Proefschrift
Lichamelijk onverklaarde klachten bij Nederlandse militairen die deelgenomen hebben aan een vredesmissie naar Cambodja Een samenvatting van het proefschrift: ‘Symptomatic Cambodia veterans: Somatic aspects’ dr. P.M.M.B. Soetekouw, internist i.o.
Doel van het onderzoek Dit proefschrift1 handelt over verschillende aspecten van lichamelijk onverklaarde klachten van Nederlandse veteranen* die deelgenomen hebben aan de vredesmissie naar Cambodja (UNTAC, United Nations Transitional Authority for Cambodia). Deze lichamelijk onverklaarde klachten zijn o.a. moeheid, concentratieproblemen, geheugenverlies en slaapstoornissen. Deze klachten vertonen overeenkomsten met die van het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS). Het doel van de onderzoeken die in dit proefschrift1 beschreven staan, is het verkrijgen van meer inzicht in de ontstaanswijze van de klachten van deze veteranen en van CVS patiënten. Wij hebben dan ook onderzocht of er bij deze patiënten afwijkingen bestonden op klinisch (inclusief neurologisch), microbiologisch en immunologisch gebied. Hieronder vindt u een samenvatting van de belangrijkste resultaten van de onderzoeken verricht bij Nederlands militairen; een samenvatting van het onderzoek verricht bij CVS patiënten wordt in dit overzichtsartikel niet gegeven. Inleiding Tussen april 1992 en oktober 1993 participeerden 2616 Nederlandse militairen in UNTAC (United Nations Transitional Authority for Cambodia). Na afloop van deze vredesmissie meldde een aantal militairen dat ze sinds de uitzending last had van o.a. vermoeidheid, geheugenproblemen en concentratieproblemen. Een deel van deze militairen vormde de zogenaamde ‘groep van 27’. Internisten van het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft en psychologen van de Afdeling Individuele Hulpverlening van de Koninklijke Landmacht konden geen eenduidige verklaring vinden voor de klachten van de ‘groep van 27’. De toenmalige staatssecretaris van Defensie gaf de toezegging dat er een onafhankelijk wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd zou worden door de afdelingen Algemeen Interne Geneeskunde en Medische Psychologie van het Universitair Medisch Centrum (UMC) St. Radboud te Nijmegen en de afdeling Me-
dische Psychologie van de Vrije Universiteit van Amsterdam. Er werd een Begeleidingscommissie geïnstalleerd onder leiding van een onafhankelijk voorzitter mevr. J.L.E.M.W.R.R. Tiesinga-Autsema. Op basis van de gegevens van het Post-Cambodja Klachten Onderzoek (PCKO) Fase I2 werd, op advies van de Begeleidingscommissie, door staatssecretaris H.A.L. van Hoof besloten tot een vervolgonderzoek door het UMC St Radboud (Post-Cambodja Klachten Onderzoek Fase II).3 Dit onafhankelijk onderzoek vond wederom plaats met een Begeleidingscommissie onder leiding van de voorzitter mevr. J.L.E.M.W.R.R. Tiesinga-Autsema. De in dit proefschrift beschreven onderzoeken Bij aanvang van onze onderzoeken hebben we een overzicht gemaakt van de internationale literatuur met betrekking tot de geschiedenis van oorlogssyndromen en de somatische hypothesen met betrekking tot de etiologie van deze syndromen4,5. In dit overzicht wordt vastgesteld dat onverklaarde klachten na een oorlog of een vredesmissie in het verleden regelmatig beschreven zijn en dat deze oorlogssyndromen grote overeenkomsten vertonen (tabel 1). Vandaar dat wij een universele naam voorstellen om deze oorlogssyndromen te identificeren, bijvoorbeeld ‘veterans syndrome’ of ’post-deployment syndrome’. De pathogenetische hypothesen ter verklaring van ‘veterans syndrome’ kunnen onderscheiden worden in pathogenetische factoren die de klachten initiëren (bijvoorbeeld infecties, vaccinaties, traumatische ervaringen) en in die factoren die de klachten in stand houden (bijvoorbeeld psychologische factoren). Een transversaal vragenlijstonderzoek werd uitgevoerd om de gezondheidsklachten van Nederlandse Cambodja veteranen en vier relevante controlegroepen (Rwanda, Bosnië, notice, nooit uitgezonden) te onderzoeken6. Van de Cambodja veteranen hebben 1731 mannelijke veteranen de vragenlijst geretourneerd (68% van de onderzoekspopulatie). Vergeetachtigheid, concentratieproblemen en moeheid wer-
* Veteranen zijn volgens Van Dale Groot Woordenboek der Nederlands Taal ‘soldaten die de dienstplicht vervuld hadden maar nog wel vrijwillig dienst verrichtten; vandaar: oud, beproefd soldaten’. In het jargon binnen de krijgsmacht in Nederland worden onder veteranen verstaan militairen die de dienst hebben verlaten. In de Angelsaksische nomenclatuur, volgens The Concise Oxford Dictionary, zijn veteranen ‘persons who has grown old in or had long experience of service or occupation’. In deze tekst zullen we de term veteranen gebruiken voor de (ex-)militairen die uitgezonden zijn in verband met een oorlog of een vredesmissie. Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
