První výsledky počítačové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie

První výsledky počítačové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie First Results of Computer-Assisted Rehabilitation of Cognitive Functions in Schizophrenia Mabel Rodriguez1,2,3, Pavel Mohr1,2,4, Marek Preiss1,2, Olga Krulišová3, Radka Kawaciuková3 1Centrum neuropsychiatrických studií, Praha 2

Psychiatrické centrum Praha Filozofická fakulta, Univerzita Karlova v Praze 4 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze 3

SOUHRN Kognice významně ovlivňuje průběh a funkční výsledné stavy schizofrenního onemocnění. Výsledný stav onemocnění je jen nepřímo ovlivnitelný farmakoterapií, která má limitovaný vliv na kognitivní funkce. V rehabilitaci kognitivního deficitu se často využívají také počítačové programy. V rámci CNS probíhá otevřená osmitýdenní studie sledující vliv počítačové rehabilitace pomocí Bracyho programu PSS CogReHab na výkon v neuropsychologických testech u schizofrenních nemocných. První výsledky u 12 nemocných (6 mužů a 6 žen) potvrdily zlepšení v některých kognitivních testech, v reprodukci Rey-Osterriethovy figury po 3 min (p = 0,024) a ve WCST: menší počet karet (p = 0,005), menší počet celkových chyb (p = 0,04), neperseveračních chyb (p = 0,02) a percentuální zlepšení konceptuální úrovně odpovědí (p = 0,04). Dalším pozitivním přínosem je zlepšení sociability pacientů a možnost okamžité zpětné vazby, kontroly vlastního výkonu. Předběžné výsledky ukazují potřebu soustředit pozornost na rehabilitaci pracovní a dlouhodobé paměti a verbálních parametrů. Klíčová slova: kognitivní deficit, rehabilitace, schizofrenie, počítač, neuropsychologické testy

SUMMARY Cognition has a significant impact on the course and functional outcome of schizophrenia. Disorder outcome can be affected by drug treatment only indirectly; drugs have a limited effect on cognitive functions. Computer programs are frequently used in rehabilitation of cognitive deficit. There is an open, eight-week study conducted in the CNS, investigating effects of computer-assisted rehabilitation with Bracy’s PSS CogReHab program on cognition in schizophrenia. First results in 12 subjects (6 males and 6 females) indicate improvement in some neuropsychological tests, reproduction of Rey-Osterrieth Figure after 3 min (p = 0.024) and in the WCST: decreased number of administered cards (p = 0.005), lower number of total errors (p = 0.04), non-perseverative errors (p = 0.02) and improvement in the percentage of conceptual response level (p = 0.04). Other positive findings include improvement of patients social life and immediate

feedback, own control of action. Preliminary results suggest that more attention should be focused on rehabilitation of working and long-term memory and verbal parameters. Key words: cognitive deficit, rehabilitation, schizophrenia, computer, neuropsychological tests

Možnosti terapie kognitivního deficitu u schizofrenie Přestože existuje široká názorová shoda v tom, že poruchy kognitivních funkcí představují významnou symptomatologickou doménu schizofrenního onemocnění a zásadně interferují s jeho průběhem a zejména výslednými stavy (Sharma a Harvey, 2000; Tůma a Lenderová, 2001; Harvey et al., 2004), naše možnosti terapeutického ovlivnění kognitivního deficitu jsou limitované. Vzájemný vztah mezi skutečným (funkčním) výsledným stavem onemocnění a jednotlivými léčebnými modalitami osvětluje schéma na obrázku 1, převzaté a upravené podle Greena a Nuechterleina (1999). Z něj je patrné, že konečný stav není přímým výsledkem farmakoterapie, ale je závislý na úrovni kognitivních funkcí. Ty jsou zde dále rozděleny na funkce základní neurokognice (pozornost, paměť včetně pracovní paměti, řeč, exekutivní funkce) a na oblast sociální kognice, kam jsou řazeny emoce, vnímání, vytváření sociálních schémat, adaptační schopnosti, náhled. Pozitivní účinky na zmírnění kognitivního deficitu u schizofrenie byly opakovaně prokázány při terapii antipsychotiky druhé generace (Keefe et al., 1999; Harvey a Keefe, 2001), nicméně vlastní klinický efekt zůstává málo robustní. Léčba klasickými antidopaminergními antipsychotiky se až na výjimky (Green et al., 2002; Mishara a Goldberg, 2004) obecně nepovažuje za přínosnou pro kognitivní postižení. Navíc potřeba přídatné anticholinergní medikace ke zmírnění nežádoucích účinků antipsychotik dále zhoršuje kognitivní výkon. Antipsychotika (klasická i nová atypická) sice vcelku spolehlivě kontrolují vlastní psychotické příznaky onemocnění, zdá se však, že pozitivní symptomy zásadněji neinterferují s neurokognicí. Naopak negativní příznaky (lépe terapeuticky ovlivnitelné novými antipsychotiky) a kognitivní funkce se pravděpodobně ovlivňují navzájem.

