Mitochondriale ziekten Wat is een mitochondriale ziekte? Mitochondriale ziekten worden ook respiratoir keten defecten genoemd of defecten in de ademhalingsketen. Om te begrijpen wat deze groep van ziekten inhoudt, moeten we eerst begrijpen wat een mitochondrion is, en wat de functie hiervan is. Ons lichaam bestaat uit ontzettend veel cellen. Deze zijn zo klein dat je ze niet met het blote oog kan zien, maar zitten in al onze weefsels en organen. Er zijn verschillende soorten cellen afhankelijk van waar ze zich bevinden; in de spieren, in de hersenen, in de huid, in de lever, in de nieren, … Cellen hebben ook een belangrijke functie in de stofwisseling. Een cel bestaat uit een celkern en verschillende cel-onderdelen, ook wel celorganellen genoemd. Ook weer deze celorganellen hebben hun functie binnen de stofwisseling en hebben verschillende namen: peroxisomen, lysosomen, endoplasmatisch reticulum, het golgi apparaat en de mitochondria.
Golgi apparaat
Mitochondrion celkern peroxisoom
lysosoom Endoplasmatisch reticulum
Figuur 1: cel.
In zowat alle cellen zitten dus mitochondria, het aantal is verschillende van cel tot cel, dit kan van enkele mitochondria in een cel gaan tot duizenden. Ook in deze mitochondria vinden heel wat stofwisselingsprocessen plaats. Net als een cel, bestaat ook een mitochondrion uit een aantal onderdelen. Het heeft 2 lagen aan de buitenkant: een buitenmembraan en een binnenmembraan. De ruimte tussen beiden wordt de tussen membraan ruimte genoemd en de ruimte binnen het mitochondrion de mitochondriale matrix. binnenmembraan
buitenmembraan
t Mitochondriale matrix Tussen Membraan
Figuur 2: Mitochondrion
Eén van de belangrijkste taken van het mitochondrion is dat het de energiecentrale van de cel is. Met mitochondriale ziektes worden dan ook ziektes bedoeld waarbij het mitochondrion zijn taak als energiecentrale niet goed kan uitvoeren. Bij deze energieproductie wordt zuurstof verbruikt; het enzymcomplex dat hiervoor instaat wordt de ademhalingsketen genoemd (vandaar ook de benaming ademhalingsketendefecten). Nu gaan we verschillende stappen bekijken die in deze ademhalingsketen gebeuren om zo dan te begrijpen wat er mis loopt bij personen die lijden aan een mitochondriale ziekte. Onze energie halen we uit onze voeding, voornamelijk uit suikers en vetten. Deze komen in de cellen terecht, en moeten door het mitochondrion dan omgezet worden in energie.
ruimte
Suiker of glucose wordt in de cel eerst omgezet in pyruvaat. Eens de glucose omgezet is in pyruvaat, moet dit via een transportsysteem in het mitochondrion gebracht worden. Daar wordt het dan omgezet in acetyl-CoA (acetyl-CoenzymeA). Hiervoor is een bepaald enzym nodig: het pyruvaatdehydrogenase-complex (PDHc). Als dit enzym niet of onvoldoende werkt, is er ook een probleem met de energiebevoorrading. Deze ziekten lijken dan ook vaak op mitochondriale ziekten. Uit vetten worden vetzuren gemaakt, die ook net als het pyruvaat, via een transportsysteem in het mitochondrion terecht komen. Ook deze vetzuren worden omgezet in acetyl-CoA.
cel
glucose
pyruvaat ccel mitochondrion
pyruvaat
Acetyl-CoA
vetzuren
Figuur 3: cel met mitochondrion.
Dit acetyl-CoA wordt dan via een aantal opeenvolgende scheikundige reacties, ook de citroenzuurcyclus of de Krebscyclus genoemd omgezet in 3 scheikundige stoffen: 1) NADH, wat verder wordt omgezet in energie in de ademhalingsketen, 2) FADH², wat ook verder wordt omgezet in energie in de ademhalingsketen en 3) CO² of koolzuurgas, dit is eigenlijk een afvalstof binnen dit proces en ademen we uit. Deze ademhalingsketen zit in de binnenmembraan van het mitochondrion, en bestaat uit een heel aantal enzymen die samenwerken om te zorgen dat de energie in het NADH en FADH² omgezet kan worden in energie die de cel kan gebruiken. Deze energie noemen we ATP. Deze verschillende enzymen zijn georganiseerd is 5 enzym-complexen. Een mitochondriale ziekte ontstaat dus als het in één of meerdere van deze processen misloopt. Doordat het aantal mitochondrieën per cel verschillend is maar wel in alle cellen voorkomen, geeft de ziekte ook diverse symptomen in verschillende organen.
