Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai

Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai Dr. Gazdag Gábor Pszichiátriai és Addiktológiai Centrum Egyesített Szent istván és Szent László Kórház-Rendelıintézet

Tartalomjegyzék

Szkizofrénia

Demencia

Addikciók

Szkizofrénia

Legújabb szemlélet:

Neurodevelopmentális betegség

Strukturális változások az agyban

Hippocampus, amygdala, parahippocampális area

Csökkent térfogat az ikerpár beteg tagjában (trait marker) Károsodott hippocampális piramis sejtek

Összefüggés a sejtkárosodás és a tünetek súlyossága között Összefügghet az anya második trimeszterben elszenvedett influenza fertızésével

Eltérések az entorhinális, cinguláris, parahippocampális cortexben

Hippocampus

Összetett, belsejében kanyarulatos struktúra, ami az agyfélteke medialis szélét képezi és az oldalkamra fissura chorioideaját határolja. Két tekervénybıl épül fel (Ammon-szarv és gyrus dentatus), együtt azok fehérállományával, az alveus és fimbria hippocampival. Emberben a hippocampus a halántéklebenyre korlátozódik a corpus callosum (kérgestest) nagymérvő fejlıdése következtében. A hippocampus a limbikus rendszer részét alkotja. Fı afferens kapcsolatait a gyrus parahippocampalis entorrhinalis területe és a septum pellucidum képezi; a fornix útján a septum, a thalamus elülsı magja és a corpus mamillare felé küld. rostokat.

Hippocampus

Agyi struktúrális elváltozások szkizofréniában

Csökkent egyes agyterületek térfogata (homloklebeny, halántéklebeny) Megnagyobbodottak az agykamrák

15 ikerpárból 12-ben a szkizofrén iker azonosítható a kamratágulat alapján

Elváltozások a frontális(homlok) lebenyben

Egy vizsgálat az idegsejtek migrációjának zavarát mutatta ki A dendriteknek kevesebb a nyúlványa Károsodottak a frontális lebeny mőködései (frontális hipoaktiváció)

Strukturális brain imaging szkizofréniában Elsı generációs módszer - CT

Elsı CT vizsgálat tágult oldalkamrákat talált – Kis esetszám, intézeti betegek (Johnstone et al, 1976)

Nagyobb vizsgálat megerısítette a kamratágulatot – Kismértékő tágulat – Vizuálisan csak az esetek 10%-ában észlelhetı (Weinberger et al, 1979)

Késıbbi vizsgálatok – Csaknem mindegyik tágulatot talált – Ami jelen volt a betegség kezdetekor és nem progrediált – Azaz ‘neurodevelopmentális’ jellegében (Harrison, 1999)

Strukturális imaging vizsgálatok Második generációs módszer - MRI 31 vizsgálat metaanalízise

Oldalkamrák – 26% nagyobb (30 vizsgálat)

Teljes agyállomány – 2% kisebb (31 vizsgálat)

Homloklebeny – 5% kisebb (13 vizsgálat)

Halántéklebeny – 2.5% kisebb (25 vizsgálat)

Hippocampus/amygdala – 5-9% kisebb (15 vizsgálat)

Továbbá – 2% szürkeállomány csökkenés és 1% fehérállomány csökkenés (Wright et al, 2000)

Csökken egyes agyterületek térfogata-adoleszcens kor

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

Progrediál a strukturális elváltozás szkizofréniában?

27, 1-10 éves utánkövetéses vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy: A szkizofréniában szenvedık teljes agytérfogata, szürkeállomány, a frontális szürke és fehérállomány, és a parietális és temporális fehérállomány térfogata szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az idı múlásával. Ugynacsak nagyobb mértékben nıtt az oldalkamrák térfogata. Különbség/év – – – –

-.07% teljes agytérfogat -.59% teljes szürkeállomány -.32% frontális fehérállomány +.35% oldalkamrák

(Olabi et al, 2011)

Funkcionális változások az agyban

Hypofrontalitás elmélet

Ikervizsgálatban: csökkent frontális véráramlás csak a szkizofrén ikerben Wisconsin card sorting task

Szkizofrén betegek nem tudnak más kritérium szerinti nézıpontra váltani Functional imaging: különösen a jobb féltekében csökkent a frontális lebeny nyugalmi aktivitása,ami feladathelyzetben sem változik lényegesen. A gyógyszeres kezelés növelte a frontális lebeny aktivitását

Ingerület-átvitel a központi idegrendszerben Autoreceptor Felszabadulás Aminosavak Posztszinaptikus sejt Re-uptake MAO Szintetizáló enzimek Lebomlás

Neurotranszmitter COMT

A Szkizofrénia biokémiája

A Szkizofrénia biokémiája-dopamin

A dopamin teória szerint a szkizofrénia pozitív tüneteinek kialakulását az agyban kialakult fokozott dopamin aktivitás okozza A szkizofrénia kezelésére használt antipszichotikumok többsége a dopamin (D2) receptorok gátlásán keresztül fejti ki a hatását Az amfetamin fogyasztás pszichózist indukálhat a neuronok dopamin kibocsátásának fokozásán keresztül.

