STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 22.10.2013

SP. ZN. SUKLS216747/2012 Č.J. sukl182786/2013

VYŘIZUJE/LINKA Mgr. Marie Spurná

DATUM 22.10.2013

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 27.9.2012 společností: ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6 , AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupenou: ROCHE s.r.o. IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567 , 170 00 Praha 7, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku F-CAU-003-06N/13.04.2012

Doplněk názvu Strana 1 (celkem 55)

0500967 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 13378,48 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 2. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500967 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. F-CAU-003-06N/13.04.2012

Strana 2 (celkem 55)

a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. 3. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500969 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 33446,20 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 4. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500969 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. 5. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500971 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 66892,40 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 6. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500971 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 F-CAU-003-06N/13.04.2012


měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS216747/2012, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6 , AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: ROCHE s.r.o. IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567 , 170 00 Praha 7, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 F-CAU-003-06N/13.04.2012


Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne 27.9.2012 byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626 Falcon Way 6 , AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: ROCHE s.r.o. IČ: 49617052 Dukelských hrdinů 52/567 , 170 00 Praha 7 (dále jen „žadatel“) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0500967 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG 0500969 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG 0500971 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.znSUKLS216747/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 1.10.2012 požádal Ústav žadatele o doplnění žádosti spočívající ve vyplnění navrhované výše základní úhrady za ODTD, a doplnění navrhované výše základní úhrady za balení u kódu 500697.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 1.10.2012 žadatel doplnil navrhovanou úhradu za ODTD. K tomu poznamenal, že původně nebyla vyplněna z důvodu dávkování podle hmotnosti pacienta. V indikaci RA se dávkování navíc liší od dávkování u dětských pacientů s indikací sJIA. Rozhodující by tedy měla být úhrada za balení a ODTD by případně měly být stanoveny odděleně pro obě indikace s ohledem na tělesnou hmotnost léčené populace. K tomu Ústav uvádí: Stanovení výše úhrady obecně vychází z ceny referenčního přípravku, jež je dále přepočítávána na další velikosti balení pomocí ODTD. Tento postup je jasně dán v ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady podle tzv. fixované úhrady by bylo znemožněno stanovením odlišné výše úhrady pro indikaci sJIA. Jiná výše ODTD by přicházela v úvahu při stanovení další zvýšené úhrady v indikaci sJIA, o kterou však žadatel nežádá. Dne 4.10.2012 žadatel poskytl Ústavu doplnění žádosti spočívající v předložení několika dalších dokumentů významných pro další hodnocení žádosti. Ústav se k nim vyjadřuje v rámci hodnocení níže. Dne 12.10.2012 vložil Ústav do spisu cenové reference. Dne 15.10.2012 bylo Ústavu doručeno podání žadatele, obsahující údaje o počtu léčených s diagnózou RA a sJIA z registru ATTRA. Dokument je komentován níže v hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Dne 17.10.2012 obdržel Ústav stanovisko České revmatologické společnosti (ČRS), která uvedla, že žadatel při kalkulaci nákladů v analýze nákladové efektivity vycházel z reálné klinické praxe. Rovněž sekvence léčby (etanercept, adalimumab, certolizumab) se jeví jako nejpravděpodobnější v případě monoterapie biologikem. Stanovisko je vypořádáno v příslušných částech níže. Dne 18.12.2012 Ústav požádal o odborné stanovisko Českou pediatrickou společnost (ČPedS) ohledně současné klinické praxe v léčbě systémové juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) a předpokládaného používání tocilizumabu v této indikaci. Dne 18.12.2012 Ústav požádal o odborné stanovisko Českou revmatologickou společnost (ČRS) ohledně současné klinické praxe v léčbě revmatoidní artritidy. Dne 7.1.2013 Ústav obdržel odpověď ČPedS na dotaz Ústavu ze dne 18.12.2012. Dne 10.1.2013 Ústav obdržel opětovně odpověď ČPedS na dotaz Ústavu ze dne 18.12.2012 s plnými texty publikací. Odpověď je vypořádána v příslušných částech níže. Dne 11.1.2013 Ústav obdržel odpověď ČRS na dotaz Ústavu ze dne 18.12.2012. ČRS mimo jiné uvedla, že v doporučeních ČRS je prahová hodnota skóre DAS28 pro aplikaci biologické léčby 3,9 a dále byla upravena doba pro hodnocení odpovědi na MTX na 3 až 6 měsíců. Tyto změny vycházejí z doporučení EULAR. Bylo prokázáno, že při střední aktivitě RA probíhá nadále rtg progrese. Studie PRESERVE rovněž prokázala, že účinnost biologické léčby je vyšší při střední aktivitě než při vysoké. O těchto změnách byl SÚKL dříve informován, ale zatím se tato změna neprojevila. K tomu Ústav uvádí: Ústav navrhuje v předmětném správním řízení stanovení výše a podmínek úhrady v léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy po selhání syntetického DMARD a anti-TNF. Toto indikační omezení je pro revmatoidní artritidu stejné jako pravomocně stanovené v revizi SUKLS35095/2010. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ostatní části odpovědi jsou vypořádány v příslušných částech níže. Dne 6.3.2012 bylo Ústavu doručeno vyjádření žadatele, ve kterém Ústavu poskytuje novou informaci k žádosti o změnu výše a podmínek úhrady předmětného přípravku, jedná se o souhrnnou publikaci studie TENDER. Žadatel doplňuje, že článek byl publikován 20.12.2012, a nebylo jej proto možné přiložit k původnímu žádosti. K tomu Ústav uvádí, že se jedná o novou skutečnost, kterou žadatel nemohl Ústavu poskytnout ve lhůtách k tomu určených, proto Ústav toto doplnění zohlednil při dalším posouzení žádosti. Dne 29.5.2013 ukončil Ústav v souladu s ustanovením § 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS216747/2012, č.j. sukl98371/2013 ze dne 29.5.2013 Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 10.6.2013 Ústav do spisu vložil odborné stanovisko České pediatrické společnosti (ČPedS), č.j. sukl105090/2013, ve kterém k indikaci sJIA uvádí, že závěry uvedené v hodnotící zprávě jsou s ohledem na dětské pacienty nepřijatelné. Postoj Ústavu shledává odborná společnost v zásadním rozporu se stanoviskem EU k právům pacientů v členských zemích. ČPedS dále uvádí, že hlavním argumentem pro nepřiznání úhrady TCZ v indikaci sJIA ze zdravotního pojištění je dle Ústavu jeho nedostatečná nákladová efektivita. Uvedená farmakoekonomická argumentace je však laikovi velmi málo srozumitelná, zásadní rozpor s odborně medicínskými závěry podpořenými publikovaným důkazním materiálem, např. v podobě výsledků studie TENDER je ale zarážející. Nepříznivý výsledek farmakoekonomické rozvahy mohl být dle odborné společnosti ovlivněn následujícími faktory: 1. Hodnocení kvality života ve vztahu k nemoci (HRQL), jejíž vývoj v průběhu léčby a simulace dlouhodobého trendu jsou základem pro výpočet ICER/QALY, je u pacientů ve věkovém spektru od 2 do 18 let naprosto odlišné od hodnocení HRQL u dospělých pacientů. Hodnotící systém CHAQ je spíše odrazem funkčních schopností dítěte a pro nižší věkové kategorie (předškolní věk), kdy má sJIA vrchol svého výskytu, je jeho platnost limitovaná. Předpoklad rovnosti CHAQ a HAQ i převod CHAQ na utilitu odvozený ze studií s TCZ u pacientů s RA by měl být chápán v kontextu těchto významných limitací. 2. K volbě komparátoru ČPedS uvádí, že publikované „doporučené postupy“ u sJIA zahrnují kromě kortikoterapie a MTX i biologickou léčbu, zejména blokádu IL-1. (Beukelman et al, 2011) V současné pediatricko-revmatologické praxi v Centrech pro biologickou léčbu juvenilní artritidy v ČR se při špatné dostupnosti blokátorů IL-1 používaných (jako v celé Evropě) v režimu off-label uplatňují u rezistentních forem sJIA i blokátory TNFα (registrované pro léčbu polyartikulárních forem JIA). Použití tzv. standartní terapie (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) jako komparátoru pro stanovení nákladové efektivity TCZ je v případě sJIA z medicínského i ekonomického hlediska nepřijatelné. Nedostatečný terapeutický efekt této „standartní“ léčby zejména v případě aktivních systémových projevů sJIA je doložený řadou publikovaných studií (např. Woo P et al, 2000). Nedostatečný terapeutický efekt má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění, který není v předložené analýze vůbec zohledněn. V dokumentu NICE je absence adekvátního komparátoru podrobně analyzována a jako nepřímý komparátor jsou zvolena 2 biologika: anakinra a infliximab, v podobě publikovaných studií (infliximab: NCT00036374, anakinra: ANAJIS) i v simulaci konsekutivní léčby těmito přípravky a tocilizumabem. ČPedS doplňuje, že pro léčbu sJIA s aktivními systémovými projevy a aktivní artritidou nejsou v ČR v současné době k dispozici žádné účinné terapeutické postupy hrazené ze zdravotního pojištění. F-CAU-003-06N/13.04.2012


3. Při hodnocení by měla být zohledněna data o dlouhodobě nepříznivém vývoji sJIA a vysokém procentu pacientů přecházejících do dospělosti s trvale aktivním onemocněním (48-66%) nebo s nevratným poškozením pohybového aparátu a dalších systémů jako důsledek nedostatečně kontrolovaného onemocnění a/nebo toxicity dlouhodobé kortikoterapie (shrnuto v Cassidy J et al, 2011). 4. Adekvátnost výpočtu ICER/QALY v případě vzácného závažného chronického onemocnění v dětském věku splňujícího plně definici „orphan“ choroby považujeme za problematickou. Za naprosto nepřijatelnou pak považujeme aplikaci tohoto výpočtu jako hlavního faktoru pro posouzení nákladové efektivity TCZ u sJIA. Domníváme se, že metodika CHOICE WHO je uplatňována zejména v modelu tzv. List of Essential Medicines (EML), do kterého však léčiva pro vzácná onemocnění („orphan drugs“) nejsou zahrnuta. (Stolk P et al, Bulletin of the World Health Organization 2006, 84:9, 685-764) K tomuto vyjádření Ústav uvádí, že na základě tohoto odborného stanoviska a dalších námitek uváděných žadatelem přistoupil k přehodnocení žádosti o stanovení úhrady v dané indikaci a přistoupil k vydání další hodnotící zprávy, ve které předmětnému přípravku úhradu přiznává. Ústav se k této problematice vyjadřuje níže. Dne 11.6.2013 Ústav do spisu vložil stanovisko České revmatologické společnosti ČLS JEP č.j. sukl106060/2013, ve kterém uvádí, že zásadně nesouhlasí s argumenty Ústavu. Tocilizumab je v nových doporučeních EULAR a v Doporučeních České revmatologické společnosti doporučován jako lék první linie. Tocilizumab je na rozdíl od ostatních anti TNF preparátů stejně účinný v monoterapii jako při kombinaci s MTX (DMARDs), je tedy obzvláště vhodný pro pacienty, kteří pro toxicitu nemohou užívat ostatní DMARDs. Byla provedena jediná head to head studie, která prokázala, že v této indikaci je TCZ účinnější než anti TNF (adalimumab). Jde o průkaz v kategorii A ve smyslu medicíny založené na důkazech. Ostatní Ústavem uváděné důkazy jsou v úrovni důkazů méně významná. Tato studie již byla publikována. Rovněž současná klinická praxe ukazuje, že u pacientů s vynucenou monoterapií je TCZ postupem první volby. O tom, že TCZ je stejně účinný v monoterapii stejně jako v kombinaci svědčí i rozsáhlá zkušenost z klinické praxe, kde v 10 registrech biologické léčby v Evropě bylo vyhodnoceno celkem 1515 pacientů. OS společnost tento dokument přiložila jako důvěrný materiál, který nemá být zveřejňován. K tomuto vyjádření Ústav uvádí, že žadatelem předložené podklady neshledal dostatečné pro stanovení úhrady v této indikaci, a to především v části farmakoekonomického hodnocení. Ústav proto trvá na svém návrhu z první hodnotící zprávy a z důvodů blíže popsaných v dalších částech tohoto dokumentu navrhuje úhradu z veřejných zdravotních prostředků v této indikaci nepřiznat. Dne 13.6.2013 bylo Ústavu ve stanovené lhůtě doručeno vyjádření žadatele, ve kterém uvádí: I. K indikaci revmatoidní artritida 1) TCZ je dle současných českých doporučení lékem první linie současně s anti-TNFα a dle těchto doporučení může být použit v monoterapii RA. Ústav v hodnotící zprávě rozporuje důkazy předložené účastníkem řízení vlastními důkazy, které ale pocházejí nikoliv z léčby biologiky v monoterapii, ale v kombinaci se syntetickými DMARDs, a/nebo důkazy pocházející z léčby až po předchozím selhání léčby anti-TNFα (2. linie). Z výše uvedených důvodů je tak hodnocení Ústavu věcně nesprávné, neboť neodráží skutkový stav věci. K této námitce Ústav uvádí, že si je vědom skutečnosti, že předmětem žádosti je stanovení úhrady TCZ v monoterapii pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikovaný MTX a jako k takové k ní také přistupoval. Ústav v hodnocení žádosti o rozšíření podmínek úhrady vycházel především z důkazů přeložených žadatelem, které však Ústav neshledal jako dostatečné pro rozšíření podmínek úhrady dle návrhu žadatele, a proto k tomuto rozšíření nepřistoupil. Ústavem citované studie, pocházející od odlišné populace pacientů mají pouze doplňující charakter. F-CAU-003-06N/13.04.2012


2) Žadatel se dále vyjadřuje k poklesu účinnosti léčiv a uvádí, že v technickém dokumentu k modelu je uvedeno, že Anderson a kol. analyzovali data z randomizovaných kontrolovaných studií v RA a zjistili, že každý další rok trvání choroby je šance léčebné odpovědi 0,98 předchozího. V základním scénáři není pokles účinnosti dle Andersona kalkulován, nicméně změnou "dummy variable" v buňce E45 na listu "Input" modelu lze tento parametr do simulace zahrnout. Výsledky byly prezentovány již v analýze senzitivity, která tvoří součást analýzy nákladové efektivity a jsou rovněž uvedeny níže v tabulce:

K poklesu účinku u sekvenční terapie léky se stejným mechanismem účinku žadatel uvádí, že u pacientů, kteří přerušili terapii z důvodu nedostatečné účinnosti, může být lék s jiným mechanismem účinku potenciálně účinnějším a nákladově efektivnějším řešením. V modelu je stejný pokles účinnosti uvažován u všech biologik, což může být označeno za konzervativní úvahu. Bude-li modelace vycházet z předpokladu, že HAQ bude klesat nikoliv v souvislosti s trváním onemocnění, ale pouze v souvislosti se vznikem "rezistence" spojené s class-efektem anti-TNFα, bude TCZ v první linii opět nákladově efektivnější než v základním scénáři. Rendas–Baum et al. uvádí výsledky analýzy poklesu účinku sekvenční léčby stratifikované pro anti-TNFα. Na základě dat z publikace byla provedena cvičná modelace, za účelem ověření této hypotézy. U druhého antiTNFα bylo předpokládáno zachování iniciální odpovědi na léčbu, u třetího pak pokles ACR20 odpovědi na 78%, ACR50 na 86% a vzestup iniciální odpovědi ACR70 na 131%. Výsledný ICER činí 1,008 mil. Kč za QALY. S využitím modelu, který je založen do spisu, lze provést i další simulační cvičení, ve kterém je možné namodelovat pokles iniciální odpovědi na biologikum bez ohledu na jeho mechanismus účinku. Výsledný ICER pak je pouze mírně vyšší než v základním scénáři a činí 1,074 mil. Kč za QALY. Žadatel doplňuje, že vzhledem k tomu, že změna registrace spočívající v rozšíření indikace TCZ v monoterapii do první linie biologické léčby byla schválena relativně nedávno, nejsou dostupné důkazy o účinnosti anti-TNFα terapie po TCZ. Pokles počtu odpovídajících pacientů je sice reálný i v sekvenci TCZ → anti-TNFα, dle dostupné literatury bude však nižší než v sekvenci anti-TNFα → anti-TNFα (3; 4). Pokles TCZ → anti-TNFα lze spíše připsat závažnějšímu stavu u pacientů, kteří musí podstoupit další linie léčby, než poklesu účinnosti biologika další linie jako takové. Modelovaná sekvence léčby se dle prohlášení České revmatologické společnosti (dále jen „ČRS“) jeví jako nejpravděpodobnější v monoterapii RA v České republice (viz. vyjádření ČRS ze dne 15.10.2012 založené ve spisu a uváděné v hodnotící zprávě jako doručené 17.10.2013). Údaje o spotřebách tedy nemusí odrážet (a jak vyplývá z prohlášení ČRS ani nereflektují) v klinické praxi nejpravděpodobněji využívanou sekvenci léčby. Údaje o použití léčiv v registru ATTRA pochází v drtivé většině z kombinační léčby anti-TNF-alfa spolu se syntetickými DMARDs (zejména MTX). Účastník řízení podotýká, že vliv pořadí biologik v modelované sekvenci je studován v analýze senzitivity v souladu s pravidly OMERACT.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


