Morfologie mozku u schizofrenie:

Morfologie mozku u schizofrenie: nálezy, metody a otázky

T.Kašpárek PK LF MU Brno

Přehled A: Neuropatologie schizofrenie B: Hodnocení in vivo – zobrazovací metody C: Nálezy u schizofrenie D: Vybrané otázky – Progrese – Vliv antipsychotik – MRI a klinika E: CZEBRIC/CEBRIC

A: Neuropatologie schizofrenie

Neuropatologie schizofrenie Konec 19. stol. – Schizofrenie projevem specifické patologie mozku (obdobně jako demence) – Schizofrenie pohřebištěm neuropatologů • referované nálezy nejsou se schizofrenií spojeny systematicky – projev komorbidity

Schizofrenie = funkční onemocnění

Neuropatologie II – od 1990 Neuropatologie opět centrem zájmu – motivací nálezy CT studií – viz. dále Vzorec změn neúplný – selekce oblastí

teoreticky spojených s on., parametrů Klíčové rysy – nepřítomnost gliózy = nejde o toxický, neurodegenerativní proces

• způsoby neurodegenerace neindukující gliózu? • recentně důkazy o redukci fce oligodendrocytů, astroglie (trofická fce, MTBL Glu, myelinizace...)

– není numerická atrofie neuronů (kortex)

Neuropatologie DLPFC  Redukce tloušťky kortexu – zejména II., III. vrstva – není dána úbytkem neuronů! – odraz zvýšené denzity PN • zmenšení buněčných těl • redukce dendritického stromu, „neuropilu“

 Změny GABA-ergních buněk (PV, CCK) – ne numerická atrofie – redukce Ca-vážících proteinů, pomocí kterých detekovány = více IC Ca = vyšší excitabilita • snad adaptace na redukci postsynaptických GABA-R na iniciálních segmentech axonů PN (cartridges, α2-podjednotka)

Dysfunkce kortikálních mikrookruhů

 PV-GABA interneurony inervují několik sousedních PN – koordinace, „synchronizace“ aktivity – funkce kritická pro práci PN v gama pásmu, jejich projevem gama oscilace EEG (= defektní u schizofrenie) – CCK buňky spojeny s theta frekvencí (vztah k pracovní paměti – zvýš. se zvýš. náročnosti úlohy)

 Dendritické trny PN II., III. vrstvy = cíl excitačních kortiko-

kortikálních a thalamo-kortikálních spojů

– Glutamát! – redukce spinů ~ redukce Glu-R, Glu transmise

 PN vysílají kolaterály ke GABA bb. – poruchy Glu-transmise ~ dysfunkce GABA bb.

 = obtížné určit, co je příčina a co kompenzace: schizofrenie

je projev poruchy kortikálních mikrookruhů, ke které může dojít změnou jakéhokoliv prvku okruhu

Neuropatologie: heterogenita Změny nejsou uniformní v celém kortexu – cytoarchitektonická diverzita kortexu – odlišný vzorec změn v OFC, AC, STG, HIP Redukce tloušťky kortexu, hl. horních vrstev

snad jednotící prvek nálezů

– i BA 17! – kortiko-kortikální a thalamo-kortikální spoje = integrace!

Změny v subkortikálních oblastech – thalamus: MD – numerická atrofie neuronů! – cerebellum – změny denzity Purkyňových bb.

Příčiny redukce neuropilu  Redukce aferentace = presynaptické změny  Postsynaptické změny – např. poruchy R s inadekvátní tvorbou synapsí a zánikem spojů - trnů  Neschopnost PN podporovat dendritický strom – poruchy cytoskeletu, metabolismu...  Toxické vlivy, glukokortikoidy ~ stres  Inaktivita/aktivita = bohatost stimulů  Poruchy „dendritické apoptózy“ – mechanismus neuroplasticity, tvorby paměti = přestavba dendritů a synapsí – může být podkladem progrese morfol. změn (MRI)

Neuropatologie: co víme Redukce tloušťky kortexu (II., III. vrstva)

= redukce neuropilu = abnormity kortiko-kortikální integrace

Neuropatologie: co nevíme  Jde o poruchy mozku obecně nebo jen některých

klíčových oblastí?

