TOXOPLASMA GONDII U SCHIZOFRENIE

Pøehledné èlánky

P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2

TOXOPLASMA GONDII U SCHIZOFRENIE TOXOPLASMA GONDII IN SCHIZOPHRENIA DAVID HOLUB1,2, LUCIE MOTLOVÁ3, MABEL RODRIGUEZ3, MAREK PREISS3, JAN ÈERMÁK3, JAN LIBIGER2 Tonna Hospital, Neath, Wales Psychiatrická klinika Lékaøské fakulty UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové 3 Psychiatrické centrum Praha 1

2

SOUHRN Intracelulární parazit T. gondii (TG) infikuje pøibližnì tøetinu svìtové populace a vykazuje zvýšenou afinitu k mozkové tkáni èlovìka se specifickým postižením glie. Nìkteré ze zmìn mozkové tkánì v dùsledku latentní toxoplazmové infekce mohou pøispívat k rozvoji schizofrenie. Souèasný stav znalostí umožòuje chápat alteraci kognitivních funkcí vázaných na latentní toxoplazmózu jako prvek vulnerability pro vznik nìkterých podtypù schizofrenie. Jako teoretické schizofrenogenní patogenetické mechanizmy se uvádìjí infekcí navozené neurotransmiterové zmìny, úèinky cytokinù, autoimunitní reakce a neurovývojové poruchy u èasné toxoplazmové infekce. Pro vztah toxoplazmózy a schizofrenie svìdèí tyto nálezy: 1) vyšší toxoplazmová séropozitivita u prvních epizod neléèených nemocných, 2) korelace mezi celkovým skóre PANSS a hladinou IgG protilátek vùèi TG a korelace negativních PANSS pøíznakù a hladiny IgM protilátek u prvních epizod schizofrenie, 3) rizikový faktor prenatální expozice toxoplazmóze a intrauterinní toxoplazmové infekce pro rozvoj schizofrenie, 4) výraznìjší postižení kognitivních funkcí schizofrenních nemocných sérologicky pozitivních oproti sérologicky negativním, 5) kognitivní zmìny a zmìny chování u infikovaných neschizofrenních osob, 6) specifické zmìny chování nakažených zvíøat 7) èastìjší expozice koèkám jako definitivnímu hostiteli TG u dìtí s rozvojem schizofrenie nebo bipolární afektivní poruchy v dospìlosti. Cílená neuropsychologická vyšetøení, funkèní zobrazovací metody a molekulárnì genetické techniky umožní zkoumat souvislost mezi latentní toxoplazmózou a schizofrenií. Klíèová slova: schizofrenie, Toxoplasma gondii, psychopatologie, kognitivní dysfunkce, první ataka schizofrenie

SUMMARY Intracellular parasite Toxoplasma gondii infects up to a third of the world population. The agent is neurotrophic, with a specific affinity to glia. It is possible that latent toxoplasma infection plays a role in the pathogenesis of schizophrenia. The alteration of cognitive functions is considered as an element of vulnerability for the development of some schizophrenia subtypes in the current state of knowledge. In theory, the changes of neurotransmission, the effect of cytokines, autoimmune reactions and disorders of brain development are considered to be responsible pathogenetic mechanisms. The hypothesis of the link between Toxoplasma infection and schizophrenia is supported by these findings: 1) statistically significant increase of antibodies to Toxoplasma in antipsychotic-naive, first-episode patients, 2) the PANSS total score related to the levels of IgG antibodies to TG and the levels of IgM antibodies depending on PANSS negative symptoms in First-Episode Schizophrenia, 3) prenatal exposure to toxoplasmosis and intrauterine infections with Toxoplasma as a risk factor for schizophrenia, 4) increased levels of cognitive impairment in persons with schizophrenia who have serologic evidence of Toxoplasma infection in comparison to Toxoplasma seronegative patients, 5) cognitive and behavioural changes in infected non-schizophrenic subjects 6) specific behavioural changes in infected animals, 7) adults with schizophrenia or bipolar disorder had more exposure than controls to the definitive host of Toxoplasma in childhood - cats. Neurocognitive assessment, functional brain imaging methods and molecular genetic techniques improve our possibilities to test the involvement of Toxoplasma in the etiology of schizophrenia. Key words: schizophrenia, Toxoplasma gondii, psychopathology, cognitive dysfunctions, first episode schizophrenia Holub D, Motlová L, Rodriguez M, Preiss M, Èermák J, Libiger J. Toxoplasma gondii u schizofrenie. Psychiatrie 2006;10(2): 81–87.

Úvod Koncem dvacátého století obecnì platilo, že dùkazy pro infekèní pùvod schizofrenního onemocnìní jsou nepøímé, málo specifické a výzkum jednotlivých infekèních agens v etiopatogenezi schizofrenie byl na okraji badatelského zájmu. Naproti tomu o 5–8 % zvýšené frekvence data narození osob

s psychotickým onemocnìním v zimì a na jaøe a nìkteré nálezy v oblasti humorální i celulární imunity poukazovaly na infekèní souvislosti (Motlová a Koukolík, 2005). Celkovì však výsledky nebyly dostateènì konzistentní a specifické a „neponechávaly prostor pro více než pøedpoklad o virogenním etiologickém faktoru jako jednom z èinitelù, který pùsobí na genetickou dispozici k onemocnìní a vyvolává manifestní