Wat zijn de symptomen? De symptomen zijn enerzijds het gevolg van het energietekort. Anderzijds wordt het pyruvaat bij een slecht werkende ademhalingsketen ook omgezet in lactaat (melkzuur) wat het bloed en de weefsel kan ‘verzuren’ en waardoor organen niet goed gaan functioneren. De symptomen zijn afhankelijk van welke weefsels of organen aangetast zijn. Weefsels en organen die veel energie nodig hebben zoals de hersenen, ogen, hart, nieren en spieren zijn het vaakst en het ernstigst aangetast. Soms is slechts 1 systeem zoals de spieren aangetast maar meestal zijn toch verschillende organen of weefsels aangetast. Hieronder een overzicht van de verschillende symptomen:
Hersenen: ontwikkelingsachterstand, migraine, epilepsie, beroerte, coördinatiestoornissen. Ogen: degeneratie van netvlies, atrofie van de oogzenuw, hangende oogleden, staar, blindheid Oren: gehoorverlies, doofheid Spieren: spierzwakte en krampen, snel vermoeid bij inspanning Hart: zwakte van de hartspier, hartritmestoornissen Lever: leverfalen Darmen: diarree, obstipatie, slechte opname van voedingstoffen
Al deze symptomen komen ook voor bij een heel aantal andere ziektes en een goede diagnostiek is dus heel belangrijk.
Verloop van ziekte Soms zijn kinderen al direct na de geboorte ernstig ziek, in andere gevallen is pas maanden of jaren later dat de ziekte zich manifesteert. Soms is de ziekte stabiel, vaker is de ziekte progressief wat wil zeggen dat er een geleidelijke achteruitgang is. De behandeling is er op gericht de ziekte stabiel te houden en deze achteruitgang tegen te houden. Beschadiging aan weefsel die er al is, kan meestal niet ongedaan gemaakt worden. MULTISYSTEEM ZIEKTEN, MULTIORGAAN AANTASTING ZIEKTEVERSCHIJNSELEN ZIJN ZEER VERSCHEIDEN OF HETEROGEEN Gezien er veel verschillende types mitochondriale ziektes zijn, worden deze nog eens opgedeeld. Er zijn 2 opdelingen, enerzijds naar de verschillende complexen (van de ademhalingsketen) en anderzijds in verschillende syndromen:
Indeling in complexen:
Complex I deficiëntie Complex II deficiëntie Complex III deficiëntie Complex IV deficiëntie Complex V deficiëntie
Regelmatig komen er ook meerdere deficiënties tegelijk voor en spreekt men gecombineerde ademhalingsketen deficiënties.
Indeling in syndromen: Een syndroom is eigenlijk gewoon een naam die gegeven wordt aan een combinatie van symptomen. Het is echter zo dat niet alle symptomen niet het syndroom dienen voor te komen en dat veel heel patiënten niet binnen één van deze syndroomgroepen kan ondergebracht worden. Soms kan het beeld ook veranderen van het ene beeld naar een andere, of kan er een combinatie van meerdere syndromen zijn.
