Multiple Sclerose Informatieavond - Therapie

Multiple Sclerose

Informatieavond - Therapie St. Antonius MS Centrum Nieuwegein - Utrecht

STFM Frequin |26-10-2011|

Concept of MS Preclinical

CIS

Cerebral Volume

Relapses and Disability T2Lesionload MRI activity

1

MS en therapie | Frequin | 26-10-2011

RRMS

SPMS

MS as an immune-mediated disease Systemic Immunecompartment

BBB

Central Nervous System

APC!

T!

Reactivation! & Expansion!

MΦ

TH1!

IL-4! IL-6!

-

IL-10! TGF-β!

B! TH 2!

2


B!


BBB


APC!

T!


TH1! IL-4! IL-6!

-

MΦ

IL-10! TGF-β!

B! TH 2!

3


B!



BBB

APC!

T!

CD8+


TH1! IL-4! IL-6!

-

MΦ

IL-10! TGF-β!

B! TH 2!

4


B!

Immunopathogenesis of MS

Inflammation Regeneration Destruction

t

5


Neuropathology MS - when and why?

Oksenberg & Barcellos Genes Immun. 2005 6


Trapp & Nave Ann Rev Neurosci 2008

Perivenous inflammation in MS

7


Dawson’s fingers in MS

8


Gd-MR: perivenous inflammation

*6877836

9


MS: T2-weighted MR imaging

10


Juxtacortical lesions: U-fibres

11


MS: spinal MR imaging

12


Theoretical Importance of Early MS Therapy

Disability

Early Intervention Has the Potential to Slow the Course of MS

Later treatment

Natural course of disease Later intervention

Treatment at diagnosis Intervention at diagnosis

Time Disease onset Adapted from Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278; Jeffery. J Neurol Sci. 2002;197:1; Cohen et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29. 13


Multiple Sclerose Behandeling: Het verleden, heden en toekomst Momenteel is er geen bekende curatieve behandeling voor MS. Echter, wel zijn er een aantal bewezen behandelmogelijkheden beschikbaar, die: •  De frequentie en de ernst reduceert van de MS exacerbaties •  De progressie vertraagt van MS •  En de mate van handicap vertraagt

14


De bewezen MS behandelingen worden in 2 groepen verdeeld: •  Immunomodulatoren, die het immuunsysteem veranderen. •  Immunosuppressiva, die het immuunsysteem onderdrukken. •  De huidige bewezen behandelingen voor MS worden 1 of enkele keren per week subcutaan (= onder de huid) of intramusculair (= in de spier) geïnjecteerd of door een infuus direct in de bloedbaan. •  Verschillende nieuwe therapieën zijn in ontwikkeling voor de behandeling van MS, die zowel per injectie dan wel oraal gegeven worden. 15


Immunomodulatoren Bij patienten met MS die immunomodulatoren gebruiken wordt het ontstekingsproces dat zenuwbeschadiging teweegbrengt geremd. Vier immunomodulatoire therapieën zijn wereldwijd geregistreerd voor de behandeling van MS: 1.  Interferon (IFN) beta-1a (Rebif® [Merck Serono] and Avonex® [Biogen Idec]) 2.  IFN beta-1b (Betaferon® [Bayer Schering Pharma]) 3.  Glatirameer-acetaat (GA; Copaxone® [Sanofi/Teva Pharmaceuticals]) 4.  IFN beta en Glatirameer-acetaat zijn eerste lijnstherapie voor MS.

16


Doseringsschema´s van de huidige beschikbare MS behandelingen •  Interferon (IFN) beta-1a: Injectie 1 keer per week intramusculair (Avonex®; Biogen Idec) of subcutaan 3 keer per week (Rebif®; Merck Serono) •  Interferon beta-1b (Betaferon®; Bayer Schering Pharma): Injectie subcutaan om de dag. •  Glatirameer- acetaat (Copaxone®; Sanofi/Teva Pharmaceuticals): Injectie subcutaan elke dag. •  Mitoxantrone (Novantrone®; Merck Serono): Intraveneuze toediening iedere 3 maanden. •  Natalizumab (Tysabri® [Biogen Idec]):Intraveneuze toediening iedere 4 weken. 17


Immunosuppressieve therapie Immunosuppressieve therapie remt de cellen van het immuunsysteem die de schade veroorzaakt van MS. In het algemeen geldt het als “ tweede lijns therapie”, dus als andere therapie niet geholpen heeft of bij patienten die van het begin van de MS een snel progressieve ziekte hebben. De twee beschikbare geregistreerde behandelingen zijn: 1.  Natalizumab (Tysabri® [Biogen Idec]) 2.  Mitoxantrone (Novantrone®)