81

Pøehledné èlánky klinický stav“ (Höschl et al., 1985). Dnes je známo, že infekce CNS zpùsobuje bunìèné zmìny vèetnì apoptózy a aktivaci gliových bunìk, které byly rovnìž pozorovány v nìkterých pøípadech schizofrenie (Cotter et al., 2001). Jak se parazitární infekce a její imunologické pøedpoklady i následky mohou podílet na vzniku a projevu schizofrenní psychózy, se znovu stalo pøedmìtem zkoumání. Prvok Toxoplasma gondii (TG) je patrnì nejrozšíøenìjším lidským intracelulárním parazitem, který v bezpøíznakové formì postihuje nejménì tøetinu svìtové populace (Havlík et al., 1990). Vykazuje zvýšenou afinitu k mozkové tkáni èlovìka, ve které je schopen celoživotnì pøežívat díky specifickým rysùm imunitní protiparazitární obrany v CNS (Krejsek et al., 2004). Studie v tkáòových kulturách ukázaly, že patogen selektivnì napadá gliové buòky a zejména astrocyty mozku oproti neuronùm (Creuzet et al., 1998). Sérologické nálezy posledních let u prvních epizod schizofrenie (Bachmann et al., 2005; Leweke et al., 2004; Torrey et al., 2003) a dùkladnìjší klinické a neurokognitivní vyšetøování schizofrenních nemocných vedly k renesanci zájmu o vztah toxoplazmózy a psychóz schizofrenního okruhu. Vzrùstá zájem o teratogenní vliv èasných infekcí a úèast prenatální expozice toxoplazmové infekci na dispozici pro postnatální rozvoj schizofrenní poruchy (Brown et al., 2005; Mortensen et al., 2005). Nìkteøí autoøi pokládají prvoka TG za pøímou etiologickou pøíèinu nìkterých podtypù schizofrenního onemocnìní (Torrey et al., 2003). K nejèastìjším teoretickým modelùm patofyziologie toxoplazmové infekce patøí neurotransmiterové zmìny aktivní nebo latentní infekce, sekundární poškození cytokiny, autoimunitní reakce a neurovývojové zmìny èasné toxoplazmové infekce (Conejero-Goldberg et al., 2003). Studium vzájemných vztahù parazitární infekce a schizofrenního procesu vyžaduje mezioborovou spolupráci. Cílem této práce je pøehled dosavadních poznatkù o možné souvislosti toxoplazmózy a schizofrenie. Klinické projevy toxoplazmózy Toxoplazmóza u èlovìka probíhá vìtšinou pod obrazem bìžného virového onemocnìní, za které bývá èasto chybnì zamìòována. Obvyklými projevy jsou zduøení mízních uzlin na krku a šíji, subfebrilie a nepøimìøená unavitelnost. U neléèených osob dochází za nìkolik mìsícù ke zlepšení stavu, jindy je však patrný pøechod k provleklému prùbìhu s pøevládající vegetativní symptomatologií, poruchami spánku a emoèní labilitou (Havlík et al., 1990). Po odeznìní pøíznakù akutní infekce pøežívá parazit celoživotnì v èlovìku ve formì tkáòových cyst. Vìtšinu nakažených osob tedy tvoøí nositelé latentní formy infekce, u kterých se neprojevují žádné klinické pøíznaky parazitózy (Jíra, 1983). U imunokompetentních osob je TG obecnì považovaná za asymptomatického a neškodného obyvatele pøedevším nervové a svalové tkánì (Havlíèek et al., 2001). Biochemické, fyziologické a imunitní alterace nervové tkánì latentnì infikovaných lze pøedpokládat, ale chybìjí dostateèné údaje. Toxoplazmóza má rùzné projevy a její závažnost vždy závisí na individuální genetické predispozici hostitele, stavu jeho imunitního systému, infekèní dávce, virulenci toxoplazmového kmene, naèasování infekce (první nebo tøetí trimestr gravidity, postnatálnì, prenatálnì) a také na lokalizaci mozkového postižení (Torrey et al., 2003). Lokalizace tkáòových cyst je rozmanitá (Dubey et al., 1998). Koláø et al. (1969) rentgenologicky zachytili tkáòové cysty v CNS. Mnohoèetné intrakraniální extrapineální kalcifikace

82

PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2 se nejèastìji nacházely v temporální krajinì, dále v oblasti frontální, parietální a okcipitální. Solitární kalcifikace byly nejèastìji v parietální krajinì. TG je mimoøádnì odolná, schopná vypùjèit si organely napadených bunìk, celoživotnì pøeèkávat v podobì tkáòových cyst obsahujících stovky až tisíce pomalu se množících bradyzoitù v mozkové a svalové tkáni (Montoya et al., 2004; Weiss et al., 2000). Pøestože tkáòové cysty v mozku pøetrvávají beze zmìn mìsíce nebo roky, dochází ke spontánním rupturám jejich stìny, jež provází zánìtlivý proces a shluky mikroglií (Dubey et al., 1998). Samostatnou kapitolu pøedstavuje pøenos TG z matky na dítì. Prevalence kongenitální toxoplazmózy se pøi porodu pohybuje mezi 1–10 na 10 000 živì narozených dìtí (Guerina et al., 1994; Jenum et al., 1998; Lebech et al., 1999). Riziko infekce plodu je velmi nízké, pokud se matka toxoplazmou nakazí alespoò 3 mìsíce pøed poèetím, naopak infikací gravidní ženy pøechází parazit pøibližnì v polovinì pøípadù transplacentárnì do fetálního obìhu (Montoya et al., 2004). Nákaza TG v prvním a nìkdy i v druhém trimestru gravidity ústí v závažnou kongenitální toxoplazmózu (nezralost, hydrocefalus, mikroftalmie, bilaterální chorioretinitida, kalcifikace v mozku), intrauterinní úmrtí plodu a spontánní potrat. Infekce ve tøetím trimestru vede k porodu nepostižených novorozencù, u kterých se však mohou v pozdìjším vìku projevit nìkteré následky infekce, napø. poškození zraku (Dunn et al., 1999; Daffos et al., 1988). Epidemiologie Koneèným hostitelem nákazy je koèka a koèkovité šelmy, které vyluèují trusem oocysty schopné dlouhodobì pøežívat ve vnìjším prostøedí (nejèastìji v pùdì). Infekce TG je klasickým modelem pro studium manipulaèní hypotézy. Specifické zmìny chování laboratorních zvíøat s latentní toxoplazmózou lze považovat za specifickou adaptaci parazita (Havlíèek et al., 2001). Kokcidie TG se potøebuje dostat ze svého mezihostitele, zpravidla hlodavce, do svého definitivního hostitele, jímž je výluènì koèkovitá šelma. V mezihostiteli prvok vytváøí zejména v mozku a svalech klidová stadia tkáòových cyst, ve kterých nezùstává pasivní. Toxoplazma ovlivòuje chování mezihostitele tak, aby se stal snažší koøistí predátora a zvýšil tak svoji šanci dostat se do støeva koèky. Èlovìk se nakazí požitím nebo manipulací s nedostateènì tepelnì upraveným masem (jakýmkoliv masem, nejèastìji vepøovým, jehnìèím a králièím), které obsahuje tkáòové cysty. Druhým zpùsobem nákazy pøedstavují oocysty pøechodnì vyluèované nakaženými koèkami, které kontaminují potravu nebo pitnou vodu, a též cesta ruka-ústa z kontaminované pùdy a písku. Ménì èasté je šíøení dýchacími cestami kapénkovou infekcí, spojivkovým vakem, odìrkami a rankami v kùži pøi manipulaci s infekèním materiálem a po kousnutí infikovaným zvíøetem (Havlík et al., 1990). Toxoplazmové nákazy si naprostá vìtšina nakažených není vìdoma a je obtížné stanovit pøesnou cestu pøenosu. Toxoplazmová séroprevalence vzrùstá s vìkem a mezi pohlavími se významnì neliší. Geografické odchylky v séroprevalenci TG korelují s potravními a hygienickými zvyklostmi a ukazují na rozhodující význam orálnì-alimentární cesty pøenosu infekce (Cook et al., 2000). Významnou roli v šíøení infekce v pøírodì a mezi lidmi sehrává také expozice infikovaným koèkám vyluèujícím oocysty (Tuetsch et al., 1979). Vlastní kontakt s koèkou zpravidla nepøedstavuje pøímý rizi-