Leigh syndroom: Subacute necrotische encefalomyelopathie (MRI afwijkingen). Het klinisch beeld vertoont nogal variaties. De ziekte kan zich manisfesteren bij baby’s, maar ook bij volwassenen. Meestal beginnen de symptomen bij baby’s en jonge kinderen.Een baby of jong kind vertoont algemene symptomen zoals geringe groei en gewichtsverlies, gebrekkige eetlust met zwakke zuigreflex, braken, algemene zwakte en geringe ontwikkeling. Een peuter kan vertraagde ontwikkeling vertonen of regressie (verlies van vaardigheden), motorische stoornissen, abnormale oogbewegingen, hypotonie, epileptische aanvallen, coma en/of braken.De kenmerken van de ziekte van Leigh die zich vervolgens kunnen manifesteren zijn overwegend neurologisch. Dit houdt in ontwikkelingsregressie, abnormale oogbewegingen, blindheid (opticus atrofie en retinitis pigmentosa) hypotonie, motorische stoornissen, epileptische aanvallen en ademhalingsproblemen. Ook andere organen kunnen aangetast worden, zoals het hart, de nieren en leverziekte. Van zodra de ziekte zich manifesteert, kan de patiënt snel achteruitgaan. Anderzijds kan de patiënt het gedurende lange perioden vrij goed stellen, tot er zich een crisis voordoet die meestal voorafgegaan wordt door een
infectie. Dan kan er een snel verlies van vaardigheden optreden of kunnen nieuwe symptomen opduiken. De patiënt zal waarschijnlijk traag herstellen maar nooit volledig. Er kunnen zich ook ernstige complicaties zoals ademhalingsfalen (aantasting van de hersenstam gecombineerd met falen van de ademhalingsspieren) voordoen. De ziekte van Leigh doet zich in zeer verscheiden vormen voor en de diagnose is, zeker in het begin, niet gemakkelijk te stellen. Ook het verloop van de ziekte is uiterst onvoorspelbaar. Onderzoek in Nijmegen heeft aangetoond dat defecten in complex 1 de belangrijkste onderliggende oorzaak zijn voor deze ernstige ziekte, gevolgd door mitochondriaal DNA mutaties, complex 4, complex 5 (NARP), pyruvaat dehydrogenase complex, biotinidase of holocarboxylase defciëntie en zeldzaam andere defecten. MELAS syndroom: Mitochondriale Encephalomyopathie, Lactaat Acidosis and Stroke Like Episodes (beroerte). De encephalopathie uit zich meestal als epilepsie of dementie, vaak in combinatie met andere neurologische symptomen zoals migraine of psychiatrische problemen. Kleine gestalte en spierzwakte komen vaak voor. De meeste patiënten komen klinisch tot uiting voor de leeftijd van 20 jaar. Aantasting van het hart bepaalt de uitkomst (hypertrofe of gedilateerde cardiomyopathie, hartgeleidingsstoornissen). Na een stroke (beroerte) hebben sommige patiënten nog steeds een normale intelligentie, bij andere is er een achtergang van de verstandelijke mogelijkheden. Overlap met ziekte van Leigh, MERRF en LHON kan het ziektebeeld complex maken. Defect: specifieke mitochondriale DNA mutaties (tRNA leucine 3243 of 3271, zeldzaam deleties/duplicaties); kernDNA complex 1 defecten: ND1, ND5 en ND6. MERRF syndroom: Myoclonische epilepsie en Ragged Red Fibers (spierbiopt; hoeft niet aanwezig te zijn). Neurologisch: triade van epilepsie, progressieve intentie myoclonus (spiertrekkingen) en cerebellaire ataxie (evenwichtsstoornissen). Andere suggestieve kliniek zijn de aanwezigheid van kleine gestalte, migraine, snelle vermoeidheid, Wolf-ParkinsonWhite syndroom en diabetes (ook in familieleden langs moederszijde) Onderscheid met MELAS: myoclonieën en multiple lipomas (vetophopingen). Defect: specifieke mitochondriale DNA mutaties (tRNA lysine 8344 en 8356);. NARP syndroom: Neurogene spierzwakte, ataxie, retinitis pigmentosa. Het klinisch ziektebeeld varieert van nachtblindheid, over blindheid en evenwichtsstoornissen tot een ziekte van Leigh afhankelijk van het aantal aangetaste mitochondriën in de weefsels (netvlies, hersenen). Regelmatig dient een sensiebel EMG uitgevoerd gezien de polyneuropathie. Defect: specifieke mitochondriale DNA mutaties (complex 5, m.8993T>G en een mildere mutatie m.8993T>C). Voorkomen van de m.8993T>G mutatie in >90% van de mitochondriën geeft meestal aanleiding tot het Maternal Inherited Leigh syndrome of MILS. Voor deze mitochondriale ziekte is doeltreffende prenatale en preimplantatiediagnostiek mogelijk. LHON syndroom: Leber hereditaire Opticus Neuropathie: treedt op tussen 15-30 jaar, overwegend jongens en mannen. Wazig zicht met snelle evolutie naar blindheid, beginnend aan één oog waarbij het tweede oog aangetast wordt binnen enkele weken (het verloop is PIJNLOOS). Deze patiënten moeten steeds cardiologisch gevolgd worden met ECG: hartritmestoornissen. Defect: drie mitochondriale DNA mutaties: m.3460G>A, m.11778G>A of m.14484T>C (deze mutatie kan een gunstige evolutie inhouden met spontaan herstel). Kearns-Sayre syndroom: Meestal optredend voor de leeftijd van 20 jaar. Ophtalmoplegie (oogbolspierverlammingen), ptosis (bovenste ooglid kan niet meer volledig geopend
worden), netvliesdegeneratie in associatie met een hartgeleidingsblok, cerebellaire ataxie en verhoogd eiwitgehalte en het lumbaal vocht. Soms is er een verhoogd melkzuur in het bloed. Deze patiënten dienen regelmatig een Holter monitoring te krijgen wegens hartgeleidingsdefecten en hartritmestoornissen. In het kader van de hartgeleidingsstoornissen dient men voorzichtig te zijn met testen die gebruikt worden bij myasthenia gravis (edrophonium chloride test). Defect: mitochondriaal DNA deletie/duplicatie. Een overlap met Pearson syndroom is mogelijk. Kan ook niet- genetischfamiliaal (sporadisch) voorkomen. Pearson syndroom: In de eerste levensmaanden optredend met ernstige anemie of bloedarmoede (sideroblastaire anemie), laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en ernstige problemen met gewichtstoename door vetverlies in de darm (steatorrhee) op basis van een exocriene pancreasinsufficiëntie. Andere orgaansystemen zijn eveneens betrokken: leverfalen, nierstoornissen (proximale tubulopathie), hartgeleidingsstoornissen, huidafwijkingen en fotosensitiviteit. Defect: mitochondriale DNA deletie die ook tot uiting komt in witte bloedcellen of leucocyten. MIDD syndroom: Maternally Inherited Diabetes and Deafness. Meestal rond 30 jaar ontwikkeling van diabetes en rond 40 jaar doofheid. Andere orgaansystemen kunnen eveneens aangetast zijn: hypertrofe cariomyopathie; nieraantasting met proteïnurie (focale glomerulaire sclerose). Moeders van kinderen met een mitochondriale ziekte veroorzaakt door een mitochondriale DNA mutatie zijn voorbeschikt tot het ontwikkelen van gehoorsstoornissen en suikerintolerantie (altijd na te vragen in de familiale voorgeschiedenis langs moederszijde). Alpers-Huttenlocher syndroom: Ernstige Epilepsie (partieel; gegeneraliseerd, myoclonieën) met progressieve hersenatrofie door verlies van de grijze materie (cortex) in combinatie met leverziekte die evolueert naar leverfalen. Treedt meestal op tussen 2 en 4 jaar, met normale geboorte en ontwikkeling in de eerste levensmaanden, waarna ontwikkelingsregressie met evolutie naar een ernstige encephalopathie. Te differentiëren van asphyxie en neuronale ceroid lipofuscinosis (Alpers geeft geen retinadegeneratie in tegenstelling tot deze ziekte). Defect: mitochondriale DNA vermenigvuldiging of replicatie is gestoord op basis van een POLG1 defect. CPEO syndroom: mildere vorm van Kearns Sayre syndroom of KSS, met overlap met MELAS, MERFF en MNGIE. Dominante vormen van CPEO berusten op een POLG defect. MNGIE syndroom: Mitochondriale Neuro-Gastro-Intestinal Encephalopathie, treedt meestal op tussen de 10 en 30 jaar, met maag-darm problemen (vol gevoel, misselijkheid, reflux, buikpijn, diarree, “malabsorptie”, pseudo-obstructie) wat tot een ernstige ondervoeding en ondergewicht kan leiden. Deze symptomen zijn in combinatie met neurologische