Multiple sclerose bij kinderen

casuïstische mededelingen

Multiple sclerose bij kinderen R.F.Neuteboom, C.E.Catsman-Berrevoets en R.Q.Hintzen

Bij 2 kinderen, een jongen en een meisje van 7 jaar, werd multiple sclerose (MS) gediagnosticeerd. Bij kinderen kan de eerste manifestatie van deze ziekte klinisch zeer variabel verlopen. Bij de eerste patiënt kwam de MS tot uiting in een acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) en bij de andere in een hemibeeld links. Bij beiden doofde de ziekte uit na langdurige medicamenteuze behandeling met aanvankelijk methylprednisolon, bij de eerste patiënt gevolgd door intraveneuze infusies met immuunglobulinen en bij de tweede met interferon beta. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1464-8

Multiple sclerose (MS) is een demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel en is de meest voorkomende chronische neurologische aandoening bij jonge volwassenen. De ziekte manifesteert zich meestal tussen het 20e en 50e levensjaar. De eerste symptomen zijn bij volwassenen meestal monofocale neurologische uitvalsverschijnselen, zoals een neuritis optica of een myelitis transversa.1 Het manifest worden van de eerste symptomen van MS vóór het 16e jaar wordt gezien bij 2,7-5,0% van de patiënten. Een eerste symptoom van MS voor het 11e levensjaar kan echt zeldzaam worden genoemd: 0,2-1,6%.2-8 MS bij kinderen begint relatief vaak met een beeld dat lijkt op een acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM). ADEM is een zeldzame acute tot subacute demyeliniserende monofasische aandoening, die vaker bij kinderen voorkomt dan bij volwassenen en gekenmerkt wordt door het tegelijkertijd optreden van uitgebreide ontstekingshaarden in meerdere gebieden van het centrale zenuwstelsel.9 Na een dergelijke eerste aanval is het moeilijk te voorspellen of het beeld zich zal ontwikkelen tot MS en derhalve een chronische vorm zal aannemen. Echter, er zijn recent wel MRI-kenmerken geïdentificeerd die hierbij richting kunnen geven. In dit artikel schetsen wij aan de hand van 2 ziektegeschiedenissen de moeilijkheden rondom de diagnose ‘MS’ bij kinderen en het beloop en de behandeling van MS bij deze patiëntengroep. ziektegeschiedenissen Patiënt A, een 7-jarige jongen, werd gepresenteerd op de polikliniek Kinderneurologie met een visusdaling van het linker oog en pijn rondom dit oog die sinds 3 weken bestonErasmus MC, afd. Neurologie, MS-centrum ErasMS, ’s-Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam. Hr.R.F.Neuteboom, assistent-geneeskundige; hr.dr.R.Q.Hintzen, neuroloog en immunoloog. Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, afd. Neurologie, Rotterdam. Mw.dr.C.E.Catsman-Berrevoets, kinderneuroloog. Correspondentieadres: hr.dr.R.Q.Hintzen ([email protected]).

1464

den. Hij had geen koorts gehad. Bij neurologisch onderzoek werden meningeale prikkeling, visusdaling beiderzijds, verticale nystagmus en beiderzijds pathologische voetzoolreflexen gevonden. De visus was rechts 0,05 en links 0,3. De MRI van de hersenen toonde meerdere vaag begrensde signaalafwijkingen in de witte stof nabij de ventrikels op de T2-gewogen opnamen en in de thalamus en basale kernen beiderzijds. Onderzoek van de liquor toonde 57 mononucleaire cellen per μl (verhoogd) en 4 polymorfnucleaire cellen per μl (verhoogd). Microbiologisch onderzoek toonde geen infectieus agens aan. Onder de diagnose ‘ADEM’ werd patiënt behandeld met methylprednisolon 20 mg/kg/dag intraveneus gedurende 3 dagen. Hierna herstelde hij volledig. Drie maanden later werd hij opnieuw op de polikliniek gezien met wazig zien met het rechter oog, hetgeen gebaseerd bleek te zijn op een neuritis optica rechts. Hernieuwde MRI van de hersenen toonde naast de bekende afwijkingen een nieuwe signaalafwijking rechts frontaal in de witte stof. Onderzoek van de liquor toonde toen 38 mononucleaire cellen per μl (verhoogd) en 4 polymorfnucleaire cellen per μl (verhoogd). De IgG-index, dat is de liquorserumratio voor IgG gecorrigeerd voor albuminelekkage, was 0,94 (verhoogd). Er waren geen oligoklonale eiwitbanden in de liquor aanwezig. Hierna werd de diagnose ‘MS’ gesteld. Patiënt werd weer 3 dagen behandeld met methylprednisolon 20 mg/kg/dag intraveneus. In de 4 jaar die hierop volgden, maakte patiënt nog 3 maal een neuritis optica door. Bij uitblijven van herstel na de methylprednisolonkuren werd vervolgens gestart met maandelijkse intraveneuze infusies met immuunglobulinen gedurende, bij de laatste follow-up, 2 jaren. Daarbij heeft zich nog één recidief van de neuritis optica voorgedaan. Patiënt B, een 7-jarig meisje, werd op de Spoedeisende Hulp gepresenteerd met zwakte van de linker arm die zij opgemerkt had bij het wakker worden. Bij neurologisch onderzoek was er een centrale uitval van de N. facialis links en een parese van de linker arm en van het linker been. De vibratie-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 30 juni;151(26)