K tomu Ústav uvádí, že souhlasí s vyjádřením žadatele, že změna léku za lék s jiným mechanismem účinku může potencionálně přinést vyšší benefit než záměna za lék s obdobným mechanismem účinku. Je třeba si však uvědomit, že již v současné době jsou v podmínkách ČR hrazeny přípravky s odlišným mechanismem účinku, kterým byla úhrada přiznána na základě důkazně prokázaném přínosu této záměny. Předmětem posouzení je tedy zejména zhodnocení přínosů stávající sekvence léčby, oproti nové sekvenci léčby (kdy bude tocilizumab podáván jako léčivo první volby). Takto je i designovaný model, který byl účastníkem řízení předložen (hodnoceny jsou stávající sekvence léčby a nová sekvence léčby). Vzhledem k tomu, že žadatel v současné době nedisponuje takovými důkazy, které by podporovaly sekvenci TCZ → anti-TNFα, jako účinnější a zejména nákladově efektivnější alternativu, přesun TCZ z druhé a vyšší linie, ve které je v současné době hrazen do první linie, se tak v tuto chvíli nejeví jako v souladu s EBM a hospodárným vynakládáním zdravotních prostředků. Ústav uvádí, že použitím nejvíce účinné léčby (tocilizumab) jako léku první volby dle modelace Ústavu v sekvenci (TCZ-ADA-ETA) vedlo k menšímu zisku QALY, než alternativní sekvence, kdy byl tocilizumab rezervován až po selhání anti-TNF (ADA-ETA-TCZ). Ústav proto znovu zdůrazňuje, že žadatel v průběhu správního řízení neodstranil hlavní nedostatek odůvodnění žádosti a stále aplikuje zavádějící předpoklad, kdy zcela opomíjí jako alternativu TCZ v druhé linii, přesto, že je v ní již hrazený a musí proto být uvažován jako komparátor. Ústav doplňuje, že jak již uvedl v první HZ, bylo pořadí léků při simulaci Ústavu zvoleno náhodně, kdy spotřeby sloužily pouze jako orientační zdroj, hlavním význam však bylo právě upozornění na skutečnost, že je třeba v uvažované sekvenci léčiv zvažovat i TCZ v druhé a vyšší linii a kde se jeví jako nákladově efektivnější. 3) K délce léčby v modelu žadatel uvádí, že je jedním z výstupů mikrosimulace. Jedná se o průměrnou dobu strávenou na léčbě jednotlivými preparáty, která závisí na vstupech a předpokladech modelu – konkrétně například na procentu odpovídajících pacientů, na pravděpodobnosti odstoupení z léčby, na pravděpodobnosti úmrtí v určitém věku, na věku pacienta vstupujícího do modelu a tedy i na pořadí daného biologika v sekvenci. Ústav se přitom v argumentaci opět odkazuje na data z registru ATTRA pro jinou než předmětnou populaci pacientů (pacienti na monoterapii vs. pacienti na kombinované léčbě). K této námitce Ústav doplňuje, že nikde v analýze nákladové efektivity není předpoklad délky léčby jednotlivými léčivými látkami blíže vysvětlen a z analýzy nákladové efektivity tak není zcela zřejmé, jakou úvahou žadatel došel k předpokladu, že délka léčby jednotlivými přípravky bude po přidání TCZ do první linie značně odlišná (ETA 4,2 roku- ADA 3,3 roku-CTZ 2,8 roku vs. TCZ 4,6 roku- ETA 2,7 roku- CTZ 2,2roku). Tato problematika pak nebyla řešena ani v analýze senzitivity. Žadatel na toto stanovisko Ústavu reagoval (viz dále). 4) Žádost o rozšíření podmínek úhrady je podána na úhradu TCZ v 1. linii léčby v monoterapii a jejím smyslem bylo tedy prokázat nákladovou efektivitu vůči anti-TNFα v monoterapii, nikoli opakovaně zkoumat další linie, kde je úhrada již stanovena pro kombinační léčbu i monoterapii. Požadavek na předložení analýzy zahrnující i hodnocení dalších linií léčby je nad rámec zákonem svěřených pravomocí, a lze jej označit za šikanózní jednání správního orgánu ve smyslu ustanovení § 6 odst. 2 správního řádu. Dle OMERACT by měl být modelovaný léčebný režim kontinuální a měly by být vyčerpány všechny terapeutické možnosti posuzované linie léčby. Výsledky alternativních léčebných scénářů, které doporučení OMERACT odpovídají, jsou uvedeny v analýze senzitivity. Ústavem modelované sekvence neporovnávají první linii léčby v současnosti používanou a hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění (bez TCZ) s žadatelem navrhovanou první linií léčby (s TCZ). K tomu, aby se jednalo o použití TCZ v první linii je nezbytně nutné, aby se TCZ podával jako první v terapeutické sekvenci. Pokud by se jednalo o použití TCZ po předchozím selhání anti-TNFα, pak jde již o použití TCZ ve druhé linii léčby, ve které již stanovenu úhradu má. Pokud ale Ústav porovnává účinnost TCZ ve druhé linii léčby, pak by měl použít účinnostní data z F-CAU-003-06N/13.04.2012


klinických studií pro TCZ prováděných na populaci pacientů léčených nejprve inhibitory TNF-α, což neučinil. Ústav u této námitky odkazuje na výše uvedené vypořádání. Záměrem této modelace bylo porovnání již hrazené alternativy (standardní terapie) s terapií, pro kterou je požadováno rozšířením podmínek úhrady (hodnocená terapie). Ústav opakuje, že se v žádném případě nesnažil ověřit nákladovou efektivitu již stanovené úhrady, jelikož se v tomto případě jednalo o kontrolní větev - komparátor. Významem Ústavem provedené modelace bylo především upozornit na nesprávně zvolenou sekvenci léčiv, kde byla zcela opominuta již hrazená alternativa, kterou je TCZ v následné linii po selhání anti- TNF. Ústav uvádí, že design sekvenčního modelu byl zvolen žadatelem a nikoli Ústavem. Ústav však s tímto přístupem souhlasí, neboť revmatoidní artritida je chronické onemocnění a nelze tak hodnocení nákladové efektivity redukovat jen na pouhé srovnání jednoho proliniového léčiva vůči druhému, ale je nezbytné zohlednit sekvenci terapií, které budou dále pacientům podávány, stejně tak jako přirozený vývoj onemocnění v delším časovém horizontu. Použití tocilizumabu v 1. linii léčby sice vede k vyšší účinnosti oproti adalimumabu (viz studie ADACTA4), ale současně se tím znemožňuje použití tocilizumabu u daného pacienta po jeho selhání. Naproti tomu, pokud jsou nejprve použita anti-TNF (sice méně účinná), může být v případě jejich selhání použit tocilizumab, který důkazy o účinnosti po selhání anti-TNF disponuje. 5) Žadatel dále uvádí, že zákon o veřejném zdravotním pojištění obsahuje v ustanovení § 15 odst. 8 definici nákladové efektivity, kterou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Zcela v rozporu s daným ustanovením pak Ústav neaplikuje toto vymezení pro daný případ, ale naopak aplikuje doporučení (tj. nikoli závaznou normu), která je stanovena WHO, což mu zákon neumožňuje. Ústav se dále při vymezení hranice ochoty platit odvolává na metodiku WHO-CHOICE z roku 2003. Je nutné si však uvědomit, že současně klade Ústav rovnítko mezi hranici nákladové efektivity a hranici ochoty platit, což jsou dvě různé hranice. Metodika WHO-CHOICE tedy nebyla koncipována s cílem stanovit hranici ochoty platit. Navíc takový postoj je v rozporu s čl. 31 Listiny základních práv a svobod, jež stanoví, že občané mají právo na poskytnutí bezplatné zdravotní péče za zákonem stanovených mezí. Z § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění totiž vyplývá, že ve veřejném zájmu je zajištění dostupnosti zdravotní péče za udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění. Z veřejného zdravotního pojištění je v ČR dlouhodobě hrazena nákladná léčba pacientů, u kterých inkrementální poměr nákladů a přínosů léčby několikanásobně přesahuje hranici ochoty platit, jak ji dle svého správního uvážení bez opory v zákoně zamýšlí aplikovat Ústav, a přitom se systém veřejného zdravotního pojištění jeví jako udržitelný. Posouzení otázky veřejného zájmu je tak možné ve vztahu k udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění. Veřejný zájem by byl ohrožen, pokud by výše dopadu přímých nákladů odvozených od zamýšleného počtu léčených pacientů znamenala ohrožení udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění a překročení jeho finančních možností. K tomuto Ústav uvádí, že výsledky analýzy nákladové efektivity považuje za velmi nejisté a provedenou analýzu za nepřezkoumatelnou (viz dále) s ohledem na nedostatečně podložení F-CAU-003-06N/13.04.2012


jednotlivých předpokladů modelu – zejména nejistota ve správném určení sekvencí, které by odpovídaly stávající klinické praxi. Ústav uvádí, že žadatel měl v takovém případě předložit údaje z reálné klinické praxe (např. z registru ATTRA), které by tuto nejistotu snížily. Toto se však nestalo a Ústav předloženou analýzu nákladové efektivity považuje za nedostatečně důkazně podloženou. Ústav uvádí, že pro kvalifikované rozhodnutí o nákladové efektivitě (a posléze úhradě léčivého přípravku) je nezbytné disponovat dostatečně validní, přezkoumatelnou a podloženou analýzou nákladové efektivity, teprve poté lze hodnotit výši ICER jako takovou, v kontextu dalších parametrů. V daném případě, však Ústav shledal výsledky analýzy jako velmi nejisté a důkazně nepodložené. Proto je námitka žadatele irelevantní. 6) Žadatel dále odkazuje, že Ústav uvádí, že výsledky jím provedené analýzy se pro jednotlivé scénáře liší a nelze tedy základní scénář považovat za robustní. Žadatel k tomuto podotýká, že účelem analýzy senzitivity je hodnocení robustnosti farmakoekonomické analýzy, resp. farmakoekonomického modelu a nikoliv robustnosti scénáře. Robustnost modelu je pak prokázána, nemá-li změna některého z parametrů modelu v mezích parametrické nejistoty extrémně významný vliv na výsledek simulace. Scénář lze pak v rámci analýzy prohlásit za více či méně pravděpodobný, nikoliv však za "nedostatečně robustní". Volba léčivo Line1-3 je sice možná u všech léčivých látek při nastavení sekvence, nicméně výsledek neovlivní (jedná se o artefakt původně vytvořený kvůli větší flexibilitě modelu, který však ve finální verzi zůstal bez využití, neboť nejsou dostupná všechna data o účinnosti jednotlivých biologik v dalších liniích k dosazení do uvedené části modelu). K tomu Ústav uvádí, že s ohledem na výše uvedené pokládá analýzu nákladové efektivity jako nesprávně provedenou a její výsledky nejisté a tuto námitku jako irelevantní. 7) Dle názoru účastníka řízení by měl Ústav zhodnotit celý obsah podání. Ústav by měl kompletně zhodnotit podání účastníka řízení, protože názor na některé body hodnotící zprávy může být přinejmenším sporný. Na základě hodnotící zprávy pak může účastník řízení svoje podání opravit, doplnit, případně vyvrátit tvrzení Ústavu, které je dle jeho názoru věcně, metodologicky či logicky nesprávné. K tomu Ústav uvádí, že hodnocení dopadu na rozpočet je uvedeno v části hodnocení BIA tohoto dokumentu a dále ve vypořádání dalších námitek žadatele níže. II. K indikaci systémová juvenilní idiopatická artritida 1) Ústav v hodnotící zprávě na str. 18 uvádí, že neshledal za dostatečně důkazně podložené, podání TCZ MTX-naivním pacientům, jelikož významná část pacientů léčbu MTX prodělala. Pacienti nepředléčení metotrexátem představují 42% populace studie, tedy téměř polovinu pacientů. Žadatel zdůrazňuje, že podkladem pro farmakoekonomickou analýzu byla studie TENDER, jejíž kohorty vzhledem k charakteru sJIA jako vzácného onemocnění reflektují klinickou praxi a jsou v souladu s navrženým indikačním omezením. Žadatel dále shledává hodnotící zprávu Ústavu jako vnitřně rozpornou. Ústav označuje standardní terapii zahrnující MTX za vhodný komparátor, nicméně TCZ by měl dle jeho názoru být nasazen až po nedostatečné odpovědi na MTX, což je v rozporu i s metodikou SP-CAU-028. Z uvedeného důvodu shledává účastník postup Ústavu v této části za netransparentní. Jak je uvedeno ve farmakoekonomické analýze, předložené účastníkem řízení, byli ve studii Benedetti et al. v TCZ větvi zastoupeni i MTX naivní pacienti, nicméně data pro statistické vyhodnocení výstupů mezi skupinou TCZ+MTX a TCZ v monoterapii nebyla dostatečná. Není tedy zřejmé určit, je-li vhodnější kombinace TCZ s MTX nebo TCZ samotný. K tomu Ústav uvádí, že TCZ je dle SPC možné použít v předmětné indikaci v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX, což F-CAU-003-06N/13.04.2012


odpovídá i způsobu léčby v registrační studii, tzn. že stejně jako například NSAID byly podávány nejprve samostatně a až posléze při nedosažení dostatečné účinnosti k nim byl přidán TZC. Ústav tak na svém hodnocení nespatřuje nic rozporného, když uvádí, že TCZ by měl být nasazen až při prokázané nedostatečné účinnosti MTX, přičemž tento může ale zároveň sloužit jako komparátor, jedná se tak ve své podstatě o srovnání přidání TZC k MTX vs. samotný MTX. 2) Žadatel dále uvádí, že horizont modelace je sice možné prodloužit, nicméně za cenu zvýšení nejistoty odhadu ICER. Důležitou informací potvrzující validitu modelace je ale vývoj odpovědi v dlouhodobém horizontu – v open-label prodloužení klinických studií nebyl zaznamenán prudký nárůst zastoupení pacientů se sekundární rezistencí nebo s nežádoucími účinky, které by měly za následek ukončení léčby. K horizontu analýzy nákladové efektivity Ústav uvádí, že při jeho prodloužení by bylo možné spíše očekávat snížení hodnoty ICER. Vzhledem k nejistotě, která by však z takové extrapolace dat plynula, pokládá Ústav časový horizont analýzy za dostatečný. 3) K závažnosti onemocnění žadatel uvádí, že většina remisí proběhne do 5 let po propuknutí sJIA. Pravděpodobnost remise 10 let od propuknutí choroby se pohybuje okolo 30-35% a postupně se snižuje. Pacienti, kteří neremitovali do 16. roku věku, pak měli ve studii Oen et al. <10 % šanci na dosažení remise. JIA představuje výrazné ekonomické břemeno, přičemž náklady na sJIA jsou výrazně vyšší než u pacientů trpících ostatními podtypy JIA (s výjimkou pacientů se séropozitivní polyartritidou). Podání TCZ mělo statisticky významný vliv na zlepšení funkčního statutu dětských pacientů (CHAQ skóre) a z open-label prodloužení randomizovaných studií je zřejmý přetrvávající dlouhodobý benefit léčby. Náklady vynaložené u dětských pacientů musí být navíc viděny ve světle celoživotní bolesti, disability a přetrvávajících důsledků nedostatečně kontrolovaného onemocnění. Je tedy velmi pravděpodobné, že biologická léčba sJIA nabízí v dlouhodobém horizontu výrazně nákladově šetřící terapeutickou alternativu. K tomu Ústav uvádí, že na základě vyjádření účastníka řízení ROCHE a odborné společnosti znovu přehodnotil přínos léčby v dané indikaci. Dále se k této problematice Ústav vyjadřuje níže v tomto dokumentu. 4) Dle názoru žadatele je terapie sJIA TCZ ukázkou nesprávné aplikace hranice ochoty platit v rozhodovacím procesu a to z několika důvodů zahrnujících charakter choroby, postiženou populaci a dlouhodobé ekonomické důsledky nedostatečné léčby. Systémová JIA je onemocnění, které při nedostatečné kontrole vede k dlouhodobým zdravotním následkům. Dle názoru účastníka řízení je analýza nákladové efektivity pouze nástroj, který usnadňuje rozhodování. Rozhodnutí o zařazení přípravku do systému zdravotního pojištění musí brát nicméně v potaz i závažnost onemocnění, jeho dopad na kvalitu života v dlouhodobém horizontu a (ne)existenci dalších terapeutických alternativ. Užití TCZ v indikaci sJIA je přiznána tzv. orphan designace a vyskytuje se na seznamu léčivých přípravků pro léčbu vzácných onemocnění. Zlepšení dostupnosti a kvality zdravotní péče vzácných onemocnění je jedním ze základních cílů národního akčního plánu pro léčbu vzácných onemocnění pro roky 2012-2014, který byl přijat usnesením vlády ČR a ukládá koordinaci implementace jeho cílů ministrovi zdravotnictví. Účastník řízení ROCHE doplňuje, že dle čl. 31 Listiny základních práv a svobod mají občané ČR právo na bezplatnou zdravotní péči za podmínek, které stanoví zákon. Vzhledem k tomu, že trojnásobku hodnoty HDP za rok na obyvatele zákon žádné právní následky v souvislosti s úhradami léčivých přípravků nepřisuzuje, je aplikace takto odvozené bariéry pro úhradu zdravotní péče v rozporu nejen s článkem 31 Listiny, ale i v rozporu se zásadou legality. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Nad rámec výše uvedeného pak účastník řízení dodává, že i z praktického hlediska se jeví zavedení hranice ochoty platit jako předčasné. Ústav implementoval metodiku pro hodnocení analýzy nákladové efektivity relativně nedávno a to v řízeních zahájených od 1.2.2013. Na část paralelně probíhajících správních řízení pak tuto metodiku nelze použít. Hrozí tedy, že Ústav bude aplikovat hranici ochoty platit u řízení, která nemusí odpovídat podmínkám metodiky hodnocení CEA a důsledkem bude nestejný přístup v různých správních řízeních. K tomu Ústav uvádí, že na základě vyjádření účastníka řízení přistoupil k přehodnocení všech předložených důkazů a došel k závěru, že s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění, je ve veřejném zájmu, dle ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že podrobněji se k této problematice vyjadřuje níže v tomto dokumentu. Dne 17.6.2013 žadatel poskytl Ústavu doplnění výše uvedeného vyjádření, jehož součástí jsou fulltexty bibliografie, na kterou účastník řízení odkazoval ve svém vyjádření. Dne 16.8.2013 Ústav obdržel dotaz žadatele na stav správního řízení. Dne 4.9.2013 Ústav vydal odpověď na dotaz žadatele, ve které uvedl, že posouzení žádosti je již ve velmi pokročilé fázi a lze tedy předpokládat, že další kroky v tomto správním řízení budou učiněny do konce měsíce září 2013. Dne 6.9.2013 Ústav do spisu vložil podání žadatele, kterým byl podnět pro vydání opatření proti nečinnosti adresovaný ministerstvu zdravotnictví. Dne 30.9.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS216747/2012 č.j. sukl168188/2013 ze dne 30.9.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 7.10.2013 Ústav do spisu vložil stanovisko České revmatologické společnosti ČLS JEP, ve kterém uvedla, že definice P neodpovídá Doporučením České revmatologické společnosti ani EULAR. Na základě nových studií (např. ADACTA) byl tocilizumab doporučen jako biologický lék první linie, tzn. po selhání MTX a dalších chemických DMARDs. Zvláště je doporučován při monoterapii, kdy je nemožnost nebo kontraindikace podávání chemických DMARDs. Dále má ČRS přesnou prahovou hodnotu aktivity danou DAS 28 > 3,9. Uváděná indikace střední a těžká RA je naprosto vágní. K tomu Ústav uvádí, že Ústavem stanovené podmínky úhrady odpovídají podmínkám úhrady pravomocně stanoveným v revizním správním řízení dané referenční skupiny, vedeném pod sp. zn. SUKLS35095/2010. Ústav však doplňuje, že v současné době je plánováno zahájení druhé revize předmětné skupiny léčiv, kde bude otázka stanovených podmínek úhrady znovu projednána. Co se týče zařazení tocilizumabu do první linie, pak Ústav uvádí, že v tomto správním řízení neshledal tuto změnu jako dostatečně odůvodněnou, jak je podrobně popsáno v odůvodnění tohoto rozhodnutí. Dne 15.10.2013 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika (dále jen „VZP“), ve kterém uvedl, že nesouhlasí s Ústavem navrhovaným zněním podmínek úhrady pro indikaci sJIA, a F-CAU-003-06N/13.04.2012