P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2 kový faktor z hlediska získané toxoplazmy. Oocysty sporulují a tedy i nabývají infekènosti teprve nìkolik dnù po opuštìní tìla koèky. Mìstské koèky živené konzervovanou stravou pøedstavují zcela zanedbatelné riziko. Chov koèky, který v nìkterých epidemiologických studiích vychází jako rizikový faktor, spíše indikuje vesnický zpùsob života a tedy zvýšené riziko kontaktu s jinými rizikovými faktory (voda, neomytá zelenina, pøímý kontakt s kontaminovanou pùdou) (Flegr, 2006). Promoøenost se pohybuje zpravidla v øádu desítek procent dospìlé populace (Lappalainen et al., 1992; Lebech et al.; Buffolano et al., 1996; Jíra, 1983). V Èeské republice se dlouhodobì pohybuje okolo 30 % (Jíra, 1983), v nìkterých zemích dosahuje výše až 80 % (Desmonts et al., 1974). Toxoplazmóza a schizofrenie Schizofrenie se obvykle nemanifestuje døíve než v období pozdní adolescence nebo èasné dospìlosti, avšak patoplastic-

ký proces pravdìpodobnì zaèíná již v èasných fázích vývoje mozku. Prenatálnì/perinatálnì je mozková tkáò vnímavá k poškození jakoukoliv infekcí vèetnì toxoplazmové. Brown et al. (2005) prokázali prenatální expozici toxoplazmóze jako rizikový faktor pro rozvoj schizofrenie na základì vyšetøení mateøských protilátek proti toxoplazmóze z archivovaných vzorkù mateøských sér reprezentativní populace. Mortensen et al. (2005) rovnìž zaznamenali v sérologické analýze dánské populace intrauterinní toxoplazmovou infekci jako rizikový faktor pro rozvoj schizofrenie. Kromì uvedených studií s dospìlými osobami se provádìla analýza vzorkù sér tìhotných žen odebraných krátce pøed porodem, u jejichž dìtí se pozdìji rozvinula schizofrenie nebo jiné psychotické onemocnìní. Zvýšené titry protilátek tøídy IgM (nikoliv IgG) proti TG u matek, u jejichž dìtí se pozdìji rozvinula schizofrenie, naznaèují, že matky prodìlaly aktivní infekci nebo mìly pøetrvávající IgM protilátky. Nejen prenatální, ale i postnatální expozice toxoplazmóze je možným rizikovým faktorem: prospektivní 28letá ka-

Tabulka 1: Studie toxoplazmových protilátek u psychiatrických pacientù do roku 1980 (Upraveno podle Torrey a Yolken, 2003) Rok

Autoři

Stát

Použitý test

Diagnóza pacientů

% pacientů s pozitivními protilátkami

% kontrolních vyšetřených s pozitivními protilátkami

p hodnota

Kozar

Polsko

Kožní test

Psychiatričtí hospitalizovaní pac. všech dg.

52 % (495/961)

25 % (170/681) Zdraví dobrovolníci 18–60 let

< 0,0001

Vojtěchovská et al.

Československo

Kožní test

Hospitalizovaní pac. s „psychózou“

59 % (68/116)

30 % (obecná populace, odhad)

< 0,0001

Wende

NDR

Barvový test

Hospitalizovaní pac. se schizofrenií

8 % (3/38)

5 % (24/520) (hospit. pacienti s neurologickými poruchami)

0,418

Jirovec et al.

Československo

Kožní test


48 % (238/501)

29 % (286/970) (obecná populace)

< 0,0001

Buentello

Mexiko

Barevné změny u ryb


68 % (32/47)

0% (0/60) (obecná populace)

< 0,0001

Caglieris

Itálie

Barvový test


21 % (13/61)


0,376

Cook a Derrick

Austrálie

Barvový testKomplementfixační test


36 % (19/53) 11% (6/53)

24 % (obecná populace) 13 % (obecná populace)

0,0530,840

Yegerov et al.

SSSR

Kožní test Komplementfixační test


19 % (7/37) 32 % (12/37)

4 % (1/25) 28 % (7/25) (nemocniční personál)

0,1240,784

Avlavidov

Bulharsko

Kožní test Komplementfixační test

Psychiatričtí hospitalizovaní pac. nespecif.

26 % (5/19) 21 % (3/14)

3 % (1/35) (sterilizované ženy) 9 % (3/34) (sterilizované ženy)

0,0170,339

Berengo et al.

Itálie

Barvový test


14 % (76/560)


< 0,0001

Roch a Varela

Mexiko

Barvový test

Schizofrenie, typ léčby nespecifik.

86 % (836/973)

30 % (4,411/14,689) (obecná populace)

< 0, 0001

Garrido a Redondo

Španělsko

Komplementfixační test

Hospitalizovaní pac.se schizofrenií

44 % (17/39)


0,072

Garcia

Kuba

Kožní test

Psychiatričtí hospitalizovaní pac.

