a methylfenidát proti EDS. Oxybát sodný má příznivý vliv na bdělost narkoleptiků. S použitím hodnocení ESS to bylo prokázáno při 4-týdenní, dvojitě slepé studii s večerní dávkou 9 g (U. S. Xyrem Multicenter Study Group, 2000) a pak v open-label pokračování této studie po dobu 12 měsíců (U.S. Xyrem Multicenter Study Group, 2003). V recentní publikované dvojitě kontrolované studii byl hodnocen efekt oxybátu sodného při 4-týdenním večerním a nočním podávání (po měsíčním zvyšování dávky) na denní spavost u narkolepsie s kataplexií (Xyrem International Study Group, 2005a). V hodnocení ESS byl efekt dávek 4,5 g, 6 g a 9 g signifikantní a byl závislý na dávce. Při hodnocení MWT byl efekt průkazný jen při dávkách 4,5 a 9 g. Počet neplánovaných usnutí klesl také v závislosti na dávce. Klinická zkušenost autora s podáváním oxybátu proti spavosti u narkolepsie je příznivá – nemocní snížili nebo vysadili jinou dříve zahájenou stimulační léčbu. Oxybát sodný má prolongovaný nástup účinku proti EDS (až týdny). F-CAU-003-36N/13.04.2012


A Double-Blind, Placebo-Controlled Study Demonstrates Sodium Oxybate Is Effective for the Treatment of Excessive Daytime Sleepiness in Narcolepsy. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 1, No. 4, 2005. V této 8 týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 228 pacientům s narkolepsií s kataplexií podáván oxybát v dávkách 4,5 g , 6 g či 9 g či placebo. Signifikantních výsledků dosáhli pacienti dostávající 9 g sodium oxybátu - v testu udržení bdělosti (zvýšení o 10 minut). Zlepšení v ESS prokázaly dávky 6 g a 9 g. Studie uvádí, že oxybát sodný prokázal jako první lék účinnost ve dvou hlavních příznacích narkolepsie. Pardi, D., Black, J.: γ- hydroxybutyrate/sodium oxybate. Neurobiology and Impact on sleep and wakefulness. CNS Drugs 2006, 20(12): 993-1018. Tento článek se zabývá vlastnostmi a mechanismem působení oxybátu sodného. Sodium oxybát moduluje spánek, jak bylo pozorováno v neklinických a i klinických pozorováních vč. skupin s insomnií, fibromyalgií a narkolepsií. U narkolepsie má sodium oxybát na dávce závislý efekt na strukturu spánku. Billiard, M. et al: EFNS guidelines on management of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006, 13: 1035-1048. Dle těchto doporučení je první linií farmakologické léčby kataplexie oxybát sodný. Jeho účinnost byla ověřována na základě důkazů I. třídy - v rozmezí dávky 3-9 g rozdělené do dvou ekvivalentních dávek. Dávka může být zvyšována až do maximální dávky 9 g/noc podanou ve dvou stejných dávkách. Lemon, M., D. et al.: Sodium oxybate for cataplexy. The Annals of Pharmacotherapy. 2006 March, Volume 40. Tento článek shrnuje údaje o oxybátu sodném. Autor uvádí, že se jedná o účinnou a bezpečnou léčbu kataplexie. Sharf, M., B.: Sodium oxybate for narcolepsy. 2006 Future Drugs. Jedná se o článek shrnující údaje o oxybátu sodném. Nepřináší jiné údaje oproti ostatním pokladům.

The U.S.Xyrem Multicenter Study Group – Sleep 2002. Do této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 4 týdenní studie bylo zařazeno 136 pacientů. Primární parametr účinnosti: frekvence záchvatů kataplexie. Sekundární parametr účinnosti: EDS (ESS)/CGIc/Naps/noční probuzení. Aktivní léčba a dávka (g/d): Xyrem 3,6 a 9 g. Významný outcome u primárního parametru účinnosti byl snížení záchvatů kataplexie – u dávky 9 g (p=0,0008). U.S. Xyrem Multicenter Study Group – Sleep Medicine 5, 2004. Do této dvojitě zaslepené 4 týdenní studie bylo zařazeno 55 pacientů. Primární parametr účinnosti: frekvence záchvatů kataplexie. Aktivní léčba a dávka (g/d): Xyrem 3-9 g. Pacienti užívali natrium-oxybutyrát v otevřeném uspořádání po dobu 744 měsíců (prům. 21). Pacienti byli randomizováni k pokračování v léčbě v jejich obvyklé dávce nebo k podávání placeba. U pacientů užívajících placebo (tj. u kterých byl odebrán oxybát sodný) došlo k signifikantnímu nárůstu frekvence kataplexie (median=21, p< 0.001) ve srovnáním s pacienty, kterým byla léčba ponechána. Xyrem International Study Group: Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy: a double-blind, placebo-controlled study in 228 patients. Sleep Medicine 6 – 2005. Do této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, 8-týdenní studie bylo zařazeno 228 pacientů. Primární parametr účinnosti: frekvence záchvatů kataplexie. Sekundární parametry účinnosti: Hypnagogické halucinace, spánková obrna. Aktivní léčba a dávka (g/d): Xyrem 4,5, 6 a 9 g. Významný outcome u primárního parametru účinnosti: Dávky 4,5 g, 6 g, a 9 g vedly ke statisticky signifikantnímu snížení týdenního výskytu kataplexií o 57% (p=0,0,003),65% (p=0,002) resp. 84,7% (p=0,001). U.S. Xyrem Multicenter Study Group: A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Do této studie bylo zařazeno 118 pacientů. Primární parametr účinnosti: kataplexie. Sekundární parametry účinnosti: ESS/Naps, noční probouzení, CGI-c. Aktivní léčba a dávka Xyrem 3-9 g. Významný outcome u primárního parametru účinnosti: snížení výskytu kataplexií (p<0.001). F-CAU-003-36N/13.04.2012


Weaver, T., E.: A randomized trial evaluating the effectiveness of sodium oxybate therapy on quality of life in narcolepsy. Sleep, Vol. 29, No. 9, 2006. Cílem této multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zahrnující 285 pacientů bylo zhodnocení účinnosti oxybátu sodného vs. placeba na zlepšení kvality života pacientů s narkolepsií. Pacientům byl vysazen oxybát sodný a posléze byli randomizováni k dávce 4,5 g, 6 g a 9 g či placebu podaných ve dvou denních dávkách. Změna v kvalitě života po podání oxybátu sodného byla měřena pomocí dotazníku – „sleep questionaire“. Autoři uvádějí, že noční podávání oxybátu sodného u pacientů s narkolepsií bylo spojeno se statisticky významným a klinicky relevantním zlepšením ve funkčním statusu. Lammers, G., J. et al.: Gammahydroxybutyrate and Narcolepsy: A Double-Blind Placebo-Controlled Study. Sleep, 16(3); 216-220. Scrima, L. et al: Efficacy of Gamma-Hydroxybutyrate versus Placebo in Treating NarcolepsyCataplexy: Double Blind Subjective Measures. Biol Psychiatry 1989; 26:331-343. Ústav konstatuje, že se jedná o studie staršího data na malých vzorcích, které nepřináší nové údaje oproti výše uvedeným podkladům.