Transversale MRI-scan van patiënt B (T2-opname): meerdere focale hyperintense afwijkingen in de witte stof periventriculair en subcorticaal.

zin was links verminderd. De voetzoolreflex was links volgens Babinski. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een herseninfarct of -bloeding. Bij CT van de hersenen werden geen afwijkingen gezien. Uitgebreide vasculaire analyse, inclusief angiografie van de cerebrale vaten, toonde geen afwijkingen. Patiënte herstelde in enkele dagen volledig en er werd geen specifieke onderliggende vasculaire risicofactor gevonden. Drie jaar later zagen wij patiënte opnieuw op de polikliniek met draaiduizeligheid en moeite met lopen, die in enkele dagen ontstaan waren. Bij neurologisch onderzoek waren er een derdegraads nystagmus naar rechts, ataxie van de extremiteiten, links meer dan rechts, en een piramidaal syndroom, eveneens links meer dan rechts. MRI van de hersenen toonde meerdere scherp, maar ook enkele vaag begrensde wittestofafwijkingen supra- en infratentorieel (figuur). Onderzoek van de liquor toonde 23 mononucleaire cellen per μl (verhoogd) en 1 polymorfnucleaire cel per μl (normaal). De IgG-index was 3,8 (sterk verhoogd) en er waren meerdere oligoklonale eiwitbanden in de liquor aanwezig; die waren niet aanwezig in het serum. Hierna werd de diagnose ‘MS’ gesteld en patiënte kreeg methylprednisolon 20 mg/kg/dag gedurende 3 dagen. Zij was nog niet volledig hersteld toen zij 6 weken later verticale dubbelbeelden kreeg, waarna behandeling werd gestart met interferon

beta 30 μg i.m. 1 maal per week. In de 4 jaar daarna had zij nog een aanval van cerebellaire ataxie en een aanval van parese van rechter arm en been, die ook weer volledig herstelden. Op school ging het goed en er waren geen aanwijzingen voor cognitieve problemen. beschouwing MS: een moeilijke diagnose bij kinderen. Het blijkt in de praktijk vaak moeilijk MS bij kinderen snel vast te stellen. In vergelijking met volwassenen zijn er bij kinderen een paar extra oorzaken die de diagnostiek kunnen vertragen. De vaak wat vage initiële verschijnselen zoals moeheid, tintelingen, wat waziger zien met één oog en onhandige motoriek worden door kinderen soms niet goed aangegeven of worden slecht begrepen door ouders. Wanneer men inmiddels in het stadium is dat MRI van de hersenen verricht is waarop wittestofafwijkingen te zien zijn, wreekt zich de zeldzaamheid van de aandoening. De differentiaaldiagnose van wittestofaandoeningen op de kinderleeftijd is zeer uitgebreid. Multifocale wittestofafwijkingen met een asymmetrische verdeling pleiten tegen een metabole oorzaak en vóór verworven aandoeningen. Wij geven daarvan hier geen volledige bespreking. De differentiaaldiagnose omvat naast ADEM onder andere virale,