Obrázek 1: Vztah mezi léčbou, symptomy, kognitivními funkcemi a výsledným stavem onemocnění (upraveno podle Greena a Nuechterleina, 1999).

Další možností jak zlepšit kognitivní deficit je farmakologická augmentace zaměřená na ovlivnění dalších neurotransmiterových systémů, například podáním agonistů dopaminových D1 receptorů, alfa2 adrenergních receptorů, AMPA glutamátových receptorů (Friedman et al., 1999). Nabízí se také možnost posílení kortikální cholinergní aktivity, ať už pomocí agonistů muskarinových M1 a M4 receptorů anebo inhibitorů

acetylcholinesterázy (ACEI), úspěšně užívaných v terapii ostatních kognitivních poruch, jako je demence Alzheimerova typu. Nejvíce studovaným farmakem se stal ACEI donepezil (Friedman et al., 2002; Tugal et al., 2004; Tůma et al., 2004). Ani jedna z uvedených dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií, včetně nejdelší (16 týdenní) originální české práce Tůmy a kolektivu (2004), však neprokázala zlepšení kognitivních funkcí po přídatné léčbě donepezilem. Prakticky aplikovatelnou alternativou terapie kognitivních poruch je neurokognitivní rehabilitace (Wykes 2000; Twamley et al., 2003). Podle přístupu lze hovořit buď o „kognitivní remediaci“, která se pokouší pomocí opakovaného nácviku a osvojování si kompenzačních strategií posilovat specifické funkce, anebo o „kognitivní adaptaci“, která pomáhá nemocným překonat jejich deficit modifikací prostředí (Kurtz 2003). Program počítačové rehabilitace CNS Při kognitivní rehabilitaci se stále častěji využívají počítačové programy, a to jak v kombinaci s ostatními přístupy, tak i samostatně (přehledy Suslow et al., 2001; Rodriguez et al., 2002). Nověji byly publikovány studie potvrzující pozitivní efekt strukturované počítačové rehabilitace nejen na kognitivní funkce, ale i na negativní symptomy (Bellucci et al., 2002) a celkovou kvalitu života (Anselmetti et al., 2004). Při srovnání kontrolovaných studií různých přístupů ke kognitivní rehabilitaci se ukazuje, že účinnost počítačové rehabilitace je srovnatelná s ostatními strategiemi (Twamley et al., 2003). Novější práce také naznačují, že efekt počítačové rehabilitace přetrvává v čase, po ukončení tréninku (Medalia et al., 2002; Fiszdon et al., 2004). Díky existenci Centra neuropsychiatrických studií (CNS) mohl vzniknout projekt počítačové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie (Rodriguez et al., 2002). Tento projekt probíhá v nově zřízené počítačové učebně v Psychiatrickém centru Praha (PCP), která slouží jak k rehabilitaci ambulantních a hospitalizovaných nemocných s různými psychiatrickými diagnózami, tak i k administraci neuropsychologických testů či práci se zdravými dobrovolníky. Učebna je vybavena šesti osobními počítači (PC), které umožňují paralelní práci ve skupině pod supervizí terapeuta se zachováním individuálního přístupu. Zde prezentujeme první výsledky otevřené studie testující účinnost počítačového programu při rehabilitaci kognitivního deficitu nemocných se schizofrenií. Metodika Do studie mohou být zařazeni muži a ženy s diagnózou schizofrenie podle Mezinárodní klasifikace nemocí 10. revize, ve stabilizované fázi onemocnění, léčení stabilní dávkou antipsychotika druhé generace, hospitalizovaní nebo ambulantní pacienti. Všichni nemocní podepíší informovaný souhlas s účastí ve studii schválený Etickou komisí PCP a přítomnost deficitu kognitivních funkcí je u nich potvrzena vstupním neuropsychologickým vyšetřením. Studie je otevřená, nekontrolovaná. Před zahájením rehabilitace jsou všichni nemocní vyšetřeni psychiatrickými posuzovacími škálami (PANSS, CGI) a baterií neurokognitivních testů: Continuous Performance Test, Test cesty (Trail Making Test), Opakování čísel WAIS, Prostorový rozsah WMS, Paměťový test učení (Auditory Verbal Learning Test), Rey-Osterriethova figura (pro retest Taylorova figura) a Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test; WCST). Všichni pacienti jsou znovu testováni neuropsychologickou baterií a hodnoceni psychiatrickými škálami po ukončení osmitýdenního programu rehabilitace. Vlastní intervence spočívá v administraci Bracyho programu PSS CogReHab (Bracy, 1986). Jedná se o multimediální software, který obsahuje 8 komplementárních modulů s modifikovatelnými parametry, celkem se skládá z 64 úloh. Počítačová rehabilitace probíhá po dobu osmi týdnů s frekvencí 3 sezení týdně, v délce 90–120 minut s přestávkou. Nemocní si pod supervizí terapeuta sami zaznamenávají absolvované úlohy a svůj výkon. Během rehabilitace postupují individuálně podle dosažených výsledků od jednoduchých úloh zaměřených na nácvik pozornosti a exekutivních funkcí přes vizuálně prostorové a paměťové úkoly až ke komplexnímu řešení problémů. Základními sledovanými proměnnými jsou skóre a subskóre testů výše uvedené testové baterie a psychiatrických škál. Hodnoty jsou uváděny jako průměr a směrodatná odchylka. Změna v hodnotách