Žadatel dále předložil výsledky neintervenčního sledování realizovaného v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku v podmínkách reálné klinické praxe České republiky. Data z tohoto českého registru byla použita pro účely prokázání analýzy nákladové efektivity v reálné klinické praxi v podmínkách České republiky, a proto se Ústav k výsledkům tohoto neintervenčního sledování vyjadřuje dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje zařazení do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 386/2011 Sb. a proto přípravek XYREM 500 MG/ML POR SOL 1X180ML, kód SÚKL 0025444 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje přiznání statusu vysoce inovativního přípravku. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 386/2011 Sb., kterou se mění vyhláška č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění vyhlášky č. 114/2009 Sb. (dále jen „vyhláška č. 386/2011 Sb.“), považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou F-CAU-003-36N/13.04.2012


skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivému přípravku Xyrem byla již stanovena dočasná úhrada v celkové délce trvání 36 měsíců (v řízeních vedených pod sp. zn. SUKLS146204/2009, SUKLS195964/2010, SUKLS243689/2011). V souladu s ustanovením § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění již tedy není možné posuzovanému léčivému přípravku stanovit výši a podmínky dočasné úhrady, v tomto řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS240600/2012 je posuzována žádost o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit ODTD ve výši 7500 mg. Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) pro léčivou látku oxybát sodný byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z definované denní dávky (DDD) doporučené Světovou zdravotnickou organizací (WHO). Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

Frekvence dávkování

DDD dle WHO (mg/den)

Doporučené dávkování dle SPC

Oxybát sodný

N07XX04

7500

2 x denně

7500

4500-9000 mg

Definovaná denní dávky oxybátu sodného činí 7500 mg/den. Dle schváleného SPC je doporučená zahajovací dávka 4500 mg denně a je rozdělená do dvou stejných dávek po 2250 mg. Dávka se má titrovat podle účinnosti a snášenlivosti až na maximální dávku 9000 mg denně, rozdělenou do dvou stejných dávek po 4500 mg. Vzhledem k tomu, že definovaná denní dávka odpovídá rozmezí dávkování uvedeném v SPC, stanovuje Ústav obvyklou denní terapeutickou dávku ve výši 7500 mg, podanou ve dvou dílčích dávkách. Základní úhrada Návrh žadatele:

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

Žadatelem navrhovaná výše jádrové základní úhrady za balení (Kč)

XYREM 500 MG/ML

POR SOL 1X180ML

0025444

7399,71 Kč

Stanovisko Ústavu: Předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění Ústav zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet F-CAU-003-36N/13.04.2012


Stanovisko žadatele: Žadatel předložil dne 15.11.2012 farmakoekonomickou analýzu za účelem posouzení nákladové efektivity léčby přípravkem Xyrem u pacientů trpících narkolepsií s kataplexií. Výsledek farmakoekonomického hodnocení je vyjádřen jako náklady na zabránění jedné kataplexie, resp. jednoho neplánovaného usnutí. Analýza je kalkulována v časovém horizontu 12 měsíců, pro který jsou k dispozici data z reálné klinické praxe. Ústav již v předchozích správních řízeních konstatoval, že pro účely přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění bude požadováno předložení dat z reálné klinické praxe v České republice. Žadatel předložil následující data, z nichž také vychází předložená analýza nákladové efektivity: účinnost natrium oxybátu v reálné klinické praxi byla sledována u 18 pacientů, kteří splnili diagnostická kritéria narkolepsie s kataplexií. Do studie byla zadána data ze specializovaného klinického centra na Neurologické klinice 1. LF UK a VFN Praha (prof. Karel Šonka). Žadatel uvádí, že jen toto centrum léčilo v letech 2011/2012 pacienty s předmětnou diagnózou. Celkem bylo sledováno 18 pacientů, z nichž jsou v různých časových odstupech analyzována data pro různý počet pacientů. Celkem 3 pacienti nemohli být do analýzy zařazeni z důvodu chybějících dat, 15 absolvovalo kontrolní návštěvu po titrační fázi (4-8 týdnů) a 12-ti měsíční data jsou k dispozici u 8 léčených pacientů. Přehled pacientů léčených přípravkem Xyrem Počet pacientů, celkem vyřazeno pro chybějící data Celkový počet pacientů vstupující do analýzy z toho absolvovalo návštěvu po 4-8 týdnech z toho absolvovalo návštěvu po 6 měsících z toho absolvovalo návštěvu po 12 a více měsících Návštěva po 4-8 týdnech po nasazení na Xyrem, vyřazeno pro ukončení léčby Xyrem Celkový počet pacientů v analýze, kteří setrvali na Xyrem

18 -3 15 15 5 8 -4 11

Ze sledovaných pacientů bylo 46,7% žen, průměrný věk 43,9 let a průměrná doba trvání narkolepsie 15,9 roku. Jednalo se o pacienty, kteří splňovali indikační omezení pro léčivý přípravek Xyrem. Byli předléčeni několika léčivy, u většiny pacientů se jednalo o následující léčiva: methylfenidát, modafinil, klomipramin, citalopram, escitalopram. V rámci hodnocení účinnosti byly sledovány základní klinické parametry, které charakterizují závažnost narkolepsie: - Epworthská škála spavosti - počet neplánovaných denních usnutí - počet kataplexií týdně - průměrné trvání kataplexie (min.) - průměrná závažnost kataplexií - průměrný počet nočních probuzení Výsledky českého sledování uvádí souhrnná tabulka níže. Parametr

Epworthská Počet Počet Průměrné Průměrná Průměrný škála neplánovaných kataplexií trvání závažnost počet spavosti denních usnutí za týden kataplexií kataplexií nočních (min) probuzení 18,2 5,6 17,9 72,3 1,6 9,9 Průměr Před 11,0 0,0 0,0 3,0 1,0 1,0 Min léčbou 22,0 26,0 100,0 300,0 3,0 30,0 Max

F-CAU-003-36N/13.04.2012


Po Průměr léčbě, Min 4-8 Max týdnů Po Průměr léčbě, Min 6 Max měsíců Po Průměr léčbě, Min 12 a více Max měsíců

14,4 9,0

2,9 0,0

6,2 0,0

27,8 2,0

1,2 1,0

3,3 1,0

21,0

17,5

35,0

100,0

2,0

6,5

13,2 10,0

4,8 0,0

4,4 0,0

1,0 1,0

1,0 1,0

2,6 1,0

21,0

19,2

14,0

1,0

1,0

4,0

14,3 8,0

4,2 0,0

3,0 0,0

14,2 1,0

1,0 0,5

2,4 1,0

20,0

19,0

10,0

30,0

1,5

4,0

Žadatel uvádí, že ve všech sledovaných parametrech došlo k významnému zlepšení po 4 - 8 týdnech terapie a zlepšení bylo zachováno po dobu sledování, tedy nejméně 12 měsíců od zahájení léčby. Dále žadatel uvádí, že v naprosté většině sledovaných parametrů bylo klinické zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou statisticky významné, jak je uvedeno v tabulce níže. Parametr

Před léčbou Průměr Medián

Po léčbě, 4-8 týdnů Průměr Medián

Epworthská škála spavosti Počet neplánovaných denních usnutí Počet kataplexií za týden Průměrné trvání kataplexií (min) Průměrná závažnost kataplexií Průměrný počet nočních probuzení

18,2

17,0

14,4

15,0

P-value Pokles Absolutní Relativní % -3,8 -20,9 < 0.001*

5,6

2,0

2,9

1,0

-2,7

-48,2

0.001**

17,9

6,0

6,2

3,0

-11,7

-65,4

0.002**

72,3

30,0

27,8

15,0

-44,5

-61,5

0.018**

1,6

1,3

1,2

1,0

-0,4

-23,2

0.075**

9,9

8,3

3,3

3,0

-6,6

-66,7

0.012*

Při porovnání parametrů účinnosti před a během léčby natrium oxybátem v období 6 měsíců, parametry klinické účinnosti rovněž poklesly, ale pouze u parametru Epworthské škály spavosti je pozorován statisticky významný rozdíl. Důvodem je malý počet pacientů, kteří vstupují do analýzy po 6 měsících léčby. Iniciální klinické zlepšení bylo setrvalé i po 12 měsících léčby, v některých parametrech se výsledky ještě zlepšily, jako například v počtu kataplexií a jejich závažnosti. V reálné klinické praxi ČR byla průměrná dávka po 4-8 týdnech léčby (titrační fáze) 7,4 g denně, s rozmezím mezi 3,5 a 9 g/den. Do klinických studií fáze III s natrium oxybátem byli zařazováni pacienti, kteří měli počet kataplexií za týden v rozmezí mezi 17 – 24, hodnota ESS (Epworthská škála spavosti) byla mezi 17 - 19 a počet neplánovaných usnutí byl v rozmezí 12 až 18 za týden (Owen, 2008; Robinson and Keating, 2007). F-CAU-003-36N/13.04.2012


Srovnání charakteristik pacientů v reálné klinické praxi a v klinických studiích je uvedeno v následující tabulce.