82
Tabel 1. Samenvatting van de klachten die regelmatig gerapporteerd worden (gedeeltelijk ontleend aan Hyams et al.53) en de somatische verklaringen van de verschillende oorlogssyndromen Oorlog
Symptom
Somatische hypothesen
oorlogssyndroom
M
Dy
Pa
PP
H SGP D
Pe
Dz
F
Sl
Amerikaanse Burgeroorlog (1861-1865) irritable heart, Da Costa syndrome, soldier’s heart
+*
+
+
+
+
+
+
+
+
Wereld Oorlog I (1914-1918) shell-shock, effort syndrome, soldier’s heart, neurocirculatory asthenia, trench-/war-/Kriegs-/Schreck-neurosis, buried alive neurosis
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
hersenschade (exploderende granaten), ‘milk spots’ op het hart (‘marching pack compressing the chest or forceful impact of a hypertrophied heart’)
Wereld Oorlog II (1939-1945) effort syndrome, battle fatigue, combat exhaustion, operational fatigue, old sergeant heart, lone survivor syndrome
+
+
+
+
+
+
+
+
slaaptekort, fysieke uitputting
+ +
+
+ +
+ +
+ +
+ +
Agent Orange (dioxin)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
infecties, abnormaal immuunrespons, vaccinaties, malariaprofylaxe, neurologische afwijkingen, blootstelling aan toxische stoffen, omgevingsfactoren en andere levensomstandigheden
Amerikaanse interventie in Vietnam (1964-1973) Agent Orange (dioxine) post-Vietnam syndrome, acute combat stress reaction, post-traumatic stress disorder Golfoorlog (1990-91) Gulf War syndrome UNTAC (1992-93) Veterans syndrome, post-deployment syndrome, jungle disease
+
+
+
+
+ +
+ +
+ +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
V
C ‘irritable heart’ t.g.v. militair beroep en/of infectie
M, moeheid; Dy, dyspnoe; Pa, palpitaties; PP, precordiale pijn; H, hoofdpijn; SGP, spier- of gewrichtspijn; D, diarree; Pe, perspiratie; Dz, duizeligheid; F, flauwvallen; Sl, slaapstoornissen; V, vergeetachtigheid; C, concentratieproblemen; UNTAC, United Nations Transitional Authority for Cambodia; +, klacht aanwezig; *, Da Costa gebruikte niet de term ‘moeheid’, behalve waar hij spreekt over herstel: the patient is again able to bear fatigue and undergo exertio.
den het meest frequent gemeld. Deze klachten worden ook frequent vermeld door Golfoorlog veteranen en CVS patiënten (tabel 2). Aangezien er geen geaccepteerde definitie bestaat voor klachten van veteranen en moeheid de belangrijkste klacht was, werden met behulp van de CIS-fatigue score7 de klachten van de Cambodja veteranen geoperationaliseerd. Respondenten met een CIS-fatigue scores ≥37 werden gedefinieerd als symptomatische veteranen. Deze score van 37 kwam tot stand door uit te gaan van de gemiddelde score van gezonde volwassenen en vervolgens hierbij twee standaarddeviaties op te tellen. Zeventien procent van de Cambodja veteranen voldeed aan dit criterium van ≥37. Symptomatische veteranen waren niet alleen aanwezig onder Cambodja veteranen: 28% van de Rwanda en 11% van de Bosnië veteranen hadden eveneens deze duidelijk verhoogde score. Vredesmissies leiden dus klaarblijkelijk tot ernstige klachten in een aanzienlijk deel van de militairen. De ernst van de moeheid werd door verschillende factoren voorspeld6,8, onder andere minder tevredenheid over de voorbereiding op de uitzending aangeboden door het Ministerie van Defensie, meer herinnerde bijwerkingen van vaccinaties, meer zorgen over de gezondheidstoestand tijdens de uitzending, meer problemen in de thuissituatie tijdens en na de uitzending, mindere mate van ervaren controle over de klachten, in sterkere mate toeschrijven van de klachten aan het antimalariamiddel mefloquine, vaccinaties en ziekte verkregen in Cambodja. In een andere studie hebben we getracht een antwoord te vinden op de vraag of morbiditeit tijdens UNTAC, malaria chemoprofylaxe en multipele vacci83
naties bijgedragen kunnen hebben aan de klachten van Cambodja veteranen. Het voorkomen van ziektes zoals amoebiasis, worminfectie, dysenterie, malaria, tuberculose en mononucleosa infectiosa tijdens UNTAC was niet significant verschillend tussen de symptomatische en asymptomatische Cambodja veteranen. Symptomatische Cambodja veteranen die hun klachten toeschreven aan de uitzending naar Cambodja rapporteerden het vaakst dat zij bijwerkingen hadden gehad van mefloquine en vaccinaties, terwijl het percentage Cambodja veteranen met deze bijwerkingen lager was in de groep die geen verband zag tussen de huidige klachten en de uitzending en in de groep zonder klachten. Er bestond geen significant verschil in het aantal Rwanda en Cambodja veteranen Tabel 2. Klachten die regelmatig gerapporteerd worden door symptomatische Cambodja veteranen, veteranen met Golfoorlog gerelateerde klachten en patiënten met het chronische vermoeidheidssyndroom (CVS) Klacht