Ch 11.7

Tyrosine Tyrosine L-DOPA DA

Dopamine Synapse

Dopamin receptorok (mind G-Protein mediált receptorok) D2, D3, D4 gátló, D1 & D5 serkentı D2 and D1 in striatum > thalamus > cortex D3 is limbic, in nucleus accumbens, ventral pallidum, limbic thalamus (not cortex) D4 - despite high affinity for clozapine, & links to ADHD, receptor protein has very low density in human - many polymorphisms, and 48bp repeat (2x 4x or 7x) in third intracytoplasmic loop - D4 variants not linked to disease (except ADHD, 7x repeats) - D4 variants not associated with clinical response -defective gene ~2% population → low sensitivity to dopamine and clozapine

D5 low density – cholinergic neurons, sub-thalamic nucleus antipsychotic drug potencies correlate with their ability to block D2

Antipszichotikumok/Neuroleptikumok Tyrosine Tyrosine

Dopamine Synapse

L-DOPA

dopamine receptor antagonist

DA

D2

• Az elsı generációs antipszichotikumok /neuroleptikumok/ D2 dopamin receptor antagonisták. Emellett gátolják a ACh, 5-HT, NE receptorokat is.

Antipszichotikumok/Neuroleptikumok A terápiás potenciál és a D2 receptor affinitás közötti összefüggés. promazine chlorpromazine clozapine thiothixene

haloperidol spiroperidole

Clinical dose of drug [mg d-1]

Dopamin aktivitás a mezolimbikus és mezokortikális pályákon •A dopaminerg neuronok fokozott mőködése a mezolimbikus pályákon pozitív tünetek megjelenéséhez vezethet. –A dopamin receptort gátló antipszichotikumok csökkentik a pozitív tüneteket.

•A mezokortikális dopaminerg neuronok csökkent mőködése a prefrontális kéregben negatív tünetek kialakulásához vezethet. -Az antipszichotikumoknak minimális hatásuk van a negatív tünetekre.

A Szkizofrénia biokémiája-szerotonin Szerotonin • A szerotonin szerepe a szkizofrénia számos tünetének kialakulásában felmerül (pl. hallucinációk, kognitív tünetek, agresszió)

• Az atípusos antipszichotikumoknak magas az affinitásuk a szerotonin-receptorhoz

A szerotonin receptor gátlása szerepet játszhat az extrapyramidális mellékhatások csökkenésében

A Szkizofrénia biokémiája-GABA GABA (gamma-aminovajsav, transzmitter)

gátló

Klinikai megfigyelések: •A GABAerg hatásnak benzodiazepinek adagolásával történı fokozása nem eredményezett specifikus hatást a szkizofrénia tüneteire. • Változik a GAD (glutamát dekarboxylase) aktivitása, valamint a prefrontális kortexben és a hippocampusban a GAT1 és GABAR alegységek expressziója szkizofrén betegeknél. Kapcsolat a neuronok migrációs zavarával az agy fejlıdése során?

A Szkizofrénia biokémiája-glutamát Glutamate-hipotézis transzmitter)

(serkentı

Klinikai megfigyelések: • A PCP és a ketamin szkizofrénia-szerő pszichózist és kognitív károsodást okoz egészséges személyeknél, valamint rontja a fenti tüneteket szkizofrén betegeknél. • A glutamát hatásának csökkentése fokozza az antipszichotikumok hatását.

• Szkizofrén betegek liquorában szignifikánsan csökkent a glutamát szintje.