Počet kataplexií/týden Epworthská škála spavosti Počet neplánovaných denních usnutí/týden

Klinické studie fáze III (Owen, 2008; Robinson and Keating, 2007) 17-24 17-19

Reálná klinická praxe v ČR 17,9 18,2

12-18

39,2

Žadatel uvádí, že sledované populace jsou si v závažnosti narkolepsie s kataplexií velmi podobné, s rozdílem, že v reálné klinické praxi byl vyšší počet neplánovaných denních usnutí. Náklady na léčbu oxybátem sodným žadatel kalkuloval, jak uvádí tabulka níže.

4,5 g denně 7,4 g denně (balení na 12 dnů) 9 g denně

Náklady na denní léčbu 549,60 Kč

Náklady na 12 měsíců 200 604 Kč

798,16 Kč

291 328 Kč

1099,20 Kč

401 208 Kč

Žadatel v předložené analýze kalkuluje dávkování zjištěné v reálné klinické praxi, tedy 7,4 g denně a výši úhrady za 180 ml (500 mg/ml) 9 577,93 Kč. (Ústav uvádí, že ve výše uvedené tabulce č. 6 na str. 6 předloženého hodnocení nákladové efektivity byly ve třetím řádku pro dávku 9 g denně zjevně nesprávně uvedeny kalkulace nákladů, nicméně další přepočty kalkulují již se správnými hodnotami – tj. náklady na denní léčbu u dávky 9 g – 9 57,79 Kč a náklady na 12 měsíců léčby při dávce 9 g – 349 594,44 Kč). Žadatel uvádí, že na základě existujících dat z reálné klinické praxe lze pro analýzu nákladové efektivity použít dva klinické parametry: - pokles frekvence kataplexií - pokles neplánovaných denních usnutí

V rámci farmakoekonomické analýzy žadatel výsledek vyjádřil jako náklady na zabránění jedné kataplexie resp. jednoho neplánovaného denního usnutí. Analýza je kalkulována v časovém horizontu 12 měsíců, pro který žadatel uvádí data z reálné klinické praxe. Počet kataplexií a neplánovaných denních usnutí je přepočten pro časový úsek jednoho roku a na tuto hodnotu je aplikován pokles, který byl zjištěn v reálné klinické praxi. Výsledky uvádí tabulka níže. Počet kataplexií Počet neplánovaných denních usnutí Náklady

Před léčbou 930,8

Na léčbě 156

Rozdíl - 774,8

2 044

1 533

- 511

0 Kč

291 328 Kč

+ 291 328 Kč

Žadatel použil inkrementální analýzu nákladů a přínosů (ICER), přičemž náklady na jednu zabráněnou kataplexii při léčbě natrium oxybátem kalkuluje ve výši 376 Kč. Pokud je použit parametr neplánovaných denních usnutí, je výsledek přírůstkové analýzy nákladů a přínosů velmi podobný (570 Kč) na zabránění jedné příhody. Stanovisko Ústavu: F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústav shledal uvedenou analýzu nákladové efektivity jako nedostatečnou a dne 18.1.2013 vyzval žadatele k předložení dalších podkladů. K předložené analýze nákladové efektivity uvedl Ústav následující: 1) Typ analýzy a vybraný výsledný parametr účinnosti (outcome): Jako výsledný parametr účinnosti byl autorem předložené analýzy nákladové efektivity vybrán pokles frekvence kataplexií a pokles neplánovaných denních usnutí při terapii léčivým přípravkem Xyrem v časovém horizontu 12 měsíců oproti stavu před léčbou. Je zřejmé, že tyto klinické parametry primárně ovlivňují možnosti denních aktivit pacienta a tím pádem mohou být určujícím parametrem pro jeho kvalitu života. Jednotlivé typy kataplexií se vzájemně liší délkou (do několika sekund až po řádově minuty) i rozsahem postižení pacienta (částečná atonie – podklesávání v kolenou, neschopnost udržet něco v rukou nebo jen ztráta mimiky; nebo méně často celková kataplexie). Při závažnějších atakách kataplexie hrozí pacientovi poškození vlivem pádu úraz. Z výše uvedeného je tedy zřejmé, že tyto zvolené parametry nemohou postihnout a řádně kvantifikovat význam terapie narkolepsie, a jsou zástupnými parametry, které popisují změnu klinického stavu pacienta. Pokud jsou v analýze nákladové efektivity zhodnoceny pouze parametry snížení počtu kataplexií za rok (tedy o 774,8) a snížení počtu neplánovaných denních usnutí (tedy o 511 za rok), pak nelze jednoznačně říci, zda a jak toto snížení léčenému pacientovi celkově zlepšilo jeho postižení a tedy hlavně kvalitu jeho života. Dle guidelines pro léčbu narkolepsie je zřejmé, že pacienti s narkolepsií upravují své denní návyky podle intenzity svého onemocnění. Dle názoru Ústavu by správný výsledný parametr přínosu léčby měl být vybrán takovým způsobem, aby šlo celkově kvantifikovat přínosy hodnocené terapie v léčbě narkolepsie s kataplexií. Dle názoru Ústavu je tímto parametrem kompozitní parametr QALY (quality adjusted life year), který v sobě zahrnuje vliv na kvalitu života bez ohledu na zvolený zástupný parametr účinnosti. Ústav má za to, že údaj o vlivu léčby na kvalitu života by měl pocházet z reálné klinické praxe v ČR, může však při prokázání přenositelnosti utilit pocházet i ze země srovnatelné s Českou republikou při zohlednění nejistoty v analýze senzitivity. Zcela logicky by potom design předložené analýzy měl odpovídat vybranému parametru přínosu, tj. mělo by v takovém případě jít o analýzu typu cost-utility (CUA). 2) Časový horizont a průkaz účinnosti v delším časovém horizontu Autor analýzy uvádí, že časový horizont analýzy je 12 měsíců, a pro tento horizont má data z reálné klinické praxe. Žadatel ovšem nepodkládá data prezentovaná v provedení nákladové efektivity žádnou zprávou z klinického pracoviště – tedy Neurologické kliniky 1. LF UK. Vzhledem k tomu že dočasná úhrada byla již stanovena na období 3 let, měla by být tato klinická data dostupná. 3) Náklady na léčbu a konkomitantní terapie Autor analýzy nijak neuvažuje konkomitantní (souběžnou) terapii při léčbě přípravkem Xyrem, kterou připustilo u cca poloviny pacientů stanovisko Neurologické kliniky 1. LF UK v rámci přechozího správního řízení SUKLS195964/2010. Xyrem byl přidáván k léčbě za účelem zvýšení účinnosti. Proto by konkomitantní terapie měla být uvažována minimálně při výpočtech nákladů hodnocené intervence. Vzhledem k tomu, že tato skutečnost není řádně zdůvodněna, jsou výsledky analýzy nesprávné. 4) Chybění analýzy senzitivity Autor studie vůbec neuvažoval nejistotu plynoucí z použití hodnocené intervence. Z tohoto důvodu jsou závěry analýzy nákladové efektivity nesprávné. 5) Nesprávné provedení analýzy dopadu na rozpočet Autor analýzy uvádí, že maximální počet léčených pacientů v příštím roce je 20 pacientů s tím, že v následujících letech žadatel počítá s meziročním vzrůstem o 3 pacienty ročně a maximální dostupnou populaci k léčbě žadatel odhaduje mezi 200 a 300 pacienty. Žadatel dále uvádí, že doposud byla léčba indikována jen v Centru pro léčbu poruch spánku 1. LF UK a VFN (prof. Karel Šonka) a dále dodává, že pacienty je možné na základě smlouvy se zdravotní pojišťovnou léčit jen ve dvou klinických centrech (VFN Praha a FN Brno). F-CAU-003-36N/13.04.2012