Symptomatische Veteranen met CVS Cambodja Golfoorlog Patiënten veteranen gerelateerde klachten
Moeheid Concentratieproblemen Vergeetachtigheid Slaapproblemen Kortademigheid Hoofdpijn Spier- of gewrichtsklachten Diarree Perspiratie Duizeligheid Pijn op de borst
+ + + + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + + +
+
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
dat bijwerkingen van mefloquinegebruik en van vaccinaties rapporteerden, terwijl een aanzienlijk deel van beide groepen uit symptomatische veteranen bestond. Volgens regressie analyse werd het voldoen aan de definitie van symptomatische veteraan voorspeld door gerapporteerde bijwerkingen van mefloquine en vaccinaties en het behoren tot de Koninklijke Marine (vloot en korps mariniers). In dit onderzoek werden dus enige argumenten vóór, maar meer argumenten tegen, een rol van mefloquine bij het initiëren van de klachten gevonden. Een tweede conclusie van dit hoofdstuk was dat er geen overtuigende argumenten voor een verband tussen huidige klachten en mefloquine bestaat. Volgens voorgaand onderzoek bestaat er een associatie tussen veelvuldige vaccinaties (met name die gericht zijn tegen biologische oorlogvoering) en aan de Golfoorlog gerelateerde klachten4,9,10. Aangezien een vergelijkbaar percentage van de Cambodja, Rwanda en notice groep bijwerkingen van vaccinaties rapporteert, bestaat er echter geen sterke relatie tussen de huidige klachten en gerapporteerde bijwerkingen van vaccinaties. Gebaseerd op de resultaten van de regressie analyse kan het echter niet uitgesloten worden dat vaccinaties de klachten geïnitieerd hebben. Concluderend konden wij geen sterke argumenten vinden voor een rol van de hierboven vermelde factoren (mefloquinegebruik, bijwerkingen van vaccinaties en morbiditeit tijdens uitzending) op de huidige klachten. Vanwege het retrospectieve karakter van het onderzoek (met mogelijk vertekening door selectieve rapportage en herinnering) konden wij niet uitsluiten dat mefloquine en/of vaccinaties de huidige klachten geïnitieerd hebben. Het onderzoek kan tevens gekleurd zijn door beïnvloeding van de onderzochte groepen door de media. Als gevolg hiervan is men geneigd de klachten aan bepaalde factoren toe te schrijven. Tevens hebben wij een onderzoek verricht naar het nut van laboratoriumtesten en neurologisch onderzoek bij de evaluatie van zelfgeselecteerde Cambodja veteranen met onverklaarde klachten (de zogenaamde ‘groep van 27’) en Cambodja veteranen die voldeden aan de definitie voor symptomatische veteranen. Bij lichamelijk onderzoek werd in de groep van veteranen met klachten geen tot dan toe onbekende somatische aandoening gevonden die hun klachten verklaarden. Deze resultaten komen overeen met die verkregen zijn bij veteranen met Golfoorlog gerelateerde klachten en bij CVS patiënten, waarbij ook geen onverwachte somatische ziekten werden gevonden tijdens uitgebreid somatisch onderzoek11-18. Volgens voorgaande studies heeft 10-67% van de veteranen met Golfoorlog gerelateerde klachten neurologische afwijkingen11,12,19-21. Bij neurologisch onderzoek van de Cambodja veteranen werden verschillende neurologische afwijkingen geconstateerd bij 42% van de zelfgeselecteerde groep en bij 23% van de symptomatische groep; deze neurologische afwijkingen waren uiteenlopend van aard en bij slechts vier Cambodja veteranen werd vermoed dat de neurologische afwijking verkregen was in relatie tot de uitzending UNTAC aangezien er een tijdsrelatie bestond. Deze afwijkingen betroffen postinfectieuze encefalopathie, mogelijk myasthenie, doorgemaakte polyradiculopathie en spierspanningshoofdpijn. Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
Afwijkingen van de perfusie en metabolisme van de hersenen zijn beschreven na blootstelling aan neurotoxische chemicaliën en bij CVS patiënten22-29. Vandaar dat wij in 19 zelfgeselecteerde mannelijke Cambodja veteranen beeldvorming hebben verricht met behulp van Tc-99m-HMPAO Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT). De zelfgeselecteerde groep kon worden onderverdeeld in twee subgroepen: 13 (68%) Cambodja veteranen met een homogene distributie van de radiofarmaceutische stof Tc-99m-HMPAO in de grijze stof, en zes (32%) Cambodja veteranen met een perfusiedefect (n=1) of met een irregulaire opname van Tc-99m-HMPAO in de cortex (n=5). Degenen met een abnormale SPECT van de hersenen hadden geen ernstigere klachten (totaal aantal klachten, ernst van de moeheid, beperkingen in het dagelijks leven, depressie en psychisch onwelbevinden). Vandaar dat wij grote twijfels hebben of deze bevindingen wel klinisch relevant zijn. In slechts één onderzoek verricht bij veteranen met Golfoorlog gerelateerde klachten werd perfusieSPECT van