to především s odkazem na článek Němcová, D., Doležalová, P.: Biologická léčba juvenilní idiopatické artritidy. Pediatr. praxi 2012; 13(2): 80-82, kde je uvedeno: „O indikačních kritérií nasazení biologické léčby pro dětský věk patří JIA jakéhokoli typu v počátku onemocnění s polyartikulárním průběhem a s aktivní synovitidou. Předpokládaný počet aktivních kloubů je minimálně pět, při méně jak pěti kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení na příklad tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intraartikulární aplikaci kortikoidů. Podmínkou je nedostatečný efekt předchozí terapie methotrexatem v dávce 15 mg/m2/týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky. Před nasazením léčby je nutno splnit i další podmínky léčby, jako je vyloučení imunodeficitu, hepatopatie, vyloučení latentní TBC a nepřítomnost malignity. Součástí podmínek nasazení léčby je souhlas rodičů a pacienta s léčbou a zadáváním klinických dat do národního registru ATTRA.“ Účastník řízení VZP dále odkazuje na Ústavem citované vyjádření NICE k dané problematice a na základě výše uvedeného se domnívá, že léčba tocilizumabem by měla být indikována až po selhání metotrexátu. Ústavem navrhované znění „… u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, případně metotrexát)nedostatečně účinná.“ Shledává jako nedostatečně zdůvodněné. Účastník řízení VZP se rovněž domnívá, že odpověď na léčbu by měla být vyhodnocena v souladu s primárním outcomem podkladové studie TENDER- tedy v souladu s hodnocením pomocí pediatrických ACR kritérií (ACR Ped) a požaduje, aby s ohledem na uvedené bylo indikační omezení upřesněno na znění: „Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v dávce 15 mg/m2/týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení, například tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intaartikulární aplikaci kortikoidů). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k dosažení zlepšení minimálně dle kritérií ACR Ped 30 a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise.“ K tomu Ústav uvádí, že Ústavem uváděné podmínky úhrady vychází především z registrační studie TENDER, jelikož právě u populace obdobné té, která byla zahrnuta do klinické studie lze očekávat klinický benefit obdobný tomu, který byl zjištěn ve studii a který byl podkladem pro přiznání výše a podmínek úhrady v této indikaci. Ústavem stanovené podmínky úhrady rovněž odpovídají SPC přípravku a vyjádření odborné společnosti. K požadavku na zahrnutí podmínky metotrexát v dávce 15 mg/m2/týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky, jenž účastník řízení navrhuje zahrnout především na podkladě článku Doležalová 2012, Ústav uvádí, že tento požadavek neodpovídá podmínkám pro zahrnutí pacientů do klinické studie ani SPC přípravku. Je nutné zdůraznit, že Účastníkem VZP zmiňovaný text se obecně týká JIA jako takové, je však nutné připomenou, že JIA je dále dělena podle klinické manifestace na další podtypy, u nichž se dále liší i přístup a strategii léčby. Odborná společnost ve svém stanovisku, které bylo do spisu vloženo dne 7.1.2013 (č.j. sukl3412/2013) mj, uvedla, že Systémová forma juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) je nejzávažnější formou tohoto chronického zánětlivého onemocnění (pozn. Ústavu tvoří asi 10% všech případů JIA). V „předbiologické“ éře patřili pacienti s sJIA mezi hlavní adepty časných kloubních náhrad a plných invalidních důchodů. Standardní léčebné postupy používané u jiných podtypů JIA mají u sJIA omezenou účinnost. Kortikosteroidy jsou u sJIA podávány v léčbě systémových projevů a/nebo v případě těžkého polyartikulárního postižení. V případě polyartritidy je obvykle hned v úvodu nemoci zahájena také standardní léčba injekčním metotrexátem. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Cyklosporin A je v současné době přidáván ke kortikoterapii pouze v případě komplikace sJIA v podobě syndromu aktivace makrofágů, jinak je v léčbě JIA považován za neúčinný. I v případě úvodního příznivého efektu vysokodávkované kortikoterapie dochází při pokusu o snižování dávek kortikoidů pro nežádoucí účinky k relapsu projevů až u 90% pacientů. Efekt metotrexátu na kloubní manifestace sJIA je významně menší než u jiných forem JIA, proto většina pacientů splní po úvodních cca 3 měsících terapie kriteria pro zahájení biologické léčby. O blokádě TNFα je známo, že podobně jako u metotrexátu je její efekt u sJIA menší než u jiných podtypů JIA. Kombinovaná léčba s metotrexátem (MTX) je volena při polyartikulárně probíhající sJIA v případě alespoň částečného příznivého účinku MTX na kloubní projevy. Podíl takových pacientů odhadujeme na 70%. Monoterapie tocilizumabem je vhodná u fenotypu sJIA s převahou systémových projevů, při neúčinnosti nebo intoleranci MTX. Doporučené terapeutické postupy pro základní formy JIA včetně systémové jsou uvedeny v publikaci Beukelman et al, 2011. Ústav k tomuto dále doplňuje, že sJIA se může manifestovat jako onemocnění s přítomností systémových projevů a dále onemocnění s artritidou a bez přítomnosti systémových projevů, přičemž tocilizumab je dle výše zmíněné studie účinný jak v případě systémových, tak i kloubních projevů. Ústav považuje za nutné na tomto místě dále zmínit i vyjádření odborné společnosti, které bylo do spisu vloženo dne 10.6.2013 (č.j. sukl105090/2013) a ve kterém je uvedeno, že pro léčbu sJIA s aktivními systémovými projevy a aktivní artritidou nejsou v ČR v současné době k dispozici ŽÁDNÉ účinné terapeutické postupy hrazené ze zdravotního pojištění. Odborná společnost rovněž zdůraznila, že nedostatečný terapeutický efekt „standardní léčby“ (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění. Jak již Ústav uvedl v hodnotící zprávě, právě včasné nasazení účinné léčby může těmto nevratným poškozením zamezit. Odborná společnost k tomuto doplnila, že data o dlouhodobě nepříznivém vývoji sJIA a vysokém procentu pacientů přecházejících do dospělosti s trvale aktivním onemocněním (48-66%) nebo s nevratným poškozením pohybového aparátu a dalších systémů jako důsledek nedostatečně kontrolovaného onemocnění a/nebo toxicity dlouhodobé kortikoterapie JSOU k dispozici a měla by být zohledněna. (shrnuto v Cassidy J et al, 2011). V části stanovovaných podmínek úhrady s ohledem na předléčenost metotrexátem dále Ústav odkazuje na část odůvodnění podmínek úhrady. Ústav dále doplňuje, že ani pro polyartikulární formu JIA nejsou účastníkem řízení VZP zmiňované podmínky součástí podmínek úhrady léčivých přípravků určených pro léčbu pJIA, např. indikační znění léčivého přípravku ENBREL, kód 154909 je následující: Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. Tzn. že ani v případě JIA, která je přímo zmiňována v odkazovaném článku, není podmínka předchozí léčby metotrexátem v dávce 15 mg/m2/týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky takto explicitně definována. Ústav proto takovou specifikaci podmínek úhrady nepovažuje za účelnou. Součástí podmínek není rovněž ani zmínka o ukončení léčby v případě nedosažení zlepšení minimálně dle kritérií ACR Ped 30. Rovněž ve studii účinnosti TENDER, na jejímž podkladě Ústav přistoupil k přiznání výše a podmínek úhrady v dané indikaci, nebyla v případě nedosažení ACR 30 léčba ukončena. Ze studie naopak vyplývá, že dosažení ACR 30 bylo sice ve 12. týdnu provedeno, nicméně do další open-label fáze byli zahrnuti i pacienti, kteří zlepšení ACR 30 a absence horečky nedosáhli. (ACR 30 a absence horečky dosáhlo v rameni TCZ 64/75 pacientů, do open-label fáze jich z tohoto ramene bylo zahrnuto 73.) Z tohoto důvodu lze proto předpokládat, že vyhodnocení ACR 30 by nemělo sloužit jako kritérium pro ukončení léčby (tedy jako jednoznačné kritérium, kdy již další léčba nebude účinná). Rovněž v účastníkem zmiňovaném článku Doležalová 2012 není uvedeno, že při nedosažení odpovědi ACR Ped 30 po 12 týdnech léčby by mělo dojít k ukončení léčby. Tento článek se pouze zaobírá otázkou switch mezi jednotlivými TNFα inhibitory (tedy převedení na jinou léčbu), což je v případě sJIA bezpředmětné, jelikož léčba tocilizumabem je jedinou možnou biologickou léčbou při selhání kortikoidů, NSAID a metotrexátu. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav dále upozorňuje, že kritéria ACR Ped 30 nejsou relevantní (studie TENDER nestanovovala inclusion kritéria na základě dalších parametrů dle ACR, ale pouze na podkladě počtu aktivních kloubů a horečky) ani pro zahájení léčby tocilizumabem a podmínka ukončení léčby na základě tohoto kritéria by tak byla z tohoto důvodu neúčelná. V Ústavem stanovených podmínkách je v souladu s návrhem žadatele uvedeno, že léčba není dále hrazena v případě, že po 12 týdnech léčby podání neveden k 30% snížení počtu aktivních kloubů a nepřítomnosti horečky. Tyto podmínky dle názoru Ústavu dostatečně reflektují odpověď na léčbu, jelikož sledování aktivních kloubů je zcela relevantním kritériem, zahrnutým v parametru ACR a horečka je považována za jeden z hlavních systémových projevů sJIA. Toto kritérium rovněž odpovídá podmínce pro zahájení léčby tocilizumabem, které je v souladu s inclusion kritérii studie TENDER. Co se týče požadavku na dokumentaci závažného dopadu postižení při méně než 5 aktivních kloubech, např. tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intraartikulární aplikaci kortikoidů, před zahájením léčby tocilizumabem, pak Ústav opakuje, že přístup k pacientovi při sJIA musí být přísně individuální, jelikož u každého pacienta se může sJIA manifestovat odlišným způsobem. Intraartikulární podání kortikoidů se pro pacienty s převahou systémových projevů jeví jako neúčelné. Tato podmínka navíc neodpovídá ani klinické studii ani SPC a zdá se proto jako důkazně nepodložená a diskriminující. Ústav však akceptuje obavu účastníka řízení VZP, že léčba by mohla být bez dalšího hrazena i pacientům s méně závažným projevem onemocnění a obecnou podmínku dokumentace dopadu postižení do stanovených podmínek úhrady začlenil. Tuto změnu však Ústav nevnímá jako změnu podmínek úhrady oproti 2. hodnotící zprávě, ale pouze jako jejich upřesnění a provedl ji proto přímo do rozhodnutí. Pro úplnost k námitce účastníka řízení VZP Ústav uvádí, že zmiňované stanovisko NICE k úhradě léčivého přípravku je výsledkem lokálního posouzení účinnosti, bezpečnosti ale i ekonomických aspektů platných pro konkrétní zemi a je z tohoto důvodu mezi jednotlivými státy nepřenositelné. Zmínka o hodnocení zahraničními agenturami má v hodnotící zprávě Ústavu zpravidla okrajový efekt a slouží především pro uvedení klíčových bodů hodnocení. K vyhodnocení neúčinnosti předchozí léčby Ústav doplňuje, že má za to, že ponechání preskripce v rukou specialistů (S) zajistí, že lékem budou léčeni pouze pacienti, pro které je léčba vhodná s ohledem na racionální přístup k léčbě a účelné vynakládání prostředků. Dne 15.10.2013 Ústav obdržel vyjádření žadatele, ve kterém uvádí, že z vyjádření Ústavu, že přesunutí TCZ z druhé a vyšší linie do první linie léčby se nejeví jako v souladu s EBM a hospodárným vynakládáním zdravotních prostředků vyplývá, že doporučené postupy ČRS jsou v rozporu s pravidly medicíny založené na důkazech (EBM). Toto tvrzení je navíc v rozporu s vyjádřením ČRS ze dne 5.6.2013, které označuje TCZ u pacientů s vynucenou monoterapií za postup první volby. Obdobně nové EULAR guidelines 2013 považují TCZ u pacientů, u nichž je monoterapie nezbytná, za biologikum nikoliv pouze první linie, ale za biologikum první volby. Účinnost použití TCZ v první linii léčby byla prokázána v zaslepené randomizované studii s aktivním komparátorem ADACTA, jistě v souladu s pravidly EBM. ADACTA je jediná doposud realizovaná randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená head-to-head studie srovnávající účinnost biologických chorobu modifikujících antirevmatických léčiv (DMARDs) v monoterapii revmatoidní artritidy, která prokázala superioritu TCZ nad anti-TNFα adalimumabem (ADA). Účastník ROCHE k tomuto dále poznamenává, že TCZ je doporučen k léčbě v první linii agenturou Scottish Medicines Consortium (SMC), které hodnocení zakládá na komparativním hodnocení bezpečnosti, účinnosti a také nákladové efektivity. Dále dle výsledků meta-analýzy (Buckley et al.) bylo podání TCZ v monoterapii spojeno s vyšším zastoupením ACR odpovědí na léčbu než podání anti-TNFα. Na rozdíl od anti-TNFα má TCZ stejnou účinnost v monoterapii jako v kombinaci. Anti-TNFα léčiva jsou v monoterapii méně účinná než v kombinaci, jak potvrdily např. výsledky klinických studií PREMIER, TEMPO a GOFORWARD a analýza registru DREAM. Doba, po kterou pacienti setrvávají na léčbě, je pak u F-CAU-003-06N/13.04.2012


monoterapie anti-TNFα kratší než u kombinační léčby. Naopak dlouhodobá monoterapie TCZ není spojena s klinicky relevantním poklesem účinnosti léčby. K této námitce Ústav uvádí, že nikterak nevyvrací žadatelem předložené důkazy o účinnosti léčivé látky tocilizumab po selhání klasických DMARD (např. studie ADACTA). Při hodnocení změny podmínek úhrady léčivého přípravku Roactemra je však nutné na problematiku přístupu k léčbě pohlížet jako na celek při zohlednění všech předložených podkladů o účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivitě této změny. Vzhledem k tomu, že modelace nákladové efektivity předložená žadatelem neodpovídá klinické praxi, jak je blíže popsáno v části Hodnocení nákladové efektivity, nelze v současné době mít za prokázané, že žadatelem navrhovaná změna podmínek úhrady je nákladově efektivní v podmínkách ČR a Ústav tak tuto změnu v souladu s ustanovením § 15 odst. 6 písm. d) nepřiznává, jelikož žadatel v tomto správním řízení s ohledem na nákladovou efektivitu neprokázal účelnost této terapeutické intervence v podmínkách České republiky. Co se týče odkazu na hodnocení SMC, pak Ústav pouze doplňuje, že závěry hodnocení zahraničních agentur (zejména pokud jsou založeny na hodnocení nákladové efektivity) jsou obecně mezi jednotlivými státy nepřenositelné a pouze dílčí zjištění těchto agentur mohou sloužit jako určité vodítko nebo zdroj informací pro hodnocení, které je národně specifické. Dále žadatel uvádí, že v léčbě pacientů intolerantních nebo nevhodných k léčbě methotrexátem (MTX) v současné době figurují z hlediska úhrady pouze dvě linie biologické léčby, které představují jednak anti-TNFα (adalimumab, etanercept, certolizumab-pegol), jednak TCZ. K tomu Ústav uvádí, že výčet léčby není úplný, neboť žadatel nezmiňuje golimumab, který používán v první i druhé linii léčby a je hrazený (viz dále). Žadatel dále uvádí, že při volbě komparátora postupoval v souladu s vyjádřením ČRS a opakuje, že model není koncipován tak, aby srovnával nákladovou efektivitu TCZ v první linii s nákladovou efektivitou TCZ ve druhé linii. Pro spolehlivost takového srovnání by byla třeba přesná znalost poklesu účinku v sekvenci. Žadatel doplňuje, že srovnávat identické sekvence (co do počtu, složení léčivých přípravků, celkové doby léčby a iniciální odpovědi na léčbu jednotlivými přípravky) není smysluplné, jelikož v takovém případě je výsledek CUA je při porovnání účinnosti takových sekvencí závislý pouze na parametrech, které vycházejí z předpokladů modelu a nikoliv z benefitů podání samotného TCZ v první linii versus benefitů podání TCZ v linii druhé. Výsledný ICER modelace provedené Ústavem je tak produktem nikoliv rozdílné účinnosti přípravků na různé úrovni léčebného algoritmu, ale zejména složeným produktem diskontace a proměnných závislých na čase (např. vývoj HAQ, mortalita). Pro názornost žadatel uvádí výsledek modelace srovnávající sekvence ETA-ADA-CTZ-TCZ-Pal (TCZ v 2. linii léčby) versus sekvence TCZ-ETA-ADA-CTZ-Pal (TCZ v 1. linii léčby) s nulovou diskontací a bez zohlednění background mortality. TCZ použitý v první linii léčby je dominantní (ICER < 0). Na výsledek tak mají dle žadatele zásadní vliv parametry, které se přímo neodvíjejí od účinnosti TCZ v 1., respektive 2. linii léčby. Modelaci tak, jak ji použil Ústav lze označit za nerobustní a interpretaci výsledku Ústavem za zavádějící. Žadatel ve svém vyjádření rovněž uvádí cost-effectiveness plane již zmiňovaných sekvencí, které zohledňují požadavek Ústavu na TCZ jako součást komparační sekvence a uzavírá, že z grafu je zřejmé, že obě sekvence mají téměř identickou účinnost a náklady a teoreticky mohou být považovány za stejně nákladově efektivní. Žadatel proto shledává, že odepírání stanovení úhrady pro účinnější léčbu jako první léčebnou možnost při neexistenci validních údajů potvrzujících vyšší nákladovou efektivitu podání TCZ v 2. linii v porovnání s podáním TCZ v linii první pouze na základě rozdílu plynoucího z předpokladů modelace a ne ze samotné účinnosti sekvencí se jeví jako nedůvodné a neetické. Žadatel opět zdůrazňuje, že sekvence léčby, které počítají s rozdílným řazením anti-TNFα byly zkoumány v analýze senzitivity s obdobným výsledkem jako hlavní scénář. (Součástí vyjádření je bodový graf, který zobrazuje výsledky PSA základního scénáře CEA předložené účastníkem řízení. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dle žadatele, je z tohoto grafu zřejmé, že zařazení TCZ do první linie a na první místo sekvence, generuje vyšší náklady, ale je zřejmý i značný rozdíl v přínosech terapie.) Žadatel dále upozorňuje, že z hodnocení Ústavu nepřímo vyplývá, že je TCZ Ústavem diskriminován proto, že na rozdíl od anti-TNFα je k dispozici evidence o účinnosti TCZ v sekvenční léčbě RA po selhání anti-TNFα. K této námitce Ústav opětovně uvádí, že povinností žadatele je při žádosti o rozšíření podmínek úhrady předložit takové důkazy, které dostatečně průkazně dokazují, že tato změna je účelná s ohledem na účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu. Ústav pak tyto předložené důkazy důkladně ověřuje a vyhodnocuje. Vzhledem k tomu, že Ústav v tomto správním řízení objevil nesrovnalost analýzy nákladové efektivity s ohledem na současnou klinickou praxi (viz. dokument Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA k 9.5.2013) nelze v současné době analýzu nákladové efektivity pokládat za prokázanou. Ústavem uváděné modelace sloužily pouze jako upozornění na nejistotu výsledků žadatelem předloženého modelu. Ústav znovu opakuje, že vlastní modelaci nepovažuje za plnohodnotnou, a to především s ohledem na znalost účinnosti léčivých látek v modelovaných sekvencích, avšak provádět modelaci nákladové efektivity není povinností Ústavu, jelikož toto důkazní břemeno leží na žadateli. Pakliže tedy žadatel považuje modelaci provedenou Ústavem za nerobustí, měl předložit vlastní analýzu, která by byla robustnější a přitom by odpovídala reálné klinické praxi. K tvrzení žadatele, že k tomu aby mohl provést spolehlivé srovnání nákladové efektivity TCZ v první linii s nákladovou efektivitou TCZ ve druhé linii, by byla třeba přesná znalost poklesu účinku v sekvenci, Ústav uvádí, že i u anti TNF v sekvenčním modelu, který předložil žadatel je taková znalost potřebná. Žadatel však nevysvětluje, proč považuje za akceptovatelné vycházet z údajů o účinnosti anti-TNF, které nejsou primárně odvozeny od účinnosti jednotlivých anti-TNF v jednotlivých liniích léčby monoterapie (a to i po selhání tocilizumabu – viz všechny žadatelem uvažované sekvence, kde je tocilizumab hodnocen v 1. linii) a tvrdí, že ve druhé linii tomu tak nejde. Toto tvrzení je tedy nepřezkoumatelné. Pokud tocilizumab disponuje údaji o účinnosti ve 2. linii léčby v kombinaci s MTX (studie RADIANT) a při tom disponuje údaji, že přidání MTX k tocilizumabu nepřináší další efekt (studie ACT-RAY), je možné účinnost ve 2. linii monoterapie odhadnout a nejistotu tohoto postupu diskutovat v analýze nákladové efektivity. Ústav uvádí, že takové srovnání může být nejisté, ovšem méně nejisté, než když žadatel zcela ignoruje stávající reálnou klinickou praxi a stejně tak nejisté, jako když jsou údaje o účinnosti jednotlivých anti-TNF v dalších liniích sekvence odvozeny od výsledků léčby v 1. linii monoterapie (na čemž je založena analýza žadatele). Ve správním řízení se podle §39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění hodnotí účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Vzhledem k tomu, že žadatel v průběhu správního řízení Ústavem upozorňovanou nejistotu výsledku nákladové efektivity neodstranil, nelze mít nákladovou efektivitu tocilizumabu v 1. linie monoterapie za prokázanou. Žadatel dále doplňuje, že rozhodnutí Ústavu v souladu s 2. HZ by znamenalo, že pro každou biologickou léčbu, jejíž úhrada již byla v určité linii léčby schválena, by Ústav vyžadoval u každé odlišné linie léčby průkaz nákladové efektivity oproti identickému léčivu v linii již schválené, což by ale vedlo ke zbrzdění vstupu léčiv do klinické praxe navzdory existujícím klinickým důkazům o účinnosti daného léčiva v žádané linii léčby. Postup Ústavu by také znamenal, že by v žádostech o úhradu Ústav musel posoudit i předchozí linie léčby, protože použití identického přípravku dříve v pořadí léčebné sekvence by se mohlo jevit nákladově efektivnější. Účastník dále upozorňuje, že například ve správním řízení SUKLS89312/2008 Ústav postup uvažující předmětné léčivo jako komparátora v 2. linii léčby zamítl.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