K tomu Ústav uvádí, že naprosto zásadním regulačním mechanismem je proto počet klinických center a dostupný rozpočet na léčbu. Dle názoru Ústavu je možné, že přeřazením přípravku do trvalé úhrady potenciálně vzroste poptávka po tomto přípravku a jeho dostupnosti pro ostatní pacienty s narkolepsií. K podobnému cíli, tedy zlepšení péče o pacienty s narkolepsií, míří i nově publikovaný standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie (4). Tento standard uvádí již pět pracovišť, přičemž diagnostika a léčba nemocných s narkolepsií bude probíhat v jednom z nich a Centrum VFN bude určeno jako koordinující centrum. Standard předpokládá, že každé centrum určené pro diagnostiku a léčbu narkolepsie by mělo ošetřit 10 pacientů s touto diagnózou za rok. 6) Doplnění údajů z reálné klinické praxe Dále Ústav uvádí, že pro potřeby stanovení trvalé úhrady přípravku Xyrem je nutné prokázat nákladovou efektivitu v reálné klinické praxi. Žadatel by měl předložit další materiály obsahující přesná data týkající se zkoumaného vzorku pacientů a použitých metod pozorování a zaznamenávání výsledků a zároveň je potřeba, aby byl splněn požadavek Ústavu na ověřitelnost dodaných podkladů. Ústav dále uvádí, že na řadu výše uvedených nedostatků (body 1-6) upozorňoval již v průběhu předchozího správního řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS243689/2011. Stanovisko žadatele: Dne 28.2.2013 žadatel předložil přepracovanou analýzu nákladové efektivity. Žadatel vycházel z analýzy nákladové efektivity předložené Ústavu dne 15.11.2012 a doplnil dle požadavků Ústavu následující údaje: V rámci retrospektivního sběru byla sbírána základní demografická data (rok narození, pohlaví, rok diagnostikování narkolepsie, komorbidity), data asociovaná s terapií a některé klinické parametry (počet neplánovaných denních usnutí, počet kataplexií za týden, její trvání a závažnost a počet nočních probuzení), a to ze záznamů pacientů. Ke kvantifikaci tendencí k usínání během dne byl využit standardizovaný dotazník - Epworthská škála spavosti, do kterého byly údaje zaznamenány pacientem. V části prospektivní byly zaznamenávány údaje v čase 4-8 týdnů po zahájení terapie a 6 a více měsíců od zahájení terapie přípravkem Xyrem, kde byla sbírána data vztahující se ke klinické účinnosti léčby (Epworthská škála spavosti, počet neplánovaných denních usnutí, počet kataplexií týdně, jejich trvání a závažnost, počet nočních probuzení) a konkomitantní terapii. K bodu populace pacientů, kde byl Ústavem požadován rozbor konkomitantní terapie a dále pak výsledky léčby, žadatel doplnil, že lékaři byli instruováni zaznamenat léčbu a klinický stav pacienta léčeného přípravkem Xyrem dle platného SPC a indikačního omezení a dále, že narkolepsie byla u pacientů diagnostikována v průměru téměř před 16 lety. Onemocnění bylo u pacientů diagnostikováno v rozmezí před 0 (dg ve stejném roce jako sběr dat) až 41 roky. Dále žadatel předložil přehled konkomitantní terapie u sledovaných pacientů, jak uvádí tabulka níže. Terapie před léčbou LP Xyrem Vigil Ritalin Anafranil Cipralex Coaxil Geratam Rivotril Žádná Celkem

Modafinil Methylfenidát Klomipramin Escitalopram Tianeptin Piracetam Klonazepam

F-CAU-003-36N/13.04.2012

N 9 7 4 3 1 1 1 3 18,0

% 50,0 38,9 22,2 16,7 5,6 5,6 5,6 16,7 100,0


Terapie při pokračující léčbě LP Xyrem N % 5 45,5 1 9,1 2 18,2 2 18,2 1 9,1 0 0,0 0 0,0 3 27,3 11 100,00

Dále žadatel doplnil údaje o počtu respondérů, a non-respondérů, tj. o pacientech, kteří byli bez odpovědi na léčbu Dále žadatel uvedl, že compliance pacientů nebyla cílem tohoto sledování, proto nebyla zaznamenávána, údaje o adherenci jsou pak popsány v kapitole 1 (Výsledky sledování z reálné klinické praxe v ČR). Dále k požadavku Ústavu na zhodnocení údajů týkající se bezpečnosti žadatel uvedl, že nežádoucí účinky nebyly primárně zaznamenávány. Zaznamenávání/hlášení nežádoucích účinků tak probíhalo běžným způsobem odpovídajícím spontánního hlášení nežádoucích účinků. Cílem předložené analýzy je prezentace nákladové efektivity léčivého přípravku Xyrem používaného v rámci podmínek reálné klinické praxe, kdy jako vstupy do analýzy nákladové efektivity jsou použity parametry účinnosti z neintervenčního sledování a parametry kvality života ze studií. Typ analýzy – cost utility Perspektiva – plátce – zdravotní pojišťovny ČR Časový horizont – 10 let Délka 1 cyklu modelu – 6 měsíců Hodnocená intervence – Oxybát sodný (Xyrem) jako add-on terapie/respektive terapie poslední volby u pacientů s narkolepsií s kataplexiemi, kteří nereagují na jinou léčbu Komparátor – standardní medikace Cílová populace – pacienti s „rezistentní“ narkolepsií s kataplexiemi, věk 45 let Outcomes/přínosy – rok života v perfektní kvalitě, QALY Diskontní sazba (náklady, přínosy) – 3,5% Analýza sensitivity – deterministická analýza sensitivity (jednocestná analýza sensitivity OWSA, scenario analysis) Pro účely analýzy nákladové efektivity léčivého přípravku Xyrem, jako přídatné terapie, respektive terapie poslední volby u dospělých pacientů s narkolepsií s kataplexiemi, kteří jsou rezistentní na jiná léčiva (klomipramin, modafinil, antidepresiva), žadatel předložil zdravotně ekonomický Markovův kohortový model. Model byl vyvinut v programu Excel. Délka jednoho cyklu byla zvolena na 6 měsíců. Časový horizont byl zvolen s ohledem na chronickou povahu onemocnění na 10 let. Pacienti mohou být buď léčeni standardem léčby (což představuje terapeutický mix – klomipramin, modafinil, antidepresiva), na této léčbě setrvávají až do konce časového horizontu modelací, s tím, že jejich pravděpodobnost úmrtí je dána úmrtím běžné populace – dle mortalitních dat ČSÚ (1:1 – ženy vs. muži). Pacienti léčení pomocí Xyremu (tento dostávají jakožto add-on k jejich stávající medikaci) jsou po 3 měsících vyhodnocení jakožto respondéři (ve smyslu snížení počtu a tíží kataplexií v porovnání se stavem před nasazením léčby), pak na této léčbě setrvávají. Nebo jsou pacienti vyhodnoceni jako non-respondéři a tito pacienti, kteří nedostatečně reagují na léčbu pomocí přípravku Xyrem, toto léčivo vysazují a jsou opět léčeni pouze standardní léčbou. I v tomto rameni mají pacienti pravděpodobnost úmrtí danou úmrtím běžné populace. Odpověď na léčbu pomocí přípravku Xyrem byla vyhodnocována s ohledem na frekvenci a tíže kataplexiií. Žadatel odkazuje jednak na studii OMC-SXB-6 (Hayduk et al.), kde byla odpověď ve smyslu snížení atak kataplexií (hodnocena po 6 měsících od nasazení přípravku Xyrem) dosažena u 65 % pacientů. Dále pak uvádí, že v rámci neintervenčního sledování bylo pozorováno, že v čase 3 - 6 měsíců zaznamenalo snížení počtu kataplexií 64 % pacientů (žadatel odkazuje na doložení údajů z reálné klinické praxe v ČR). Pro prezentaci dat o dlouhodobé účinnosti přípravku Xyrem uvádí žadatel porovnání dat o snížení počtu kataplexií v registru z ČR s výsledky follow-up ze studií. Žadatel uvádí, že dle prezentovaných výsledků je tato účinnost ve smyslu snížení ataků kataplexií obdobná jak v publikované literatuře, tak i v rámci reálné klinické praxe v ČR a že je dále možné pozorovat, že účinnost přípravku Xyrem, která je dosažena v období 6 měsíců, dosahuje v čase 12 měsíců i lepších výsledků, a to přibližně o 20 %. Tento fenomén je konzistentně pozorován jak v registru z ČR, tak v literárních datech. Data o kvalitě života pacientů byla převzata ze studie Hayduk et al., kde byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36. Konverze výsledků na základě měření dle dotazníku SF-36 do hodnot F-CAU-003-36N/13.04.2012