60 % (60/100)


< 0,0001

1953

1956

1956

1957

1958

1958

1961

1962

1962

1966

1966

1968

1979

83


PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2

tamnestická studie podporuje hypotézu o roli postnatálních infekcí v nìkterých pøípadech schizofrenie (Rentakallio et al., 1997). V tabulce 1 jsou uvedeny publikované èlánky a abstrakta do roku 1980, které srovnávají toxoplazmové protilátky u psychiatrických hospitalizovaných pacientù s kontrolní populací. Vìtšina tìchto studií nespecifikovala diagnostická kritéria pro schizofrenii a definice kontrolních skupin byla vágní. Tabulka 2 uvádí sérologické studie od roku 1999, které ve všech pøípadech detekují protilátky metodou ELISA a diagnostika schizofrenie je v souladu se souèasnými kritérii. Ve všech studiích vykazovaly skupiny nemocných více antitoxoplazmových protilátek oproti kontrolním skupinám a ve 3 studiích s prvními epizodami schizofrenie, které probìhly v Èínì a Nìmecku, byly rozdíly statisticky významné. Lewekeho studie (2004) poprvé rozdìlila skupinu nemocných s první epizodou schizofrenie na podskupinu dosud farmakologicky neléèených a podskupinu léèených. Hladiny protilátek se u podskupiny léèených antipsychotiky nacházely mezi hladinami dosud neléèených nemocných a kontrolní skupinou. Antipsychotická léèba tedy zøejmì snížila hladiny protilátek. Leweke et al. (2004) kromì sérových protilátek zjišśovali u nemocných s první epizodou schizofrenie hladiny antitoxoplazmových protilátek v mozkomíšním moku. Hladiny protilátek v mozkomíšním moku vycházely významnì vyšší než u zdravých osob (p < 0,0001). Léèení pacienti s první epizodou vykazovali podobnì jako u sérových protilátek hladiny v CSF mezi hladinami neléèených pacientù a kontrolní zdravou skupinou (Torrey et al., 2003). Nález zvýšených titrù protilátek proti TG a CMV v Lewekeho studii (2004) nelze považovat za pouhý následek nespecifického zvýšení hladiny protilátek v rámci imunitní aktivace, protože protilátky proti dalším posuzovaným lidským herpetickým virùm (HSV-1,

HSV-2, EBV, VZV, HHV-6) zvýšené nebyly. V èínské studii (Gu et al., 2001) se 160 nemocnými první epizodou schizofrenie byly ze zkoumaných protilátek u 9 neurotropních infekcí pouze IgG proti TG jako jediné významnì zvýšené (p = 0,01). Navíc byly u pacientù s vysokými titry IgG protilátek proti TG zachyceny závažnìjší negativní symptomy v celkovém skóru i v jednotlivých položkách SANS. Hladina IgA protilátek proti TG také pozitivnì korelovala s horšími kognitivními výsledky ve WAIS-R. Vysoké titry IgG protilátek proti TG byly spojené s nižším antipsychotickým úèinkem klozapinu (nižší pokles celkového skóre BPRS a SANS), zatímco úèinnost chlorpromazinu zùstala hladinou toxoplazmových protilátek neovlivnìna. Výsledky heidelberské studie (Bachmann et al., 2005) se 34 nemocnými s první epizodou schizfrenie ukázaly, že celkové skóre PANSS na poèátku hospitalizace korelovalo s hladinou IgG protilátek proti TG. Hladinu IgM protilátek predikovalo vyšší skóre negativních pøíznakù v PANSS, vyšší skór v Straussovì-Carpenterovì škále a pozitivní rodinná anamnéza psychiatrického onemocnìní (definovaného jako jakékoliv duševní onemocnìní vyžadující hospitalizaci). Studie v tkáòových kulturách prokázaly, že nìkterá antipsychotika (haloperidol) a thymostabilizátory (kyselina valproová) inhibují replikaci toxoplazmy (Jones-Brando et al., 2003). Užití dobøe tolerované antitoxoplazmové léèby (trimethoprim-sulfamethoxazol) jako pøídatná léèba ke standardní antipsychotické farmakoterapii pøi nekontrolovaném sledování pøispìla k poklesu schizofrenní symptomatologie u nemocných sérologicky pozitivních vùèi toxoplazmì (Torrey et al., 2003). Ukazuje se, že antipsychotická medikace a kouøení cigaret mìní imunitní odpovìï vùèi infekèním nákazám u schizofrenních nemocných (Hinze-Selch et al., 2001). Pøestože jsou údaje o úèincích atypických antipsychotik na imunitní systém

Tabulka 2: Studie toxoplazmových protilátek u psychiatrických pacientù od roku 1999 (Upraveno podle Torrey a Yolken, 2003 a doplnìno) Rok

Autoři

Stát

Použitý test

Diagnóza pacientů

% pacientů s pozitivními protilátkami

% kontrolních vyšetřených s pozitivními protilátkami

p hodnota

1999

Qiuying et al.

Čína

ELISA


14 % (22/152)

10 % (41/396) Běžná populace stejného regionu pravidel. zdravot. prohlídka

0,181

2001

Gu et al.

Čína

ELISA

1 epizoda schizofrenie

33 % (45/135)

9 % (4/43) Normální populace odpovídající věkem, pohlavím a místem narození

0,002

2001

Yolken et al.

Německo

ELISA: IgG or IgM


42 % (16/38)

11 % (3/27) Normální populace odpovídající věkem, pohlavím a socioekonomickým stavem

0,007

2002

Boronow et al.

USA

ELISA

Ambulantní schizofrenní nemocní

12 % (28/229)

7 % (7/100) Normální populace odpovídající věkem

0,147

2003

Leweke et al.

Německo

ELISA

1 epizoda schizofrenie dosud neléčených pac.

36 % (13/36)

14 % (10/73) Normální populace odpovídající věkem, pohlavím a socioekonomickým stavem

< 0,007

2003

Torrey a Yolken

Irsko

ELISA


60 % (31/52)

45 (9/20) Nemocniční zaměstnanci

0,299


Neuvedeno. Důraz na analýzu hladin IgG a IgM protilátek ve vztahu k míře psychopatologie

2004

84

Bachmann et al.