K této námitce Ústav uvádí, že dle jak dle metodiky Ústavu pro hodnocení nákladové efektivity, tak i dle směrnice pro farmakoekonomické hodnocení ČFES má volba komparátora a modelace nákladové efektivity odpovídat postupu obvyklému v klinické praxi (pokud je takový postup hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění), neboli srovnání má být provedeno s takovou zdravotní péčí, která je poskytována před vstupem nové intervence. Tento požadavek však v žadatelem předložené analýze nákladové efektivity nebyl splněn a tuto analýzu tak nelze pokládat za vyhovující. (viz. dokument Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA k 9.5.2013, ze kterého lze vyvozovat, že TZC je v dané indikaci v monoterapii podáván v nezanedbatelném množství již jako druhý či třetí nasazený BL.). K žadatelem odkazovanému rozhodnutí v řízení SUKLS89312/2008 Ústav uvádí, že se nejedná o obdobnou problematiku a tudíž Ústav tuto námitku pokládá za irelevantní. V daném řízení Ústav namítal použití stejné látky v první linii a po jejím selhání i ve druhé linii, tzn. že Ústav neakceptoval předpoklad pokračování v léčbě danou látkou i po jejím selhání, protože pro takové podávání nebylo shromážděno dostatek odborných podkladů. V tomto případě však Ústav nevyžaduje, aby žadatel hodnotil účinnost pokračování léčby TCZ po jeho předchozím selhání, jelikož TCZ je v kontrolním rameni podáván po selhání jiné látky a v hodnoceném rameni je naopak po selhání TCZ podáván jiný přípravek. Žadatel dále k námitce Ústavu na délku léčby jednotlivými preparáty v modelované sekvenci uvádí, že vysvětlení podal již v rámci vyjádření k 1. HZ a uvádí, že z principu fungování modelu, který měl Ústav k dispozici, logicky vyplývá, že délka léčby je výstupem modelace a je dána primární odpovědí na léčbu, mírou odstoupení z terapie a mortalitou, tedy parametry, které jsou v dokumentu popsány. Tyto parametry jsou taktéž zkoumány v analýze senzitivity, jejíž výstupy jsou v modelu prezentovány. K tomu Ústav uvádí, že uvedené vyjádření akceptuje, nicméně z předloženého modelu je toto obtížné přezkoumat. Žadatel dále nesouhlasí se závěry Ústavu uvedenými v bodě 5) 2. HZ. A uvádí, že analýza nákladové efektivity splňuje požadavky na kvalitu evidence definované v samotné metodice pro hodnocení nákladové efektivity SP-CAU-028-W, tzn. je založena na důkazech nejvyšší dostupné úrovni a jejich validitě v souladu s principy EBM. Základ předložené analýzy nákladové efektivity tvoří síťová meta-analýza randomizovaných klinických studií, všechny předpoklady modelu jsou v přiloženém dokumentu vysvětleny a podloženy důkazy na nejvyšší možné úrovni. Účinnosti použitých anti-TNFα ve vyšších liniích léčby byla v původním podání simulována na základě údajů z publikace Andersona et al., jenž analyzoval data z RCT v odvodil pravděpodobnost odpovědi na léčbu v závislosti na délce terapie (9). Účastník řízení doplnil v rámci vyjádření k 1. HZ alternativní scénáře, ve kterých uvažoval pokles účinnosti biologik v závislosti na pořadí jejich použití u individuálního pacienta na základě meta-analýzy publikované Rendas-Baum et al. (10). Nejistota spojená s různou odpovědí v dalších liniích léčby byla adresována jak v původním podání, tak v rámci vyjádření k 1. HZ. Z 2. HZ pak není patrné, jestli se Ústav předloženou doplňující analýzou zohledňující pokles účinnosti biologik v dalších liniích léčby vůbec zabýval. Ústav v hodnotící zprávě neuvádí, z jakého konkrétního důvodu považuje sekvenci modelovanou v základním scénáři CEA za neodpovídající klinické praxi. Odborná společnost přitom sekvenci zohledňovanou v podání označuje za nejpravděpodobněji použitou pro většinu léčených pacientů (viz podání ČRS ze dne 15.10.2012). Ústav se v souvislosti s nejistotou ve správném určení sekvencí, které by odpovídali klinické praxi, odkazuje na informace z registrů, např. ATTRA. Jak uvedl žadatel ve svém původním podání a také ve vyjádření k 1. HZ, má k dispozici pouze agregovaná data z registru ATTRA, která nejsou specifická pro předmětnou populaci (monoterapie jednotlivými anti-TNFα u pacientů s RA). Žadatel proto požádal odbornou společnost o její odborné vyjádření. Výsledek je dle vědomí účastníka řízení v tomto případě důkazem nejvyšší F-CAU-003-06N/13.04.2012


dostupné úrovně. Žadatel opakovaně uvádí, že v jím předložené analýze senzitivity zkoumal i alternativní léčebné sekvence anti-TNFα po užití TCZ v první linii. Ústav nikde nekonkretizuje, kde je hranice mezi dostatečně a nedostatečně podloženou farmakoekonomickou analýzou a rozhodnutí opřené o takovéto tvrzení by se jevilo jako netransparentní. Předložená farmakoekonomická analýza je zpracována v souladu s metodikou ISPOR a při jejím zpracování byly použity důkazy nejvyšší dostupné úrovně. K tomu Ústav uvádí, že důkazy o četnosti použití jednotlivých účinných látek v registru ATTRA, a to i pro monoterapii u dospělých pacientů s RA byly do spisu Ústavem vloženy dne 30.9.2013 (40) a potvrzují, že TCZ je v této indikaci po selhání anti-TNF v nezanedbatelné míře používán a měl by proto v souladu s Ústavem uváděnou námitkou být v modelaci nákladové efektivity zohledněn. Žadatel se k tomuto dokumentu nijak nevyjadřuje. Ústav k tvrzení žadatele, že v analýze senzitivity zkoumal i alternativní sekvence anti-TNFα po použití TCZ v 1. linii uvádí, že v analýze nákladové efektivity byl zcela opominut golimumab, žadatel v hodnocení nákladové efektivity sice uvedl, že jeho použití v monoterapii zcela neodpovídá SPC přípravku a v klinických studiích navíc benefit jeho podání v monoterapii v první linii biologické léčby v dávce uváděné v SPC nebyl dostatečně potvrzen, avšak je stále nutné mít na paměti, že se jedná o hrazenou alternativu, která má dle údajů ATTRA (40) nezanedbatelné místo v běžné klinické praxi terapie RA, a to i v monoterapii (1. i 2. linie po DMARD). Tato část analýzy nákladové efektivity je tedy nepřezkoumatelná. Co se týče žadatelem odkazovaných podkladů pro analýzu nákladové efektivity, pak Ústav doplňuje, že žadatelem zmiňovaná head-to-head studie ADACTA, byla dle předložených podkladů pro modelaci použita pouze jako zdroj pro rozdělení pohlaví, věku a počátečního HAQ, avšak nesloužila jako zdroj ACR response rate. Namísto toho je v modelu (soubor Finál TCZ mono PSA.xlsm – záložka input) jako zdroj účinnosti pro tyto data pro TCZ uváděna studie ACT-RAY, která však svým designem požadované indikaci zcela nevyhovuje (nebyli zahrnuti pacienti s intolerancí nebo kontraindikací MTX). Nelze tedy tak souhlasit, že by výsledky byly založeny na nejvyšší úrovni důkazu. Žadatel dále odkazuje na výsledky síťové meta-analýzy, jejíž výsledky byly Ústavu předloženy pouze ve formě posteru, ve vlastním modelu je ale odkazováno na jednotlivé klinické studie s jednotlivými léčivy. Podklady vstupních dat účinnosti modelu jsou tak nepřezkoumatelné. K hodnocení poklesu účinnosti jednotlivých látek v použité sekvenci látek Ústav uvádí, že toto se jeví v současné situaci jako irelevantní jelikož samotná použitá sekvence neodpovídá současné klinické praxi s ohledem na nezařazení TCZ. K ostatním námitkám se Ústav vyjadřoval již výše v tomto vypořádání. K analýze dopadu do rozpočtu žadatel uvádí, že z dokumentu BIA, který byl předložen se žádostí, vyplývá, že počet pacientů léčených biologickou léčbou v indikaci revmatoidní artritida byl extrapolován jednak na základě odhadu nárůstu pacientů v registru ATTRA, jednak na základě ČR specifických dat o použití biologik v léčbě RA z publikace Kobelt et al. Tato publikace byla Ústavu doložena a předpoklad nárůstu počtu pacientů je tedy založen na reálných datech. Vliv různé rychlosti nárůstu počtu pacientů je zkoumán i v analýze senzitivity, přičemž rychlejší nárůst neznamená dramatické zatížení rozpočtu veřejného zdravotního pojištění (celkové 5-ti leté náklady pod 10 mil. Kč/rok při 20% nárůstu počtu pacientů). Odhad penetrace přípravku na trh je vzhledem k tomu, že nejsou dostupné ani informace o spotřebách již etablovaných přípravků skupinou pacientů odpovídající indikačnímu omezení TCZ, značně obtížný. Účastník řízení tedy v odhadu vycházel z toho, že v současné době jsou na trhu přítomna tři hrazená léčiva se stejnou indikací. Proto očekává maximální zastoupení pacientů v 5. roce po schválení žádosti na úrovni 25%. Vzhledem k tomu, že ostatní biologika jsou již v první linii terapie zavedená, nebyl v základním scénáři předpokládán tak rychlý průnik na trh. Nicméně i kdyby dosáhlo zastoupení TCZ v monoterapii RA 25% po prvních 5-ti letech, částka 15 mil. Kč opět nepředstavuje sumu, která by ohrozila stabilitu rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. F-CAU-003-06N/13.04.2012


K tomu Ústav uvádí, že z analytického výstupu registru ATTRA RA k 9.5.2013 (40), který je součástí spisu, vyplývá, že již v současné době je TCZ v první linii léčby RA v monoterapii léčeno 65 pacientů, žadatelův odhad 3 léčených pacientů v prvním roce se tak jeví jako zcela podhodnocený a výsledky žadatelem předložené analýzy dopadu na rozpočet jako nepřezkoumatelné. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC RoActemra 2. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96. 3. Maxime Dougados, Karsten Kissel, Tom Sheeran et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis (2012). doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282. 4. C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven et al. Tocilizumab Monotherapy versus Adalimumab Monotherapy for treatment of Rheumatoid Arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541-50. 5. EMA. Assessment report for RoActemra. Procedure No. Type II variation EMEA/H/C/955/II/15. 6. F De Benedetti, H Brunner, N Rupertoet al. Efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA): TENDER 52-week data. Pediatric Rheumatology 2011, 9(Suppl 1):P164. http://www.ped-rheum.com/content/9/S1/P164. 7. SMC advice TCZ, publikováno 13.2.2013. Dostupné z http://www.scottishmedicines.org.uk. 8. DETIND1,2_130501 9. Rheumatoid arthritis - drugs for treatment after failure of a TNF inhibitor appraisal consultation document. (NICE) 10. Stanovisko ČRS ze dne 11.1.2013. 11. Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes. Revmatol., 18, 2010, No. 4, p. 182–191. 12. Josef S Smolen, Robert Landewé, Ferdinand C Breedveld et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. ARD Online First, published on May 5, 2010 as 10.1136/ard.2009.126532. 13. Kobelt G et al. ACCESS TO INNOVATIVE TREATMENTS IN RHEUMATOID ARTHRITIS IN EUROPE. A report for EFPIA. 14. Regina Rendas-Baum, Gene V Wallenstein, Tamas Koncz et al. Evaluating the efficacy of sequential biologic therapies for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumor necrosis factor-a inhibitors. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R25. 15. DeWitt et al. Consensus Treatment Plans for New-Onset Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care & Research. DOI 10.1002/acr.21625. 16. Baukelman et al. Tocilizumab Approved for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features. Arthritis Care & Research. Vol. 63, No. 4, April 2011, pp 465–482. 17. Tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Issued: December 2011. NICE technology appraisal guidance 238. www.nice.org.uk/ta238. 18. NICE TA guidance 130. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. 19. Jarošová et al. Analýza klinických a laboratorních dat u souboru nemocných s JIA v rámci Národního registru revmatických chorob. Čes. Revmatol. 2002. No. 2; p. 65-70. 20. Reiff A. Tocilizumab Approved for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Web: http://www.rheumatology.org/publications/hotline/index.asp. [cit. 6.9.2012]. 21. Doležalová P., Němcová D. Chronická artritida dětí a dospívajících: Juvenilní idiopatická artritida. Postgraduální medicína. 2010. 22. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al.; PRINTO; PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2385-95. doi: 10.1056/NEJMoa1112802.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


23. Benedetti et al. Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: 2-Year Data from TENDER, a Phase 3 Clinical Trial. Abstract. Presented at the EULAR (European League Against Rheumatism) Annual European Congress of Rheumatology; 6–9 June 2012; Berlin, Germany. 24. Andrea Rubbert-Roth and Axel Finckh. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Research & Therapy 2009, 11(Suppl 1):S1. 25. Mark C. Genovese, M.D., Jean-Claude Becker, M.D., Michael Schiff, M.D. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor α Inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23. 26. DETIND1,2_130501 27. Stanovisko České pediatrické společnosti ze dne 10.1.2013 28. Heřman Mann; Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy; Farmakoterapie, 2008 (6), str. 574-579. 29. Doležalová P. Biologická léčba v dětské revmatologii. Postgraduální medicína 2012, 14, č. 7, www.postgradmed.cz 30. Tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis Issued: December 2011 NICE technology appraisal guidance 238 31. http://www.who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/index.html 32. http://www.czso.cz/csu/redakce.nsf/i/hdp_narodni_ucty 33. Hutubessy R., Chrisholm D., EdejerT. and WHO-CHOICE, Generalized cost-effectiveness analysis for national-level priority-setting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1:8. 34. WHO-CHOICE: Making Choices in Health: WHO Guide to Cost-effectiveness Analysis, WHO, 2003, ISBN 92-4-154601-8. 35. Revmatoidní artritida: Výběr antirevmatické léčby. Farmakoterapeutické informace 2013, č. 3, 1-4, www.sukl.cz 36. Final Public Summary Document November 2009 PBAC Meeting: Tocilizumab 37. Orphanet Report Series - Lists of medicinal products for rare diseases in Europe. July 2013 38. UZIS - Zdravotní pojišťovny - náklady na segmenty zdravotní péče 39. Odborné stanovisko Revamtologické společnosti, vložené do spisu dne 7.10.2013, č.j. sukl172591/2013 40. Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA, kde dni 9.5.2013 41. Supplement to: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385-95. DOI: 10.1056/NEJMoa1112802 42. Rozhodnutí SÚKL ze dne 28.7.2013. SUKLS35095/2010 43. Vyjádření revmatologické společnosti, vložené do spisu dne 11.6.2013, č.j. sukl106060/2013 44. Vyjádření pediatrické společnosti, vložené do spisu dne 10.6.2013, sukl105090/2013 45. Vyjádření revmatologické společnosti, vložené do spisu dne 11.1.2013, č.j. sukl7850/2013 46. Vyjádření pediatrické společnosti, vložené do spisu dne 10.1.2013, sukl6768/2013

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: 1) Přípravek RoActemra v kombinaci s metotrexátem (MTX) je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali. U těchto pacientů se RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná. Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s metotrexátem. 2) Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu F-CAU-003-06N/13.04.2012


NSAID a systémovými kortikoidy. Přípravek RoActemra lze podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX. Stanovisko Ústavu: Navržené indikace úhrady odpovídají doslovně SPC přípravku.[1] Posouzení terapeutické zaměnitelnosti 1.

Systémová juvenilní idiopatická artritida

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je nejčastější systémové onemocnění u dětí, přesto je nutné mít na paměti, že z hlediska samotné definice těchto onemocnění v závislosti na jejich výskytu v populaci, patří všechna jednotlivá dětská revmatická onemocnění mezi vzácné choroby. Roční incidence JIA je kolem 10 nových případů na 100 000 dětí ročně. JIA je heterogenní skupina onemocnění, jejichž hlavním společným projevem je artritida bez prokazatelné příčiny trvající po dobu minimálně 6 týdnů u jedince do 16 let věku. Jedním z podtypů JIA je právě systémová JIA (sJIA), která tvoří asi 10% všech případů. Pro tuto formu JIA je kromě artritidy typická přítomnost tzv. systémových projevů. Slovo “systémový” označuje celkové projevy nemoci a případné postižení jiných orgánů (systémů) než pouze kloubů. Hlavním systémovým projevem je vysoká, kolísavá horečka, často provázená vyrážkou. K dalším projevům patří zvětšení jater, sleziny a mízních uzlin, zánět pohrudnice, pobřišnice nebo osrdečníku a bolest svalů. Artritida postihující libovolný počet kloubů může být přítomna od začátku onemocnění nebo se objeví později v jeho průběhu. Tato forma JIA postihuje děti v jakémkoli věku. Systémové projevy sJIA převládají asi u poloviny pacientů a tento typ má relativně příznivou dlouhodobou prognózu. U druhé poloviny pacientů se systémové projevy v průběhu času zmírňují, zatímco kloubní onemocnění se zhoršuje. Pouze u malé části těchto pacientů systémové projevy přetrvávají společně s kloubními. Postavení v terapii Léčba JIA je komplexní, jedná se tedy o kombinaci farmakologické léčby, fyzioterapie, edukace rodiny i pacienta a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací. Cílem léčby je dosažení inaktivity onemocnění, tzn. nepřítomnosti aktivní artritidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA při terapii s výjimkou kortikosteroidů. V případě stavu plné inaktivity v délce minimálně 1 roku bez terapie pak hovoříme o plné remisi. Hodnocení odpovědi na léčbu u sJIA se provádí pomocí pediatrických ACR kritérií (ACR Ped). K těm se řadí hodnocení celkové aktivity, kvality života, počtu aktivních kloubů (s aktivní synovitidou) a omezených kloubů (omezená hybnost), omezení funkce (CHAQ) a sedimentace. Definice ACR Ped 30/50/70 pro JIA zahrnuje zlepšení alespoň 3 ze 6 parametrů o 30, 50 nebo 70 %, přičemž nesmí dojít ke zhoršení o 30 % vícekrát než v 1 parametru. Dle článku Doležalová 2012 (29) stanovisko americké expertní skupiny (DeWitt 2012) k doporučené léčbě nově diagnostikované sJIA nabízí podání tocilizumabu jako jednu ze čtyř terapeutických alternativ (monoterepie kortikosteroidy, metotrexát, tocilizumab nebo anakinra, s nebo bez kortikosteroidů). Z dalších bilogických léků tento článek uvádí off-label podání canakinumabu a rilonaceptu. NICE pak při svém hodnocení z prosince 2011 (30) uvedl: „…because the Committee did not have any clinical evidence on the comparison of tocilizumab with methotrexate, it concluded that tocilizumab could not be recommended for the treatment of systemic JIA in children and young people aged 2 years and older whose disease continues to respond to methotrexate or who have not been treated with methotrexate. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Consequently, the Committee concluded that tocilizumab represents a cost-effective use of NHS resources and should be offered as an option for the treatment of systemic JIA in children and young people aged 2 years and older whose condition has inadequately responded to NSAIDs, corticosteroids and methotrexate.“ Dne 18.12.2013 Ústav požádal o odborné stanovisko ČPedS. Předmětem žádosti byly dotazy: - Jaká léčba resp. jaká(é) sekvence léčby se v současné době v ČR používá(jí) v indikaci sJIA nedostatečně reagující na NSAID a systémové kortikoidy, a jaký podíl jednotlivé typy této léčby tvoří? - Jakou alternativu má tocilizumab v indikaci sJIA nedostatečně reagující na NSAID a systémové kortikoidy? - Jak bude tocilizumab při sJIA podáván, v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem, a popř. jaký bude vzájemný podíl monoterapie a kombinace? Dne 10.1.2013 obdržel Ústav stanovisko ČPedS [27], která uvedla: Standardní léčebné postupy používané u jiných podtypů JIA mají u sJIA omezenou účinnost. Kortikosteroidy jsou u sJIA podávány v léčbě systémových projevů a/nebo v případě těžkého polyartikulárního postižení. V případě polyartritidy je zahájena standardní léčba injekčním metotrexátem. Cyklosporin A je v současné době přidáván ke kortikoterapii pouze v případě komplikací sJIA v podobě syndromu aktivace makrofágů, jinak je v léčbě JIA považován za neúčinný. Efekt metotrexátu na kloubní manifestace sJIA je významně menší než u jiných forem JIA, proto většina pacientů splní po úvodních cca 3 měsících terapie kritéria pro zahájení biologické léčby. Biologikem první volby je etanercept. O blokádě TNFα je známo, že podobně jako u metotrexátu je její efekt u sJIA menší než u jiných podtypů JIA. V našem souboru pacientů odhadujeme příznivý účinek anti-TNF asi na 50 % případů. V posledních 2 letech dostávají naši pacienti tocilizumab v režimu off-label nebo v rámci klinické studie jako první biologikum, a to v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem. V současné době není v ČR k dispozici žádná účinná terapie pro závažnější formy sJIA. Alternativně je v režimu off-label používána blokáda IL-1 anakinrou, jejíž účinnost zejména na systémové projevy onemocnění je považována za srovnatelnou s tocilizumabem při relativně příznivějším bezpečnostním profilu. Účinným ekvivalentem by byl i kanakinumab. Kombinovaná léčba s metotrexátem (MTX) je volena při polyartikulárně probíhající sJIA v případě alespoň částečného příznivého účinku MTX na kloubní projevy. Podíl takových pacientů odhadujeme na 70%. Monoterapie tocilizumabem je vhodná u fenotypu sJIA s převahou systémových projevů, při neúčinnosti nebo intoleranci MTX. Doporučené terapeutické postupy pro základní formy JIA včetně systémové jsou uvedeny v publikaci Beukelman et al. 2011.Tocilizumab nebyl v době přípravy doporučení ještě k dispozici, proto v nich není uveden. V roce 2012 proběhla pod záštitou ACR aktualizace doporučení léčby specificky u sJIA, ve kterém je tocilizumab v souladu s SPC uveden jako biologikum první volby. Publikace těchto doporučení je plánována v roce 2013. Dne 10.6.2013 Ústav dále vložil do spisu vyjádření ČPedS, která v reakci na první hodnotící zprávu uvedla, že v současné pediatricko-revmatologické praxi v Centrech pro biologickou léčbu juvenilní artritidy v ČR se při špatné dostupnosti blokátorů IL-1 používaných (jako v celé Evropě) v režimu off-label uplatňují u rezistentních forem sJIA i blokátory TNFα (registrované pro léčbu polyartikulárních forem JIA). Použití tzv. standartní terapie (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) jako komparátoru pro stanovení nákladové efektivity TCZ je v případě sJIA z medicínského i ekonomického hlediska nepřijatelné. Nedostatečný terapeutický efekt této „standartní“ léčby zejména v případě aktivních systémových projevů sJIA je doložený řadou publikovaných studií F-CAU-003-06N/13.04.2012