utility byla provedena dle metodiky popsané v Brazier et al. Hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou respondéři (vykazují zlepšení stavu s ohledem na snížení atak kataplexií), byly odvozeny od hodnot naměřených na konci 6 měsíčního sledování, naopak hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou nonrespondéry, respektive jsou na standardní terapii (SoC) byly odvozeny od hodnot naměřených v čase 0 – tedy před nasazením na přípravku Xyrem. Po transformaci hodnoty kvality života z SF-36 na hodnoty utility prezentoval žadatel níže specifikované hodnoty. Zároveň je počítáno, že tyto hodnoty utility se v čase mění: Standardní léčba, čas 0 měsíců Xyrem (repondér) čas 6 měsíců rozdíl

Utilita 0,645 0,731 0,086

V případě respondérů na přípravku Xyrem se rozdíl hodnot utility naměřené v čase 6 měsíců (0,086) navýší o 20 %, tato hodnota pak odpovídá utilitě v čase 12 měsíců (navýšení hodnoty utility je v souladu se skutečností, že efekt naměřený v čase 6 měsíců je v čase 12 měsíců ještě navýšen – právě o zmíněných 20 %; tento předpoklad je pak diskutován v analýze sensitivity). Předpoklad, že se účinnost (a tedy i kvalita života) po 6 měsících terapie ještě zvyšuje a přetrvává, účastník dokládá dalšími studiemi (U.S. Xyrem Multicenter study Group 2004). Žadatel dále uvádí, že hodnoty kvality života/utility se pak v čase mění; lineárně klesají, a to po 6 měsíčních intervalech o koeficient 0,0009 pro pacienty respondéry na přípravku Xyrem a o 0,0017 pro pacienty na standardní terapii. Žadatel poznamenává, že nebyl popsán efekt tolerance případně reboundfenomén pro přípravek Xyrem. Hlavní položkou na straně nákladů představují náklady na medikaci Xyrem. Tyto náklady reflektují stávající výši úhrady za balení a dávkování zjištěné v rámci neintervenčního sledování v ČR. Náklady na standardní terapii nebyly kalkulovány, jelikož je konzervativně počítáno, že Xyrem představuje 100 % add-on terapii ke stávajícímu standardu terapie, tedy tyto náklady by byly zcela identické v obou ramenech jak hodnocené, tak komparované intervence. Ve skutečnosti lze očekávat mírný pokles nákladů na konkomitantní terapii (antidepresiva, atd.) v případě dobré kompenzace pacientů pomocí Xyrem. Xyrem, UHR/balení: 180 ml (500mg/1ml) Dávkování/den (registr ČR) Náklady (UHR)/den terapie 9661,95 Kč 7,4 g 794 Kč Náklady, respektive spotřebovaná hospitalizační péče, byly odvozeny ze studie Dodel et al. V této studii bylo tedy zjištěno, že 17,3 % pacientů bylo hospitalizováno následkem svého onemocnění – narkolepsie s kataplexiemi, průměrná doba hospitalizace byla 3,5 dní. Je počítáno, že za 1 rok pacienti navštíví ambulantního specialistu – neurologa 4x. Byl vysloven předpoklad, že pacienti lépe kontrolovaní, tedy pacienti s vyšší kvalitou života budou výše popsanou péči (ambulantní a hospitalizační) spotřebovávat v menší míře, zatímco pacienti méně kompenzovaní budou tuto péči spotřebovávat více; tyto náklady byly tedy proporcionálně propojeny s hodnotami utility. Jednotkové náklady jsou pak uvedeny v tabulce níže. Ambulantní vyšetření specialistou neurologem 443 Kč Průměr kódů: 29021, 29023 Hospitalizace – 1 den 3500 Kč Předpoklad Výsledky analýzy nákladové efektivity v základním scénáři jsou prezentovány níže, v 10-letém horizontu je při užití intervence Xyrem získáno o 0,56 QALY více než v případě použití standardní terapie, zároveň je generováno o 1,5 mil. Kč více, výsledný ICER tedy představuje hodnotu 2,76 mil Kč/QALY. Xyrem Standardní léčba Rozdíl (Xyrem – SoC) Celkové náklady (Kč) 1 573 293 31 876 1 543 416 Ambulantní návštěvy 13 425 14 16 - 1 091 F-CAU-003-36N/13.04.2012


hospitalizace Medikace (Xyrem) QALYs ICER: Kč/QALY

16 056 1 545 811 5,73

17 60 5,17

-

1 304 1 545 811 0,56 2 764 441

Žadatel uvádí, že výsledky analýzy nákladové efektivity jsou nejvíce ovlivněny délkou zvolného časového horizontu, kdy kratší časový horizont (2 roky) poskytuje vyšší ICER; poznamenává ovšem, že s ohledem na charakter onemocnění, není správné volit takto krátký časový horizont. Dále jsou výsledky ovlivněny dávkováním přípravku Xyrem; pokud je dávkování nastaveno na úrovni přibližně 6 g denně představuje ICER hodnotu 2,2 mil. Kč/ QALY. Dalším vstupem poměrně značně ovlivňujícím výsledky základního scénáře jsou hodnoty utility. Naopak náklady na ambulantní a hospitalizační péči nemají na výsledek téměř žádný vliv. Výsledek je popsán pomocí Tornado grafu, který je zobrazen níže.

Stanovisko Ústavu: K žadatelem předložené analýze nákladové efektivity ze dne 28.2.2013 Ústav uvádí následující: Použití modelace je vhodné s ohledem na dlouhodobý charakter onemocnění a zohlednění vývoje onemocnění v čase. Metodikou byla CUA (QALY). Typ farmakoekonomického hodnocení byl vhodně zvolený s ohledem na to, že se jedná o onemocnění, které negativně ovlivňuje kvalitu života nemocného. Zlepšení kvality života je proto významný parametr, který hodnotí důsledky zavedení nové intervence do léčby narkolepsie s kataplexií za celou dobu zvoleného časového horizontu. V předmětném řízení je žádáno o přiznání úhrady z veřejného zdravotního pojištění v indikaci léčba narkolepsie s kataplexií při kontraindikaci nebo intoleranci nebo nedostatečné účinnosti kombinace léčiv první volby (léčba nadměrné denní spavosti – methylfenidát a/nebo modafinil; léčba kataplexií – klomipramin a/nebo jiná doporučená antidepresiva). Pro tuto skupinu pacientů nejsou dle stanoviska ČSVSSM ze dne 4.2.2013 k dispozici jiné možnosti léčby, neboť léčba je rezervována pro pacienty, u kterých jiná léčba selhává nebo není možná. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem považuje Ústav zvolený komparátor (standardní léčba) za vhodný. Perspektiva analýzy z pohledu plátce veřejného zdravotního pojištění byla vhodně zvolena. Podkladem pro parametry účinnosti oxybátu sodného bylo neintervenční sledování realizovaného v průběhu dočasného úhrady předmětného léčivého přípravku v podmínkách ČR. Do analýzy vstoupilo celkem 15 pacientů, kteří absolvovali první návštěvu po 4-8 týdnech léčby. Další návštěva byla naplánována na 6 měsíců po započetí terapie oxybátem sodného, ale této návštěvy se zúčastnilo pouze 5 pacientů. Následovala návštěva u lékaře po více než 12 měsících, které se zúčastnilo 8 pacientů. Ústav k tomu uvádí, že z výsledků předložených žadatelem není zřejmé, jaké byly důvody nespolupráce pacientů při terapii oxybátem sodným, zda se pacientům léčba jevila jako nedostatečně účinná nebo zda o terapii neměli zájem z důvodu méně závažné formy onemocnění. Ústav k tomu dále uvádí, že také není jasné, jakou formou byla zajištěna preskripce přípravku, když jedno balení vystačí při obvyklé denní F-CAU-003-36N/13.04.2012