Glutamate receptors Multiple glutamate receptor subtypes, subunits and splice variants

NMDA receptors Mg2+ block – long term potentiation (LTP), learning and memory

Na+/ Ca2+ Asp 2+ Mg2+ Glu

(Ca2+) Na+

H+

NMDA PCP

Glu

2+

Mg2+ Mg

Glu AMPA

Group II G

Ca2+ cAMP IP3 ATP DAG

PI-PLC

PIP2

G Group I Glu

AC

Glu

Tartalomjegyzék

Szkizofrénia

Demenciák

Addikciók

Demenciák fıbb típusai

Alzheimer demencia (diffúz atrófia)

Vaszkuláris demencia (vaszkuláris elváltozások)

Lewy-testes demencia (atrófia, kóros proteinek, filamentumok lerakódása)

Pick demencia (frontális lebeny atrófia)

T1 weighted MR

Control

Alzheimer’s

SPECT imaging






Vaszkuláris Dementia

Agyvérzés - stroke






LEWY BODIES Dark brown pigment

Two Lewy bodies inside nerve cell

Dopamine-producing cell

Esiri, McShane. Cambridge University Press, 1997 Gelb. Arch Neurol 1999;56:33–9

www.saigata-nh.go.jp/.../SN295LEWYSYNUCLX100.JPG






CT

Control

Pick’s

A kognitív hanyatlás biokémiája

Cholinerg rendszer Cholinerg sejteket tartalmazó magvak

• A nucleus basalis Meynerti kapcsolata a neocortex-szel

• Cholinerg sejtek a mediális septum és a hippocampus, valamint az entorhinal cortex kapcsolataiban

• Cholinergic interneuronok a striatumban

• Agytörzs pedunculopontin (PPN) neuronjainak kapcsolata a thalamus-sal

Cholinergic nuclei numbers http://www.acnp.org/g4/gn401000012/ch012.html

Cholinerg idegvégzıdés Az acetylcholint a cholinacetyltransferase (ChAT) enzim szintetizálja Depolarizáció hatására a preszinaptikus sejt acetylcholint bocsát ki a szinaptikus vezikulákból Az acetylcholin kapcsolódik a receptorokhoz (muscarin és nicotin receptor) a pre- és postszinaptikus membránokon Az acetylcholint a szinaptikus résbıl lebontással az acetylcholinesterase (AChE)

enzim távolítja el.

Muszkarin receptorok M1

5 altípus M1 - M5

M1

M1 postsynaptic –

cortex, hippocampus, striatum, low in thalamus, none in cerebellum M2 - cortex, hippocampus, thalamus, striatum,

M4/M2

cerebellum and brainstem,

M2

M4 - mainly in striatum, also in cortex M3

& M5 – substantia nigra, thalamus and hippocampus

M2

M1

M1, M3, M5 serkentı, M2 & M4 gátló - Átfedı eloszlás Autoradiographs from frozen post mortem tissue

Neuronal Nicotinic Receptors (nAChR) Ligand-gated ion channels (ionotropic) α4 β 2

a3ß2ß4a5

α7

a5 ß2

a4

2 ACh Binding Sites

ß a3

2 ACh Binding Sites

a7

5 ACh Binding Sites

11 different subunits α2- α 9, and ß2-ß4 • (Ca2 +, Na+) • rapid signalling • local changes presynaptic activation of nicotinic receptors leads to transmitter release from several different neuronal types – heteroreceptor

(Metabotropic receptors slower, longer lasting changes)

Neuronal nicotinic receptor (α (α4β2) distribution

temporal cortex

striatum

cerebellum

thalamus occipital cortex

midbrain

A kolinerg neurotranszmisszió csökkenésének következményei: Memória – hippocampus

Cholinergic transmission target frontal cortex

Basal Ganglia intrinsic cholinergic neurons

Tanulás – hippocampus, cortex Cholinergic transmission target Thalamus, MD nucleus

Figyelem – cortex, thalamus Éberség, alvás, álmok agytörzs, thalamus, cortex Mozgás, egyensúly és mozgásszabályozás – striatum, agytörzs, thalamus Látás – cortex, thalamus

Basal forebrain cholinergic nuclei - nbM

Brain stem cholinergic nuclei - PPN and LDTg

Cholinergic loss correlates with Cognitive Decline

(dpm/mg prot/min)

in AD

ACh synthesis

Csökkent cholinacetyltransferase (ChAT) aktivitás a temporális és a frontális kéregben korrelál a kognitív hanyatlás mértékével (Alzheimer kór, Léwy testes demencia, Pick betegség) 8 control value

7 6

p<0.001

5 4 3 2 1 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Dementia rating

and in DLB and PDD

Tartalomjegyzék

Szkizofrénia

Demencia

Addikciók

Köszönöm a figyelmet!

Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai

Recommend Documents