(např. Woo P et al, 2000). Nedostatečný terapeutický efekt má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění. Ústav doplňuje, že kanakinumab ani anakinra nejsou v ČR hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění [8] a ani žádný další biologický lék (adalimumab, etanercept, abatacept) nemá v indikaci sJIA stanovenou úhradu. Z výše uvedeného pak vyplývá, že tocilizumab nachází své místo v terapii sJIA především u pacientů, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí systémovou léčbu (NSAID, kortikosteroidy, případně metotrexátem). Hodnocení účinnosti Studií, která se stala podkladem pro registraci léku v dané indikaci je randomizovaná multicentrická studie TENDER s placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou částí trvající 12 týdnů, poté následovalo otevřené pokračování. Zatím poslední vyhodnocení bylo provedeno v 92. týdnu otevřeného sledování.[5,6,22,23] Studie porovnávala TCZ podávaný společně s kortikosteroidy (KS), NSAID a MTX (n= 75) s kontrolní skupinou, které bylo podáváno placebo opět spolu s NSAID, KS a MTX (n=37). Do studie bylo zahrnuto celkem 112 pacientů ve věku od 2 do 17 let, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu NSAID a kortikosteroidy. Většina těchto pacientů pak podstoupila rovněž předchozí léčbu MTX (58%), přestože ve studii byli v TCZ větvi zastoupeni i MTX naivní pacienti, tento počet nebyl dostatečný pro porovnání výstupů mezi skupinou MTX a TCZ. Pacienti měli při vstupu do studie 5 nebo více aktivních kloubů, případně 2 a více aktivních kloubů a horečku. Primárním sledovaným cílem bylo ACR 30, dále bylo hodnoceno ACR 50, ACR 70 a ACR 90. V základní fázi při vyhodnocení v 12. týdnu odpovědělo zlepšením ACR30 90,7 % pacientů na tocilizumabu a 24,3 % na placebu, odpovědi ACR 50 bylo dosaženo u 85,3 % vs. 10,8 % pacientů a odpovědi ACR70 u 70,7 % vs. 8,1 % pacientů, resp. ACR90 u 37,3% vs. 5,4% pacientů. V prodloužené otevřené fázi sledování bylo potvrzeno dlouhodobé přetrvání účinku léčby.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je chronické onemocnění, které nejčastěji postihuje klouby končetin, ale při pokročilém onemocnění mohou být zasaženy i další orgány. Průběh onemocnění je vysoce variabilní, u většiny pacientů aktivita nemoci kolísá. U některých pacientů může dojít až invaliditě, která je způsobena bolestí kloubů, jejich zatuhlostí, rupturami šlach, deformací kloubů nebo nežádoucími účinky dlouhodobé léčby. 2.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Postavení v terapii Terapie RA se standardně zahajuje syntetickými („klasickými“) DMARD, a to přednostně metotrexátem (MTX). Při nedostatečné účinnosti je možné přidat k MTX leflunomid, sulfasalazin nebo soli zlata, zřídka pak další léky, např. hydroxychlorochin nebo azathioprin. Při přetrvávající vysoké aktivitě nebo jako tzv. přemosťující terapii do nástupu účinku DMARD je možné krátkodobě indikovat kortikoidy. [10,11] Při nedostatečném účinku DAS28 > 3,9 by měl být k MTX přidán biologický lék s imunosupresivními vlastnostmi. Své místo v léčbě daného onemocnění nalezli antagonisté TNF-alfa (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab), dále je možné využít inhibitor interleukinu (anakinra, tocilizumab) nebo léky ovlivňující B buňky (rituximab) nebo T buňky (abatacept). [10, 35] Dle českých [11] i evropských [12] doporučení je možné v případě primární či sekundární neúčinnosti anti TNF léčby zaměnit biologický lék za jiný anti TNF nebo za biologický lék s jiným mechanismem účinku. Pro monoterapii v dané indikaci má z těchto látek v současné době stanovenou úhradu pouze etanercept, golimumab, certolizumab a adalimumab. Pro monoterapii po selhání anti-TNF má úhradu stanovenu tocilizumab. Přípravky s obsahem léčivých látek rituximab a abatacept mají navíc stanovenou úhrady jen pro pacienty, u nichž předchozí léčba anti TNF neměla dostatečnou odpověď nebo je pro ně tato léčba nevhodná. Na trhu ČR není přítomný žádný hrazený přípravek s obsahem léčivé látky anakinra. V současné době nejsou dostupné přímé studie srovnávající účinnost jednotlivých anti TNF. Z dostupných údajů založených na nepřímém srovnání vyplývá obdobná účinnost jednotlivých anti TNF. [11, 35] Doporučené postupy ČR nyní nově navrhují zahájení biologické léčby při hodnotě DAS 28 více než 3,9 (v původních doporučeních 5,1). Naopak o vysazení léčby by se mělo uvažovat při dosažení remise (DAS 28 <2,6) na dvou následujících návštěvách tzn. v intervalu 6 měsíců. Jako první by měl být vysazen glukokortikoid, následně pak biologický lék, jako poslední pak syntetický DMARD. Dostupné zdroje uvádí, že dostatečného účinku je po prvním anti TNF léku dosaženo u 60-70% pacientů s RA, účinnost druhého anti TNF je pak jen o málo nižší než účinnost prvního anti TNF, podstatně nižší účinnost je pak ale pozorována u třetího anti TNF v pořadí. Alternativou je tak podání biologického léku s jiným mechanismem účinku. Účinnost u pacientů s TNF selháním byla potvrzena při aplikaci rituximabu, abataceptu a tocilizumabu. Ústavu naopak nejsou známy studie, které by prokazovaly účinnost dalších biologických léků po selhání TCZ. [11] V otázce pořadí použití biologických léků Ústav oslovil Českou revmatologickou společnost, která k této problematice uvedla, že obecně vzato jsou anti TNF léky a TCZ lékem první volby a rituximab a abatecept léky druhé volby po selhání prvního anti TNF léku. Není evidence o tom, že by se biologické léky lišily v účinnosti či bezpečnosti. Existuje však head to head studie (ADACTA) pro monoterapii, kde tocilizumab byl účinnější než adalimumab. Existují pouze okolnosti, které mohou rozhodnout o volbě preparátu, např. riziko tbc, malignity, preference pacienta atd. ČRS tedy nijak neovlivňuje výběr prvního preparátu. Z národního registru ATTRA je pak možné vysledovat, že v současné době je nejčastějším prvním DMARD Humira 39,3%, dále Enbrel 25%, Remicade 12%, Simponi 7,5%, Cimzia 6,4%. Z léků s jiným mechanismem účinku pak MabThera 6,5%, Orencia 1,3% a RoActemra 2,5%. ČRS dále uvedla, že v současné době je léčených 2427 pacientů, z toho 1614 (66,5%) prvním biologickým lékem, 579 (23,9%) druhým, 234 (9,6%) třetím nebo dalším. Průměrná doba léčby preparátem je 36 měsíců, medián léčby preparátem je 26 měsíců). V monoterapie je pak léčeno 691 pacientů (28,5%), přitom v prvním linii 204 (14%).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav dne 30.9.2013 do spisu dále vložil dokument Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA k 9.5.2013. V těchto datech nejsou zahrnuty údaje pacientů s diagnózou RA ve věku méně než 16 let a pacientů s JIA léčených v dospělosti. Z těchto dat vyplývá, že nejčastější účinnou látkou používanou jako první biologický lék (BL) v monoterapii je adalimumab, nejčastější látkou, která je v monoterapii nasazena jako druhá BL je etanercept (pomineme-li rituximab, jehož použití v této indikaci neodpovídá podmínkám úhrady), nejčastější látkou, která je v monoterapii nasazena jako třetí BL je tocilizumab, následovaný golimumabem a certolizumabem (pomineme-li látky, jejichž použití v této indikaci neodpovídá podmínkám úhrady). Účinnost Účinnost tocilizumabu v monoterapii jako léčby první volby po selhání alespoň jednoho syntetického DMARD u revmatoidní artritidy (RA) byla hodnocena např. v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie AMBITION hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni metotrexátem (MTX) a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Tocilizumab byl podáván jako monoterapie, ve srovnávací skupině byl podáván MTX. Tocilizumab byl účinnější než metotrexát v parametru ACR20 ve 24. týdnu (70,6 % vs 52,1 %, p < 0,001), i v dalších (ACR50, ACR70, DAS28).[2] Studie TOWARD hodnotila 1220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více syntetických DMARD. TCZ byl podáván v monoterapii vs. placebo v kontrolní skupině. [1] V 24. týdnu dosáhli pacienti na tocilizumabu odpověď ACR20 v 61 % vs. placebo 24 %, ACR50 38 % vs. placebo 9 % a ACR70 21 % vs. placebo 3 %. Studie ACT-RAY hodnotila 556 pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX, kterým byl buď přidán tocilizumab, nebo byli léčeni tocilizumabem v monoterapii. Rozdíl v odpovědích ACR a radiografické progresi nebyl signifikantní; signifikantní rozdíl byl nalezen ve skóre DAS28, které bylo lepší pro TCZ s MTX vs. TCZ s placebem. [3] V randomizované studii ADACTA byly při nedostatečném účinku, intoleranci nebo nevhodnosti MTX podávány buď tocilizumab nebo adalimumab. Pro pacienty s tocilizumabem se oproti pacientům s adalimumabem signifikantně zlepšily parametry DAS28 ( -3,3 vs. -1,8; rozdíl -1,5 (95% CI -1,8 až -1,1; p‹0,001) i ACR. [4] F-CAU-003-06N/13.04.2012


Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak je stanovena vyhláškou č. 386/2011 Sb., a proto přípravek RoActemra 20 mg/ml, kód SUKL 0500967, 0500969 a 0500971, zařazuje do referenční skupiny č. 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje posouzení léčivého přípravku jako vysoce inovativního. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 376/2011 Sb. považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Vzhledem k tomu, že žadatel nenavrhuje posouzení léčivého přípravku jako vysoce inovativního, Ústav splnění kritérií pro vysoce inovativní léčivé přípravky uvedené v zákoně o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. neposuzoval. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 0,286 mg/kg.

Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) ve skupině léčivých přípravků s obsahem tocilizumabu byla stanovena v referenční indikaci léčba středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. ODTD byla stanovena v revizním řízení SUKLS35095/2010, a vychází z SPC [1].

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Referenční skupina

Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

nemá

tocilizumab

L04AC07

21,43

Frekvence dávkování

DDD WHO

dle Doporučené dávkování dle SPC

1x za týdny

20 mg

8 mg/kg každé 4 týdny

4

Doporučená udržovací dávka podle SPC přípravku je 8 mg/kg tělesné hmotnosti, ale ne nižší než 480 mg, podaná jednou za čtyři týdny. Ústav stanovuje ODTD v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši 21,43 mg (600 mg / 28 dnů). Obvyklá denní terapeutická dávka vychází z dávkování 8 mg/kg za předpokladu podání pacientovi s průměrnou tělesnou hmotností dle ÚZIS, tj. 75 kg (600mg=8mg*75kg) a podání 1 x za 4 týdny (28 dní).

Základní úhrada Návrh žadatele: SÚKL kód

Název přípravku

Doplněk názvu

0500967 0500969 0500971

ROACTEMRA 20 MG/ML ROACTEMRA 20 MG/ML ROACTEMRA 20 MG/ML

INF CNC SOL 4X4ML/80MG INF CNC SOL 4X10ML/200MG INF CNC SOL 4X20ML/400MG

Úhrada balení, žadatele 17192,42 42981,06 85962,11

(Kč) / návrh

Stanovisko Ústavu: 1. sJIA Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS35095/2010. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne 28.8.2010 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 1110,7784 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č. 6.3.2.) takto: Základní úhrada byla přepočítána na jádrovou základní úhradu podle vzorce „JZÚ = [ZÚ/DPH-NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP /1) ] / sazba“ uvedeném ve stanovisku MZ č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 následovně: Referenční přípravek: ORENCIA 250 MG INF PLV CSL 1X250MG+1STŘ kód: 28800 Počet ODTD v balení: 9,25925926 Datum vydání rozhodnutí: 27.7.2010 F-CAU-003-06N/13.04.2012


DPH v době vydání ROZ: 10% Cena (přepočtená na cenu výrobce): 8295,78 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 1,06 Nápočet v době vydání ROZ: 556,50 Kč Jádrová základní úhrada: 895,9401 Kč za ODTD Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanoveními §18 a 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy – tocilizumab (ODTD 21,43 mg) Frekvence dávkování: 600 mg po 4 týdnech 21,43 mg (ODTD)

895,9401 Kč

80 mg 200 mg 400 mg

3344,6201 Kč 8361,5502 Kč 16723,1003 Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Kód SÚKL

Název přípravku

Doplněk názvu

0500967

ROACTEMRA 20 MG/ML

INF CNC SOL 4X4ML/80MG

0500969

ROACTEMRA 20 MG/ML


0500971

ROACTEMRA 20 MG/ML


UHR1 v SCAU 17343,23 43358,08 86716,16

2. RA Vzhledem k tomu, že nákladová efektivita podle § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivého přípravku v navrhované indikaci: monoterapie dospělých pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby, kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem, nebyla prokázána, navrhuje Ústav žádost v této části zamítnout (viz dále). Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1. RA Stanovisko žadatele: Analýza je typu cost-utility (CUA). Hodnotí náklady na QALY z pohledu plátce. Jako komparátory byly zvoleny látky, které mohou být podávány v monoterapii, tj. adalimumab, etanercept a certolizumab. Přípravky s obsahem abataceptu nebo rituximabu jsou indikovány pouze v kombinaci s MTX po selhání alespoň jednoho inhibitoru TNF. Model odhaduje náklady a zisk QALY u F-CAU-003-06N/13.04.2012