de hersenen verricht20. Volgens dit onderzoek bestaan er geen additionele afwijkingen op de SPECT beelden ten opzichte van MRI onderzoek van de hersenen, waarbij zij bij evenveel veteranen met klachten als bij controles aspecifieke afwijkingen vonden in verschillende hersenregio’s. Een precieze beschrijving of een kwantitatieve analyse van de SPECT beelden werd door deze onderzoekers echter niet gegeven. Beeldvorming door middel van SPECT verschaft dus geen objectieve maat voor de ernst van de klachten van Cambodja veteranen. Infecties tijdens oorlogshandelingen waren voorheen een belangrijke oorzaak voor morbiditeit van militair personeel. Dit heeft geleid tot de hypothese dat een voorbijgaande of persisterende infectie de oorzaak van ‘veterans syndrome’ is. Aangezien moeheid, diarree en koorts vaak voorkomen bij infecties en vaak gerapporteerd worden door degenen die lijden aan ‘veterans syndrome’, wordt een infectieuze etiologie van deze syndromen vaak verondersteld. Een infectieuze etiologie is ook bij Golfoorlog gerelateerde klachten vaak geopperd30-35. Daarom werd door ons een studie verricht naar de rol van Hantavirus, Lymphocyte choriomeningitis virus (LCMV), Borna disease virus (BDV), Dengue virus, Borrelia (B.) burgdorferi, Mycoplasma species, Rickettsiae species en hepatitis C virus (HCV) op de klachten van Cambodja veteranen. Niemand van de zelfgeselecteerde Cambodja veteranen en hun controles had een infectie doorgemaakt met LCMV, BDV, Mycoplasma species en hepatitis C virus. Het percentage met IgG antistoffen tegen B. burgdorferi, tegen Dengue virus en tegen tenminste één van de onderzochte Rickettsiae species (Rickettsia (R.) conorii, R. prowazekii, R. tutsugamushi) was niet significant verschillend van het percentage bij militaire controles. In de grotere groep van symptomatische Nederlandse Cambodja veteranen had een lager percentage - niet significant verschillend van de militaire controles IgG antistoffen tegen één van deze drie micro-organismen. Indien een Cambodja veteraan IgG antistoffen heeft tegen één van deze micro-organismen, wil dat niet zeggen dat die infectie de huidige klachten geïnitieerd heeft. Dit wordt ondersteund door het feit dat volgens de ziektegeschiedenis slechts bij 21% van de 84
zelfgeselecteerde Cambodja veteranen en bij 11% van de symptomatische veteranen een infectie waarschijnlijk het beginpunt van de klachten was. Ook in voorgaand onderzoek werd een infectie niet als de enige verklaring voor aan de Golfoorlog gerelateerde klachten gevonden15,36-38. Rook & Zumla hebben de hypothese geponeerd dat de klachten van Golfoorlog veteranen het gevolg zijn van een verschuiving in de cytokinenbalans naar een T-helper 2 (Th2) lymfocyten profiel39. Deze verschuiving zou leiden tot stemmingsveranderingen, depressie, toegenomen allergische reacties en een hogere concentratie aan antistoffen tegen Epstein-Barr virus. Volgens de auteurs zijn deze kenmerken aanwezig bij CVS patiënten. Zij beschouwen Golfoorlog gerelateerde klachten als een speciale vorm van CVS, waarbij meerdere Th2-inducerende vaccinaties gegeven zijn onder stressvolle omstandigheden. Wij hebben de cytokinenbalans, maar ook de lymfocytensubpopulaties en pro-inflammatoire cytokinen (IL-1β, IL-1ra, TNF-α) van 21 zelfgeselecteerde Cambodja veteranen onderzocht40. Zoals bekend uit voorgaand immunologisch onderzoek bij CVS41, is de selectie van de controlegroep erg belangrijk om de bevindingen op waarde te kunnen schatten. Vandaar dat wij hebben gekozen voor controles bij 21 gezonde militairen die overeenkwamen qua leeftijd, geslacht, rang en krijgsmachtdeel tijdens UNTAC en zo mogelijk woonomgeving in Nederland. Er bestond geen significant verschil in IL-4 and IFN-γ producerende Th cellen en circulerende concentratie alsmede productie na PHAstimulatie van IL-10 and IFN-γ. Tevens was er geen verschil tussen beide groepen wat betreft de lymfocytensubpopulaties en concentratie pro-inflammatoire cytokinen. Wij konden dus bij de zelfgeselecteerde veteranen geen verschuiving in de cytokinenbalans naar een Th2 profiel vinden; zo ook vonden wij deze verschuiving niet bij Cambodja veteranen die voldeden aan de criteria voor symptomatische veteraan3. Dit is dus een weerlegging van de hypothese van Rook & Zumla39. In een recent Amerikaans onderzoek werd een dergelijke Th2 profiel ook niet gevonden bij Golfoorlog veteranen met CVS42. Cambodja veteranen waren echter meer dan vijf jaar voorafgaande aan de testen uitgezonden geweest naar Cambodja. Het is dus mogelijk dat een verschuiving in de cytokinenbalans een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van de klachten. Immunologisch onderzoek voorafgaande en na een uitzending of een oorlog is aangewezen. Niettemin, de huidige klachten kunnen