18


Selective Adhesion Molecule (SAM) Inhibitor: Natalizumab –  Humanized monoclonal antibody to α4-integrin –  α4-integrin antagonist –  Designed to decrease immunogenicity and increase half-life

Rudick RA, Sandrock A. Expert Rev Neurotherapeutics 2004;4:571-580. 19


Inflammatory Trafficking into the CNS in Multiple Sclerosis

20


α4-integrin Plays a Central Role in Leukocyte Adhesion and Migration at the Blood-Brain Barrier

21


In the Inflammatory Process, Natalizumab Could Intervene at Multiple Points 1. Leukocyte migration from blood to tissue

Natalizumab

2. Leukocyte priming and activation

3. Modulation of leukocyte apoptosis

22


Natalizumab

Clinical Results From AFFIRM: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial to Determine the Efficacy and Safety of Natalizumab in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis (MS) A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. Polman Chris H,O ´Connor Paul W, Havrdova Eva, et al. N Engl J Med 2006; 354:899-910

23


99 Centers in Europe, North America, Australia, and New Zealand

24


Study Design  

 

942 patients enrolled

 

2:1 randomization by site

 

 

25

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup, multicenter study

Treatment: natalizumab 300 mg or placebo intravenously (IV) every 4 weeks for up to 116 weeks Trial duration: 120 weeks


Annualized Relapse Rate Placebo n=315

Annualized Relapse Rate (95% CI)

0.9 0.8

Natalizumab n=627

0.78

1.0 0.73

P<0.0001

0.67

P<0.0001

P<0.0001

0.7 0.6 0.5 0.4

66%

68% 0.23

70%

0.27 0.20

0.3 0.2 0.1 0.0

Year 0-2

Year 0-1

Year 1-2

FDA per subject mean relapse rate at 2 years = 0.67 for placebo and 0.22 for natalizumab (67% reduction) 26 MS en therapie | Frequin | 26-10-2011

Proportion of Relapse-Free Patients Placebo n=315 Natalizumab n=627

P<0.0001 77%

80

P<0.0001 67%

Percentage of Patients

70 60

56%

50

41%

40 30 20 10 0.0 At 1 Year

27


At 2 Years

Rate of Steroid-Treated Relapses (±SE)

Annualized Rate of Relapses Requiring Steroids Over 2 Years 0.6

P<0.0001 0.5 0.4 0.3

69%

0.2

0.13

0.1 0.0

28

0.43


Placebo n=315

Natalizumab n=627

Risk of Relapse: Kaplan-Meier Plots of the Probability of Relapse Probability of Relapse

0.7

HR=0.41 (0.33, 0.51)

0.6

Placebo 56%

P<0.0001

0.5 0.4 0.3 Natalizumab 28%

0.2 0.1 0.0 0

12

24

36

48

60

72

84

96 104

Weeks Placebo Natalizumab 29

315 627


257 577

Number of Patients at Risk 229 204 182 164 154 141 133 129 542 515 487 464 447 436 424 418

Proportion With Sustained Progression

Sustained Disability Progression (Pre-specified Primary Endpoint) 0.4

Hazard Ratio (HR)=0.58 (95% CI: 0.43, 0.77) P=0.0002

0.3

0.2

Natalizumab 17% 0.1

0.0 0

30

Placebo 29%

Placebo Natalizumab

12

24 36

48

60 72 Weeks

84

96 108 120

Number of Patients at Risk248 240 229 216 208 200 199 315 296 283 264 627 601 582 567 546 525 517 503 490 478 473


Conclusions (1)  

 

31

Natalizumab significantly reduced the risk of sustained disability progression by 42% compared with placebo over 2 years (P=0.0002) –  Sensitivity analysis yielded a range of 42% – 54% risk reductions –  Significant delay in time to EDSS 4.0 and 6.0 (67% – 70% risk reductions) Significant reduction in disability progression as determined by change in MSFC (P<0.0001) –  Significant impact on all components


Conclusions (2)  

Significant reduction in relapse rate –  68% reduction over 2 years (P<0.0001) –  67% of patients relapse-free on natalizumab (vs. 41% on placebo) –  59% reduction in risk of relapse (HR=0.41) –  Significant reduction in relapses requiring steroid use

 