léčebných sekvencí a nikoliv jednotlivých biologických DMARD. Tento postup odpovídá návrhu ekonomické pracovní skupiny OMERACT (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials). Časový horizont je celoživotní. Základním scénářem je sekvence tocilizumab, adalimumab, etanercept, certolizumab a paliativní péče, která je porovnána se sekvencí adalimumab, etanercept, certolizumab a paliativní péče. Pořadí přípravků v léčebném schématu bylo zvoleno na základě jejich relativní účinnosti podle údajů ze síťové meta-analýzy. Model předpokládá, že pacient bude léčen ETA 4,2 roku, ADA 3,3 roku a CTZ 2,8 roku. Přidáním TCZ do léčebné sekvence dojde ke změně délky terapie jednotlivými léky. Tato změna je důsledkem předpokládaného poklesu účinnosti léčby, jež souvisí s rostoucím časovým intervalem jejího nasazení od momentu propuknutí onemocnění. V léčebné strategii zahrnující TCZ zůstávají pacienti na TCZ 4,6 roku, na ETA 3,8 roku, na ADA 2,7 roku a na CTZ 2,2 roku. Alternativním scénářem je sekvence tocilizumab, adalimumab, certolizumab a paliativní péče (TACP), porovnaná se sekvencí adalimumab, certolizumab a paliativní péče (ACP). Model byl navržen tak, aby odpovídal pravidlům doporučeným skupinou OMERACT. Struktura modelu reprezentuje klinickou praxi v České republice. Závažnost onemocnění je v modelu reprezentováno pomocí HAQ skóre, které může být transformováno na utilitu a následně na QALY. Hodnota poklesu HAQ skóre byla získána statistickou analýzou primárních dat ze studií OPTION a LITHE a z hodnocení NICE. Převod hodnot HAQ na utilitu je proveden pomocí transformační rovnice podle Brennana a Bansbacka. Jako míra odpovědi na léčbu je použita ACR odpověď, jejíž hodnoty jsou dostupné z registrační studie TCZ a i z ostatních RCT zahrnutých v modelu. Autor v analýze použil následující předpoklady: Pacienti vstupující do modelu měli neadekvátní odpověď na jeden nebo více syntetických DMARD. V TCZ větvi je jako první linie léčby uvažován TCZ. Pacienti v případě adekvátní odpovědi po 24 týdnech zůstávají na TCZ nebo mění TCZ za jiné biologické léčivo tak, jak vyplývá ze schématu modelu. Pokud zůstávají na léčbě TCZ, pak v průběhu času s konstantní pravděpodobností odstupují na základě nedostatečné odpovědi. Stejný proces je opakován v průběhu léčebné sekvence až do té doby, než pacient odstoupí z terapie certolizumabem a vstoupí do stavu paliativní péče. V tomto stavu pacienti zůstávají až do smrti. Specifické riziko úmrtí u RA je uvažováno u pacientů v celém průběhu simulace. Léčba je přerušena a pacient přechází do dalšího stavu, jestliže pacient nedosáhne odpovědi na léčbu alespoň na úrovni ACR20. U jedinců, kteří léčbu přeruší z důvodu nedostatku účinnosti, se předpokládá nárůst HAQ skóre na iniciální úroveň z důvodu rebound efektu. Následně pacient započíná léčbu dalším biologikem v rámci dané sekvence. Model předpokládá, že pacient pokračuje v léčbě zvoleným biologikem minimálně až do zhodnocení léčebné odpovědi, tzn. jeden cyklus. Délka cyklu je 6 měsíců. Předpokládá se, že při podání biologika v další linii jeho účinnost neklesá. Vztah mezi ACR odpovědí a poklesem HAQ je stejný pro všechna biologická léčiva. Pro pacienty s danou ACR odpovědí je uvažováno stabilní HAQ skóre, které se tedy v čase nemění, naopak ve stavu paliativní péče se předpokládá kontinuální zhoršování HAQ skóre na úrovni 0,03 jednotky za cyklus. Mortalita uvažovaná v modelu je založena na mortalitních datech získaných z ČSÚ. Náklady na léčivé přípravky vycházejí z dávkování v SPC a úhrad pro konečného spotřebitele v seznamu hrazených přípravků SÚKL. Jsou započteny rovněž náklady na podání léčiva a monitoring léčby resp. paliativní péče, a hospitalizace. Náklady a utility jsou diskontovány na úrovni 3 %.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Závěrem autor analýzy uvádí, že náklady na farmakoterapii s přidáním TCZ vzrostou na 3,565 mil. Kč a celkové přímé náklady na 3,578 mil. Kč. Nárůst ceny je způsoben dalšími téměř pěti lety na biologické léčbě. Celkový nárůst ceny činí 926 tis. Kč a nárůst účinnosti 0,908 QALY. Náklady na jeden získaný QALY jsou 1 020 201 Kč. Analýza senzitivity Hodnotí vliv záměny prvního biologika etanerceptu za adalimumab nebo certolizumab, dále konstantního rizika odstoupení od terapie, alternativního přepočtu HAQ / utilita, snížení a zvýšení nákladů na hospitalizaci o 15 %, tělesné hmotnosti 65 kg a 75 kg, změny skóre poměru šancí, zvýšení a snížení terapeutické odpovědi na léčbu TCZ o 20 %, rebound fenoménu 120% a 80 %, nárůstu ceny podání LP a nárůstu nákladů na monitorování pacienta o 20%, diskontace 0 % a 5 %. Po změně těchto vstupů se ICER/QALY pohybuje mezi 0,857 mil. Kč (při rebound fenoménu 80 %) a 1,308 mil. Kč. (při rebound fenoménu 120 %). Alternativní scénář Při substituci CTZ tocilizumabem, tj. porovnání sekvencí TAEP vs. CAEP, vzroste ICER TCZ na 1,28 mil. Kč/QALY. Při substituci ETA tocilizumabem, tj. porovnání sekvencí EACP vs. TACP, je ICER TCZ 2,093 mil. Kč/QALY. V tomto scénáři je ovšem jeden z biologických léků kompletně vyřazen z léčebného schématu, což v praxi není pravděpodobné. PSA V probabilistické analýze senzitivity vychází ICER/QALY na 1,024 mil. Kč. Stejný model (s daty specifickými pro skotskou / anglickou populaci) byl akceptován SMC [7]. Z tohoto důvodu se tedy dá předložený farmakoekonomický model považovat za validovaný. Stanovisko Ústavu: Ústav v první hodnotící zprávě uvedl, že považuje typ analýzy (CUA) za vhodně zvolený. RA je chronické onemocnění, které významně ovlivňuje kvalitu života, právě typ analýzy CUA umožňuje sledovat náklady vynaložené na terapii léčby ve vztahu s kvalitou života. Závažnost onemocnění je v modelu reprezentováno pomocí HAQ skóre, autor dále transformoval tyto hodnoty na utilitu a následně na QALY. K tomu použil v základním scénáři kvadratickou rovnici. Tato metoda vychází z publikace Brennan a kol. a Bansback a kol., které byly Ústavu předloženy. Nejistotu danou tímto přepočtem autor analýzy potom diskutoval v analýze senzitivity, kde pro přepočet požil další způsoby přepočtu. Tento postup považuje Ústav za akceptovatelný. Cílová populace odpovídá navrženým podmínkám úhrady. Byl zvolen celoživotní časový horizont, což Ústav vzhledem k charakteru onemocnění pokládá za správné. Co se však týče zvoleného komparátoru, uvažovaných předpokladů léčby a doložení relevantními důkazy, Ústav v této části analýzy shledal zásadní nedostatky. Žadatel v analýze nákladové efektivity použil model se základním scénářem, kde tocilizumab je přidán k sekvenci etanercept, adalimumab, certolizumab a paliativní péče (TEACP). Jako komparátor byla zvolena sekvence etanercept, adalimumab a certolizumab a paliativní péče (EACP). V alternativním scénáři nahradil tocilizumab etanercept v sekvenci EACP. Ústav shledal jako vhodně zvolený výběr komparátorů jako takový (tj. okruh léčiv, které by měly být v sekvenci uvažovány), avšak za zcela nedostatečně důkazně podložený shledává výběr pořadí jednotlivých biologických léků v sekvenční terapii (viz dále). Dále předpoklad, že účinnost léčby jednotlivých biologických léků zůstává beze změny bez ohledu na pořadí, v jakém jsou podávány, Ústav považuje za zcela nesprávný. Dostupné zdroje (11) uvádí, že dostatečného účinku je po prvním anti TNF léku dosaženo u 60-70% pacientů s RA, účinnost druhého anti TNF je pak jen o F-CAU-003-06N/13.04.2012


málo nižší než účinnost prvního anti TNF, podstatně nižší účinnost je pak ale pozorována u třetího anti TNF v pořadí. V metaanalýze na základě klinických studií a epidemiologických dat byla ACR20 odpověď na druhý anti-TNF preparát 54 %, na třetí 42 % a na čtvrtý 14 %. Pokles účinnosti byl zaznamenán i u biologik s jiným mechanizmem účinku (abatacept, rituximab, tocilizumab, anakinra) avšak s méně výrazným trendem než u anti-TNF.[14] Podle údajů ze švédského registru dosáhlo léčebné odpovědi ACR20 na druhém anti-TNF 51 % léčených, zatímco na třetím 35 %. Obdobně odpovědí ACR50 bylo dosaženo v 27 % a 18 % případů. [24] V otázce pořadí použití biologických léků Ústav oslovil Českou revmatologickou společnost, která k této problematice uvedla, že není evidence o tom, že by se biologické léky lišily v účinnosti či bezpečnosti a existují pouze okolnosti, které mohou rozhodnout o volbě preparátu, např. riziko tbc, malignity, preference pacienta atd. ČRS tedy nijak neovlivňuje výběr prvního preparátu. Z národního registru ATTRA je pak možné vysledovat, že v současné době je nejčastějším prvním DMARD Humira 39,3%, dále Enbrel 25%, Remicade 12%, Simponi 7,5%, Cimzia 6,4%. Z léků s jiným mechanismem účinku pak MabThera 6,5%, Orencia 1,3% a RoActemra 2,5%. ČRS dále uvedla, že v současné době je léčených 2427 pacientů, z toho 1614 (66,5%) prvním biologickým lékem, 579 (23,9%) druhým, 234 (9,6%) třetím nebo dalším. Průměrná doba léčby preparátem je 36 měsíců, medián léčby preparátem je 26 měsíců). Ústav za nepřezkoumatelný rovněž pokládá předpoklad, že pacient bude léčen ETA 4,2 roku, ADA 3,3 roku a CTZ 2,8 roku, resp. že přidáním TCZ do léčebné sekvence dojde ke změně délky terapie jednotlivými léky na TCZ 4,6 roku, na ETA 3,8 roku, na ADA 2,7 roku a na CTZ 2,2 roku. Ústav uvádí, že smyslem analýzy by mělo být především prokázání, zda je TCZ více nákladově efektivní při změně postavení v terapie z 2. linie léčby (tedy po selhání anti-TNF, kde je v současné době hrazen). Sekvence navržené v základním scénáři modelu ani v analýze senzitivity, se však touto problematikou nezabývají. Ústav proto považuje analýzu nákladové efektivity za nepřezkoumatelnou a její výsledky nejisté. Vzhledem k tomu, že žadatel předložil model dne 1.10.2012 v plném znění, Ústav provedl vlastní simulaci. Vycházel přitom z údajů odborné společnosti o volbě léku [10], současném postavení přípravku s obsahem tocilizumabu v terapii RA a z dat o účinnosti jednotlivých látek aplikovaných žadatelem (které, jak již Ústav uvedl výše, považuje za nesprávné). Nejčastěji používanými biologiky první volby v ČR jsou adalimumab a etanercept. Zatím není známo, jaké typy switchů jsou v ČR nejčastější, je však možné předpokládat, že jako druhý anti-TNF budou nejčastěji opět podávány adalimumab a etanercept. Přehled výstupů simulací Ústavu: Schéma léčby (končí vždy ICER/QALY palliative care) ADA-TCZ vs. TCZ ADA 4,599 mil. Kč ADA-TCZ-ETA ADA-ETA

vs.

ETA-TCZ vs. TCZ ETA

TCZ Hodnocená sekvence dominovaná intervence

je

3,468 mil. Kč

ETA-TCZ-ADA vs. TCZ ETA- 3,277 mil. Kč ADA ADA-ETA-TCZ ADA-ETA

F-CAU-003-06N/13.04.2012

vs.

TCZ Hodnocená sekvence dominovaná intervence


je

ETA-ADA-TCZ vs. TCZ ETA- 4,570 mil. Kč ADA

Z porovnání přírůstkových nákladů je zřejmý trend, že tocilizumab je nákladově efektivnější, podává-li se až v dalších liniích léčby, po selhání anti-TNF, oproti jeho podání v první linii Ústav proto uvádí, že simulace ukazují, že současné postavení je s ohledem na nákladovou efektivitu správné. Z provedené simulace vyplývá, že výsledky pro jednotlivé scénáře se podstatně liší, což generuje velkou nejistotu. Ústav uvádí, že v případě takové nejistoty by správná sekvence výběru léčiv měla by co nejvíce odůvodněná a podložená robustními důkazy (například z reálné klinické praxe – registr ATTRA apod.). Takové důkazy však Ústavu předloženy nebyly. Základní scénář použitý žadatelem obsahuje také certolizumab jako čtvrté biologikum. V souboru Finál TCZ-mono-PSA, obsahujícím model, však není uvedena ve vstupech účinnost biologik ve čtvrté linii. V reakci na první hodnotící zprávu žadatel zaslal Ústavu vyjádření (založeno do spisu dne 14.6.2013), ve kterém k námitkám Ústavu k předložené analýze nákladové efektivity uvedl, že s využitím modelu, který je založen do spisu, lze provést i další simulační cvičení, ve kterém je možné namodelovat pokles iniciální odpovědi na biologikum bez ohledu na jeho mechanismus účinku – publikace Rendas-Baum et al. uvádí u ACR20 relativní pokles odpovídajících pacientů léčených druhým, třetím a čtvrtým přípravkem na 75%, 58% a 46% prvního biologika, u ACR50 na 73%, 59% a 50% a u ACR70 na 63%, 66% a 24% prvního biologika. Výsledný ICER pak je pouze mírně vyšší než v základním scénáři a činí 1,074 mil. Kč za QALY.

Žadatel dále doplňuje, že modelovaná sekvence léčby se dle prohlášení ČRS jeví jako nejpravděpodobnější v monoterapii RA v České republice (viz. vyjádření ČRS ze dne 15.10.2012). Ústavem uváděný registr ATTRA nesleduje pouze pacienty s RA, ale také pacienty s ankylozující spondylytidou, psoriatrickou artritidou a juvenilní idiopatickou artritidou. Údaje o spotřebách tedy nemusí odrážet (a jak vyplývá z prohlášení ČRS ani nereflektují) v klinické praxi nejpravděpodobněji využívanou sekvenci léčby. Údaje o použití léčiv v registru ATTRA pochází v drtivé většině z kombinační léčby anti-TNF-alfa spolu se syntetickými DMARDs (zejména MTX). Žadatel je dále přesvědčen, že žádost o rozšíření podmínek úhrady je podána na úhradu TCZ v 1. linii léčby v monoterapii a jejím smyslem bylo tedy prokázat nákladovou efektivitu vůči anti-TNFα v monoterapii, nikoli opakovaně zkoumat další linie, kde je úhrada již stanovena pro kombinační F-CAU-003-06N/13.04.2012


léčbu i monoterapii. To, že nejsou hodnoceny další linie léčby, nemá za následek nepřezkoumatelnost analýzy a nelze proto její výsledky prohlásit za nejisté, jak Ústav tvrdí v hodnotící zprávě. Účastníkovi řízení tedy není jasné, co Ústav zamýšlel srovnáním sekvence léčby v 1. linii (antiTNFα) následované druholiniovou léčbou (TCZ) v porovnání s prvoliniiovými sekvencemi TCZ následované anti-TNFα a proč z tohoto srovnání vyvozoval závěry k výši inkrementálního rozdílu v nákladech a účinnosti, když k přiznání úhrady v 1.linii biologické léčby má vést prokázání nákladové efektivity proti biologikům v současné době po selhání tradičních DMARDs hrazeným a používaným v monoterapii. K tomu Ústav uvádí, že TCZ je v současné době hrazený v druhé linii léčby RA po selhání tradičních DMARDs a anti TNF, a to jak v kombinaci s MTX, tak i v monoterapii v případě jeho selhání. Jedná se tedy o hrazenou možnost léčby druhé a další linii a na jako takovou je na ní nezbytné nahlížet a zohlednit ji v modelované sekvenci. Ústav tedy v žádném případě nechce přehodnocovat nákladovou efektivitu TCZ v druhé a další linii léčby, ale porovnat nákladovou efektivitu standardně užívané a v současné době hrazené sekvence léčiv, kdy je TCZ užíván v druhé nebo další linii s nově požadovanou sekvencí, kdy by TCZ byl užíván již v první linii (a tedy by již nemohl být použit ve 2. linii u pacientů, kterým byl v 1. linii podáván). Takové srovnání však žadatel neprovedl a analýzu tak není možné považovat za odpovídající současné klinické praxi. Ústav proto provedl vlastní modelaci, která ukazuje, že tato úvaha výsledek analýzy významně ovlivňuje, což činí výsledky předložené žadatelem velmi nejisté. Vzhledem k tomu, že žadatel nepředložil Ústavu důkazy, které by prokazovaly zejména odůvodněnost jím vybrané sekvence podávání biologik, nebo robustnější důkazy o účinnosti jednotlivých léčiv (zejména anti TNF po selhání tocilizumabu), Ústav trvá na svém předchozím posouzení. Ústav se k hodnocení nákladové efektivity dále vyjadřuje v rámci vypořádání dalších námitek žadatele výše. Dle ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav nepřizná úhradu, jde-li o léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely, které nesplňují podmínky účelné terapeutické intervence. Nákladovou efektivitou se podle § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že vzhledem k výše uvedeným metodickým nedostatkům předložené analýzy nákladové efektivity a celkové nejistotě výsledku analýzy nákladové efektivity, nebyla nákladová efektivita prokázána a přípravek proto nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav proto úhradu v indikaci RA nerozšíří.

2. sJIA Stanovisko žadatele: Žadatel předložil analýzu typu cost-ulity analyses, která byla provedena z pohledu plátce. K výběru komaparátoru autor analýzy uvádí, že podání přípravku RoActemra je v terapii sJIA podmíněno nedostatečnou odpovědí na léčbu NSAID a systémovými kortikosteroidy. V indikaci F-CAU-003-06N/13.04.2012


sJIA je v současné době hrazen ze zdravotního pojištění methotrexát, který může být nasazen zejména u závažnějších polyartikulárních forem všech podtypů JIA. Dle De Witta et al. [15] nesteroidní antiflogistika (NSAID) převažují zejména v léčbě lehčích forem sJIA a s rostoucí závažností choroby jejich spotřeba klesá. Dále se používají kortikoidy, více při závažnějším onemocnění, a metotrexát, zejména při polyartikulární formě všech podtypů JIA. Je doporučena též anakinra [15,16]. Anakinra není ale k léčbě sJIA indikována a používá se pouze "off-label", přípravek s obsahem anakinry ale není v současné době hrazen. Adalimumab, etanercept a abatacept se používají k léčbě polyartikulární artritidy [8]. Základním zdrojem vstupů byla randomizovaná, zaslepená část studie TENDER trvající 12 týdnů, a její otevřené pokračování v délce 92. týdnů. [5,6] Tato studie porovnávala TCZ podávaný společně s kortikosteroidy (KS), NSAID a MTX s kontrolní skupinou, které bylo podáváno placebo a zároveň byla povoleno podávání NSAID, KS a MTX. Jako nejvhodnější komparátor byla zvolena standardní péče, která zahrnuje NSAID, KS, případně MTX. Model počítá se současným podáváním NSAID, KS a MTX (v případě potřeby) v kohortě s TCZ. Popis modelu Markovův model vychází z následujících základních předpokladů: 1. Pacientům je v modelu přidělen zdravotní status (health status) na základě změny CHAQ v 0. a 12. týdnu studie TENDER. 2. Vstupní CHAQ obou kohort modelu je na úrovni vstupní charakteristiky pacientů ze studie TENDER. 3. Pacienti odstupují od terapie TCZ v části odpovídající časově studii TENDER s pravděpodobností 1,54 % (vypočteno z počtu pacientů, kteří odstoupili ze studie z jiných příčin než nedostatečné účinnosti. Pacienti odstoupivší z jiných důvodů jsou již zahrnuti ve vstupních datech.). V dalších cyklech pacienti odstupují s pravděpodobností 2,13 %, což odpovídá výsledkům openlabel části studie TENDER. 4. Nežádoucí účinky jsou v TCZ skupině relativně nezávažné, vyžadují pouze zanedbatelné náklady na terapii. Obdobně redukce dávky orálních KS nemá výrazný ekonomický dopad. 5. Předpokládá se, že spotřeba NSAID, KS a MTX je v kohortách shodná. 6. Pacienti odstupují z terapie, nedosáhnou-li alespoň ACR30 za prvních 12 týdnů. 7. Předpokládá se, že pacienti dosáhli maximální terapeutické odpovědi do 104 týdne a jejich poměr se v jednotlivých skupinách již dále nemění. 8. Vzhledem k tomu, že bylo pacientům v kontrolní skupině umožněno zlepšení stavu na úrovni TCZ skupiny, bylo jim umožněno i přerušení terapie (NSAID, KS nebo metotrexát) na úrovni TCZ skupiny. Pacienti do modelu vstupují ve věku dvou let. Model sleduje pacienta od jeho dvou let až do dosažení dospělosti (18 let). Délka cyklu je nastavena na 12 týdnů podle délky zaslepené fáze studie TENDER. V rámci nultého cyklu jsou pacienti rozřazeni do skupin na základě změny kvality života, vyjádřené CHAQ skóre. Jednotlivé zdravotní stavy ACR30, ACR50, ACR70, ACR90 a NR (non-respondéři) odpovídají změně CHAQ od výchozího stavu, rovněž podle studie TENDER. Tělesná hmotnost vychází z údajů NICE. Přestupy mezi jednotlivými stavy v rámci odstoupení od terapie a vývoji jejich stavu odpovídají údajům ze studie TENDER. Ve studii TENDER nebyla současně sledována kvalita života pomocí nespecifických metod (např. EQ-5D) a v současné době není validována žádná rovnice převodu CHAQ skóre na QALY. Aby byl tento převod umožněn, musí hodnocení vycházet z premisy, že CHAQ skóre dětí je rovno HAQ skóre dospělých. Předpoklad rovnosti CHAQ a HAQ skóre byl akceptován mimo jiné i NICE [17]. Rovnice převodu CHAQ na utilitu byla odvozena na základě dat z dvou TCZ studií na dospělých pacientech s RA (OPTION a LITHE). Při hledání nejvhodnější rovnice převodu byla data ze studií převedena na utilitu s využitím lineárně smíšeného modelu. Poté byl zhodnocen vliv koeficientu a mocniny HAQ v rovnici a porovnána F-CAU-003-06N/13.04.2012