niet worden verklaard door een veranderde Th-respons. Inspanningsonderzoek van symptomatische militairen is relatief zeldzaam en is niet uitgevoerd in een gecontroleerde opzet. Alleen geselecteerde Golfoorlog veteranen met pulmonale klachten zijn onderzocht43,44. Wij bestudeerden de lichamelijke conditie en het bereiken van de fysiologische criteria voor maximale inspanning tijdens een maximale inspanningstest bij 30 symptomatische Cambodja veteranen en 30 militaire controles3,45. De lichamelijke conditie van de symptomatische Cambodja veteranen was significant lager dan die van de controles, maar met een grote spreiding en aanzienlijke overlap van de lichamelijke conditie. Symptomatische Cambodja veteranen hadden 85
een significant hogere hartfrequentie in de dagen voor en na het inspanningsonderzoek dan de militaire controles. Cardiovasculaire deconditionering, veroorzaakt door lichamelijke inactiviteit, kan een verklaring zijn voor de hoger hartfrequentie. Dit wordt ondersteund door het feit dat symptomatische Cambodja veteranen een lagere conditie hadden met een negatieve correlatie tussen de lichamelijke conditie en de hartfrequentie in rust. Daarnaast hadden symptomatische Cambodja veteranen een lager geregistreerde lichamelijke activiteit dan gezonde Cambodja veteranen, hoewel ze niet lichamelijk inactief waren45. Concluderend, symptomatische Cambodja veteranen hebben een significant lagere lichamelijke conditie en een hogere hartfrequentie, welke veroorzaakt kan zijn door cardiovasculaire deconditionering. Meer onderzoeken zijn nodig om het exacte mechanisme op te helderen. Epiloog Militairen zullen in de toekomst uitgezonden worden en een aanzienlijk deel van hen zal met onverklaarde klachten terugkeren. De meest frequent aanwezige klacht is chronische moeheid. ‘Veterans syndrome’ vertoont grote overeenkomsten met CVS. Wij denken echter dat deze syndromen niet hetzelfde zijn, met name vanwege het geslachtsverschil tussen de twee groepen: CVS patiënten zijn vooral vrouwen, symptomatische veteranen vooral mannen. Bij het wetenschappelijk onderzoek naar de etiologie van ‘veterans syndromes’ is het echter zeer nuttig om een parallel tussen CVS en ‘veterans syndromes’ te trekken. In figuur 1 staat een model over de mogelijke pathogenese van ‘veterans syndromes’. Zoals in CVS worden de pathogenetische factoren onderverdeeld in die factoren die de huidige klachten initiëren en die factoren die de klachten in stand houden. De initiërende factoren kunnen somatische en psychologische factoren zijn. Het is waarschijnlijk dat een combinatie van zulke factoren een rol speelt. Het is zelfs mogelijk dat dergelijke factoren variëren, zelfs binnen een groep van symptomatische veteranen. Een dergelijke mogelijkheid maakt onderzoek in dit gebied moeilijker. Een overzicht van de psychologische initiërende factoren vindt u in het proefschrift van De Vries46. Somatische initiërende factoren kunnen zijn: meerdere vaccinaties (toegediend onder stressvolle omstandigMedicatie Toxine
Klimaat & omgeving
Traumatische ervaring
Infectie
Stress
Vaccinatie
INITIATIE VAN KLACHTEN [ontregeling van homeostase]
Somatische factoren
Psychologische factoren PERSISTEREN VAN KLACHTEN
Cardiovasculaire deconditionering
Figuur 1. Model voor de pathogenese van ‘veterans syndrome’. Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
heden), geneesmiddelengebruik (bijvoorbeeld mefloquine), infecties, toxische stoffen, klimaat en omgevingsfactoren. In ons onderzoek werden geen argumenten gevonden voor een belangrijke rol voor mefloquinegebruik en vaccinaties bij de huidige klachten van Nederlandse Cambodja veteranen. Vanwege het retrospectieve opzet van de studie is het echter moeilijk om dit betrouwbaar te onderzoeken en het kan niet worden uitgesloten dat mefloquine en vaccinaties bijgedragen hebben aan het ontstaan van de klachten. Op eenzelfde manier vonden wij geen bewijs dat een infectie een rol speelt in de pathogenese van klachten van de meeste Cambodja veteranen. Bij sommigen lijkt een infectie echter wel het startpunt van hun klachten geweest te zijn. Blijkens een niet in dit proefschrift opgenomen door ons uitgevoerd onderzoek kan ook het insectenbestrijdingsmiddel DEET een dergelijke rol spelen. De hierboven genoemde factoren kunnen een verandering veroorzaken (bijvoorbeeld op neurotransmitterniveau) en vervolgens blijft deze verandering bestaan onder invloed van instandhoudende factoren. In dit proefschrift waren wij niet in staat om somatische instandhoudende factoren te vinden, maar dat wil niet zeggen dat ze niet bestaan. Bij onderzoek naar CVS zijn verschillende psychologische instandhoudende factoren gevonden welke momenteel worden onderzocht. Een beschrijving van deze factoren ligt buiten het kader van