Německo

ELISA


P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2 sporadické, jsou potvrzeny imunosupresivní úèinky (haloperidol, clozapin) i úèinky imunostimulaèní (fenothiaziny) (Song et al., 2003). Potlaèení protiparazitárních imunitních mechanizmù mùže reaktivovat TG. K pøedpokládaným imunosupresivním vlivùm u nemocných se schizofrenií patøí nejen dlouhodobá antipsychotická léèba, ale i vlastní schizofrenní onemocnìní a neurotransmiterové zmìny ovlivòující imunokompetentní buòky (Bachmann et al., 2005). Také endogenní retrovirová infekce mùže modulovat imunitní systém a aktivací TG pøedstavovat spouštìè psychotického onemocnìním (Karlsson et al., 2001). V etiopatogenetickém øetìzci schizofrenie hraje dopaminergní systém dùležitou roli a existují práce, které svìdèí pro schopnost infekcí indukovaného cytokinu IL-2 inhibovat in vivo unilaterální nigrostriatální dopaminové neurony (De Sarro et al., 1990). Kognitivní zmìny a zmìna chování pøi infekci latentní toxoplazmózou Parazitický prvok TG indukuje specifické zmìny v chování svého mezihostitele. Potvrzují to studie s laboratorními zvíøaty (Hay et al., 1984; Hay et al., 1985; Hutchison et al., 1980; Berdoy et al., 1995; Webster et al., 1994) i zvíøaty odchycenými v pøírodì (Arnott et al., 1990; Hay et al., 1983). Infikované myši mají narušený motorický výkon (Hutchison et al., 1980b; Hay et al., 1983a), deficit v uèení a pamìśových funkcích (Witting, 1979), vyšší hladinu aktivity v novém i známém prostøedí (Hutchison et al., 1980a; Hay et al., 1983b, 1984b, 1985), nižší schopnost rozlišovat mezi známým a novým okolím (Hutchison et al., 1980a; Hay et al., 1984a) a prodloužený reakèní èas (Hrdá et al., 2000). Infikované krysy projevují vyšší úroveò aktivity (Webster, 1994), menší strach z nového prostøedí (Webster et al., 1994), sníženou schopnost se uèit (Witting, 1979) a sníženou schopnost unikat predátorùm (Berdoy et al., 2000). Zmìny navozené latentní toxoplazmózou v dnešní dobì neovlivòují u èlovìka riziko napadení predátorem, avšak poruchy pozornosti, vigility a pracovní pamìti vèetnì prodloužení reakèních èasù mohou zvyšovat riziko úèasti v dopravní nehodì. Flegr et al. (2002) sledovali frekvenci nakažených osob mezi chodci a øidièi, kteøí se stali aktéry dopravní nehody. Jako kontrolní soubor byly použity výsledky sérologických pøehledù, které byly provádìny v Praze v letech 1991 a 1996. Z analýzy byly vyøazeny osoby, které havárii nezavinily (spolujezdci), osoby starší 70 let, cizí státní pøíslušníci a osoby, u nichž byl zjištìn alkohol v krvi. Statistická analýza byla provádìna s ohledem na jednotlivé vìkové kategorie (prevalence toxoplazmózy s vìkem narùstá). Riziko dopravní nehody u nakažených osob se v Praze ukazovalo 2,65krát vyšší ve srovnání s kontrolním souborem, pøièemž v nejmladší sledované vìkové kategorii od 15 do 29 let je riziko dokonce 3,7krát vyšší. U èlovìka se latentní toxoplazmóza projevuje zmìnami v nìkterých psychických charakteristikách a kognitivním výkonu. Studie vyšetøovaných dárcù krve ukázaly, že osoby sérologicky pozitivní vùèi TG, jevily narušení psychomotorického výkonu (prodloužený reakèní èas) oproti osobám sérologicky negativním (Havlíèek et al., 2001). Odchylky v psychomotorickém výkonu a zmìny osobnostních promìnných narùstají s trváním infekce (Flegr et al., 2000; Havlíèek et al., 2001). Boronow et al. (2002) zjistili výraznìjší kognitivní narušení ze skupiny 229 stabilizovaných ambulantních nemocných se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteøí vykazovali vyšší hladinu sérových protilátek proti HSV1, CMV a TG.

U zdravých osob s latentní toxoplazmózou byly zaznamenány pomocí psychologických dotazníkù zmìny nìkterých osobnostních faktorù (Flegr a Hrdý, 1994; Flegr et al., 1996, 1999, 2000). Studie provádìné za pomoci Cattellova 16faktorového dotazníku opakovanì ukázaly, že infikované ženy vykazují vyšší afektothymii (A) a vyšší sílu superega (G), a infikovaní muži nižší sílu superega a vyšší protensi (L) oproti osobám neinfikovaným. Extrémnìjší postoje ve faktorech F (støízlivost × entuziazmus), M (pragmatiènost × bohémství), Q1 (konzervativizmus × radikalizmus) a Q4 (flegmatiènost × vysoká ergická tenze) byly pozorovány (a studovány) pouze v jedné z publikovaných studiích. Flegr et al. (2003) vyšetøili skupinu 857 brancù s cílem zjistit pomocí TCI (Cloninger’sùv Temperament and Character Inventory) rozdíly v osobnostním profilu toxoplazma-pozitivních a toxoplazma-negativních osob. Cloningerùv psychobiologický model osobnosti pøedpokládá souvislost osobnostních faktorù s úrovní neurotransmiterového pøenosu a naznaèuje možnou úlohu dopaminergního systému (Cloninger et al., 1994). Výsledky Flegrova sledování ukázaly významný pokles faktoru Novelty Seeking (NS, hledání nového) mezi séropozitivními branci (Flegr et al., 2003). Toxoplazmou infikovaní vojáci základní služby a dárci krve, kteøí vykazovali nižší Cloningerùv faktor NS, tj. nižší nebo žádnou potøebu nové stimulace, preferovali známá místa, osoby, situace, vyžadovali podrobnìjší informace pøed utvoøením názoru a nebyli snadno rozptýlitelní. Byli také zdrženlivìjší, pomalejší, více se kontrolovali a neplýtvali svojí energií a pocity (Flegr et al., 2003; Skallová et al., 2006). Pokles faktoru Novelty Seeking (NS) v rozsáhlém vzorku vojákù a pøíslušníkù hradní stráže byl zaznamenán nejen u TG, ale také u cytomegalovirové (CMV) infekce. TG se šíøí predací, zatímco CMV pøímým kontaktem. Pokles NS lze proto spíše považovat za vedlejší projev mozkové infekce než manipulaèní aktivity parazita (Novotná et al., 2005). Není jisté, zda jsou výše uvedené nálezy projevem pøímého pùsobení intracelulárního parazita a jeho toxinù nebo spíše nespecifickou neuro-imuno-endokrinologickou adaptací CNS na chronickou inaparentní infekci. Ani neurofyziologický mechanizmus odchylek chování infikovaných hlodavcù není pøesnì znám (Flegr et al., 2003). Pozoruhodné jsou však nálezy zvýšených koncentrací dopaminu zjištìné v mozku chronicky infikovaných myší (Stibbs, 1985; Flegr et al., 2003). Závìr Dosud nevíme, zda jsou zmìny kognitivních funkcí a psychického profilu u neschizofrenní populace s latentní toxoplazmózou nespecifickým projevem asymptomatické centrální parazitózy nebo cíleným pùsobením parazita na chování èlovìka. Vztah latentní toxoplazmózy a kognitivních a psychopatologických zmìn u schizofrenie se v posledních letech stává pøedmìtem intenzivního výzkumného zájmu. Úèast latentní toxoplazmózy na etiopatogenezi schizofrenie není na základì stávajících nálezù ani literatury dosud uzavøena. Schází prùkaz, zda asymptomatická toxoplazmóza modifikuje klinický obraz, prùbìhové formy nebo predisponuje k rozvoji deficitního nebo dezorganizovaného subtypu schizofrenní poruchy. Není známo, jak se mìní výkonnost v jednotlivých kognitivních doménách (pamìti, pozornosti, exekutivních a verbálních funkcí) v závislosti na délce pù-