terapeutické dávce pouze na 12 dní. Z dat o preskripci přípravku by přitom bylo možné zjistit, zda si pacienti lék pravidelně vyzvedávali a zda tedy lze předpokládat dobrou compliance k léčbě, o čemž však nízká spolupráce pacientů při léčbě nesvědčí. Žadatel pouze uvedl, že v období delším než 3 měsíce setrvalo na terapii oxybátem sodným 11 pacientů, z nichž 64 % mělo na léčbu prokazatelnou odpověď respondéři (dle počtu kataplexií za týden). Ústav k tomu údaji poznamenává, že kontrola účinnosti terapie se konala po 6 měsících a navštívilo ji méně než polovina nemocných, nebo ještě po delším časovém úseku. Uvedené údaje o kontrole účinnosti léčby tedy jsou platné pro období podstatně delší, než by odpovídalo indikačnímu omezení, které bylo platné v rámci dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, v délce 3 měsíců. Žadatel také uvedl, že na základě parametru Epworthské škály spavosti bylo u všech pacientů zaznamenáno zlepšení, a proto byli z tohoto hlediska všichni pacienti považováni za respondéry. Ústav k tomu poznamenává, že z předložených výsledků není zřejmé, zda toto zlepšení bylo u všech pacientů klinicky významné a jakým způsobem bylo zlepšení hodnoceno. Z dat předložených žadatelem se zdá, že pouze stačilo, aby byla po léčbě oxybátem sodným zaznamenána nižší hodnota Epworthské škály oproti stavu před terapií a pacient byl považován za respondéra bez zohlednění klinického zlepšení zdravotního stavu. Žadatel dále na základě výsledků z registru uvedl, že průměrná Epworthská škála spavosti byla před léčbou oxybátem sodným ve výši 18,2 a po 12 a více měsících léčby poklesla na hodnotu 14,3. Ústav k tomu poznamenává, že za nadměrnou denní spavost se považuje hodnota 10 a vyšší. Žadatel dále uvádí, že průměrný počet kataplexií za týden byl před léčbou 17,9 a po 12 a více měsících léčby klesl na 3,0. K tomuto údaji Ústav uvádí, že není jasné, zda došlo k poklesu výskytu závažných kataplexií. Žadatel pouze uvedl, že průměrná závažnost kataplexií byla před léčbou v průměru ve výši 1,6 a po 12 a více měsících terapie poklesl na 1,0. Tento údaj je však zcela nepřezkoumatelný, když není jasné, jaké kataplexie byly považovány za závažné a jakým způsobem byla závažnost kataplexií vyhodnocována. Ústav k tomu dále dodává, že kataplexie vyžadující léčbu se nevyskytují u všech nemocných a intenzita kataplexií se většinou v průběhu života snižuje. Mírné kataplexie, postihující nejčastěji obličejové svaly nepředstavují pro nemocného významný hendikep (5). Na druhou stranu závažné kataplexie bývají zásadním omezením pro velké množství povolání (4). Je proto zřejmé, že pro účely vyhodnocení klinického benefitu léčby oxybátem sodným pro české pacienty je relevantní hodnocení závažných kataplexií, které mohou například vést k pracovní neschopnosti. Naproti tomu mírné kataplexie léčbu obvykle nevyžadují a nemají významný vliv na kvalitu života pacientů. Ústav dále dodává, že z výsledků neintervenčního sledování není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni z důvodu narkolepsie. Tato skutečnost je relevantní s ohledem na to, že v předložené analýze je kalkulována mimo jiné také hospitalizační péče. Na základě výsledků z neintervenčního sledování realizovaného v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku Ústav posoudil oxybát sodný jako přípravek, který má v klinické praxi České republiky nedostatečně doložený klinický benefit pro české pacienty. Ústav k tomu dále dodává, že již ve Výzvě k součinnosti poskytování informací ze dne 17.1.2013 žádal žadatele o doplnění údajů z reálné klinické praxe, zejména dat o pacientech, u kterých bylo prokazatelně zaznamenáno klinicky významné zlepšení onemocnění, tj. odpověď na léčbu. Ústav také žádal žadatele o vysvětlení, jakým způsobem byla v předloženém registru hodnocena závažnost kataplexií s ohledem na klinický význam. Žadatel však podklady požadované Ústavem v řízení nepředložil. Ústav dále dodává, že z výsledků neintervenčního hodnocení není jasné, zda léčba oxybátem sodným zlepšuje kvalitu života českých pacientů, přičemž s ohledem na charakter onemocnění považuje Ústav tento parametr účinnosti za významný, jak Ústav mimo jiné také uvedl ve Výzvě k součinnosti poskytování informací ze dne 17.1.2013. Ústav dále uvádí, že posuzovanému léčivému přípravku byla již stanovena dočasná úhrada v celkové délce trvání 36 měsíců (v řízeních vedených pod sp. zn. SUKLS146204/2009, SUKLS195964/2010, SUKLS243689/2011). V souladu s ustanovením § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění již tedy není možné posuzovanému léčivému přípravku stanovit výši a podmínky dočasné úhrady a v tomto řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS240600/2012 je posuzována žádost o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Ústav již v rozhodnutí č.j. sukl69802/2011 vydaném pod sp. zn. SUKLS195964/2010 a č.j. sukl92038/2012 vydaném pod sp. zn. SUKLS243689/2011 o stanovení dočasné úhrady žadatele výslovně upozorňoval, že pro další stanovení výše a podmínek úhrady bude vyžadovat údaje z klinické praxe v České republice. Ústav doporučoval žadateli založit registr pacientů, F-CAU-003-36N/13.04.2012


kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni, kde budou sledovány faktory pro zhodnocení úspěšnosti terapie podání předmětného přípravku pro léčbu narkolepsie s kataplexií u dospělých pacientů zejména v podmínkách klinické praxe v České republice se zohledněním relevantního klinického výstupu a případným hodnocením kvality života pacientů. Též Ústav uvedl, že bude požadovat prokázání nákladové efektivity v reálné klinické praxi. Žadatel tedy byl srozuměn se skutečností, že pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění bude nezbytné předložit data z klinické praxe v podmínkách České republiky. Ústav dále v této souvislosti doplňuje odkaz na rozhodnutí odvolacího orgánu ze dne 29.1.2014 č. j. MZDR 4709/2013 vydaném ke sp. zn. SUKLS133989/2012, ve kterém nadřízený správní orgán uvedl, že zařazení léčivých přípravků do systému trvalých úhrad musí být podloženo dostatečně spolehlivými daty o nákladové efektivitě a výsledcích léčby při použití v klinické praxi, sesbíranými v průběhu trvání režimu dočasné úhrady. V případě pochybností o spolehlivosti získaných dat, nelze rozhodnout o stanovení trvalé úhrady. Ústav dále uvádí, že žadatel v předloženém modelu použil pro větev standardní léčby jako zdroj účinnosti hodnoty zaznamenané na začátku sledování před zahájením léčby oxybátem sodným, Ústav k tomu poznamenává, že není zřejmé, zda ve skupině se standardní léčbou byl zohledněn přirozený vývoj onemocnění, kdy u některých nemocných kataplexie s postupem věku ztrácí intenzitu a frekvenci a u některých nemocných zcela vymizí (4). Zohlednění této skutečnosti pak může vést k horšímu výsledku farmakoekonomické analýzy. Co se týče parametru kvality života, žadatel uvedl, že převzal data ze studie Hayduk 2001. Tato studie se dle ustanovení § 45 odst. 3 písm. d) vyhlášky č. 386/2011 Sb. řadí mj. mezi výsledky srovnávacích klinických studií. V rámci podkladů žadatel však předložil pouze abstrakt této studie, nikoliv její plné znění. Žadatel nepostupoval v souladu s ustanovením § 45 odst. 2 vyhlášky č. 386/2011 Sb., dle kterého musí rozsah dokumentace předkládané s žádostí o stanovení úhrady přípravku odpovídat současným poznatkům o přípravku a musí obsahovat veškeré informace týkající se přípravku bez ohledu na to, zda jsou pro něj příznivé nebo nepříznivé. Neuvedl tak všechny významné podrobnosti, které se týkají účinnosti, bezpečnosti a porovnání nákladů a přínosů spojených s použitím přípravku v běžné klinické praxi, ačkoliv k tomuto měl důkazní povinnost. Žadatel tento podklad nepředložil ani v rámci vyjádření k hodnotící zprávě ze dne 2.12.2013, ačkoliv byl na tuto skutečnost výslovně upozorněn a Ústavu se nepodařilo z veřejně přístupných zdrojů tento důkaz dohledat. Ústav proto nemůže přezkoumat, zda zdroje dat pro parametr kvality života (hodnoty utility) byly zvoleny správně s ohledem na cílovou populaci pacientů a zda jsou tato data přenositelná také na české pacienty. Žadatel sice ve vyjádření ze dne 27.1.2014 uvádí, že závažnost onemocnění byla u pacientů zahrnutých v českém sledování i ve studii Hayduk 2001 obdobná, nicméně tato informace není dostatečná, když nejsou známy podrobné údaje o klinickém sledování (např. místo sběru dat), o populaci zahrnutých pacientů (např. věk, pohlaví, etnická příslušnost, vstupní kritéria pacientů, předchozí a konkomitantní terapie, délka od diagnostiky onemocnění) nebo zda pacienti ukončovali léčbu například z důvodu neúčinnosti nebo nežádoucích účinků. Ve studii Hayduk 2001 byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36, přičemž dle výsledků, které žadatel předložil pouze ve formě abstraktu, bylo zaznamenáno zlepšení v oblasti tělesných funkcí ze skóre 44,26 na 46,06 (p<0,05) a v oblasti mentálních funkcí ze skóre 39,55 na 44,31 (p<0,05). Ústav k těmto výsledků poznamenává, že není zřejmé, zda lze tyto výsledky považovat za klinicky významné, které by významným způsobem ovlivňovaly život pacientů jako např. podstatné zmírnění symptomů choroby nebo míru invalidity. Ústav dále dodává, že v neintervenčním českém sledování kvalita života pacientů hodnocena nebyla. Ústav dále uvádí, že není zřejmé, na základě jakých podkladů žadatel v analýze uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %. Tento předpoklad, že se kvalita života u respondérů zvyšuje, není doložen žádnou studií, která by kvalitu života v tomto časovém období měřila. V předloženém hodnocení nákladové efektivity se žadatel odkazuje pouze na studii U.S. Xyrem Multicenter Study Group; Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy; Sleep Medicine 5 (2004) 119–123, ve které nebyla kvalita života pacientů vůbec hodnocena. Uvedená studie sledovala dlouhodobou účinnost (v průměru 21 měsíců) oxybátu sodného v léčbě narkolepsie s kataplexií. Do sledování bylo zahrnuto 55 pacientů, kteří již byli léčeni oxybátem sodným po dobu alespoň 6 měsíců. Po úvodní fázi byli pacienti randomizováni k léčbě placebem nebo pokračovali v terapii oxybátem F-CAU-003-36N/13.04.2012


sodným v obvyklé dávce. Po dvou týdnech od randomizace byl u pacientů užívajících placebo zaznamenán signifikantní nárůst výskytu kataplexií (medián = 21; p< 0.001) ve srovnání s pacienty, kterým byla léčba ponechána. Studie Hayduk 2001, která byla v souvislosti s parametrem kvality života v analýze použita, měřila kvalitu života pacientů pouze v období 6 měsíců. Data o zlepšení kvality života pro delší časové období (delší než 6 měsíců) nemohla být ani z toho zdroje čerpána. Časový horizont v délce 10 let považuje Ústav s ohledem na dlouhodobý charakter onemocnění za vhodně zvolený. V rámci přímých nákladů žadatel v předložené analýze kalkuluje mimo jiné také náklady na hospitalizační péči, přičemž spotřebovaná péče byla odvozena ze studie Dodel 2004. V této studii bylo zjištěno, že 17,3 % pacientů bylo hospitalizováno v důsledku narkolepsie s kataplexií, průměrná doba hospitalizace byla 3,5 dnů. Z výsledků neintervenčního sledování však není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni z důvodu narkolepsie a tedy zda data související s hospitalizační péčí použitá v předložené farmakoekonomické analýze odpovídají také klinické praxi v České republice. Žadatel dále neuvedl, z jakého podkladu byla čerpána výše nákladů na jeden den hospitalizace. Výsledek simulace jednocestné analýzy senzitivity ukazuje, že největší vliv na výsledek analýzy nákladové efektivity má časový horizont, dávkování oxybátu sodného a hodnoty utilit, které považuje Ústav za nepřezkoumatelné a nejisté z důvodů, které byly již vysvětleny výše. K předložené analýze nákladové efektivity Ústav uvádí, že neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které byly podrobně vysvětleny výše. Současně považuje Ústav za nedostatečně doložený klinický benefit oxybátu sodného pro české pacienty, neboť data z neintervenčního sledování jsou nejistá a nemající dostatečnou validitu s ohledem na skutečnosti, které Ústav popsal výše. Vzhledem k těmto skutečnostem posoudil Ústav předložené hodnocení nákladové efektivity jako nedostatečné pro přiznání úhrady léčivého přípravku Xyrem a neprokazující nákladovou efektivitu předmětného přípravku. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav dále doplňuje, že v případech, kdy není prokázáno, že posuzovaný přípravek je v systému trvalých úhrad nákladově efektivní terapií, nemůže Ústav v souladu s ustanovením § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění přistoupit k přiznání úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Tento postup je také v souladu s rozhodovací praxí nadřízeného správního orgánu (např. č. j.: MZDR 20030/2012 k sp. zn. SUKLS251497/2011). Stanovisko žadatele: Analýza dopadu do rozpočtu: Kataplexie představuje závažný symptom vzácně se vyskytujícího spánkového onemocnění narkolepsie (prevalence narkolepsie v EU je 4,7 na 10 000 obyvatel). Pacienti s narkolepsií trpí kataplexiemi v průměru ze 75 % případů. Je ovšem třeba poznamenat, že tato čísla odpovídají všem formám/tížím narkolepsií s kataplexiemi. Lehčí formy onemocnění pacienty zásadně neomezují, případně jsou bez problému zvládnutelné stávajícím standardem terapie. O absolutním „nedostatku“ pacientů svědčí i fakt, že i přes skutečnost, že existují 2 centra v ČR pro léčbu narkolepsie s kataplexiemi přípravkem Xyrem, léčba probíhá téměř výhradně v jediném centru (VFN Praha), kde nebyl vyčerpán ani limit stanovený pojišťovnami pro dané centrum (který představoval 20 pacientů), jak mimo jiné uvedla ve stanovisku ze dne 4.2.2013 také ČSVSSM. Jelikož se jedná již o 3. rok, kdy má přípravek Xyrem stanovenou dočasnou úhradu, žadatel se domnívá, že dosud prezentovaný počet pacientů bude odpovídat i očekávaným počtům v nadcházejících letech. Tento předpoklad je dále doplněn analýzou sensitivity. Vstupy do analýzy dopadu do rozpočtu, počet pacientů Je počítáno, že v současné době (rok 2013) je léčeno asi 13 pacientů, zároveň je počítáno, že každý rok přibude potenciálně 7 pacientů, tito noví pacienti však ne všichni pokračují v terapii (pouze 65% - viz F-CAU-003-36N/13.04.2012


analýza nákladové efektivity). Pacienti během prvního roku po nasazení přípravku Xyrem non-respondéři (35 % pacientů) jsou léčeni pouze 3 měsíce, pacienti respondéři (65 % pacientů) jsou pak léčeni celý rok. Zároveň je počítáno, že každý rok vypadne z léčby (non-compliance, úmrtí, apod.) 10 % pacientů z předchozího roku. Kalkulovaný počet pacientů je tedy zachycen níže. Rok 1 Stávající 13 pacienti Noví pacienti 7 *17=(13+7x0,65)-(13/10)