dit proefschrift, maar worden wel beschreven in het proefschrift van De Vries46. De onderzoeken beschreven in dit proefschrift waren alle retrospectief en daarom onderhevig aan beperkingen. Men is als onderzoeker aangewezen op subjectieve herinneringen van de te onderzoeken personen. De resultaten kunnen daarbij vertekend zijn door de neiging klachten aan bepaalde factoren toe te schrijven gevoed door de publiciteit. Tevens is het van belang dat er een tijdspanne van meer dan vijf jaar bestond tussen UNTAC en de door ons verrichte onderzoeken. In de toekomst zou prospectief longitudinaal onderzoek voor, tijdens en na een uitzending verricht moeten worden. Deze onderzoeken zouden gericht moeten zijn op de hierboven vermelde factoren die de huidige klachten initiëren en op het ontdekken van tot nu toe onbekende etiologische mechanismen bij symptomatische veteranen. Noodzakelijke onderwerpen voor prospectief gecontroleerd onderzoek zouden moeten zijn de invloed van mefloquine, vaccinaties, infecties op het initiëren van de klachten bij veteranen. Het is een uitdaging om op te helderen of vaccinaties toegediend onder stressvolle omstandigheden leiden tot een verschuiving van het T-helper profiel tijdens of na een uitzending. Of verschillende vaccins verschillen in de mogelijkheid om dit te bewerkstelligen is een volgend belangrijke vraag. Ook is het belangrijk te onderzoeken of een oorlog of uitzending leidt tot een afname van de lichamelijke conditie en toename van de hartfrequentie. Een alternatief is dat degenen die klachten ontwikkelen na de uitzending al een minder goede lichamelijke conditie hebben voorafgaande aan de uitzending.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
De selectie van patiënten en het aanwenden van een goed gematchte controlegroep is erg belangrijk. Volgens Gray et al.47 bestaan er verschillen in de kenmerken van zelfgeselecteerde en andere Golfoorlog veteranen. Wij vonden ook verschillen: de zelfgeselecteerde groep had meer neurologische afwijkingen en een grotere prevalentie van seropositiviteit voor een aantal micro-organismen. De zelfgeselecteerde Cambodja veteranen waren veteranen die leden aan onverklaarde klachten en die zich georganiseerd hadden tot een actiegroep (‘groep van 27’). Dit kan betekenen dat ze meer aangedaan waren en dat ze meer actie ondernamen. De niet-zelfgeselecteerde symptomatische Nederlandse Cambodja veteranen moesten voldoen aan de strikte criteria beschreven door De Vries et al.6 waarbij gebruik gemaakt werd van de gevalideerde vragenlijst CIS.7 De laatste groep werd initieel door ons benaderd voor deelname aan het onderzoek. Zoals in voorgaand onderzoek van onze onderzoeksgroep7,18,48-50 hebben we de controlegroep zorgvuldig gekozen: gezonde veteranen die ook deelgenomen hadden aan de vredesmissie naar Cambodja en gematcht waren voor leeftijd, geslacht, rang en krijgsmachtdeel tijdens de uitzending en zo mogelijk woonomgeving in Nederland. Door dit te doen hebben wij gecorrigeerd voor storende effecten zoals duur en stress van het reizen naar ons ziekenhuis, infecties in de woonomgeving en onbekende effecten (bijvoorbeeld vervuiling in de leefomgeving). Het belang van zorgvuldig gematchte controles wordt ondersteund door de observatie dat militairen een betere lichamelijke conditie blijken te hebben dan burgers51,52. Een belangrijke vraag is wat de beste medische benadering is van militairen met klachten na een oorlog of een vredesmissie. Indien een (ex-)militair zich presenteert met persisterende klachten (zoals moeheid, hoofdpijn, kortademigheid, concentratieverlies, vergeetachtigheid en slaapproblemen) dienen door middel van lichamelijke onderzoek en laboratoriumonderzoek andere ziekten uitgesloten worden. Ongericht serologisch onderzoek heeft daarbij weinig nut. Als een infectie als initiërende factor vermoed wordt, dient gericht serologisch onderzoek te worden uitgevoerd. Hoewel wij vonden dat symptomatische veteranen als groep een lagere lichamelijke conditie hebben, dient inspanningsonderzoek niet als diagnosticum gebruikt te worden aangezien er wat betreft deze conditie een wijde interindividuele spreiding en aanzienlijke overlap bestond tussen symptomatische en gezonde veteranen. Aandacht dient geschonken te worden aan factoren die gerelateerd zijn aan een hogere mate van moeheid bij symptomatische veteranen6 en aan factoren die predisponeren aan het instandhouden van de klachten8,46. Ook dient aandacht geschonken te worden aan de psychologische factoren (bijvoorbeeld self-efficacy of gevoel controle over de klachten te hebben) die geassocieerd zijn met het instandhouden van klachten bij symptomatische veteranen8,46. Bij deze samenvatting behoort een literatuurlijst die op aanvraag bij de auteur verkrijgbaar is.