– prostorový vzorec změn? • etiologie – obecná porucha Glu, GABA-R a difúzní změny? – specifický inzult klíčových oblastí s antero- i retrográdní adaptací? (neonatální léze ventrálního hipokampu)

– první nálezy často prováděny nedostatečně standardizovanou metodikou (reliabilita a replikovatelnost) – chybí nové studie cytoarchitektury • v současnosti zejména neurochemické, proteomické studie, studie exprese genů = CO je změněno, ne KDE

 Další neuropatol. studie by měly být vedeny nálezy

zobraz. metod

B: Hodnocení neuropatologie pomocí zobrazování

Historie  Pneumoencefalografie – ventrikulomegalie? – metodické problémy • technické – množství vzduchu... • neetické využití skupin zdravých dobrovolníků (po 2. světové válce)

– neakceptovaný nález

 CT – 1976: ventrikulomegalie u chronických pac. • nález spojený s nemocí nebo NL? • replikace u nemedikovaných pacientů

= SCHIZOFRENIE MÁ MORFOLOGICKÝ KORELÁT!

MR zobrazování CT nedost. informativní o anatomii mozku MRI – rozlišení šedé a bílé hmoty – prostorové rozlišení (nejč. 1x1x1 mm) Technika MR zobrazování komplexní – historicky hledání vhodných parametrů pro zobrazení jemných změn u duševních poruch • u prvních studií nedost. schopnost odpovídat na otázky, které kladly (např. longit. sledování DeLisi, Lieberman)

MRI – hodnocení morfologie  Kvalitativní – hledání rysů s patognomickým významem – analogie hodnocení RTG snímku hrudníku – cavum pellucidum persistens, abnormity adhesio interthal., zjevná ventrikulomegalie... • interpretovány jako projevy neurovýv. abnormit • recentní studie nepodporují syst. asociaci se schizofrenií

 Kvantitativní – hodnocení velikosti, tvaru, obsahu tkáně – nelze pouhým okem, potřeba digitálního zpracování a statistického vyhodnocení

Kvantitativní hodnocení MRI Volumetrie (ROI přístupy) – vyznačení struktury v mozku – výpočet plochy/objemu/tvaru – anatomicky informované hypotézy Výpočetní morfometrie (voxel-wise přístupy) – digitální zpracování obrazu – každý bod obrazu (voxel) nese informaci o objemu/obsahu tkáně/změně tvaru... – hledání prostorového vzorce rysů morfologie souvisejícího s položenou hypotézou

Volumetrie  Výhody – jednoznačná interpretace – statistická síla (ve srovnání s ost. morfometrickými studiemi) – snadné poolování dat v meta-analýzách

 Nevýhody – časová náročnost (manuální vytyčení ROI) • zaměření na omezený počet struktur

– citlivost na přesnost vytyčení ROI • reliabilita za cenu validity (amygdalo-hip. komplex)

– nevhodné pro kortikální oblasti • variabilita průběhu gyrů, polohy BA • patologie není omezená na konkrétní gyrus, lobus

– hodnocení oblasti jako celku • patologie postihuje jen část struktury – fční význam (AP osa HIP)

Volumetrie - požadavky  vyžaduje co nejlepší reprezentaci oblasti v MR

obraze

– u každého subj. stejně (závislost na externích hranicích při vytyčování ROI)

 potřeba – co nejmenší objem voxelu (1x1x1) – žádné mezery mezi řezy („consecutive slices“) • pokud mezera, nevíme kudy struktura prochází a nedokážeme přesně vytyčit obl. • výjimkou nejsou mezery 5 mm v prvních studiích

– stejný kontrast šedé a bílé hmoty v celém obraze + stejný sklon řezů oblastí (externí hranice) • nutnost předzpracování (NU korekce, afinní registrace do stereotaktického prostoru

Výpočetní neuroanatomie  Nejrozšířenější „Voxel-based morfometrie“  voxel = objem/koncentrace tkáně v daném místě  statistická analýza = GLM v každém voxelu  promítnutí výsledků do 3D stereotaktické mapy =

anatomická lokalizace  Výhody

– není třeba a priori anatomická hypotéza, naopak hledání míst, kde hypotézu nulového efektu zamítáme – vhodná pro kortikální oblasti – vhodná pro difúzní či regionálně segregované procesy

 Nevýhody – komplexní předzpracování, obtížnější interpretace – problém mnohočetného porovnání a statistická síla

Co VBM u schizofrenie měří? • VBM analogická s měřením tloušťky kortexu (cortical thickness) (Narr et al., 2004) • U SCH redukce tloušťky kortexu – II. a III. vrstva • Redukce neuropilu a velikosti somat PN (Harrison 1999, Harrison and Weinberger 2005)