afwijkingen (progressieve externe ophtalmoplegie, sensorimotore neuropathie, spierzwakte), hartproblemen (hartgeleidingsstoornissen). Mentale retardatie treedt laattijdig op. Defect: thymidine phosphorylase defect (verhoogd thymidine in lichaamsvochten) wat aanleiding geeft tot stoornis in de vermenigvuldiging of replicatie van mitochondriaal DNA (mitochondriaal depletie syndroom). Er is een overlap met PEO en KSS. In tegenstelling tot Pearson syndroom is de pancreasfunctie niet aangetast. Sengers syndroom: congenitaal of aangeboren cataract, hypertrofe cardiomyopathie, myopathie en lactaat acidemie. De mentale ontwikkeling is normaal. Duidelijke afwijkeningen op microscopie typisch voor een mitochondriale ziekte. De ATP productie
dient gemeten op een vers spierbiopt en intacte mitochondriën om deze ziekte te diagnosticeren. Defect: een transporteiwit van ADP en ATP over de binnenmembraan (ANT1) werkt niet of slecht. Het genetisch defect is nog niet gekend. MEGDEL syndroom: 3-methylglutaconic aciduria, sensorineural doofheid, encephalypathie en Leigh-like neuroradiologische bevindingen. Typisch hebben kinderen met dit syndroom in de neonatale periode ernstige infecties , hypoglycemiën en/of lactaat acidose in combinatie met voedingsproblemen en failure to thrive. Hiernaast een leigh-like syndroom met encephalopathie met ontwikkelingsachterstand, hypotonie, spasticiteit en retinitis pigmentosa en doofheid. Cardiomyopathie en 3-methylglutaconacidurie: Barth syndroom (leucopenie, X-gebonden recessief); TMEM70 mutaties LIMD: Lethal Infantile Mitochondrial Disease. Vanaf de leeftijd van 3 weken: voedingsstoornisssen, gewichtsafbuiging, ernstige spierhypotonie en spierzwakte. Myoclonische epilepsie en ernstige encephalopathie. Ernstige lactaat acidemie. Ernstige leverdisfunctie en aantasting van de nieren (tubulaire disfunctie met renaal Fanconi syndroom). Episodisch sneller ademen met snelle progressie naar ademhalingsfalen. MRI toonde een vertraging van de myelinsatie. EEG toont sterk vertraagde hersenactiviteit) Het eiwitgehalte in het lumbaalvocht is verhoogd. Een spierbiopt toont de aanwezigheid van ragged red fibers. Een hypertrofe cardiomyopathie treedt laattijdig op. Defect: depletie van mtDNA op basis van DGUOK defect met complex 4 en andere enzymcomplexdefciënties bij enzymdiagnostiek. Pyruvaat Decarboxylase of Pyruvaat Dehydrogenase Deficiëntie: Pyruvaat decarboxylase deficiëntie is een aangeboren erfelijke stofwisselingsziekte, die valt onder de mitochondriale aandoeningen. Bij deze aandoening ontstaat er door het niet functioneren van het enzym pyruvaat decarboxylase (E1alfa eenheid van het Pyruvaat Dehydrogenase Complex) een te hoge concentratie melkzuur en pyrodruivenzuur in het bloed (melkzuuracidemie). De aandoening gaat gepaard met in ernst variërende neurologische afwijkingen en verstandelijke achteruitgang. In ernstige gevallen is sprake van ernstige verzuring binnen een paar dagen na de geboorte. Als gevolg hiervan kunnen spierzwakte, epileptische aanvallen en spasticiteit optreden. In minder ernstige gevallen komen alleen terugkerende periodes van verstoorde spiercoördinatie (ataxie) voor, vaak geassocieerd met een verkoudheid of een vergelijkbare milde infectie. Soms is bij deze aandoening sprake van een vertraagde groei. Defect: X-gebonden recessief overerfbaar. Andere: SUCLA2 (milde MMA), SUCLG1 (milde MMA), ethylmalonzuur encephalopathie, Ijzer cluster defecten (in associatie met Non-Ketotische Hypoglycemie). Endocriene afwijkingen: diabetes mellitus, hypothyroidie, hypoparathyroidie, groehormoondeficiëntie, centrale puberteitsontwikkelingsstoornissen en bijnierinsufficiëntie.
Een diagnose stellen WEEFSELSPECIFIEKE DEFECTEN
Om een diagnose te kunnen stellen zijn een gedetailleerde en nauwkeurige familiegeschiedenis, een klinisch onderzoek, hersenbeelden en laboratoriumonderzoek nodig.