32

Significant improvements in QoL as measured by the SF-36


PML Risk •  Duration of natalizumab dosing prior to PML diagnosis ranged from about 1 year to more than 3.5 years -  Mean duration of natalizumab dosing at time of PML diagnosis was approximately 2 years •  Overall risk: 0.67 per 1000 patients (95% CI; range: 0.49 to 0.89 per 1000 patients) •  The overall worldwide incidence of PML associated with natalizumab therapy remains generally within the 1 in 1000 rate previously observed in clinical trials •  The incidence of PML increases with natalizumab treatment duration 33


Radiological Characteristics of PML

34


Natalizumab PML Incidence Estimates by Treatment Duration 3,0

Incidence per 1000 patients

2,80

2,5

2,37 2,21 2,04

2,0 1,72

1,5

1,59

1,47 1,27

1,0

1,10

1,00

0,89 0,67

0,5

0,81

1,53

1,11

0,91

0,94

0,94

0,49

0,34

0,20

si on s

>= 36

In fu

si on s In fu

>= 30

In fu

si on s

on s 18

>=

>= 24

In fu si

si on s In fu

tin >= 12

ar ke tM

Po s

C

lin ic a

lT ria ls

g

0,0

*Incidence estimates by treatment duration are calculated based on TYSABRI exposure through March 31, 2010 and 46 confirmed cases as of April 6, 2010. The incidence for each time period is calculated as the number of PML cases divided by the number of patients exposed to TYSABRI (e.g. for ≥24 infusions all PML cases diagnosed with exposure of 24 infusions or more divided by the total number of patients exposed to at least 24 infusions). The 95% confidence interval (CI) is an estimated range that is 95% likely to include the true rate of PML. The width of the CI is an indication of the precision of the estimate. The wider the confidence intervals in relation to the point estimate indicate a higher level of uncertainty. Increasing the denominator of treated patients will increase the precision of the estimates and narrow the confidence interval. 35


De beperkingen van de huidige therapieën heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende orale medicaties die elk op een andere manier ingrijpen in het MS ziekteproces. Meeste orale medicaties die in ontwikkeling zijn voor MS zijn deels gebaseerd op bestaande medicaties ,die voor andere aandoeningen zijn gegeven, zoals autoimmuunaandoeningen en bepaalde soorten kanker.

Orale therapieen in ontwikkeling voor de behandeling van MS: •  Cladribine •  Fingolimod (FTY720)/Gilenya •  Teriflunomide •  Laquinimod •  BG00012 (BG-12 of orale fumaraat)

36


Targets of new MS treatments (Adapted from Linker 2008)

37


Oraal fingolimod (FTY720): een nieuwe behandeling voor Multiple Sclerose

Oraal fingolimod (sphingosine 1-fosfaat receptor modulator) is de eerste van een nieuw type medicijnen voor de behandeling van MS. Het grijpt aan op MS via zowel het immuunsysteem als het centraal zenuwstelsel.

MS, Multiple Sclerose Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004 38


Fingolimod werkt via de zogenaamde S1P receptoren op zowel lymfocyten als zenuwcellen Lymfocyten blijven in de lymfe- knopen en worden niet vernietigd.

Afvoerende lymfe

Bloed

-  Omkeerbare HERVERDELING; herstel naar normaalwaarden binnen een aantal weken. Lymfeknoop

Op neurale cellen (zowel zenuwcellen als steuncellen) bevinden zich S1P receptoren die betrokken zijn bij processen die een rol spelen bij MS. MS, Multiple Sclerose; S1P, sphingosine 1-fosfaat Mandala S et al. Science 2002; Matloubian M et al. Nature 2004 39


Fingolimod studie overzicht Studie

Design

Vergeleken met

Populatie

Duur

Aantal deelnemers

2201 (completed)

Phase II

Placebo

Relapsing MS

6 maanden

281*

Totdat fingolimod op de markt is

250*

2201E1 (ongoing)

Langdurende verlenging

–

Phase III

IFN beta-1a (Avonex®) IM weekly

RRMS

1 jaar (+ verlenging)

1292

FREEDOMS 2301 (completed)

Phase III

Placebo

RRMS


1272*

FREEDOMS II 2309 (ongoing)

Phase III

Placebo

RRMS


1083*

INFORMS 2306 (ongoing)

Phase III

Placebo

PPMS

3+ jaar

~650

1201‡ (ongoing)

Phase II

Placebo

Relapsing MS

6 maanden (+ verlenging)