Mohutnost neuronální konektivity

C: Hlavní nálezy

Volumetrie Redukce – celkový objem mozku (98% NC), šedé hmoty (zachovaný intrakraniální objem = změny odráží atrofii, ne nedostatečný rozvoj) – FL (95%), TL (98%), HIP (93%), PARAHIP (8992%), AMG (91%), STG (97%), THAL (96%) Zvětšení – lat. komory (120-130%) – kaudátum (99-101%), putamen (104%), pallidum (118-121%) Wright et al., 2000

VBM • Review 15 VBM studií • Zobrazení oblastí, kde nalezeny změny • Barevně indik. procento studií, které v daném místě změnu nalezly

Honea et al., 2005

22 FES x 18 NC p < 0,001 uncorr. PFC, g. cinguli Kasparek et al., PNBP, 2007

ALE meta-analýza Ellison-Wright et al., 2008

D: Otázky

Progrese?  Progrese neuroanatomických změn v obraze zobrazovacích

metod: –

konverze do psychózy spojená s progresí v IFC, AC a TC (Pantelis et al., 2003; Wood et al., 2008)

–

po FES pozorován další pokles v FC (Farrow et al., 2005; Reig et al., 2008), TC (Kasai et al., 2003; Farrow et al., 2005), PC (Farrow et al., 2005); negativní nálezy v HIP (Lieberman et al., 2001)

–

pozorováno i u chronicky nemocných: DLPFC, STG, THAL, Ncaud (van Haren et al., 2007)

 Neuroanatomická progrese má funkční korelát  Interpretováno v kontextu klinické progrese

(Salisbury et al., 2007)

(Davidson and McGlashan,

1997)

 Reálný proces nebo artefakt?

(Weinberger and McClure, 2002)

Progrese? Co může způsobovat progresi redukce GM?     

zvýrazněný synaptický pruning (Keshavan et al., 1994) narušení (pozdní) myelinizace (Bartzokis et al., 2003) neuroplastická adaptace na prožitek psychózy (Weinberger et al., 2002) apoptóza neuropilu (Glantz et al., 2006) neurotoxický efekt AP I (Reinke et al., 2005)

Dokáže terapie zvrátit progresivní ztrátu šedé

hmoty?

Vliv antipsychotik Význam hledání souvislostí mezi změnami

morfologie mozku a užíváním antipsychotik – teoretický – jsou nálezy zobrazovacích technik zkresleny medikací? – klinický – zasahují antipsychotika do patofyziologických mechanismů nemoci?

Možné mechanismy vlivu AP na morfologii  Specifické ovlivnění neuropatologie schizofrenie  Vedlejší účinek  ovlivnění morfologie mozku bez vlivu na neuropatologie nemoci  Nežádoucí účinek  toxické vlivy  Artefakt  metodické problémy, změny MR vlastností tkáně beze

změn morfologie (obsah vody, perfuze...)

Specifické ovlivnění neuropatologie schizofrenie  Neuroplasticita – AP I (haloperidol) neurotoxická – snižují hladiny neurotrofních faktorů (Parikh et al., 2001; Pillai et al., 2006) a indukují apoptózu (Ukai et al., 2004; Wei et al., 2006) – AP II indukují neurogenezu, mají anti-apoptotický účinek (Quing et al., 2003; Wei et al., 2003), upravují pokles NTF po AP I (Parikh et al., 2004; Pillai et al., 2006), či jejich redukci u SCH (Parikh et al., 2003) – přímé důkazy pro vztah mezi zlepšením neuroplasticity a změnami v primárně postižených oblastech chybí • NESPECIFICKÁ podpora neuroplasticity?  Neuroanatomie – animální studie

– AP nemění denzitu neuronů, jejich počet (Selemon et al., 1999; Konopaske et al., 2007) – Rozšíření V. vrstvy kortexu (Selemon et al., 1999), redukce dendritických trnů VI. vrstvy (Benes et al., 1985; Klintzova et al., 1989)

– Změny glie spíše než neuronů??? – korekce poruch myelinizace, trofiky, mtbl glu?  Neuroanatomie – humánní studie – není signif. vliv AP na post-mortem nálezy (Harrison 1999)

Nálezy - MRI

 Průřezové studie

– API zvětšení BG (Dazzan et al., 2005; Gur et al., 1998), redukce v AC, SFG, MidFG, INS, precuneus (Dazzan et al., 2005) – u drug-naive stejný objem BG jako u HC (Gur et al., 1998)

– APII – zvětšení Thalamu (Dazzan et al., 2005)  Longit. „switch“ studie – redukce vel. BG po převodu API-APII (Scheepers 2001, Lang 2004)

– Longit. srovnávací studie – ola (~NC) vs. halo (↓TGM) u FEP po 12 týdnech (Lieberman 2005; Thompson et al., 2008)  Longit. „drug-naive“ studie – BG • po nasazení API zvětšení (Chakos 1994, Keshavan 1994) • nasazení APII ke zvětšení nevede (Lang 2001) – Kortex • API kortex nemění (Chakos 1994, Keshavan 1994) • APII zvyšují objem kortik. oblastí (Garver 2005, Molina 2005)

Lieberman et al., 2005: RCT OLA vs. HAL u FEP, 12 měsíců: TGM n = 161 (baseline + follow-up); NC T0, 3 a 12 měs.