vhodnost užití lineárního a nelineárního modelu. Výsledkem začlenění kvadratického výrazu do rovnice byla přesnější korelace CHAQ a utility. V základním scénáři bylo při převodu počítáno s kvadratickou rovnicí, která zdůrazňuje vyšší důležitost poklesu CHAQ skóre u těžce postižených pacientů: Roche kvadratická rovnice: HR QoL=0.82-0.11*CHAQ-0.07*(CHAQ^2) Náklady Cena terapie TCZ vychází z maximální úhrady hrazených přípravků RoActemra a z dávkování podle SPC [1]. Jsou započteny i náklady na aplikaci. Autor dále uvádí, že studie TENDER prokázala podobný bezpečnostní profil léčivého přípravku RoActemra a komparátoru – standardní terapie sJIA. Terapie vedlejších účinků vyžaduje minimální vynaložení finančních prostředků. Z tohoto důvodu nebyly náklady na terapii AE v modelu zahrnuty. Přínosy a náklady byly diskontovány na úrovni 3 %. Výsledky Při inkrementálních nákladech 2,586 mil. Kč a přírůstku QALY 1,73 činí inkrementální náklady na 1 získaný QALY 1,496 mil. Kč. Protože v ČR zatím neexistuje registr pacientů se sJIA, v alternativním scénáři vstupovala do modelu pozdější diagnóza, v 10 letech věku. Při inkrementálních nákladech 2,576 mil. Kč a přírůstku QALY 1,26 činí inkrementální náklady na 1 získaný QALY 2,052 mil. Kč. Analýza senzitivity Deterministická analýza Hodnotí následující změněné vstupní parametry: - Diskontace 0 %: ICER/QALY = 1,524 mil. Kč. - Diskontace 5 %: ICER/QALY = 1,453 mil. Kč. - Cena za otevřená balení zvýš. o 10 %: ICER/QALY = 1,624 mil. Kč. - Odstoupení z léčby TCZ 1,54 % ve všech cyklech: ICER/QALY = 1,666 mil. Kč. - Přepočet CHAQ / QoL podle Roche lineární rovnice: ICER/QALY = 1,474 mil. Kč - Přepočet CHAQ / QoL podle rovnice NICE AT 195: ICER/QALY = 1,324 mil. Kč. - NICE kvadratická rovnice k převodu HAQ na utility [19]: HR QoL=0.804-0.203*CHAQ0.045*(CHAQ^2) - Roche lineární rovnice k převodu HAQ na utility: HR QoL=0.89 – 0.28*CHAQ Pravděpodobnostní analýza Je provedena simulací Monte-Carlo. Modeluje iniciální pravděpodobnost ACR odpovědi na léčbu, kde dolní mez byla určena podle Dirichletova rozdělení a horní dle jednoparametrické gamma distribuce pro každou ACR kategorii. Dále je modelována cena terapie v rozmezí ± 30 % v uniformním rozdělení, a utilita v rozmezí 6,49 – 9,15 v rozdělení beta. Jsou prezentovány grafy závislosti inkrementálních nákladů a účinnosti, a křivka akceptability nákladů (CEAC). Výsledné ICER/QALY je 1,495 mil. Kč. Závěrem autor analýzy uvádí, že hlavní omezení modelu spatřuje v nedostatku dat, které by umožnily přímý převod CHAQ na HR-QoL, tento nedostatek odstraňuje analýza senzitivity, která potvrzuje robustnost modelu i při použití alternativního přepočtu. Výše přírůstkového poměru nákladů a přínosů TCZ vs. SC byla v alternativním scénáři negativně ovlivněna změnou časového horizontu modelu ve smyslu jeho zkrácení a stanovením věku průměrného pacienta na 10 let, který simuluje pozdější diagnózu nebo propuknutí nemoci v pozdějším věku.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Autor dále uvádí, že výsledkem analýzy je ICER ve výši okolo 1,48 mil. Kč a doplňuje, že hranice WTP pro ČR nebyla zatím stanovena, navíc je při hodnocení nutné přihlédnout k závažnosti onemocnění (u pacientů trpících sJIA dosahuje zastoupení pacientů s totální endoprotézou dvaceti procent). Včasný a účinný zásah může pozitivně ovlivnit kvalitu života nejen v dětství, ale i v dospělosti. Kvůli krátkodobému charakteru klinické studie ovšem není možné přesně takový vliv terapie posoudit. V analýze navíc nebyly uvažovány nepřímé nezdravotnické náklady, které představují zátěž pro rozpočet sociálního pojištění a rodiny pacientů. Stanovisko Ústavu: Ústav považuje za vhodně zvolený typ analýzy CUA. sJIA je chronické onemocnění, které významně ovlivňuje kvalitu života, právě typ analýzy CUA umožňuje sledovat náklady vynaložené na terapii léčby ve vztahu s kvalitou života. Vzhledem k tomu, že přímo ve studii nebyla kvalita života hodnocena pomocí obecných dotazníků, ale byl použit pro danou chorobu specifický dotazník CHAQ, musel autor analýzy přistoupit k převodu CHAQ skóre (za předpokladu, že CHAQ u dětí je rovno HAQ u dospělých) na QALY. K tomu použil v základním scénáři kvadratickou rovnici, nejistotu danou tímto přepočtem autor analýzy potom diskutoval v analýze senzitivity, kde pro přepočet požil další způsoby přepočtu. Tento postup považuje Ústav za akceptovatelný. Co se týče cílové populace, pak Ústav uvádí, že významná část pacientů zařazených do studie prodělala předchozí léčbu metotrexátem (58%), tuto skutečnost však žadatel nezohlednil ve svém návrhu podmínek úhrady. Ke zvolenému komparátoru Ústav uvádí, že v současné době nemá v dané indikaci stanovenou trvalou úhradu žádný jiný „biologický“ komparátor a zvolený komparátor proto považuje Ústav za správný, jelikož odpovídá doporučeným postupům (viz. Část terapeutická zaměnitelnost). Co se týče časového horizontu, pak se Ústav domnívá, že pro důkladné posouzení by byly významné především informace o inkrementálních nákladech v dlouhodobém, nejlépe celoživotním časovém horizontu. Z dostupných informací vyplývá, že předmětné onemocnění ovlivňuje kvalitu života nejen v dětském věku, ale kvalita může být při trvalém poškození významně snížena i v dospělosti, přínos utility získaný účelnou léčbou by tak mohl být generován v celoživotním časovém horizontu. Jak však sám žadatel uvádí, dostupné studie takovouto modelaci neumožňují a je nutné vystačit si s časovým horizontem do 18 let. Lze však předpokládat, že kratší časový horizont výsledek analýzy spíše znevýhodňuje a proto tuto skutečnost Ústav nepokládá za závažný nedostatek analýzy. K analýze senzitivity Ústav uvádí, že výše přírůstkových nákladů na 1 QALY v probabilistické analýze senzitivity je prakticky identická jako v základním scénáři a prokazuje robustnost základního scénáře. V křivce akceptability nákladů je cca 50% pravděpodobnost, že je tocilizumab nákladově efektivní, při hranici ochoty platit 1,5 mil. Kč. Téměř 100% pravděpodobnosti nákladové „efektivnosti“ tocilizumabu je dosaženo při hranici ochoty platit 2 mil. Kč. Ústav považuje analýzu nákladové efektivity za v zásadě správně provedenou a její výsledky za robustní. Ústav uvádí, že dle ustanovení §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotnictví jsou při stanovení úhrady hodnoceny parametry, které popisují charakteristiky hodnoceného léčivého přípravku, který má do systému veřejného zdravotního pojištění nově vstoupit a onemocnění, k jehož terapii je určen. Mezi tyto parametry mimo jiné patří: terapeutická účinnost a bezpečnost závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen nákladová efektivita veřejný zájem předpokládaný dopad úhrady na prostředky zdravotního pojištění

F-CAU-003-06N/13.04.2012


nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské účely hrazenou ze zdravotního pojištění doporučené postupy odborných institucí a odborníků Ústav při stanovení úhrady posuzuje účelnost terapeutické intervence v souladu s §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za nákladově efektivní považují takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Ačkoli v případě nižších nebo srovnatelných nákladech je výše uvedená definice srozumitelná, neposkytuje jasné vodítko, jakým způsobem hledat srovnatelnost poměru nákladů a přínosů mezi již hrazenými terapeutickými přístupy v případě, kdy náklady a přínosy nově vstupujícího a hodnoceného přípravku jsou vyšší. Ústav uvádí, že zjištění poměru nákladů a přínosů (tj. ICER) jiných terapeutických postupů, které již do systému zdravotního pojištění vstoupily, je velmi náročné, neboť terapeutický postup není jen léčba léčivými přípravky/PZLÚ, ale také nefarmakologická léčba, chirurgická léčba a další léčebné postupy, které mohou být v léčbě daného onemocnění v klinické praxi využívány a hrazeny ze zdravotního pojištění. Doporučení CHOICE WHO, která tento poměr stanovuje na maximálně 3x HDP/osobu/rok (tj. cca 1,1 mil. Kč) je tak vhodným vodítkem v případě, kdy podrobnější informace o nákladové efektivitě stávajících léčebných postupů (a jejich ICER) absentuje. Je navíc zřejmé, že srovnatelnost ICER nemůže být hodnocena bez ohledu na další vlastnosti již hrazených terapeutických postupů (tedy hodnocení parametrů, které je nutno posoudit podle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění), neboť není známé, za jakých podmínek tyto přípravky do úhrad vstupovaly, výše jejich ICER není vůbec známá, nebo byla založena na metodicky nekvalitních analýzách a mohla se od doby vstupu do systému podstatně změnit. Ústav uvádí, že výše ICER není jediným parametrem, který rozhoduje o vstupu jednotlivých technologií do systému zdravotního pojištění. Těmito parametry jsou dle názoru Ústavu právě kritéria, která by měl Ústav hodnotit dle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a které na akceptaci daného přípravku pro systém zdravotního pojištění mají vliv. Ústav uvádí, že ochota platit za vyšší terapeutický přínos se logicky zvyšuje s rostoucí závažností onemocnění, ke které je přípravek určen, v případě, kdy neexistují další alternativy léčby, nebo v případě, kdy nový přípravek představuje přelom nebo alespoň významný přínos v léčbě daného onemocnění, které nebylo dosavadní léčbou dostatečně léčitelné. Proti tomu ale stojí nákladová efektivita a výše ICER, neboť při vyšším ICER se ochota platit snižuje, stejně jako s rostoucím dopadem na rozpočet zdravotního pojištění. Naproti tomu u nižších hodnot ICER, což jsou poměry dle metodiky CHOICE-WHO u přípravků pod 1, resp. pod 3x HDP/osobu/rok, je nákladová efektivita dobrá a tudíž ochota platit vyšší. Stejně tak systém má vyšší ochotu platit při současném malém dopadu na rozpočet zdravotního pojištění, který představuje v celkovém objemu budgetu málo významnou položku. V případě, kdy výsledek analýzy nákladové efektivity přesahuje obecně doporučovanou maximální výši ICER (tedy cca 1,1 mil. Kč), musí být váha ostatních parametrů natolik velká, aby odůvodnila vstup do systému i přes tento nepříznivý výsledek, přičemž záleží na významu F-CAU-003-06N/13.04.2012


jednotlivých parametrů. Vždy je ale nezbytné zcela individuální posouzení daného případu, neboť při výsledném rozhodování záleží na kombinaci těchto dílčích parametrů. Ústav konstatuje, že v indikaci sJIA přesahuje výše ICER doporučení CHOICE WHO, neboť výsledek dle analýzy nákladové efektivity činí cca 1 496 tis. Kč/QALY (dle jednocestné analýzy senzitivity 1 324 tis. Kč až 1 666 tis. Kč/QALY, dle PSA 1 495 tis. Kč/QALY. Ústav jednotlivé parametry vyhodnotil následovně: Zásadní faktory pro vstup: a) Dopad na rozpočet – cca 11,5 mil. Kč/rok v horizontu 3 až 5 let. Jde o relativně nízký a dle názoru Ústavu akceptovatelný dopad na rozpočet. Ústav uvádí, že v kontextu ročních nákladů zdravotního pojištění na léčivé přípravky na recept dle ÚZIS (v roce 2012 cca 36,1 mld. Kč) představuje tato částka cca 0,032 % těchto nákladů, což Ústav nepovažuje za položku, která by mohla za současných podmínek ohrozit stabilitu zdravotně-pojistného plánu systému veřejného zdravotního pojištění. b) Nahraditelnost v léčbě – Léčivý přípravek nemá v navrhované indikaci trvale hrazenou alternativu za podmínek úhrady navrhovaných SÚKL. Jedinou schválenou hrazenou terapií pro sJIA jsou NSAID nebo systémové kortikosteroidy, případně MTX. Jejich efekt je však limitovaný a tocilizumab bude hrazen až v případě jejich selhání. V případě selhání této léčby není dostupná žádná hrazená biologická léčba. Z dostupných informací je přitom zřejmé, že právě časná léčba má mnohem větší naději na úspěch, je-li podána ještě před nastartováním špatně terapeuticky ovlivnitelných procesů chronického zánětu spojeného s tkáňovou destrukcí. c) Závažnost onemocnění – sJIA je vysoce závažné onemocnění dle § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Za vysoce závažné onemocnění je dle tohoto ustanovení možné pokládat onemocnění, které vyžaduje trvalou nebo dlouhodobou hospitalizaci, onemocnění vedoucí k častým opakovaným hospitalizacím po dobu několika let, invaliditě nebo onemocnění, která mají za následek trvalé závažné poškození zdraví, úplnou nebo téměř úplnou ztrátu zraku, sluchu, řeči nebo pohybu, nebo onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20 %. sJIA je systémové autoimunitní onemocnění dětí a mladistvých do 16 let, které vede k progresivním změnám. Pacienti, u kterých je diagnostikována sJIA jsou ohroženi dlouhodobými funkčními komplikacemi jako je porucha růstu a výživy, generalizovaná osteoporóza, poruchy funkce kloubů. Onemocnění může vést s deformitám a snížené pohyblivosti, postižení kloubu může vyžadovat až protetickou náhradu. Bezprostředně život ohrožující komplikací sJIA je tzv. syndrom aktivace makrofágů (MAS). Další možnou závažnou komplikací sJIA je sekundární amyloidóza. d) Přínosy v léčbě – dle klinické studie TENDER došlo ve 12. týdnu u signifikantně vyššího počtu pacientů užívajících tocilizumab k odpovědi JIA ACR 30 a současně bez výskytu horečky u 85% pacientů oproti 24% pacientů, kteří byli léčeni placebem (p<0,001). V parametru JIA ACR 30 byla účinnost udržena i do 52. týdne. Dále 48% pacientů nemělo v 52. týdnu aktivní kloubní onemocnění. Z výsledků analýzy nákladové efektivity lze vypozorovat přírůstek QALY 1,73, tedy že pacienti v průměru léčbou získají 1,73 let života v plné kvalitě. Ústav toto považuje za významný přínos. Zásadní faktory proti vstupu: a) Nákladová efektivita – ICER je vyšší než doporučení WHO, a to cca o 500 tis. Kč/QALY, neboť výsledek dle analýzy nákladové efektivity činí cca 1 496 tis. Kč/QALY (dle jednocestné analýzy senzitivity 1 324 tis. Kč až 1 666 tis. Kč/QALY, dle PSA 1 495 tis. Kč/QALY. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Další faktory a okolnosti, ke kterým Ústav přihlédl: a) Vyjádření odborné společnosti – Dne 10.6.2013 Ústav vložil do spisu stanovisko ČPedS, kde uvedla, že pro léčbu sJIA s aktivními systémovými projevy a aktivní artritidou nejsou v ČR v současné době k dispozici žádné účinné terapeutické postupy hrazené ze zdravotního pojištění. Nedostatečný terapeutický efekt současné léčby (NSAID, kortikosteroidů a metotrexátu) má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění. Odborná společnost rovněž uvedla, že data o dlouhodobě nepříznivém vývoji sJIA a vysokém procentu pacientů přecházejících do dospělosti s trvale aktivním onemocněním (48-66%) nebo s nevratným poškozením pohybového aparátu a dalších systémů jako důsledek nedostatečně kontrolovaného onemocnění a/nebo toxicity dlouhodobé kortikoterapie jsou k dispozici a měla by být zohledněna. (Cassidy J et al, 2011). Léčba sJIA pomocí tocilizumabu odpovídá doporučením ČR (Doležalová 2012) i zahraničním CARRA. b) Přípravek je v dané indikaci registrován jako přípravek k léčbě vzácného onemocnění (37). sJIA je vzácné onemocnění postihující zejména dětskou populaci pacientů. Její incidence je dle dostupných dat cca 10 nových případů na 100 000 dětí ročně. c) Z hlediska bezpečnosti je jedním z přínosů v léčbě skutečnost, že 52% pacientů mohlo dle výsledků studie TENDER přestat užívat kortikosteroidy, naproti tomu ale vyšší počet pacientů trpělo závažnými infekcemi a závažnou (Grade3) neutropenií. Ústav po posouzení výše uvedených skutečností konstatuje, že s přihlédnutím k dalším hodnoceným kritériím, což jsou zejména dopad na rozpočet, neexistence hrazených alternativ v navrhované indikaci a závažnost onemocnění sJIA, kde přípravek představuje přínos v léčbě je středně velké překročení ICER o cca 500 tis. Kč/QALY stále akceptovatelné. Ústav dospěl k závěru, že je ve veřejném zájmu dle ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, neboť je tato terapie je určena pro malý počet pacientů (25/rok dle BIA), pro které onemocnění představuje zásadní vliv na kvalitu života, přičemž dopad na rozpočet systému veřejného zdravotního pojištění je v navrhované indikaci relativně nízký. Vzhledem k výše uvedenému Ústav navrhuje úhradu v indikaci sJIA za podmínek úhrady stanovených dále přiznat. Dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění 1. RA Stanovisko žadatele BIA je provedena pro první linii biologické léčby RA ve skupině pacientů s neadekvátní odpovědí na terapii MTX. Komparátory jsou adalimumab, etanercept a certolizumab. Žadatel o rozšíření registrace nemá k dispozici informace o zastoupení jednotlivých biologických léčivých přípravků na trhu v České republice. TCZ je proto z hlediska nákladů porovnáván s ostatními léky, které mají v ČR schváleno podání v monoterapii, jako s celkem. Literární zdroje obecně uvádějí prevalenci RA mezi 0,5 – 1,0 % populace [11]. Dle Kobeltové a kol. je prevalence RA v ČR u pacientů starších 19 let na úrovni 0,46 %, což odpovídá asi počtu 37 037 pacientů s RA [13]. Podmínky pro zahájení biologické léčby by podle platných doporučených léčebných postupů splňovalo mezi 10 – 20% procenty RA populace, což odpovídá počtu min. 3704 pacientů. Z tohoto počtu zhruba 10 – 30 % pacientů netoleruje léčbu MTX a tvoří proto adekvátní populaci pro zahájení monoterapie. V letech 2005, 2006 a 2007 vzrostl počet léčených biologiky v ČR o 0,8 %, 0,7 % a 1,1 %. Odhadovaný počet léčených je odhadován na 375 v r. 2012 až 483 v r. 2016. [13] Na konci roku 2012 v ČR biologickou léčbou léčeno odhadem 2154 pacientů s RA F-CAU-003-06N/13.04.2012


(odhad na základě dat z ATTRA), což odpovídá asi 6 % všech pacientů. Dle údajů z ATTRA činí roční nárůst cca 150 pacientů. Jestliže uvažujeme stejný nárůst i v první linii biologické léčby monoterapii, pak bude počet pacientů vhodných pro léčbu TCZ narůstat o 17 - 18 ročně. Počet pacientů léčených biol. léčbou vzroste z 2 154 v prvním roce na 2754 v pátém roce. Biologickou léčbou bez klasických DMARD (v monoterapii) bude v prvním roce léčeno celkem 762 pacientů, v pátém roce 974 pac. podle údajů z registru ATTRA. Model předpokládá nahrazení stávající léčby v první „biologické“ linii tocilizumabem ve 14 %. Nezahrnuje náklady na léčbu nežádoucích účinků ani ušetřené náklady spojené se zlepšením zdravotního stavu nemocného. Údaje o poměrné spotřebě biologik v indikaci RA nejsou k dispozici ani z IMS, ani od jednotlivých výrobců. [13] V analýze se tedy počítá s rovnoměrným zastoupením všech TNFα inhibitorů v první linii léčby RA v monoterapii a roční náklady na anti-TNF terapii jsou vypočteny jako průměr. Rozdíl nákladů na tocilizumab a anti-TNF je v prvním roce 0,186 mil. Kč, v druhém 0,495 mil. Kč, v třetím 1,238 mil. Kč, v čtvrtém 1,671 mil. Kč a v pátém 2,786 mil. Kč. Analýza senzitivity hodnotí vliv ročního nárůstu pacientů vyššího o 5 nebo 20 %, nákladů na farmakoterapii zvýšených a snížených o 15 %, průměrné těl. hmotností 65 kg a 75 kg a podílu na trhu v pětiletém horizontu 3%, 13%, 18%, 22% a 25%. Nejcitlivější je nárůst nákladů na změněný podíl na trhu, kde dosahuje 15,043 mil. Kč. Změna ostatních vstupů generuje náklady pohybující se v rozmezí 5,4 – 9,3 mil. Kč ročně. Vzhledem k tomu, že jsou v BIA uvažovány průběžné náklady, není počítáno s diskontací. Stanovisko Ústavu: Autor k BIA uvádí, že volba komparátora je podrobně zdůvodněna v analýze nákladové efektivity, vzhledem k tomu, že ale Ústav pokládá analýzu nákladové efektivity právě s ohledem na standardní terapii jako metodicky nesprávně provedenou, shledává hodnocení analýzy dopadu do rozpočtu jako irelevantní. Nicméně k BIA Ústav dále uvádí, že jako dostatečně důkazně podložené shledal údaje o prevalenci onemocnění a dále odhad počtu pacientů, kteří jsou léčeni v první linii léčby pouze biologikem v monoterapii, jelikož tento údaj vychází z předloženého potvrzení o stavu pacientů v registru ATTRA. Tento registr je však jinak pro veřejnost uzavřený, a tak nejsou Ústavu dostupné další údaje z tohoto registru - Ústav tak např. postrádá informace o ročním nárůstu počtu pacientů. Jako nedostatečné Ústav rovněž shledal vysvětlení rychlosti penetrace léku na trh. V reakci na druhou HZ žadatel zaslal Ústavu vyjádření, ve kterém uvedl, že z dokumentu BIA, který byl předložen se žádostí, vyplývá, že počet pacientů léčených biologickou léčbou v indikaci revmatoidní artritida byl extrapolován jednak na základě odhadu nárůstu pacientů v registru ATTRA, jednak na základě ČR specifických dat o použití biologik v léčbě RA z publikace Kobelt et al.. Tato publikace byla Ústavu doložena a předpoklad nárůstu počtu pacientů je tedy založen na reálných datech. Vliv různé rychlosti nárůstu počtu pacientů je zkoumán i v analýze senzitivity, přičemž rychlejší nárůst neznamená dramatické zatížení rozpočtu veřejného zdravotního pojištění (celkové 5-ti leté náklady pod 10 mil. Kč/rok při 20% nárůstu počtu pacientů). Odhad penetrace přípravku na trh je vzhledem k tomu, že nejsou dostupné ani informace o spotřebách již etablovaných přípravků skupinou pacientů odpovídající indikačnímu omezení TCZ, značně obtížný. Účastník řízení tedy v odhadu vycházel z toho, že v současné době jsou na trhu přítomna tři hrazená léčiva se stejnou indikací. Proto očekává maximální zastoupení pacientů v 5. roce po schválení žádosti na úrovni 25%. Vzhledem k tomu, že ostatní biologika jsou již v první linii terapie zavedená, nebyl v základním scénáři předpokládán tak rychlý průnik na trh. Nicméně i kdyby dosáhlo zastoupení TCZ v monoterapii RA 25% po prvních 5-ti letech, částka 15 mil. Kč opět nepředstavuje sumu, která by ohrozila stabilitu rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. Ústav odkazuje v této části na vypořádání námitek žadatele účastníka řízení Roche v tomto rozhodnutí. Odůvodnění počtu reálně léčených pacientů (se zohledněním penetrace na trh) v indikaci RA považuje Ústav dále za nepřezkoumatelné. F-CAU-003-06N/13.04.2012


2. sJIA Stanovisko žadatele Je provedena pro populaci ve věku 2 až 18 let, s časovým horizontem 5 let. Komparátor nebyl uvažován. Jako komparátor připadá v úvahu anakinra, jež ale v ČR nemá stanovenu výši a podmínky úhrady a není ani sledována v registru ATTRA. Prevalence JIA v populaci je zhruba 1 až 2 na 1000 dětí. Systémová forma postihuje asi 10 % populace postižené JIA [19,20]. V ČR se zdá být výskyt sJIA poněkud nižší, tedy na úrovni 5 – 10 % [21]. Jestliže vycházíme z české populace do 18 let (954 tis. podle ČSÚ), pak je možno celkový počet pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou odhadnout na 1431 osob. Při zastoupení sJIA v populaci JIA na úrovni 7,5 % bude sJIA diagnostikována zhruba u 107 pacientů. V roce 2002 bylo v Národním registru revmatických onemocnění zaregistrováno 407 dětských pacientů s JIA. Z tohoto počtu se systémová forma vyskytovala u 40 nemocných, z toho bylo 12 pacientů s funkčním omezením třídy c a d. 70,5 % nemocných bylo ve věku pod 18 let a medián doby trvání nemoci v době zařazení do registru byl šest let. Je proto možné, že bude odhad BIA poněkud nadsazený a v základním scénáři bylo proto počítáno s nižší hranicí prevalence choroby. 30 % pacientů trpí závažnou formou sJIA, a u 42,5 % pacientů byly zaznamenány pokročilé rentgenové změny [19]. Když pomineme pozdní diagnózu nebo zanedbané onemocnění, dá se předpokládat, že právě u 30 % pacientů nemusela být choroba dostatečně zvládnuta kortikosteroidy nebo methotrexátem a byli by to tedy potenciální adepti léčby. V dostupné literatuře se nevyskytují údaje o zvyšující/snižující se incidenci sJIA. Uvažovaný počet pacientů v průběhu pěti let po rozšíření indikace proto neklesá ani nenarůstá. Vzhledem k prokázané účinnosti TCZ v léčbě sJIA předpokládá BIA relativně rychlý nárůst podílu pacientů léčených RoActemra, z 30 % indikovaných v prvním roce na 75 % indikovaných v pátém roce, tj. z 10 na 24. Náklady na tocilizumab vycházejí z dávkování dle SPC. Pro účely BIA byl uvažován jako průměrný desetiletý pacient, což odpovídá průměrnému věku pacientů ve studii TENDER (9-10 let). Kromě toho byly započteny také náklady na aplikaci. Při celkových nákladech na rok a pacienta je celkový dopad do rozpočtu zdravotního pojištění v prvním roce 4,751 mil. Kč, v druhém roce 7,601 mil. Kč a ve 3. – 5. roce 11,402 mil. Kč ročně; celkově tedy za 5 let 46,6 mil. Kč. Analýza senzitivity Byly modelovány tyto vstupy: Prevalence JIA 1/100000; sJIA 5% z počtu JIA: Celkové náklady v horizontu 5 let = 21,853 mil. Kč Prevalence JIA 2/100000; sJIA 10% z počtu JIA: Celkové náklady v horizontu 5 let = 83,612 mil. Kč 12 pacientů vhodných k léčbě s ohledem na závažnost sJIA: Celkové náklady v horizotnu 5 let = 17,577 mil. Kč 40 pacientů vhodných k léčbě s ohledem na závažnost sJIA: Celkové náklady v horizontu 5 let = 57,958 mil. Kč Náklady na farmakoterapii - 30%: Celkové náklady v horizotnu 5 let =33,920 mil. Kč Náklady na farmakoterapii + 30%: Celkové náklady v horizontu 5 let = 62,994 mil. Kč Podíl na trhu v po sobě následujících letech 15%, 35%, 55%, 75%, 75%: Celkové náklady v horozontu 5 let = 40,381 mil. Kč Stanovisko Ústavu Jak již bylo uvedeno výše, údaje o incidenci a prevalenci lze spíše pouze odhadovat. Někteří pacienti, zvláště lehčí, nemusejí být v registrech hlášeni; v případě Národního registru revmatických onemocnění jde také o údaje z r. 2002. Z parametrů uvažovaných v analýze senzitivity by mohl mít výraznější vliv podíl počtu nemocných se systémovou JIA vhodných k biologické léčbě. Protože současné léčebné možnosti nejsou F-CAU-003-06N/13.04.2012


uspokojivé a tocilizumab je zatím jediným lékem, kterému mohou být stanoveny výše a podmínky úhrady, je reálné navýšení nákladů o 30 %, kalkulované žadatelem. Podmínky úhrady Návrh žadatele: L/REV 1) Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. 2) Přípravek RoActemra předepisuje dětský revmatolog k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu NSAID a systémovými kortikosteroidy. Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti vyšší tělesné teploty ≥ 37,5 °C není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění (30 % snížení počtu aktivních kloubů a nepřítomnost vyšší tělesné teploty ≥ 37,5 °C) musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba přípravkem RoActemra není dále hrazena, pokud pacient během posledních minimálně 12-ti měsíců léčby přípravkem RoActemra a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost takto: K výroku 1. Ústav léčivý přípravek kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu 0500967 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG zařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím - referenční skupina 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/3 zařazuje. změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že j stanovil ve výši: 13378,48 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého F-CAU-003-06N/13.04.2012


přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (13378,48 Kč) je nižší než návrh žadatele, který činí 17192,42 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu. změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. Stanovené podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku jsou v souladu s SPC přípravku, Ústav rovněž přihlédl k charakteristice pacientů vstupujících do registrační studie TENDER, protože právě u těchto pacientů byl prokázán účinek, na základě kterého byla indikace zaregistrována a na základě kterého Ústav navrhuje přiznat úhradu. Jelikož je Ústav při stanovení podmínek úhrady rovněž vázán dispoziční zásadou, vychází podmínky úhrady navržené v této hodnotící zprávě rovněž z návrhu žadatele, které Ústav není oprávněn měnit ve smyslu jejich rozšíření oproti návrhu. Vzhledem k tomu, že však žadatelem uváděný požadavek na sledování horečky se jeví jako značně problematický pro klinickou praxi, ve smyslu jejího přesného určení (ve studii bylo za přítomnost horečky považováno zjištění teploty 37,5°C v alespoň jednom z měření dvakrát denně v předchozím týdnu) omezil se Ústav ve svém návrhu pouze na nepřítomnost horečky, jejíž určení a následné rozhodnutí o pokračování v léčbě Ústav v tomto ohledu ponechává na uvážení ošetřujícího lékaře. Tuto modifikaci Ústav nevnímá jako rozšíření podmínek úhrady oproti návrhu, ale pouze jako jeho přeformulování, které bude v klinické praxi snáze proveditelné. Ústav naopak zjistil, že v registrační studii byla značná část pacientů kromě NSAID a kortikosteroidů rovněž předléčena metotrexátem, Ústav tak pokládá za vhodné promítnout tuto skutečnost do navržených podmínek úhrady. Ústav je toho názoru, že dle shromážděných podkladů (studie TENDER, vyjádření odborné společnosti č.j. sukl3412/2013, článek Doležalová 2012) by pacienti měli podstoupit nejprve léčbu metotrexátem a až v případě jeho selhání by měla být nasazena biologická léčba. Tato podmínka se však netýká pacientů s intolerancí nebo kontraindikací metotrexátu. Účastník řízení VZP se v rámci vyjádření k podkladům po 2. hodnotící zprávě vyjádřil, že podmínky úhrady jsou nejednoznačné. Ústav pro jednoznačnější výklad stanovených podmínek úhrady přistoupil k úpravě formulace indikačního omezení oproti druhé hodnotící zprávě v části předléčenosti metotrexátem. Ústav je však přesvědčen, že již z kontextu druhé hodnotící zprávy (s ohledem na upozornění na SPC, registrační studii a uvedení, že léčivý přípravek nemá F-CAU-003-06N/13.04.2012


alternativu po selhání standardní léčby kortikosteroidy, NSAID a metotrexátem) bylo patrné, pro jakou populaci Ústav navrhuje přiznání výše podmínek úhrady, a proto tuto změnu formulace provedl přímo do rozhodnutí. Ústav toto však považuje pouze za formální změnu, neboť tato skutečnost plyne ze spisové dokumentace i 2. hodnotící zprávy. Ústav dále doplňuje, že léčivý přípravek Roactemra, kód SÚKL 0500967, 0500969 a 0500971, má v současné době již stanovené tyto podmínky úhrady: S P: Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. K výroku 2. Ústav u léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500967 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. Vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Nákladovou efektivitou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. F-CAU-003-06N/13.04.2012


K výroku 3. Ústav léčivý přípravek kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu 0500969 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG zařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím - referenční skupina 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/3 zařazuje. změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění, tak že ji stanovil ve výši: 33446,20 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (33446,20 Kč) je nižší než návrh žadatele, který činí 42981,06 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu. změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovené podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku jsou v souladu s SPC přípravku, Ústav rovněž přihlédl k charakteristice pacientů vstupujících do registrační studie TENDER, protože právě u těchto pacientů byl prokázán účinek, na základě kterého byla indikace zaregistrována a na základě kterého Ústav navrhuje přiznat úhradu. Jelikož je Ústav při stanovení podmínek úhrady rovněž vázán dispoziční zásadou, vychází podmínky úhrady navržené v této hodnotící zprávě rovněž z návrhu žadatele, které Ústav není oprávněn měnit ve smyslu jejich rozšíření oproti návrhu. Vzhledem k tomu, že však žadatelem uváděný požadavek na sledování horečky se jeví jako značně problematický pro klinickou praxi, ve smyslu jejího přesného určení (ve studii bylo za přítomnost horečky považováno zjištění teploty 37,5°C v alespoň jednom z měření dvakrát denně v předchozím týdnu) omezil se Ústav ve svém návrhu pouze na nepřítomnost horečky, jejíž určení a následné rozhodnutí o pokračování v léčbě Ústav v tomto ohledu ponechává na uvážení ošetřujícího lékaře. Tuto modifikaci Ústav nevnímá jako rozšíření podmínek úhrady oproti návrhu, ale pouze jako jeho přeformulování, které bude v klinické praxi snáze proveditelné. Ústav naopak zjistil, že v registrační studii byla značná část pacientů kromě NSAID a kortikosteroidů rovněž předléčena metotrexátem, Ústav tak pokládá za vhodné promítnout tuto skutečnost do navržených podmínek úhrady. Ústav je toho názoru, že dle shromážděných podkladů (studie TENDER, vyjádření odborné společnosti č.j. sukl3412/2013, článek Doležalová 2012) by pacienti měli podstoupit nejprve léčbu metotrexatem a až v případě jeho selhání by měla být nasazena biologická léčba. Tato podmínka se však netýká pacientů s intolerancí nebo kontraindikací metotrexátu. Účastník řízení VZP se v rámci vyjádření k podkladům po 2. hodnotící zprávě vyjádřil, že podmínky úhrady jsou nejednoznačné. Ústav pro jednoznačnější výklad stanovených podmínek úhrady přistoupil k úpravě formulace indikačního omezení oproti druhé hodnotící zprávě v části předléčenosti metotrexátem. Ústav je však přesvědčen, že již z kontextu druhé hodnotící zprávy (s ohledem na upozornění na SPC, registrační studii a uvedení, že léčivý přípravek nemá alternativu po selhání standardní léčby kortikosteroidy, NSAID a metotrexátem) bylo patrné, pro jakou populaci Ústav navrhuje přiznání výše podmínek úhrady, a proto tuto změnu formulace provedl přímo do rozhodnutí. Ústav toto však považuje pouze za formální změnu, neboť tato skutečnost plyne ze spisové dokumentace i 2. hodnotící zprávy. Ústav dále doplňuje, že léčivý přípravek Roactemra, kód SÚKL 0500967, 0500969 a 0500971, má v současné době již stanovené tyto podmínky úhrady: S P: Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. K výroku 4. Ústav léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500969 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek týkajících se navrhované indikace:Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Nákladovou efektivitou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. K výroku 5. Ústav léčivý přípravek kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu 0500971 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG zařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím - referenční skupina 70/3 Imunosupresiva – biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/3 zařazuje. změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění, tak že ji stanovuje ve výši: 66892,40 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (66892,40 Kč) je nižší než návrh žadatele, který činí 85962,11 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 a 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. Stanovené podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku jsou v souladu s SPC přípravku, Ústav rovněž přihlédl k charakteristice pacientů vstupujících do registrační studie TENDER, protože právě u těchto pacientů byl prokázán účinek, na základě kterého byla indikace zaregistrována a na základě kterého Ústav navrhuje přiznat úhradu. Jelikož je Ústav při stanovení podmínek úhrady rovněž vázán dispoziční zásadou, vychází podmínky úhrady navržené v této hodnotící zprávě rovněž z návrhu žadatele, které Ústav není oprávněn měnit ve smyslu jejich rozšíření oproti návrhu. Vzhledem k tomu, že však žadatelem uváděný požadavek na sledování horečky se jeví jako značně problematický pro klinickou praxi, ve smyslu jejího přesného určení (ve studii bylo za přítomnost horečky považováno zjištění teploty 37,5°C v alespoň jednom z měření dvakrát denně v předchozím týdnu) omezil se Ústav ve svém návrhu pouze na nepřítomnost horečky, jejíž určení a následné rozhodnutí o pokračování v léčbě Ústav v tomto ohledu ponechává na uvážení ošetřujícího lékaře. Tuto modifikaci Ústav nevnímá jako rozšíření podmínek úhrady oproti návrhu, ale pouze jako jeho přeformulování, které bude v klinické praxi snáze proveditelné. Ústav naopak zjistil, že v registrační studii byla značná část pacientů kromě NSAID a kortikosteroidů rovněž předléčena metotrexátem, Ústav tak pokládá za vhodné promítnout tuto skutečnost do navržených podmínek úhrady. Ústav je toho názoru, že dle shromážděných podkladů (studie TENDER, vyjádření odborné společnosti č.j. sukl3412/2013, článek Doležalová 2012) by pacienti měli podstoupit nejprve léčbu metotrexatem a až v případě jeho selhání by měla být nasazena biologická léčba. Tato podmínka se však netýká pacientů s intolerancí nebo kontraindikací metotrexátu. Účastník řízení VZP se v rámci vyjádření k podkladům po 2. hodnotící zprávě vyjádřil, že podmínky úhrady jsou nejednoznačné. Ústav pro jednoznačnější výklad stanovených podmínek úhrady přistoupil k úpravě formulace indikačního omezení oproti druhé hodnotící zprávě v části předléčenosti metotrexátem. Ústav je však přesvědčen, že již z kontextu druhé hodnotící zprávy (s ohledem na upozornění na SPC, registrační studii, stanoviska odborné společnosti a uvedení, že léčivý přípravek nemá alternativu po selhání standardní léčby kortikosteroidy, NSAID a metotrexátem) bylo patrné, pro jakou populaci Ústav navrhuje přiznání výše podmínek úhrady, a proto tuto změnu formulace provedl přímo do rozhodnutí. Ústav toto však považuje pouze za formální změnu, neboť tato skutečnost plyne ze spisové dokumentace i 2. hodnotící zprávy. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav dále doplňuje, že léčivý přípravek Roactemra, kód SÚKL 0500967, 0500969 a 0500971, má v současné době již stanovené tyto podmínky úhrady: S P: Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. K výroku 6. Ústav u léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500971 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG na základě ustanovení § 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení § 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. Vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává že, jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Nákladovou efektivitou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo F-CAU-003-06N/13.04.2012


rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka Mgr. Jan Hambálek Vedoucí oddělení farmakoekonomické analýzy Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 12.11.2013 v části týkající výroku č. 1, 3, 5. Vyhotoveno dne 15.11.2013 Za správnost: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 7.9.2014 v části týkající výroku č. 2, 4, 6. Vyhotoveno dne 10.9.2014 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Recommend Documents