1465

bacteriële en parasitaire infecties. Ook granulomateuze aandoeningen, vasculitiden en perivasculaire maligniteiten kunnen bij MRI-onderzoek een vergelijkbaar beeld geven. Ruimte-innemende afwijkingen in de thalamus en de basale ganglia kunnen soms leiden tot de foutieve diagnose ‘hersentumor’. De criteria voor het stellen van de diagnose ‘MS’ vereisen dat er spreiding van neurologische symptomen is in plaats en in tijd. Er dienen minimaal 2 geobjectiveerde locaties in het centrale zenuwstelsel aangedaan te zijn met minimaal 2 geobjectiveerde episoden, die minimaal 30 dagen uiteenliggen. Indien klinisch niet voldaan wordt aan de criteria van spreiding in plaats en tijd, kan het vervaardigen van één of meer MRI-scans essentiële aanvullende informatie geven waaruit blijkt dat een patiënt wel of niet aan de criteria voldoet.10-12 Echter, deze MRI-criteria werden ontwikkeld voor volwassen patiënten met als doel MS-specifieke MRI-afwijkingen te onderscheiden van atypische afwijkingen in de witte stof, bijvoorbeeld afwijkingen die vaker vóórkomen op latere leeftijd, zoals vasculaire afwijkingen, of die passen bij systeemziekten. Deze MRI-criteria voldoen derhalve minder goed bij kinderen.13 Een laatste, maar belangrijke oorzaak van vertraging in de diagnostiek van MS bij kinderen betreft de eerste klinische uiting van de aandoening. Bij kinderen is dit eerste klinische beeld relatief vaak multifocaal. Een dergelijke multifocale aanval, met betrokkenheid van meerdere delen van het centrale zenuwstelsel, is op dat moment klinisch niet te onderscheiden van ADEM. De relatieve verschillen tussen MS en ADEM zijn samengevat in de tabel. Voor ADEM zijn verscheidene definities voorgesteld.14 Volgens de gangbare

definitie is ADEM een monofasische aandoening die gekenmerkt wordt door (sub)acuut ontstane multifocale neurologische uitvalsverschijnselen. Klinisch komen bij ADEM vaak meningeale prikkeling en bewustzijndaling voor, soms zelfs epileptische insulten. Een MRI-scan laat vaak grote (> 2 cm diameter) en vaag begrensde afwijkingen in de witte stof zien, maar ook beïnvloeding van grijze stof van onder andere de thalamus en basale kernen, hetgeen bij MS in veel mindere mate en in subtieler vorm vóórkomt.9 15 16 In de liquor wordt pleiocytose gezien. Een verhoogde IgG-index of oligoklonale banden zijn weleens aanwezig, maar deze parameters kunnen later ook weer normaliseren. De prognose is vaak goed. Het blijkt dat van de kinderen bij wie voor het eerst de diagnose ‘ADEM’ gesteld wordt, 29% binnen een mediane follow-upduur van 2,3 jaar aan de criteria voor MS voldoet.15 Een uiteindelijk multifasisch ziektebeloop van MS treedt vaker op bij een beginleeftijd boven de 10 jaar of na een neuritis optica als eerste aanval.15 Voorspellend voor een uiteindelijk multifasisch beloop zijn ook oligoklonale banden in de liquor, afwijkingen loodrecht op het corpus callosum en, indien deze de enige afwijkende bevinding is, de aanwezigheid van scherp begrensde afwijkingen bij MRI.16 De sensitiviteit van deze bevindingen is echter laag. Het is dus zaak betere klinische of radiologische variabelen of laboratoriumparameters te vinden die voldoende betrouwbaar het ziektebeloop kunnen voorspellen. Klinisch beeld en beloop. MS bij kinderen toont vrijwel altijd een beloop met aanvallen gevolgd door episoden van klinische verbetering, een zogenaamd ‘relapsing-remitting’beloop. Een primair progressief beloop is zeer zeldzaam.2-8

Verschillen tussen acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) en multiple sclerose (MS)*

beloop encefalopathie meningisme insulten leeftijd uitval neuritis optica typisch aspect van de MRI-afwijkingen

liquor *De

ADEM

MS

monofasisch† aanwezig aanwezig aanwezig < 10 jaar multifocaal bilateraal groot (> 2 cm diameter) slecht begrensd perifocaal oedeem ruimte-innemend thalamus basale kernen pleiocytose

multifasisch afwezig afwezig afwezig > 10 jaar monofocaal unilateraal loodrecht op het corpus callosum alleen scherp omschreven afwijkingen periventriculaire lokalisatie subcorticaal

oligoklonale eiwitbanden

genoemde verschillen zijn relatief en kunnen niet als absolute criteria gehanteerd worden.