Přímé srovnání: - signif. 3. a 6. měsíc, ve 12. NS - hl. FL Srovnání s NC: - rozdíly pouze HAL

Thompson et al., 2008: redukce GM za 1 rok léčby (n = 36 (OLA 21)

Přímé srovnání OLA-HAL signif. méně GM ve 3. a 6. měsíci vlevo není rozdíl ve 12 měsících

Olanzapin „zpomalí“ progresi (~“efekt kognitiv“)

Kontroverze: žádné rozdíly v klinice v žádném z hodnocení Zpoč. intenzifikovaná ztráta závislá na medikaci, postupně kumulace na medikaci nezávislých změn = obdobný klin. účinek (~zpomalení)

Vztah ke klinice MR ani CT nemá význam pro kliniku

(Novák 2008) Pokládáme správné otázky? – souč. metodika hodnocení MR nastavena na detekci „neurologických“ onemocnění, tj. hrubých morfologických lézí – nelze tedy od souč. způsobu hodnocení očekávat jiný přínos, než vyloučení „organicity“ – Existuje „psychiatrická MR“?

Psychiatrické otázky  Obdoba EEG – ne hledání specifických psychiatrických grafoelementů, ale specifických qEEG nálezů spojených s různými parametry nemoci  Diagnostika: 4 kroky z laboratoře ke klinickému dg.

testu (Boutros 2002) – Dg. skupina se liší v daném parametru od HC – Dg. skupina se v daném parametru liší od diff. dg. skupin – zhodnocení charakteristik testu postaveném na zvoleném parametru (senzit., specif., predikční hodnota...) – určení pravidel použití testu v klinické praxi = standardizace, ověření v multi-centrických studiích, zhodnocení klinického významu, ekonomičnosti

Psychiatrické otázky  Predikce

– přítomnost neurobiologických rysů spojených s klinickými parametry • průběh nemoci • specifická dysfunkce a specifická léčba...

 Klasifikace/diagnostika – klasifikační algoritmy nad obrazovými/multimodálními daty

Objem šedé hmoty v době první epizody odlišný mezi pacienty s pozdějším dobrým a špatným průběhem

Význam metody hodnocení morfologie tj. informace vstupující do analýzy - pro klinické aplikace: Deformation-based morphometry – mnohem komplexnější charakteristika morfologie mozku než pomocí VBM Pro klinické aplikace se zdá být vhodnější

E: CZEBRIC/CEBRIC

Multicentrické MR studie  Možnost získat statistickou sílu – pro detekci podskupin definovaných na základě morfologie mozku • neurobiologické subtypy duš. nemocí? – pro hodnocení efektu terapie... – v dnešní době již publikovány výsledky multicentrických studií z USA, NL, GB – monocentrické studie ztrácí na významu

 Populační normy pro kvantitativní MR hodnocení – přímý význam pro klinickou praxi – srovnání jednotlivců s normativní databází = informace pro klinický případ • analogie qEEG (Thatcher – NeuroGuide), kostní denzitometrie

Závěr

Zobrazovací metody jsou mocným nástrojem

pro studium neurobiologie duševních poruch Pro interpretaci však potřebujeme – znalost neuronálního podkladu z histopatologických studií – znalost mechanismů rozvoje změn z animálních modelů – detailní znalost slabin a silných míst metodiky • jaké otázky mohu klást? • jak se podílí metodika na inkonzistenci nálezů?

Výzva současnosti – Multicentrické studie

Spolupracovníci • Psychiatrická klinika – – – – –

Dr. Radovan Přikryl Dr. Hana Kučerová Dr. Libor Ustohal Dr. Víťa Pálenský Dr. Simona Skotákova – prof. Eva Češková

• KZM – doc. Petr Krupa – Dr. Jiří Vaníček

• I. neurologická klinika – ing. Michal Mikl – ing. Radek Mareček

• Institut biostatistiky a analýz – Dr. Daniel Schwarz – Dr. Jiří Jarkovský