85

Pøehledné èlánky sobení toxoplazmových tkáòových cyst a jejich lokalizaci v CNS. Nevíme také, jaký je vztah mezi relapsy schizofrenního onemocnìní a reaktivací latentní toxoplazmózy. Není známo, jak se chronické nebo pøechodné imunitní deficity u schizofrenie podílejí na oslabení protitoxoplazmové imunity a reaktivaci TG. Otázky, zda toxoplazmová séropozitivita nepredikuje èasný nástup schizofrenní poruchy, terapeutickou odpovìï, prùbìhový typ, frekvenci relapsù nebo chronicitu onemocnìní, jsou opodstatnìné a zaslouží si, aby jim psychiatrie vìnovala pozornost. Toxoplazmóza se øadí mezi infekce, kterým dokážeme pøedcházet a v akutních stadiích je i léèit. Odpovìdi na uvedené otázky a replikace dosavadních výsledkù by pøinesly nový pohled na preventivní, epidemiologická i stravovací opatøení a také podpoøily primární prevenci toxoplazmových nákaz bìhem gravidity. Vedly by pravdìpodobnì ke zmìnám v diagnostice a léèbì latentních forem toxoplazmové infekce.

PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2 Za cenné pøipomínky dìkuji doc. RNDr. Jaroslavu Flegrovi, CSc. z Katedry parazitologie, Pøírodovìdecké fakulty UK. Èlánek byl sepsán s podporou výzkumného zámìru MSM 21620816 Patofyziologie neuropsychiatrických onemocnìní a její klinické aplikace. MUDr. David Holub Tonna Hospital Tonna Uchaf Neath SA11 3LX UK Tel: +420 732 500 403 e-mail: [email protected] Dr. Holub je studentem doktorského postgraduálního studijního programu v oboru Psychiatrie na Lékaøské fakultì UK v Hradci Králové.

LITERATURA Arnott MA, Cassella JP, Aitken PP, Hay J. Social interactions of mice with congenital Toxoplasma infection. Ann Tropic Med Parasitol 1990;84:149–56. Bachmann S, Schröder J, Bottmer C, Torrey EF, Yolken RH. Psychopathology in First-Episode Schizophrenia and Antibodies to Toxoplasma gondii. Psychopath 2005;38:87–90. Berdoy M, Webster JP, Macdonald DW. Parasite-altered behaviour: Is the effect of Toxoplasma gondii on Rattus norvegicus specific? Parasitology 1995;111:403–9. Boronow J, Dickerson F, Stallings C, Lee B, Origoni A, Yolken R. HSV-1, CMV and Toxoplasma serology predict cognitive deficits in schizophrenia [abstract]. Schizophr Res 2002;53:85. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP, Liu L, Babulas V, Susser ES. Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry 2005;162: 767–773. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP, Liu L, Babulas V, Susser ES. Serologic Evidence of Prenatal Exposure to Toxoplasmosis in the Etiology of Schizophrenia. Abstracts GA: International Savannah Congress on Schizophrenia Research, 2005.

Desmonts G, Couvreur J. Congenital toxoplasmosis. A prospective study of 378 pregnancies. N Eng J Med 1974;290:1110–16. Dubey JP, Lindsay DS, Speer CA. Structures of Toxoplasma gondii Tachyzoites, Bradyzoites and Sporozoites and Biology and Development of Tissue Cysts. Clin Microbiol Rev Apr 1998;267–299. Flegr J, Hrdy I. Influence of chronic toxoplasmosis on some human personality factors. Folia Parasitol. 1994;41:122–126. Flegr J, Zitková S, Kodym P, Frynta D. Induction of changes in human behaviour by the parasitic protozoan Toxoplasma gondii. Parasitology 1996;113:49–54. Flegr J, Havlicek J. Changes in the personality profile of young women with latent toxoplasmosis. Folia Parasitol.(Praha.) 1999;46:22–28. Flegr J, Hrdá Š, Havlíèek J. Rozdíly v osobnostním profilu biologù nakažených a nenakažených T. gondii. Remedia Klin Mikrobiol 1999. Flegr J, Kodym P, Tolarova V. Correlation of duration of latent Toxoplasma gondii infection with personality changes in women. Biological Psychology 2000;53:57–68.

Buffolano W, Gilbert RE, Holland FJ, Fratta D, Palumbo F, Hiilesmaa,V, Koskiniemi M. Risk factors for recent Toxoplasma infection in pregnant women in Naples. Epidemiol Infect 1996; 116: 347–51.