†Door sommige auteurs is ook een beeld beschreven dat een ADEM vlak na het begin nogmaals kan opflakkeren. Dit beeld wordt ook wel multifasische

gedissemineerde encefalomyelitis (MDEM) genoemd.

1466


Vóór de puberteit komt MS evenveel voor bij jongens als bij meisjes. Na de puberteit zijn meisjes 2 maal zo vaak aangedaan als jongens; dit komt overeen met de geslachtsverdeling van MS bij volwassenen.8 Klinisch is een eerste aanval vaak monofocaal, zoals unilaterale neuritis optica of myelitis transversa. Ziekteprogressie is trager dan bij volwassenen. Echter, een aanvang op jonge leeftijd leidt ertoe dat patiënten, ondanks de trage ziekteprogressie, toch op relatief jonge leeftijd reeds ernstige blijvende beperkingen kunnen hebben.6 8 17 Cognitieve klachten, zoals trage verwerkingssnelheid, moeite met uitvoerende taken en geheugenstoornissen, lijken in een vroeger stadium meer op de voorgrond te staan dan bij volwassenen. Deze cognitieve problemen kunnen zelfs aanpassing van het schooltype noodzakelijk maken.18-20 ADEM heeft doorgaans een gunstiger prognose, maar 11% van de kinderen houdt ernstige blijvende beperkingen.21 Invloed van infecties. De laatste jaren is er veel gemeld over de relatie tussen MS en het epstein-barrvirus (EBV). EBVseropositiviteit neemt toe met de leeftijd. Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat EBV-seropositiviteit significant frequenter is bij MS-patiënten dan bij gezonde controlepersonen op de volwassen leeftijd en ook blijkt dat het patroon van EBV-uitslagen enigszins verschilt.22 Bij kinderen is het verschil in EBV-seropositiviteit tussen MS-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten veel duidelijker.23 De rol van EBV bij de pathogenese en het beloop van MS is echter nog onduidelijk. Een voorafgaande klinische infectie wordt bij ongeveer 50% van de kinderen met ADEM waargenomen. Het is onwaarschijnlijk dat één enkel infectieus pathogeen de oorzakelijke verklaring voor ADEM is, omdat eerder een grote verscheidenheid aan infectieuze pathogenen werd gerapporteerd.9 Therapie. Goed opgezette therapietrials bij kinderen zijn niet gepubliceerd. In het acute stadium is een gebruikelijke behandeling, net als bij volwassenen, methylprednisolon 20-30 mg/kg/dag gedurende 3 dagen. Bij uitblijven van verbetering zijn goede resultaten gemeld bij intraveneus toegediende immuunglobulinen of plasmaferese bij volwassenen.24 25 Immuunmodulerende behandeling bij kinderen met MS met interferon beta en glatirameer wordt goed verdragen; de belangrijkste bijwerking bestaat uit griepachtige verschijnselen. Bij kinderen onder de 10 jaar kan overwogen worden om 25-50% van de gebruikelijke dosis aan te houden.26-30 De overige therapie is vooral symptomatisch. Neuropsychologisch onderzoek om meer inzicht te krijgen in het bestaan, de aard en de ernst van cognitieve stoornissen dient onderdeel van de begeleiding te zijn, zodat remedial teaching of plaatsing in het geschiktste type speciaal onderwijs kan worden geïnitieerd. In geval van cognitieve of motorische functionele beperkingen is medebehandeling door een kinderrevalidatiearts van groot belang.31 Behandeling in een centrum met multidisciplinaire be-

geleiding door een kinderneuroloog, kinderrevalidatiearts, kinderneuropsycholoog en een gespecialiseerde verpleegkundige heeft de voorkeur. Kinderen met ADEM/MS kunnen worden aangemeld via www.nvk.pedia net.nl/index.htm?/vereniging/ver_snsck.htm. Prof.dr.P.J.Koudstaal, neuroloog, en mw.dr.H.van den Hout, kinderarts en fellow kinderneurologie, gaven commentaar op dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: MS-centrum ErasMS wordt ondersteund door de Stichting MS Research, Voorschoten.