mezi vstupním a závěrečným hodnocením byla testována pomocí párového t-testu, rozdíl v základních demografických parametrech a hodnotách psychopatologie mezi muži a ženami byl testován pomocí ANOVA. Pro statistické hodnocení byla zvolena hladina významnosti p = 0,05. Výsledky Základní demografické údaje (rozložení podle pohlaví, věku, nejvyššího dosaženého vzdělání) jsou uvedeny v tabulce 1. Studijní soubor dosud (studie pokračuje) tvoří 12 pacientů s diagnózou schizofrenie, 6 mužů a 6 žen. Přestože průměrný věk žen (27,5 ± 6,16 roku) je nižší než u mužů (34,7 ± 6,56 roku), rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Muži a ženy mají v průměru vyšší vzdělání, středoškolské s maturitou a vyšší. Žádný statistický rozdíl mezi skupinou mužů a žen nebyl nalezen také ve vstupních ani konečných hodnotách psychopatologie (celkové skóre PANSS, subskóre pozitivních, negativních příznaků a všeobecné psychopatologie a CGI; tab. 2). Přestože v celém souboru a obou skupinách byl pozorován trend ke zlepšení psychopatologie v čase, v žádném ze skórů nedosáhl statistické významnosti.

Ke statisticky signifikantní změně (zlepšení) hodnot ve sledovaných neuropsychologických parametrech došlo ve dvou testech: Rey-Osterriethova figura, v retestu Taylorova figura (tab. 3) a Wisconsinský test třídění karet (WCST; tab. 4). V Reyově (Taylorově) figuře došlo ke zlepšení v reprodukci po 3 minutách (t = –2,42; p = 0,024), zlepšení po 30 minutách nebylo signifikantní. Ve WCST došlo ke statistickému zlepšení v počtu administrovaných karet (t = 3,11; p = 0,005), celkovém počtu chyb (t = 2,14; p = 0,04) a procentu chyb (t = 2,13; p = 0,04), celkovém počtu neperseveračních chyb (t = 2,53; p = 0,02) a procentu neperseveračních chyb (t = 2,65; p = 0,01) a procentu konceptuální úrovně odpovědí (t = –2,14; p = 0,04). Žádný statisticky signifikantní rozdíl mezi vstupním a závěrečným hodnocením nebyl zaznamenán v Continuous Performance Test, Testu cesty, Opakování čísel WAIS, Prostorovém rozsahu WMS a Paměťovém testu učení.