Flegr J, Havlicek J, Kodym P, Maly M, Smahel Z. Increased risk of traffic accidents in subjects with latent toxoplasmosis: a retrospective casecontrol study, Bmc Infectious Diseases 2002;2:1–6.

Buka SL, Yolken RH, Torrey EF, Klebanoff MA, Tsuang MT. Viruses, fetal hypoxia and subsequent schizophrenia. A direct test of infectious agents using prenatal sera [abstract]. Schizophr Res 1999;36:38.

Flegr J, Preiss M, Klose J, Havlíèek J, Vitáková M, Kodym P. Decreased level of psychobiological factor novelty seeking and lower intelligence in men latently infected with the protozoan parasite Toxoplasma gondii Dopamine, a missing link between schizophrenia and toxoplasmosis? Biological Psychology 2003;63:253–268

Conejero-Goldberg C, Torrey EF, Yolken RH. Herpesviruses and Toxoplasma gondii in orbital frontal cortex of psychiatric patients. Schizophr Res 2003;60:65–69. Cook AJ, Gilbert RE, Buffolano W, et al. Sources of toxoplasma infection in pregnant women: European multicentre case-control study. BMJ 2000;321:142–47. Cotter DR, Pariante CM, Everall IP. Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: the evidence and implications. Brain Res Bull 2001;55:585–595. Creuzet C, Robert F, Roisin MP, Van Tan H, Benes C, Dupouy-Camet J, et al. Neurons in primary cultures are less efficiently infected by Toxoplasma gondii than glial cells. Parasitol Res 1998; 84: 25–30. Dunn D, Wallon M, Peyron F, Petersen E, Peckham C, Gilbert R. Motherto-child transmission of toxoplasmosis: risk estimates for clinical counselling. Lancet 1999; 353: 1829–33. Daffos F, Forestier F, Capella-Pavlovsky M, et al. Prenatal management of 746 pregnancies at risk for congenital toxoplasmosis. N Engl J Med 1988; 318: 271–75.

86

Gu H, Yolken RH, Phillips M, Yang F, Bilder RM, Gilmore JH, Lieberman JA. Evidence of Toxoplasma gondii infection in recent-onset schizophrenia [abstract]. Schizophr Res 2001;49:53. Guerina N, Hsu H-W, Meissner H, et al. Neonatal serologic screening and early treatment for congenital Toxoplasma gondii infection. N Engl J Med 1994;330:1858–63. Hanzlíèek, L. Podíl toxoplazmózy v psychiatrii. Doktorská dizertaèní práce. Praha, VÚPs, 1962, 15. Havlíèek J, Gasova Z, Smith AP, Zvara K, Flegr J. Decrease of psychomotor performance in subjects with latent ‚asymptomatic‘ toxoplasmosis, Parasitology 2001;122:515–520. Havlík J et al. Infektologie, uèebnice pro lékaøské fakulty. Avicenum 1990, 345–7. Hay J, Hutchison WM, Aitken PP. Congenital Toxoplasma infection and response to novelty in mice. Ann Tropic Med Parasitol 1983;77:437–39.

P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 ÈÍSLO 2


Hay J, Aitken PP, Graham DI. Toxoplasma infection and response to novelty in mice. Z Parasitenkd 1984;70:575–88.

with recent onset schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004;254:4–8.

Hay J, Aitken PP, Arnott MA. The influence of Toxoplasma infection on the spontaneous running activity of mice. Z Parasitenkd 1985;71:459–62.

Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004; 363:1965–76.

Hinze-Selch, Pollmacher T. In vitro cytokine secretion in individuals with schizophrenia: results, confounding factors, and implications for further research. Brain Behav Immun 2001;15:282–318.

Mortensen PB, Yolken RH, Lindum B, Sorensen T, Hougaard D, Pedersen BN. Toxoplasmosis and Other Early Infections in Relation to Schizophrenia Risk. Abstract No. 115955. 2005 Abstract Viewer. Savannah, GA: International Congress on Schizophrenia Research.

Höschl C, Balon R. Výsledky psychiatrického vyšetøování nemocných toxoplasmosou. Èas Lék èes 1980;119:366–68.

Motlová L, Koukolík F. Schizofrenie: Neurobiologie, klinika, terapie. Galen, 2005. ISBN 80-7262-277-3.

Höschl, C., Karásková, E.: Infekèní pùvod schizofrenie? Èas. Lék. Èes., 124, 1985, s.865–868.

Novotná M, Hanusova J, Klose J, Preiss, Havlicek J, Roubalová K, Flegr J. Probable neuroimmunological link between Toxoplasma and cytomegalovirus infections and personality changes in the human host. BMC Infectious Diseases 2005, 5:54. http://www.biomedcentral.com/14712334/5/54/prepub.

Hrda S, Votypka J, Kodym P, Flegr J. Transient nature of Toxoplasma gondii-induced behavioral changes in mice, Journal of Parasitology 2000;86:657–663. Hutchison WM, Bradley M, Cheyne WM, Wells BWP, Hay J. Behavioural abnormalities in Toxoplasma-infected mice. Ann Tropic Med Parasitol 1980;74:337–45. Jenum PA, Stray-Pedersen B, Melby KK, et al. Incidence of Toxoplasma gondii infection in 35,940 pregnant women in Norway and pregnancy outcome for infected women. J Clin Microbiol 1998;36:2900–06.

Petrovický O, Vojtìchovský M. Klinický obraz získané toxoplasmosy s neurologického a psychiatrického hlediska. Èas Lék Èes 1955;94:1–10. Qiuying L, Xiaonian L, Li L, et al. [The control study of schizophrenia and affective disorders and Toxoplasma infections.] Acta Academiae Medicinae Hubei 1999;20:223–5.

Jíra J. Imunodiagnostika a epidemiologie toxoplasmosy. Praha; Academia, 1983:262.

Rentakallio P, Jones P, Moring J, Von Wendt L. Association between central nervous system infections during childhood and adult onset schizophrenia and other psychoses: a 28-year follow-up. Int J Epidemiol 1997;26:837–43.

Jírovec O, Jíra J, Fuchs V, Peter R. Studien mit dem Toxoplasmintest. Zentralblatt für Bakteriologie, Mikrobiologie und Hygiene (1. orig) 1957;169:129–59.