~168*

TRANSFORMS 2302 (completed)

*Gerandomiseerd; †Aantal gewenste deelnemende patienten; ‡Registratie studie verplicht voor Japan IFN, interferon; IM, intramusculair; MS, Multiple Sclerose; PPMS, primair progressieve MS; RRMS, relapsing–remitting MS

40


Jaarlijkse aantal relapsen / schubs (ARR) :-> 52% afname vs IFNβ-1a na 1 jaar; 54% afname vs placebo na 2 jaar TRANSFORMS 1-jaars resultaten1

FREEDOMS 2-jaars resultaten2 p < 0.001 fingolimod versus placebo

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM

0,4

0,4

0,3

0.33 52% afname

0,2 0.16

0,1

Jaarlijks aantal relapsen

Jaarlijks aantal relapsen

0.40 54% afname

0,3

0,2 0.18

0,1

0

0 IFNβ-1a IM (n = 431)

Fingolimod 0.5 mg (n = 429)

Placebo (n = 418)

IFN, interferon; IM, intramusculair 1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401. 41



2 tijdstippen; met 3 maanden tussenperiode), (%)

Aantal patiënten dat verslechtert (EDSS score op

Fingolimod verlaagt het risico op progressie van de invaliditeit, op basis van EDSS score, met ± 30% FREEDOMS 2-jaars resultaten p < 0.05 fingolimod versus placebo 30 25 Placebo Fingolimod 0.5 mg

20

24.1%

17.7%

15 10 5 0 0

90

180

270

360

450

Tijd tot 1e verslechtering (dagen) 1. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401 42


540

630

720

30% afname

Grote afname van afwijkingen op de MRI scan (lesie activiteit) Aantal nieuwe/vergrote T2 lesies 2.6

2.0 1.5

35% afname 1.7

1.0

0.6

Mean number

2.5

p = 0.004 fingolimod versus IFNβ-1a IM

0

12

IFNβ-1a IM (n = 361)

0.51

55% afname

0.4

0.2

0


1.2

p < 0.001 fingolimod versus placebo

10 8

1.0

9.8

74% afname

6 4 2 0

0.23

2.5 Placebo (n = 339)



IFNβ-1a IM (n = 354)


p < 0.001 fingolimod versus placebo

1.1

82% afname

0.8 0.6 0.4 0.2

0.2 0

N-waardes: aantal patienten met te evalueren MRI data. 1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:387–401. 43

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM

0.5

Mean number

FREEDOMS 2-jaars resultaten2

Mean cumulative number

TRANSFORMS 1-jaars resultaten1

Mean cumulative number

3.0

Aantal nieuwe/actieve Gd+ T1 lesies

Placebo (n = 332)


Conclusie Oraal fingolimod is effectiever dan IFN beta-1a IM en placebo, na respectievelijk 1 en 2 jaar1,2 -  -  -  - 

Minder relapsen / schubs met fingolimod 0.5 mg (52% tov huidige medicatie) Minder MRI afwijkingen (ontstekingsactiviteit) Risico op progressie van de invaliditeit (EDSS score) neemt af (± 30%) Data verkregen uit grote studies met veel patienten (>2600 MS patienten)

Veel bekend over de bijwerkingen van fingolimod - 

Bijwerkingen zijn veelal dosis-afhankelijk; minder bijwerkingen bij fingolimod 0.5 mg dan bij de 1.25 mg dosering, inclusief minder ernstige infecties en hartslagdaling bij de eerste inname

Fingolimod 0,5 mg is goedgekeurd door registratie autoriteit (EMA) sinds 17 maart 2011 IFN, interferon; IM, intramusculair; MRI, magnetic resonance imaging; MS, Multiple Sclerose 1. Cohen J et al. NEJM 2010; 2. Kappos L et al. NEJM 2010 44


Conclusies: - Veel nieuwe MS geneesmiddelen op komst, die effectiever en gebruiksvriendelijker zijn (bv tabletten). - Eerste orale MS medicijn in NL zal wrs Fingolimod (Gilenya) zijn. Verwachting is eind 2011/ begin 2012. -  Door effectievere middelen meer ernstige bijwerkingen (PML, opportunistische infecties, herpes-infecties) -  Meer medicatie-mogelijkheden voor de patient en neuroloog. Meer individueel gerichtere therapie mogelijk. - Rol MS centra steeds groter. Meer ervaring en expertise in behandelmogelijkheden.

Multiple Sclerose Informatieavond - Therapie

Recommend Documents