Diskuze První výsledky potvrzují předpoklad, že počítačová rehabilitace může pozitivně ovlivnit výkon v kognitivních funkcích. Tak jako v ostatních publikovaných studiích kognitivní rehabilitace ani ve zde prezentované studii nedochází ke globálnímu zlepšení kognice, ale ke zlepšení pouze některých parametrů. Rey-Osterriethova (Taylorova) figura testuje především vizuoprostorovou paměť a naše výsledky naznačují zlepšení v jejím dobrém vybavení. Přestože v opakovaném testování nedošlo v kopii ke zlepšení, při klinické observaci bylo patrné, že pacienti používali lepší strategii, dokázali lépe organizovat svoji aktivitu, plánovat a zároveň integrovat a zpracovat úlohu. Lepší strategie může tak vysvětlit zlepšení při vybavení. Naopak přes naznačený nesignifikantní trend rehabilitace nezlepšila podstatně dlouhodobější vybavování (v reprodukci po 30 minutách), které je důležité pro učení. Malý efekt na schopnost učení je podpořen také skutečností, že se nezlepšilo skóre v Paměťovém testu učení. Výsledky ve WCST, zejména menší počet administrovaných karet a nižší počet celkových chyb, ukazují, že pacienti díky rehabilitaci obecně méně chybují, k čemuž je zapotřebí zlepšená koncentrace a řízení chování. Ačkoliv některé práce uvádějí snížení počtu perseveračních chyb (Bryson et al., 2002; Anselmetti et al., 2004), naše výsledky jsou plně v souladu s nálezy ostatních autorů, podle nichž dochází při počítačové rehabilitaci ke snížení neperseveračních chyb, což ukazuje, že si nemocní dokáží uchovat nalezený princip třídění karet v testu (Bryson et al., 2003; Bell et al., 2001). Zlepšení konceptuální úrovně pak jenom potvrzuje vhled do správného principu třídění, že nemocný pochopil metodu a správnost odpovědí není náhodná. Ukazuje se však, že se zlepšila spíše schopnost okamžitého výkonu v neverbálních parametrech. V obdobně koncipovaných studiích se též může objevit námitka, že spíše než o výsledek vlastní intervence může zlepšení reflektovat efekt nácviku při opakovaném testování, kdy proband již ví, jaký úkol jej očekává. Tento argument však vyvrací právě absence globálního zlepšení, zejména v dalších testech, které mohou být spojeny s očekáváním příštích instrukcí, jako je Paměťový test učení. Studie má své limity, jedná se o otevřené sledování, bez kontrolního souboru, studijní soubor je dosud malý. Nicméně se ukazuje, že pacienti jsou schopni se rychle adaptovat na práci s PC, jsou motivovaní a díky paralelní práci vznikají nové interpersonální vazby ve skupině, kompetují spolu, setkávají se i mimo čas vyhrazený pro rehabilitaci, zlepšují svoji sociabilitu. První výsledky naznačují, že při budoucí rehabilitaci

bude nutné se více zaměřit na verbální parametry, pracovní a dlouhodobější paměť. Absolvovat celý osmitýdenní program je pro pacienty zatěžující i časově, např. z hlediska dojíždění, proto je nutné omezit po dobu rehabilitace ostatní sociální aktivity, jako je docházka do denních stacionářů apod. Další sociální aktivity ovlivňující neurokognici i sociální kognici by samozřejmě mohly zkreslit výsledky samotné kognitivní rehabilitace. Závěr Počítačovou rehabilitaci kognitivních funkcí lze snadno použít při pokusu o ovlivnění kognitivního deficitu nemocných se schizofrenií. Tak jako jiné rehabilitační intervence, i počítačová rehabilitace dokáže zlepšit některé parametry kognitivního výkonu a přispět tak k příznivějšímu výslednému stavu onemocnění. Dalším pozitivním přínosem je zlepšení sociability a možnost okamžité zpětné vazby, kontroly vlastního výkonu. Na základě prvních výsledků bude třeba soustředit pozornost i na rehabilitaci pracovní a dlouhodobé paměti a verbálních parametrů.