Laboratoriumonderzoek
Laboratoriumonderzoek omvat metingen van lactaat in het bloed (normaal minder dan 2-3 mmol/l), en van het ruggenmergvocht (normaal minder dan 2.5 mmol/l). De verhouding lactaat/pyruvaat en het suikergehalte kunnen ook nuttig zijn. Zelfs als die normaal zijn, sluit dat een mitochondriale ziekte nog niet uit. Bijkomend onderzoek (zoals levertesten, nierfuntie, echocardiografie) kunnen nodig zijn om na te gaan of andere organen aangetast zijn. Nog andere biochemische testen zijn nodig om andere oorzaken van lactaatacidose uit te sluiten. Dit kan door het meten van organische zuren (3methylglutaconzuur, MMA, Krebscyclus intermediairen) in de urine, acyl carnitines in het bloed, suiker in het bloed, ketonen (plasma) en vrije vetzuren (serum), en biotinidase in het serum. Een bepaling van melkzuur en pyrodruivenzuur, naast organische zuren in lumbaalvocht (vocht rond de hersenen) is zinvol bij neurologische symptomen en tekens.
Hersenbeelden
CT- en MRI-scans van de hersenen kunnen eveneens belangrijke informatie opleveren. Een hersenscan (meestal MRI) kan bijvoorbeeld (soms zeer subtiele) veranderingen aantonen in het basale hersencentrum, de middenhersenen en de hersenstam (Leigh: symmetrische letsels). Deze veranderingen zijn evenwel niet uniek. Andere aandoeningen kunnen gelijkaardige veranderingen teweegbrengen, vooral in het basale zenuwcentrum, bijvoorbeeld als gevolg van op beroerte lijkende episodes bij methylmalonacidemie. Een nieuwe mogelijkheid bij MRI is een MR-spectroscopie waarbij melkzuur kan gemeten worden in de aangetaste gedeelten van de hersenen.
Histologie (lichtmicroscopie, electronenmicroscopie): Onderzoek van spierweefsel kan, hoofdzakelijk bij volwassenen, een typische afwijking geven: ragged red fibers als gevolg van een samenklitten van (abnormale) mitochondriën onder de membraan van een spiervezel. Afwijkingen in grootte en vorm van mitochondriën kan vastgesteld worden door electronenmicroscopie. Soms wordt een specifiek defect in het licht gesteld door gespecialiseerde kleuringen (histochemie). Een “normaal” onderzoek sluit echter een mitochondriale ziekte niet uit. Born-Bunge: Universiteit van Antwerpen,
Enzymologie
Aangezien mitochondriale ziekten door verscheidene biochemische storingen veroorzaakt kan worden, is meestal uitgebreid onderzoek noodzakelijk. Meestal gaat het om een spier-, lever- en huidbiopsie om de enzymen van de ademhalingsketen te meten, metingen van de complexen I-IV, pyruvaat dehydrogenase en andere. In UZ-Gent worden deze onderzoeken gedaan in het labo van prof. R. Van Coster.
Moleculair genetisch onderzoek
Mitochondriën hebben een eigen DNA (mitochondriaal DNA) en daarnaast is er veel genetische informatie verspreid over meer dan honderd genen in het DNA van de celkern. De ziekte kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door mutaties in de celkerngenen die de complexen coderen (bijvoorbeeld complex II), mutaties in het mitochondriaal DNA ( verscheidene waaronder MILS en MELAS), mutaties in de genen die nodig zijn voor de samenstelling van complexen zoals SURF 1; en Pyruvaat Dehydrogenase ( meestal defecten in E1 onderdeel) en ook andere. Dit betekent dat er meestal zowel mitochondriaal als celkern DNA onderzoek nodig is. Een aantal mtDNA defecten kunnen in de verschillende medisch genetische centra onderzocht worden. Medische genetica van het UZ-Brussel kan het meest uitgebreid moleculair genetisch onderzoek van deze ziekten uitvoeren. In UZ-Gent wordt een onderzoeksproject opgestart om met behulp van next generation sequencing de opsporing van celkern DNA defecten (>160) mogelijk te maken. Niettegenstaande uitgebreid onderzoek kan het biochemisch defect dat de ziekte veroorzaakt, vaak niet geïdentificeerd worden (bij 60% van de patiënten wordt een duidelijk enzymdefect gevonden) . Een mutatie wordt op dit ogenblik gevonden in 20-25 % van de ziekten. Er is dus nog veel werk. Psychiatrische stoornissen: gedragsstoornissen, irritabiliteit, en voornamelijk een zeer sterke associatie met Autisme Spectrum Stoornis.