Aanvaard op 24 januari 2007

Literatuur 1 2

3

4

5

6

7 8

9

10

11

12

13

Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343:938-52. Duquette P, Murray TJ, Pleines J, Ebers GC, Sadovnick D, Weldon P, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediatr. 1987;111:359-63. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, Grasso MG, Liguori M, Marrosu G, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler. 1997;3:43-6. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy JH, Carriere W, Baskerville J, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain. 1989; 112(Pt 1):133-46. Sindern E, Haas J, Stark E, Wurster U. Early onset MS under the age of 16: clinical and paraclinical features. Acta Neurol Scand. 1992;86: 280-4. Simone IL, Carrara D, Tortorella C, Liguori M, Lepore V, Pellegrini F, et al. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms. Neurology. 2002;59:1922-8. Tardieu M, Mikaeloff Y. Multiple sclerosis in children. Int MS J. 2004;11:36-42. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, Devonshire V, Sadovnick D. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. University of British Columbia MS Clinic Neurologists. Neurology. 2002;59:1006-10. Menge T, Hemmer B, Nessler S, Wiendl H, Neuhaus O, Hartung HP, et al. Acute disseminated encephalomyelitis. An update. Arch Neurol. 2005;62:1673-80. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA, Hickman SJ, MacManus DG, Plant GT, et al. Application of the new McDonald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2002;52:47-53. Oosten BW van, Barkhof F, Polman CH. Nieuwe diagnostische criteria voor multiple sclerose in de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1417-22. Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the ‘McDonald Criteria’. Ann Neurol. 2005;58:840-6. Hahn CD, Shroff M, Blaser SI, Banwell B. MRI criteria for multiple sclerosis. Evaluation in a pediatric cohort. Neurology. 2004;62:806-8.


1467

14 Tardieu M, Mikaeloff Y. What is acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)? Eur J Paediatr Neurol. 2004;8:239-42. 15 Mikaeloff Y, Suissa S, Vallée L, Lubetzki C, Ponsot G, Confavreux C, et al. First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. J Pediatr. 2004;144:246-52. 16 Mikaeloff Y, Adamsbaum C, Husson B, Vallée L, Ponsot G, Confavreux C, et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood. Brain. 2004;127(Pt 9): 1942-7. 17 Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129(Pt 3):595-605. 18 MacAllister WS, Belman AL, Milazzo M, Weisbrot DM, Christodoulou C, Scherl WF, et al. Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology. 2005;64:1422-5. 19 Tenembaum S, Chamoles N, Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patients. Neurology. 2002;59:1224-31. 20 Banwell BL, Anderson PE. The cognitive burden of multiple sclerosis in children. Neurology. 2005;64:891-4. 21 Verbruggen SCAT, Catsman CE, Naghib S, Lequin MH, Veen LN van, Buysse CMP. Respiratoire insufficiëntie bij een kind door acute disseminerende encefalomyelitis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: 1134-8. 22 Buljevac D, Doornum GJ van, Flach HZ, Groen J, Osterhaus AD, Hop W, et al. Epstein-Barr virus and disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1377-81. 23 Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, Stephens D, Banwell B. Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis. JAMA. 2004;291:1875-9. 24 Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin therapy in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet. 1997;343:589-93.

1468

25 Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, Noseworthy JH, Lucchinetti CF, Dodick DW, et al. A randomised trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol. 1999;46:878-86. 26 Banwell B. Treatment of children and adolescents with multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2005;5:391-401. 27 Mikaeloff Y, Moreau T, Debouverie M, Pelletier J, Lebrun C, Gout O, et al. Interferon-beta treatment in patients with childhood-onset multiple sclerosis. J Pediatr. 2001;139:443-6. 28 Pohl D, Rostasy K, Gartner J, Hanefeld F. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology. 2005;64:888-90. 29 Kornek B, Bernert G, Balassy C, Geldner J, Prayer D, Feucht M. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2003;34:120-6. 30 Banwell B, Reder AT, Krupp L, Tenembaum S, Eraksoy M, Alexey B, et al. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2006;66:472-6. 31 Kesselring J, Beer S. Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2005;4:643-52.

Abstract Multiple sclerosis in children. – In 2 children, both aged 7 years, multiple sclerosis (MS) was diagnosed. In children, the initial clinical features of MS may vary greatly. The first patient presented with an acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), and the other with a hemiparesis on the left side. In both patients, the disease was controlled by prolonged pharmacotherapy, starting with methylprednisolone and followed in the first patient by intravenous infusions of immunoglobulins and in the second patient by beta-interferon. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1464-8


Multiple sclerose bij kinderen

Recommend Documents