86
Publicaties
Sint Joseph onderzoek in andere tijdschriften Deze rubriek is samengesteld uit artikelen die aan de redactie zijn toegezonden door medewerkers van het Sint Joseph Ziekenhuis. Deze artikelen verschenen in andere tijdschriften dan het Medisch Journaal. De redactie behoudt zich het recht voor om per artikel steeds een kleine samenvatting van de inhoud te vermelden. Onderstaand overzicht betreft artikelen verschenen in de tweede helft van 2001.
Organisatie van cursorisch fellowonderwijs in de Nederlandse opleidingsklinieken voor Intensive Care Geneeskunde van Akkeren JP, Wester JPJ, Girbes ARJ, Thijs LG.
CONCLUSIE: De hemodynamische veranderingen waren minder ernstig en er was een lagere incidentie van hartspierischemie gedurende aorta-stentplaatsing dan gedurende open herstel. Verder onderzoek is noodzakelijk om aan te tonen of dit de operatiemortaliteit zal doen dalen.
NVIC Monitor 2001; 5: 20-23 Middels diverse interviews en een landelijke enquête gericht aan alle specialisten dan wel bijna-specialisten in opleiding tot intensivist (fellows), hun opleiders en de op de afdelingen werkzame stafleden, werd geïnventariseerd hoe lokaal in de 6 opleidingsziekenhuizen de theoretische scholing tot intensivist gestalte heeft gekregen en hoe de kwaliteit daarvan werd ervaren. Bedoeling hiervan was te komen tot een uitwisseling van ervaringen met cursorisch onderwijs voor intensivisten in spé, om zodoende elkaar de mogelijkheden te bieden dit onderwijs waar nodig te verbeteren. Er (b)leken verschillende methodes gehanteerd te worden die in het artikel worden beschreven. Meest opvallend was dat in sommige (d.w.z. 2-3) klinieken de kwaliteit en zelfs het bestaan van dergelijk onderwijs door de fellows en opleiders zéér verschillend werd ervaren. Dit fenomeen werd met de desbetreffende opleiders besproken. Van publicatie van deze laatste gegevens werd afgezien om deze ziekenhuizen geen slechte naam te bezorgen en de mogelijkheden te bieden voor verbetering.
Randomized study comparing cardiac response in endovascular and open abdominal aortic aneurysm repair Cuypers PW, Gardien M, Buth J, Peels CH, Charbon JA, Hop WC. Br J Surg 2001; 88:1059-1065 Het doel van het onderzoek was in een gerandomiseerde studie cardiale respons en ongewenste cardiale events te vergelijken, gedurende en na endovasculair en open herstel van het abdominale aneurysma aorta. METHODE: 76 patiënten, die geschikt waren voor endovasculaire stentplaatsing en in voldoende conditie waren om open chirurgie te ondergaan, werden gerandomiseerd voor een stentgraft (57 patiënten) of voor een open herstel (19 patiënten). Hemodynamische parameters werden interoperatief bepaald voor, gedurende en na afsluiten van de aorta (klem of ballon). Cardiale ischemie werd geïdentificeerd met behulp van ECG en transoesofageale echocardiografie (TEE). Na de operatie werden de cardiale complicaties gediagnostiseerd d.m.v. klinische observatie, ECG op verschillende tijdstippen, echocardiografie en cardiale enzymen. RESULTATEN: na aorta-afsluiting werd een grotere daling in de systemische vasculaire weerstand gezien bij open chirurgie dan bij het plaatsen van een stentgraft. De stroke work index, als een directe maat van de hartspierfunctie, liet een daling zien t.o.v. de uitgangswaarde gedurende open herstel en een toename t.o.v. de uitgangswaarde bij aorta-stentplaatsing gedurende afsluiting van de aorta en erna. Het vòòrkomen van postoperatieve klinische cardiale complicaties was vergelijkbaar binnen de twee studiegroepen. Echter, myocardiale ischemie gemeten aan de hand van ECG en TEE werd vaker gezien in de open groep (10 van de 19 versus 15 van 57 patiënten; P=0.05).