2 17*

3 21

4 24

5 27

7

7

7

7

Náklady Do kalkulace vstupují pouze náklady na medikaci Xyrem, a to na úrovni dávkování 7,4 g/denně, tedy ve výši 794 Kč/den terapie přípravkem Xyrem. Výsledky analýzy dopadu do rozpočtu uvádí tabulka níže. 2013 Náklady (mil 3,8 Kč) stávající pacienti Náklady (mil 1,50 Kč) noví pacienti Náklady 5,3 (mil. Kč) Celkem

2014 4,7

2015 5,6

2016 6,3

2017 7,0

1,50

1,50

1,50

1,50

6,2

7,1

7,8

8,5

Analýza sensitivity dopadu do rozpočtu Byla provedena analýza sensitivity s ohledem na níže uvedené parametry a jejich rozsah. Náklady (mil Kč) 2013 2014 2015 2016 2017 BASE CASE 5,3 6,2 7,1 7,8 8,5 Dávkování Xyrem nižší o 20% 4,2 5,0 5,6 6,3 6,8 Dávkování Xyrem vyšší o 20% 6,3 7,5 8,5 9,4 10,2 Počet nových pacientů ročně: 4 (B-C=7) 4,6 5,0 5,3 5,6 5,9 Počet nových pacientů ročně: 14 (B-C= 7) 6,8 9,0 11,1 12,9 14,5 Procento respondérů 50 % (B-C=65%) 5,0 5,7 6,3 6,8 7,2 Počet respondérů 75 % (B-C=65%) 5,4 6,6 7,6 8,5 9,4 Analýza dopadu do rozpočtu pak prezentuje zatížení veřejného zdravotního pojištění ve výši 5,3– 8,5 mil. Kč v jednotlivých letech (2013 – 2017). Analýza senzitivity dopadu do rozpočtu pak ukázala, že i při dvojnásobném počtu pacientů vhodných k léčbě Xyrem nepřesahují tyto náklady 7-15 mil. Kč v jednotlivých letech 2013-2017. Stanovisko Ústavu: K předložené analýze dopadu do rozpočtu Ústav uvádí, že byla správně použita perspektiva plátce zdravotního pojištění. K odhadu počtu léčených pacientů Ústav uvádí, že dle stanoviska ČSVSSM ze dne 4.2.2013 byl s plátci zdravotní péče dohodnut maximální počet nemocných, kterým bude terapie oxybátem sodným podávána v rámci specializovaných pracovišť, ve výši 20 léčených pacientů. Ústav dále uvádí, že mu není zřejmé, z jakého podkladu žadatel čerpal, když v předložené analýze uvažoval nárůst počtu léčených pacientů o 7 nemocných/rok. Dále žadatel neuvedl, na základě jaké skutečnosti uvažoval, že 10 % pacientů z předchozího F-CAU-003-36N/13.04.2012


roku ukončí léčbu oxybátem sodným. Předložená analýza odhadu do rozpočtu kalkuluje ve 3. roce 21 léčených pacientů, ve 4. roce 24 a v 5. roce 27 nemocných. Tyto skutečnosti týkající se možného počtu léčených pacientů je potřeba dále blíže diskutovat, zejména s ohledem na vyjádření odborné společnosti ze dne 4.2.2013, že dohodou s plátci zdravotní péče byl počet nemocných omezen na 20 pacientů léčených oxybátem sodným a není tedy jasné, jaký bude nárůst v dalších letech. V analýze senzitivity je pak v nejhorším možném scénáři uvažován nárůst 14 pacientů ročně, při kterém je v 5. roce nejvyšší dopad do rozpočtu ve výši 15 mil. Kč. Dávkování oxybátu sodného vychází z dat z reálné klinické praxe ČR, kde byla zaznamenána průměrná dávka po 4-8 týdnech léčby (titrační fáze) 7,4 g denně, s rozmezím mezi 3,5 a 9 g/den. V analýze senzitivity pak žadatel uvažoval dávkování oxybátu sodného o 20 % nižší nebo vyšší. Ústav k tomu podotýká, že dle českého registru může být maximální dávka přibližně o 20 % vyšší, a proto byl rozsah v případě vyššího dávkování vhodně zvolen. V případě nižšího dávkování může být tato dávka dle dat z českého registru až o více než 50 % nižší, nicméně tato skutečnost by měla za následek nižší dopad do rozpočtu. Ústav dále uvádí, že předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění Ústav zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, nedojde k navýšení dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a zamítl ve smyslu ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu tuto žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku SUKL kód

0025444

Název přípravku

Doplněk názvu


Žadatel navrhoval úhradu ve výši 7399,71 Kč/balení. Vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Nákladovou efektivitou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Na základě výsledků z neintervenčního sledování realizovaného v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku Ústav posoudil předmětný přípravek jako přípravek, který má v klinické praxi České republiky nedostatečně doložený klinický benefit pro české pacienty. F-CAU-003-36N/13.04.2012


Ústav dále uvádí, že posuzovanému léčivému přípravku byla již stanovena dočasná úhrada v celkové délce trvání 36 měsíců (v řízeních vedených pod sp. zn. SUKLS146204/2009, SUKLS195964/2010, SUKLS243689/2011). V souladu s ustanovením § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění již tedy není možné posuzovanému léčivému přípravku stanovit výši a podmínky dočasné úhrady a v tomto řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS240600/2012 je posuzována žádost o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Ústav již v rozhodnutí č.j. sukl69802/2011 vydaném pod sp. zn. SUKLS195964/2010 a č.j. sukl92038/2012 vydaném pod sp. zn. SUKLS243689/2011 o stanovení dočasné úhrady žadatele výslovně upozorňoval, že pro další stanovení výše a podmínek úhrady bude vyžadovat údaje z klinické praxe v České republice. Ústav doporučoval žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni, kde budou sledovány faktory pro zhodnocení úspěšnosti terapie podání předmětného přípravku pro léčbu narkolepsie s kataplexií u dospělých pacientů zejména v podmínkách klinické praxe v České republice se zohledněním relevantního klinického výstupu a případným hodnocením kvality života pacientů. Též Ústav uvedl, že bude požadovat prokázání nákladové efektivity v reálné klinické praxi. Žadatel tedy byl srozuměn se skutečností, že pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění bude nezbytné předložit data z klinické praxe v podmínkách České republiky. Ústav dále v této souvislosti doplňuje odkaz na rozhodnutí odvolacího orgánu ze dne 29.1.2014 č. j. MZDR 4709/2013 vydaném ke sp. zn. SUKLS133989/2012, ve kterém nadřízený správní orgán uvedl, že zařazení léčivých přípravků do systému trvalých úhrad musí být podloženo dostatečně spolehlivými daty o nákladové efektivitě a výsledcích léčby při použití v klinické praxi, sesbíranými v průběhu trvání režimu dočasné úhrady. V případě pochybností o spolehlivosti získaných dat, nelze rozhodnout o stanovení trvalé úhrady. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky F-CAU-003-36N/13.04.2012


druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka

PharmDr. Lenka Vostalová Ph.D. Vedoucí oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 27.3.2014 Vyhotoveno dne 1.4.2014 Za správnost: Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents