1
RESULTATEN VAN MODERNE ONVRUCHTBAARHEIDSBEHANDELINGEN: WAT IS SUCCES? C.A.M. Jansen, H.C. van Os, M. Scheffer, E.Y. Jaarsma en P.M. Rijnders Afd Gynaecologie/ Verloskunde, Diaconessenhuis Voorburg,Postbus 998, 2270 AZ VOORBURG Inleiding Er heerst in de internationale literatuur geen consensus over de wijze waarop de resultaten van moderne onvruchtbaarheidsbehandelingen zoals IVF, GIFT, e.d. dienen te worden uitgedrukt. Vele verschillende manieren worden gebruikt, en men kan niet aan de indruk ontkomen dat de auteurs vaak de neiging hebben hun resultaten fraaier te laten lijken dan deze in werkelijkheid zijn. Zo spreken sommige auteurs over het aantal biochemische zwangerschappen per terugplaatsing, verkorten dit in de samenvatting simpelweg tot 'zwangerschappen' en suggereren hiermee dat zij ook de 'menstruele abortussen', de klinische abortussen, en de extra-uteriene graviditeiten eerder als 'succes' van hun behandeling zien dan als eraan inherente complicatie. Het enige echter wat voor de patiënt van belang is, is een gezond, levensvatbaar kind in de wieg, en voor deze dient alleen als maatstaf te gelden de kans op een kind per gestarte cyclus. Dit werd door Steptoe het 'take home baby rate' genoemd. In het onderstaande artikel wordt dan ook een pleidooi gehouden voor een uniforme wijze van uitdrukken van resultaten. Aangegeven wordt hoe men door verandering van criteria tot schijnbare verbetering van de percentages kan komen, echter zonder dat de individuele patiënt daarbij gebaat is. Begrippen Behandelingen als IVF en GIFT kunnen worden uitgevoerd na een bepaalde selectie van patiënten, en zij bestaan uit een aantal op elkaar volgende stappen. Voor de goede orde worden deze stappen hier weergegeven. Selectie van patiënten kan bestaan uit een selectie op leeftijd, en selectie op indicatie hetgeen beide sterk van invloed kan zijn op het eindresultaat. De behandeling wordt vervolgens gestart met hormonale ovulatie inductie. Bijeen gedeelte van de cycli komt men vervolgens tot punctie van de follikels, en een groot gedeelte van de puncties heeft eicel-opbrengst. Een gedeelte daar weer van leidt tot terugplaatsing van pre-embryo's bij IVF, of gameten bij GIFT. Bij een deel van de terugplaatsingen ontstaat een verhoging van de beta-HCG spiegel zonder dat de menstruatie noemenswaardig uitblijft (z.g.n. biochemische zwangerschap) en bij een deel ontstaat een amenorroe met positieve zwangerschapstest zonder dat foetale hartactie ontstaat, en treedt een spontane 'menstuele' abortus op, waarbij overigens vaak geen curettage noodzakelijk is. Hierna kan ook nog een klinische abortus optreden, al dan niet voordat foetale hartactie is ontstaan, en al dan niet gevolgd door een curettage. Bovendien kan een extra-uteriene graviditeit ontstaan, al dan niet met foetale hartactie. Ook na de derde zwangerschapsmaand treedt voornamelijk door het hogere meerlingpercentage vaker een partus immaturus of prematurus met perinatale sterfte op. Uiteindelijk houdt slechts een minderheid van de patiënten na een behandelcyclus ook daadwerkelijk een gezond kind in de wieg over. Bij de in de literatuur vermelde resultaten wordt vaak melding gemaakt van slechts een deel van deze cascade. Veelal worden de selectiecriteria onvoldoende vermeld, vaak wordt een of meerdere stappen in de behandeling niet of zeer onoverzichtelijk weergegeven. Dit alles kan soms uitsluitend te verklaren zijn uit de ons allen dreigende verleiding om de resultaten 'beter' te laten lijken dan deze in werkelijkheid zijn. Hieronder wordt vermeld hoe ieder van de bovengenoemde factoren het eindresultaat kunnen bepalen. Patientenselectiecriteria De indicatie Het indicatiegebied voor IVF heeft zich in de loop der tijd verruimd van aanvankelijk uitsluitend tubapathologie tot recent ook andere indicaties zoals endometriose, sperma-afwijkingen en idiopathische infertiliteit. Verschillende indicaties hebben echter duidelijk verschillende succespercentages. In het ziekenfondsraadonderzoek (een groot onderzoek bij meer dan 3000 cycli in vijf centra) gold als enige indicatie waarvoor officieel subsidie werd verleend tubapathologie, zodat deze indicatie in de resultaten waarschijnlijk 'oververtegenwoordigd' is ten opzichte van de huidige voor de meeste centra geldende criteria.
2
In het kort gelden voor ons ziekenhuis de volgende criteria: 1. Tubapathologie: direct bij inoperabele occlusie; twee jaar na als 'geslaagd' beoordeelde tubaplastiek. 2. Endometriose: 2 jaar na operatieve of medicamenteuze therapie. 3. Mannelijke subfertiliteit van ten minste 3 jaar. 4. Consistent optredend LUF syndroom. Dit is echter bijzonder zeldzaam. 5. Idiopatische infertiliteit van ten minste vier jaar. 6. Therapieresistente cervical hostility waarbij in afwezigheid van sperma-antilichamen ten minste zes IUI cycli hebben gefaald. 7. Spijtoptanten wanneer na tubacoagulatie weinig succes van een plastiek te verwachten is. Fig 1 geeft de verdeling weer in indicaties bij het ziekenfondsraadonderzoek ten opzichte van de door ons gehanteerde indicaties bij de eerste 200 gestarte cycli van 1989, ( vanaf de periode dat ons eigen laboratorium operationeel is). Fig 2 geeft het echte succespercentage weer in het ziekenfondsraadonderzoek voor enkele indicatiegebieden (per gestarte cyclus). Het is duidelijk dat de indicatiestelling voor een individueel centrum bepalend kan zijn voor de redelijkerwijs te verwachten resultaten, en dat bij het op juiste wijze kunnen beoordelen deze gegevens dienen te worden verstrekt in artikelen en zeker in een jaarverslag. De leeftijd. Door verschillende centra worden verschillende leeftijdscriteria gehanteerd. Met name op oudere leeftijd nemen de resultaten sterk af. Sommige centra hebben geen bovengrens, de meeste houden het 40 e jaar aan, doch enkele centra hanteren het 38 e levensjaar als grens. Een recent opgestart centrum in het buitenland hanteert het 32 e jaar zelfs als bovengrens. Het is voor het beoordelen van de kwaliteit van een laboratorium van groot belang inzicht te hebben in de leeftijdsverdeling van de patiënten. Patiënten van oudere leeftijd zullen sneller de neiging hebben zich aan te melden bij centra met een korte wachtlijst dan bij centra met wachtlijsten van jaren. Fig 3 geeft de verhouding weer van de leeftijdsgroepen van patiënten in het ziekenfondsraadonderzoek ten opzichte van die van de al eerder vermelde groep in ons centrum. Fig 4 geeft het percentage doorgaande zwangerschappen (geboortes of 'bijna' geboortes) aan voor vier leeftijdscategorien in het ziekenfondsraadonderzoek. Het is evident dat de leeftijdsopbouw van de populatie patiënten die zich bij een centrum aanmelden van groot belang is voor de behaalde resultaten. Ook dit dient in artikelen en een jaarverslag vermeld te worden. Ook voor de leeftijd geldt dus dat de uitsluitingscriteria zowel als de verdeling bekend dienen te zijn. Andere factoren. Andere factoren die van invloed kunnen zijn voor het beoordelen van de resultaten, zoals de aanwezigheid van een of twee ovaria, zijn minder te beïnvloeden bij de patiënten selectie. Het is daarom te verwachten dat de verdeling naar deze factoren minder tussen de onderlinge centra zal verschillen, tenzij een centrum een soortgelijk criterium ook daadwerkelijk voor afwijzing of aanname hanteert. Dit dient dan vanzelfsprekend bekend te zijn. Aantal gestarte cycli en afgelastingen. Van groot belang bij de beoordeling van de resultaten is het aantal cycli dat begonnen is met de hormooninjecties, doch waarbij de cyclus voortijdig is afgebroken voordat tot punctie werd overgegaan. Uiteraard geldt hiervoor dat ieder criterium arbitrair is, doch dat de resultaten, wanneer deze worden uitgedrukt per punctie, hierdoor sterk kunnen worden beïnvloed. Vele centra hanteren nog steeds de criteria die zijn ontstaan in de tijd dat de follikelaspiratie nog met behulp van de laparoscopie met algehele narcose werd verricht. Inmiddels is deze techniek vrijwel overal geheel vervangen door een vaginale echografische punctie onder lokaalanesthesie. Ons inziens is het gerechtvaardigd de criteria voor afgelasting van de cyclus bij deze nieuwe techniek te herbezien. In de literatuur verschillen de criteria sterk, en de percentages afgelastingen wisselen van enkele procenten tot bijna 50%. Alle hierna behaalde resultaten zijn echter hiervan afhankelijk: als alleen die patiënten een punctie ondergaan die de meest fraaie follikelgroei van vele follikels hebben doorgemaakt, lijken de resultaten per punctie beter zonder dat dit zo hoeft te zijn per opgestarte cyclus. Het bepalen van een grens waaronder men de kans op succes te klein vindt voor het risico en de belasting van de behandeling is uiteraard arbitrair. In de literatuur wordt vaak op slordige wijze
3
met deze terminologie omgesprongen: onder cycli wordt soms puncties of zelfs terugplaatsingen verstaan, ook bij behandelingen zoals GIFT. Het is echter onacceptabel wanneer artikelen worden gepubliceerd waarin het percentage 'cancellations' niet worden vermeld. Follikelaspiraties en eicelopbrengst. Wanneer tot punctie wordt overgegaan is het mogelijk dat hierbij geen eicellen worden verkregen. De kans hierop is afgezien van de punctietechniek uiteraard direct afhankelijk van de criteria voor afgelasten: wanneer alleen wordt gepuncteerd indien er drie of meer rijpe preovulatoire follikels aanwezig zijn, is de kans op punctie zonder eicellen kleiner dan wanneer ook wordt gepuncteerd als er slechts een of twee follikels zijn. Beoordeling van het aantal puncties zonder eicelopbrengst kan alleen iets zeggen over het beheersen van de punctietechniek wanneer ook de criteria voor 'cancellation' en het percentage hiervan bekend zijn. In een aantal artikelen wordt alleen uitgegaan van de puncties met eicelopbrengst, en wordt hierover een gemiddelde gegeven. Dit is ons inziens om twee redenen onjuist: ten eerste dienen ook het aantal puncties zonder eicelopbrengst te worden vermeld, en ten tweede is er geen gelijkmatige verdeling van het aantal eicellen: enkele puncties met extreem grote opbrengst verhogen het gemiddelde onevenredig sterk zonder dat hiermee de kansen voor de patiënt daadwerkelijk toenemen. Het is daarom ons inziens beter te spreken van de mediaan van het aantal eicellen. Bevruchtingen en celdeling. Wanneer de punctie eicellen heeft opgeleverd kan na ongeveer een dag beoordeeld worden of deze bevrucht zijn door inspectie van het aantal pronuclei. Meestal worden alleen die pre-embryo's teruggeplaatst waar een dag na de punctie twee pronuclei zijn gezien. Dit heeft risico's: enerzijds kan de interfase net worden gemist waardoor het bevruchtingspercentage lager lijkt, anderzijds is niet geheel zeker wat het lot is van multipronucleaire cellen. Soms wordt het delingspercentage uitgedrukt als gedeelte van het aantal bevruchte eicellen. Hiermee wordt dus een hoger percentage bereikt dan wanneer men het percentage preembryos neemt van alle eicellen. Dit dient dan ook duidelijk als zodanig herkenbaar te zijn. Ook hier geldt weer dat het bevruchtings en delingspercentage direct afhankelijk is van de criteria voor afgelasting: wanneer veel fraaie rijpe eicellen worden verkregen is de kans op het verkrijgen van een of meerdere pre-embryo's groter dan wanneer slechts een of twee eicellen waren te verwachten. Embryo transfers Hiermee is ook duidelijk dat het percentage embryo transfers weer gerelateerd is aan zowel selectiecriteria vooraf als aan de criteria voor afgelasten: alle onderlinge factoren zijn aan elkaar verbonden, en de gehele cascade dient dan ook te worden vermeld. Sommigen beweren dat als criterium voor de kwaliteit van een laboratorium geldt het percentage zwangerschappen per terugplaatsing doch dit gaat om bovenvermelde reden slechts ten dele en in beperkte mate op. Het zwangerschapscijfer is uiteraard direct afhankelijk van het aantal teruggeplaatste pre-embryo's, dus wanneer men alleen puncteert wanneer er uiteindelijk meerdere pre-embryo's worden verwacht beïnvloedt dit de kansen per punctie wel in positieve zin, doch schiet de individuele patiënt hier niets mee op: het gaat het echtpaar uiteindelijk alleen om de kans op een gezond kind in de wieg per cyclus, en niet per punctie. Biochemische" zwangerschappen Wanneer na een terugplaatsing een beta-HCG stijging plaats vindt zonder dat er een noemenswaardige amenorroe optreedt wordt door sommige auteurs gesproken van een biochemische zwangerschap. In hun samenvatting spreken zij vervolgens kortweg van 'zwangerschappen' Dit is uiteraard een van de meest misleidende staaltjes van boerenbedrog: een soortgelijk fenomeen geeft geen enkele informatie en komt in de natuur waarschijnlijk ook veel vaker voor dan gedacht. Het is dan ook juist geweest dat inmiddels internationaal is afgesproken dat dit begrip dient te worden verbannen bij de expressie van resultaten van een laboratorium. Klinische zwangerschappen Van groter belang is het percentage klinische zwangerschappen: een amenorroe met de aanwezigheid van een positieve urine zwangerschapstest. Een probleem hierbij is echter dat de laatste tijd steeds gevoeliger testen zijn ontwikkeld, vanaf concentraties van 2500 E in het verleden, tot 50 E HCG heden. Deze laatste testen zijn al positief op de dag dat de menstruatie had moeten optreden, dus twee weken na de ovulatie. Er
4
zou dus dienen te worden vermeld bij welke gevoeligheid is getest. Voor klinische zwangerschappen geldt dat de kans op een spontane miskraam nog altijd 20 tot 25 % is, en uiteraard is deze kans weer sterk leeftijdsafhankelijk. Om een oordeel hierover te kunnen geven moet men dus weer inzicht hebben in de leeftijdsopbouw van de populatie. Tabel 1 geeft weer de voorlopige resultaten (Klinische zwangerschappen per opgestarte cyclus) van de eerste groep waarover tot op heden de uitslag bekend is (184 cycli) van 1989 voor het Diaconessenhuis Voorburg per indicatiegebied. Verklaring der begrippen: Tuba: uitsluitend tubapathologie. Endometriose: alle ten minste endometriose met uitzondering van de combinatie met spermaafwijkingen. Androgeen: alle androgene indicaties, al dan niet in combinatie met andere factoren. Idiopathisch: onbegrepen infertiliteit van ten minste vier jaar voor de IVF behandeling. Tabel 2 geeft de resultaten weer per leeftijdscategorie voor dezelfde groep als tabel 1. Zwangerschappen met foetale hartactie Van alle klinische zwangerschappen ontstaat bij een deel nooit aantoonbare foetale hartactie, hetgeen dan ook eindigt in een 'blighted ovum' of spontane abortus. Wanneer echter foetale hartactie aantoonbaar is, is de kans op een spontane abortus nog ongeveer 10 %. Ook deze kans is weer leeftijdsafhankelijk. Een zwangerschap waarbij na 28 tot 30 dagen na de punctie echter hartactie is aangetoond is een betere graadmeter voor het uiteindelijk verloop dan de klinische zwangerschappen in het algemeen. Genetic counseling Wanneer een echtpaar waarvan de vrouw 36 jaar of ouder is tot een goede zwangerschap is gekomen wordt door de meeste centra een chorion villus biopsie (CVB) of een amniocentese geadviseerd. Wanneer dan na alle uitgebreide inspanning blijkt dat sprake is van een chromosoomafwijking wordt vervolgens de zwangerschap weer afgebroken, hetgeen een niet te onderschatten psychologische belasting is. De kans hierop is uiteraard ook weer afhankelijk van de leeftijdsopbouw van de populatie, doch de kans dat het onderzoek op zich leidt tot een spontane abortus of vruchtdood, of dat de zwangerschap moedwillig wordt afgebroken leidt nauwelijks tot verandering van de percentages. Voor de incidentele patiënt blijft een soortgelijk fenomeen echter vaak een tragische gebeurtenis. Doorgaande zwangerschappen. Over het begrip doorgaande zwangerschap bestaat geen eenduidige mening: sommigen definiëren dit als een intacte zwangerschap na de abortusperiode, de 13 e tot 16 e week, en beschouwen het Nederlandse begrip 'partus immaturus' als een 'bevalling', ook al is dit b.v. in de 18 e of 20 e week, anderen beschouwen dit als een zwangerschap waaruit uiteindelijk een kind wordt geboren. Het begrip doorgaande zwangerschap dient ons inziens dan ook duidelijk te worden gedefinieerd. Bevallingen Met name door het hoge percentage meerlingen is toch de kans op verlies van een of meerdere kinderen groter dan normaal bij 'immature' en premature kinderen. Het is duidelijk dat naarmate het echtpaar, dat soms vele jaren met vele fertiliteitsbehandelingen achter de rug heeft, verder komt in de zwangerschap, de teleurstelling van het verlies van het kind groter is en moeilijker te dragen wordt. Het kind in de wieg. Het enige criterium dient uiteindelijk te zijn een of meerdere gezonde kinderen in de wieg. Dit werd door Steptoe genoemd het 'take home baby' rate. Soms wordt het resultaat uitgedrukt in het aantal kinderen maar dit is ons inziens door het grotere aantal meerlingen niet het enige. Hoewel het uit hoofde van het koele begrip "kosten-baten analyse" te verdedigen valt, gaat het toch voornamelijk om het aantal echtparen dat een of meerdere kinderen krijgt, dus dient voornamelijk te gelden het aantal bevallingen van een of meerdere gezonde kinderen. Om de hiervoor vermelde redenen kan dit succes het beste worden uitgedrukt ten opzichte van het aantal gestarte cycli. Alles daartussen in is door selectie beïnvloedbaar.
5
Vergelijking tussen behandelingen onderling Een nogal eens optredende vergelijking is die tussen behandelingen zoals IVF en GIFT onderling. Men dient zich hierbij echter te realiseren dat GIFT uitsluitend bij goede tubafunctie kan worden uitgevoerd. Dit houdt b.v. in dat idiopatische infertiliteit kan zijn oververtegenwoordigd. Vergelijking kan derhalve alleen opgaan wanneer de selectiecriteria voor beide behandelingen gelijk zijn. Samenvatting Er bestaat nogal eens wat onduidelijkheid bij het presenteren van de resultaten van een behandeling zoals IVF en GIFT. Vaak worden begrippen gemakshalve door elkaar heen gebruikt, en is niet of niet goed na te gaan wat wordt bedoeld. Het enige valide criterium echter is een bevalling van een of meerdere gezonde kinderen, uitgedrukt per gestarte cyclus. Dit sluit niet uit dat de tussenliggende resultaten wel belangrijke informatie kunnen verschaffen. Bovendien dienen de selectiecriteria voor de behandeling duidelijk te zijn. Verschillen hierin kunnen van groot belang zijn voor de bereikte resultaten. Bovenvermelde gegevens kunnen zonder meer hetzij in een tabel, hetzij in een grafiek in een artikel worden weergegeven om als framewerk te dienen bij het beoordelen van de andere gegevens. Fig 1: Verdeling van indicaties voor een IVF behandeling in het ziekenfondsraadonderzoek (links) en in het DHV (rechts). Verdeling is gemaakt naar tubair (incl. spijtoptanten), endometriose, sperma-afwijkingen al dan niet in combinatie met een tubaire factor, en idiopathische infertiliteit. De tubaire factor komt veel minder vaak voor, voornamelijk als gevolg van spermaproblematiek en idiopathische infertiliteit. Fig 2: Eindresultaten per gestarte cyclus in het ziekenfondsraadonderzoek uitgesplitst naar indicatiegebied. Grote verschillen in resultaat bestaan tussen de diverse indicaties. Fig 3: Verdeling van leeftijd van de patiënten in het ziekenfondsraadonderzoek tegenover die van de patiënten in de eerste 200 cycli van het eigen laboratorium in het Diaconessenhuis Voorburg. Duidelijk is dat er met name een verschuiving is naar de oudere groep ten koste van de groep onder de 30 jaar. Fig 4: Eindresultaat per gestarte cyclus in het ziekenfondsraadonderzoek uitgesplitst naar leeftijdsklasse. Duidelijk is dat de kans op succes zeer sterk leeftijdsgebonden is. Tabel 1: Eerste resultaten van IVF het eigen laboratorium van het Diaconessenhuis Voorburg uitgesplitst naar de leeftijd. Over de eerste 184 cycli waren de uitkomsten bekend tot en met een zwangerschap met een of meerdere vruchten met hartactie. Opmerkelijk overigens is het grote aantal meerlingen. Tabel 2: Eerste resultaten van het DHV, uitgesplitst naar indicatie. Tubapathologie c.q. occlusie (inclusief spijtoptanten), endometriose, alle cycli met ten minste een androgene factor, en idiopathische infertiliteit van tenminste 4 jaar. NB De figuren ontbreken in dezer tekst. Als u ze toch wilt zien, stuur dan even een e-mail. Als er meer dan tien e-mailtjes zijn met dit verzoek, blijkt dat er voldoende behoefte aan bestaat, en zal ik de figuren en tabellen er tussen zetten (23-12-1998, C.A.M. Jansen)