Podpořeno projektem MŠMT CNS LN00B122.

PhDr. Mabel Rodriguez Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91, 181 03 Praha 8 e-mail: [email protected]

Literatura Anselmetti S, Cavallaro R, Ermoli E, Cocchi F, Bechi M, Stratta P, Rossi A, Smeraldi E. Cognitive remediation as a tool to improve rehabilitation outcomes in schizophrenia. Schizophr Res 2004;67(1 Suppl):201. Bell M, Bryson G, Greig T, Corcoran C, Wexler BE. Neurocognitive enhancement therapy with work therapy: Effects on neuropsychological test performance. Arch Gen Psychiatry 2001;58:763-768.˝ Bellucci DM, Glaberman K, Haslam N. Computer-assisted cognitive rehabilitation reduces negative symptoms in the severely mentally ill. Schizophr Res 2002;225–232. Bracy OL. Cognitive rehabilitation: a process approach. Cogn Rehabilit 1986;4:10–17. Bryson G, Bell MD, Wexler B. Cognitive rehabilitation in schizophrenia: A comparison of two methods. Schizophr Res 2003;60 (Suppl. 1):320. Bryson G, Greig T, Lysaker P, Bell M. Longitudinal Wisconsin card sorting perfomance in schizophrenia patients in rehabilitation. Appl Neuropsychol 2002;9:203–209. Fiszdon JM, Bryson GJ, Wexler BE, Bell MD. Durability of cognitive remediation training in schizophrenia: performance on two memory tasks at 6-month and 12-month follow-up. Psychiatry Res 2004;125:1–7. Friedman JI, Adler DN, Howanitz Harvey PD, Brenner G, Temporini H, White L, Parrella, Davis KL. A double blind placebo controlled trial of donepezil adjunctive treatment to risperidone for the cognitive impairment of schizophrenia. Biol Psychiatry 2002;51:349–357. Friedman JI, Temporini H, Davis KL. Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;45:1–16. Green MF, Marder SR, Glynn SM, McGurk SR, Wirshing WC, Wirshing DA, Liberman RP, Mintz J. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry 2002;51:972–978. Green MF, Nuechterlein KH. Should schizophrenia be treated as a neurocognitive disorder? Schizophr Bull 1999;25:309–318. Harvey PD, Green MF, Keefe RS, Velligan DI. Cognitive functioning in schizophrenia: a consensus

statement on its role in the definition and evaluation of effective treatments for the illness. J Clin Psychiatry 2004;65:361–372. Harvey PD, Keefe RS. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001;158:176–184. Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999;25:201–222. Kurtz MM. Neurocognitive rehabilitation for schizophrenia. Curr Psych Rep 2003;5:303–310. Medalia A, Revheim N, Casey M. Remediation of problem-solving skills in schizophrenia: evidence of a persistent effect. Schizophr Res 2002;57:165–171. Mishara AL, Goldberg TE. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biol Psychiatry 2004;55:1013–1022. Rodriguez M, Mohr P, Preiss M. Program počítačové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie. Psychiatrie 2002;6(Suppl.4):42–45. Sharma T, Harvey P, eds. Cognition in Schizophrenia. New York: Oxford University Press, 2000; 363 pp. Suslow T, Schonauer K, Arolt V. Attention training in the cognitive rehabilitation of schizophrenic patients: a review of efficacy studies. Acta Psychiatr Scand 2001;103:15–23. Tugal O, Yazici KM, Yacolu AE. A double-blind, placebo controlled, cross-over trial of adjunctive donepezil for cognitive impairment in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2004;7:117–123. Tůma I, Lenderová Z. Schizofrenie a kognitivní funkce. Psychiatrie 2001;5:275–284. Tůma I, Pérez M, Lenderová Z, Zemanová M, Kadlecová E. Léčba kognitivní dysfunkce u schizofrenie donepezilem: dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie. Psychiatrie 2004;8:93–99. Twamley EW, Jeste DV, Bellack AS. A review of cognitive training in schizophrenia. Schizophr Bull 2003;29:359–382. Wykes T. Cognitive rehabilitation and remediation in schizophrenia. In: Cognition in Schizophrenia. Eds.: Sharma T, Harvey P. New York: Oxford University Press, 2000: 332–351.