Skallová A, Novotná M, Kolbeková P, Gašová Z, Veselý V, Sechovská M, Flegr J. Decreased level of novelty seeking in blood donors infected with Toxoplasma. Neuroendocrinology Letters, 2006; 25: 480–486.

Jones-Brando L, Torrey EF, Yolken R. Drugs used in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder inhibit the replication of Toxoplasma gondii. Schizophr Res 2003;62:237–44.

Song C, Leonard BE. Základy psychoneuroimunologie. JOHN WILEY AND SONS, LTD, èeské vydání, vydala Èeská neuropsychofarmakologická spoleènost a firma Sanofi-Synthelabo, Èeská republika 2003;98–111,127–129.

Karlsson H, Bachmann S, Schröder J, McArthur J, Torrey EF, Yolken RH. Retroviral RNA identified in the cerebrospinal fluids and brains of individuals with schizophrenia. Proc Aatl Acad Sci USA 2001;98:4634–4639. Kirch DG. Infection and autoimmunity as etiologic factors in schizophrenia: A review and reappraisal. Schizophr Bull 1993;19:355–70. Koláø J, Švarzberger F, Anton J, Jíra J, Jírovec O, Bozdìch V. Vztah mezi intrakraniálními kalcifikacemi a diagnostickými testy na toxoplazmózu. Ès Radiol, 23, 1969;4:145–153. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. Nucleus Hradec Králové, 2004;534–540. Lebech M, Larsen SO, Petersen E. Prevalence, incidence and geographical distribution of Toxoplasma gondii antibodies in pregnant women in Denmark. Scand J Infect Dis 1993;25:751–56.

Torrey EF, Yolken RH. Could schizophrenia be a viral zoonosis transmitted from house cats? Schizophr Bull 1995; 21:167–71. Torrey EF, Rawlings R, Yolken RH. The antecedents of psychoses: a case-control study of selected risk factors. Schizophr Res 2000;46:17–23. Torrey EF, Yolken RH. Toxoplasma gondii and schizophrenia, Emerging Infectious Diseases 2003;9:1375–1380 Torrey EF, Yolken RH. Toxoplasmosis and Schizophrenia: Is the Cat in the Hat? Abstract No. 113648. 2005 Abstract Viewer. Savannah, GA: International Congress on Schizophrenia Research. Vojtìchovská M, Vojtìchovský M, Petrù M. Nìkteré parasitologické problémy u duševnì nemocných. Èas Lék Èes 1956;95:559–66.

Lebech M, Andersen O, Christensen NC, et al. Feasibility of neonatal screening for toxoplasma infection in the absence of prenatal treatment. Lancet 1999;353:1834–37.

Webster JP. The effect of Toxoplasma gondii and other parasites on activity levels in wild and hybrid Rattus norvegicus. Parasitology 1994;109:583–89.

Lappalainen M, Koskela P, Hedman K, Teramo K, Ammala P, Hiilesmaa V, Koskiniemi M. Incidence of Primary Toxoplasma Infections During Pregnancy in Southern Finland - A Prospective Cohort Study. Scand J Infect Dis 1992;24:97–104.

Webster JP. Rats, cats, people and parasites: the impact of latent toxoplasmosis on behaviour. Microbes and Infection, 3,2001,1037–1045.

Leweke FM, Gerth CW, Koethe D, Klosterkötter J, Ruslanova I, Krivogorsky B, et al. Antibodies to infectious agents in individuals

Yolken RH, Bachmann S, Rouslanova I, Lillehoj E, Ford G, Torrey EF, Schroeder J. Antibodies to Toxoplasma gondii in individuals with first-episode schizophrenia. Clinical Infectious Diseases 2001;32:842–844.

Historická poznámka: Èeskoslovenská tradice studia toxoplazmózy (Jankù, 1923; práce Jírovce, Vojtìchovského a Kozara) spolu s nálezy zvýšené toxoplazmové pozitivity IDT (intradermálního testu s toxoplazminem) u psychiatrické populace rozbìhly v našem odborném tisku od poèátku 50. let „vlnu toxoplazmatické inflace“ hojnì popisující kazuistiky, léèebné efekty a vztahy psychické alterace k této neurotropní infekci (Hanzlíèek, 1962). Petrovický s Vojtìchovským (1955) mìli za to, že se vliv nenápadnì se rozvíjejících procesù toxoplazmózy na vyšší nervovou èinnost podceòuje. Usuzovalo se, že nejrùznìjší psychické alterace vznikají jako dùsledek probìhlé infekce CNS. Toxoplazmou oslabený terén již není schopen zvládat rùzné nároky zevního èi vnitøního prostøedí a selhává, u nìkterých nemocných trvale narušuje CNS a èiní jej tak vulnerabilnìjším ke vzniku duševní choroby (Petrovický a Vojtìchovský, 1955). Infekce TG byla považovaná za pravdìpodobný etiologický faktor u nìkterých psychóz (Vojtìchovská et al., 1956). Kromì nálezù významnì vyšší pozitivity intradermálního testu u psychiatrické populace souvisel zájem psychiatrù

o toxoplazmózu s pozorováním pseudoneurastenických a depresivních pøíznakù v kazuistických sdìleních (Höschl et al., 1980). Hanzlíèek (1962) pøedjímal v souèasnosti pøevládající multifaktoriální pojetí schizofrenie a koncepci interakce genetické predispozice k psychotickému onemocnìní a negenetických faktorù vnìjšího prostøedí (Kirch, 1993). Konstatoval, že „je zcela možné, že probíhající aktivní toxoplazmóza narušuje CNS podobnì jako jiná agens a na takto oslabeném terénu mohou pak ostatní noxy, vèetnì psychogenních, snáze pùsobit“. Na základì pouhé analýzy epidemiologických dat však Hanzlíèek (1962) dospìl k závìru, že pro psychiatrii a etiologii duševních nemocí má toto infekèní onemocnìní jen podružný význam, neboś toxoplazmová séropozitivita vyjadøuje spíše hygienické podmínky psychiatrických zaøízení a aktivní toxoplazmová infekce bývá vzácná. Zájem psychiatrù o toxoplazmózu v Èeské republice zcela opadl a odpovídá celosvìtovému trendu, kdy se výzkumem TG u duševních poruch sporadicky zabývá pouze nìkolik pracovišś.

87

TOXOPLASMA GONDII U SCHIZOFRENIE

Recommend Documents