Behandeling In slechts enkele gevallen is een mogelijk heilzame behandeling voor handen. Biotinidase- en ubiquinonedeficiëntie kunnen worden behandeld met respectievelijk biotine en ubiquinone (CoQ10). Veel andere behandelingen worden uitgeprobeerd (carnitine, thiamine,liponzuur, ibedenone, vitamine C, enz.), maar hun waarde is onzeker, gezien het onvoorspelbare verloop van de ziekte. Een dieetbehandeling blijft cruciaal: voldoende caloriëntoevoer, aangepast aan de individuele noden van de patiënt (opgepast: de regel dat mitochondriale ziekten MEER calorieën nodig hebben dan gemiddeld is fout gebleken en kan tot overgewicht aanleiding geven); voorkomen van katabole toestanden als gevolg van een onderbreking in de suikertoevoer wat een vererging of “decompensatie” van de kliniek kan geven; bij complex I defecten kan de verhouding van calorieëntoevoer door suikers en vetten gewijzigd worden in het voordeel van de vetten (gebruik van MCT of middellange keten vetzuren); gebruik van “trage koolhydraten” om schommelingen in de bloedsuiker te voorkomen en pieken in de melkzuurproductie te vermijden. Jonge kinderen hebben vaak behoefte aan sondevoeding. Vitamines: thiamine (B1), riboflavine (B2) (heeft een plaats bij complex I defecten), biotine, pyridoxine (B6) en vitamine B12. Anti-oxidantia: vitamine E, coenzyme Q10, L-carnitine, vitamine C of ascorbinezuur. Bevorderen van aerobe spierinspanningsmogelijkheden. Soms ook: idebenone (ataxie van Friedreich, effect op cardiomyopathie; LHON) en liponzuur (pyruvaat dehydrogenase complex); coenzyme Q10 bij proteïnurie als gevolg van MIDD syndroom of primaire coQ10 deficiëntie; folaat/folinezuur bij secundaire cerebrale foliumzuurdeficiënties (voornamelijk bij Kearns Sayre syndroom).
Tijdens episodes van ernstige lactaat acidemie kan dichloorazijnzuur gegeven worden (stimuleert pyruvaat dehydrogenase complex, ondersteunt de hartfunctie en verbetert de perifere circulatie). Dit geeft geen verbetering van het onderliggend defect! Langdurig toedienen geeft aanleiding tot aantasting van zenuwen (perifere neuropathie). L-arginine kan per oraal gegeven worden bij MELAS ter preventie van ernstige stroke-like episodes. Bloedtransfusies en pancreasenzymesupplementen bij Pearson syndroom. Stamceltransplantatie bij MNGIE (hoge mortaliteit!). Levertransplantatie bij DGUOK met geïsoleerde aantasting van de lever.
Te vermijden medicatie in alle mitochondriale ziekten: valproaat (gebruikt in de behandeling van epilepsie). Metformine bij suikerintolerantie omdat dit ernstige lactaat acidemie kan uitlokken. Opgepast met: aspirine en andere NSIDs, barbituraten, propofol, tetracyclines, aminoglycosiden en chloramfenicol.
Erfelijkheid De erfelijkheid wordt bepaald door het defect dat de ziekte veroorzaakt. Defecten in Complex II worden recessief overgeërfd, terwijl defecten in pyruvaat dehydrogenase (E1) meestal X-gebonden zijn. MELAS en MILS worden door de moeder (mitochondriaal) doorgegeven. Bij veel kinderen is de erfelijkheidsfactor onzeker, en is meest waarschijnlijk autosomaal recessief (herhalingsrisico 25% voor elke zwangerschap). Deze onzekerheid maakt genetisch advies vaak moeilijk.
Prenatale diagnose Prenatale diagnose van de meeste stoornissen in het mitochondriaal DNA is moeilijk te stellen omdat het niet mogelijk is de ernst van de stoornis bij de baby te voorspellen (uitzondering NARP). Voor celkerndefecten kunnen mutatieanalyse en enzymanalyse gebruikt worden, maar het defect moet dan eerst volledig duidelijk zijn.