87
Supraventricular escape rhythms during transient episodes of bradycardia in preterm infants Andriessen P, Koolen AMP, Bastin FH, Lafeber HN, Meijler FL Cardiol Young 2001; 11: 626-631 In een observationele studie bij 19 spontaan ademende preterm geboren kinderen (gemiddelde zwangerschapsduur 29.2 + 1.9 weken en geboortegewicht 1154 + 264 gram) werd tijdens perioden van apneus en bradycardieën (een veel voorkomend verschijnsel bij preterm geboren kinderen) het vóórkomen van supraventriculair escape ritme (sinusbradycardie; atriaal ritme; atrioventriculair nodaal ritme) bestudeerd. Escape ritmen werden geclassificeerd op basis van de P-golf configuratie, P-as en P-QRS relatie. Een bradycardie werd gedefinieerd als een daling in hartfrequentie van 25% of meer t.o.v. de baseline met een duur van tenminste 3 R-R intervallen. Bij 11 van de 19 kinderen werden 60 kortdurende perioden (mediaan 14 R-R intervallen; spreiding 3-77) van bradycardieën geconstateerd tijdens de totale observatieperiode van 48 uur. In eenderde van de gevallen ontstonden tijdens deze perioden escape ritmen (atriaal ritme 22% en atrioventriculair ritme 10%). In tweederde deel van de gevallen bleef het sinusritme behouden. Het ontstaan van diverse escape ritmen is dus een veel voorkomend verschijnsel en hangt mogelijk samen met de onrijpheid van het prikkelvormend en geleidend systeem van het hart bij preterm geboren kinderen.
MRI laesies door perinatale cerebrale hypoxie-ischemie bij de a terme pasgeborene Buijs J, Derksen OS, van Pul C Tijdschrift voor Kindergeneeskunde 2001; 69 suppl 2: 2-3 Met MRI kan hypoxisch-ischemische hersenschade beter aangetoond worden dan met CT of ultrageluid onderzoek. Bij 23 pasgeborenen met perinatale hypoxie-ischemie werd mogelijke hersenschade (hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE)) met MRI onderzocht. Er werd onderscheid gemaakt tussen milde en matig-ernstige hypoxie-ischemie. Specifiek werd gekeken naar schade in de hersenschors, de witte stof en de basale kernen en thalamus. Resultaten: er waren 16 pasgeborenen met milde HIE, hiervan hadden 10 een afwijkende MRI met vooral hemorragisch-ischemische infarcten van de witte stof. Bij 7 pasgeborenen bestond matig-ernstige HIE. Hiervan hadden 5 een afwijkende MRI met vooral beschadiging van hersenschors en basale kernen. Conclusie: hemorragische en ischemische witte stof laesies komen relatief frequent voor bij milde HIE. Bij matig-ernstige HIE zijn vooral de oppervlakkige en diepe grijze stof en kernen aangedaan.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
Diffusion-weighted MRI in perinatal hypoxic ischemic cerebral lesions Buijs J, Derksen OS, van Pul C J Perinat Med 2001; 29 suppl 1: 476-477 Diffusie-gewogen MRI geeft informatie over de vrije moleculaire beweging van water. Deze beweging is afhankelijk van de weefselstructuur en verandert o.a. bij ischemie. Ook bloed kan veranderingen van de diffusie veroorzaken door lokale magneetveldveranderingen door het hemoglobine. De Apparent Diffusion Coefficient (ADC) is een kwantitatieve maat voor de diffusie. Bij 7 pasgeborenen met cerebrale (hemorragisch)-ischemische infarcten t.g.v. perinatale hypoxie-ischemie werd de diffusie in de infarcten van de witte stof en de basale kernen onderzocht en vergeleken met contralaterale normale hersengebieden. Conclusie: de ADC was in de infarcten significant verlaagd t.o.v. de ADC in het contralaterale normale weefsel (verlaging van 20 – 51%), waarschijnlijk op basis van cytotoxisch oedeem. Er was geen verschil in ADC verlaging tussen ischemische en hemorragische infarcten. De invloed van bloed op de ADC meting kan met deze methode niet zichtbaar gemaakt worden.
Editorial commentary on ‘Tolerance to high dose transdermal fentanyl in a patient with neuropathic pain, a case report. ‘ Dellemijn P.L.I. European Journal of Pain 2001; 5: 329-330 Toediening van hoge doseringen fentanyl kan na eliminatie van de pijn als complicatie van een invasieve anesthesiologische procedure, i.e. percutane chordotomie, leiden tot een acute ademstilstand. De ineffectiviteit van een hoge dosis fentanyl bij een maligne plexopathie impliceert niet alleen ineffectiviteit bij neuropathische pijn, doch ook bij nociceptieve pijn. De conclusies over de ineffectiviteit van opioïden houdt in dat er een individuele dosistitratie heeft plaatsgevonden tot maximale pijnstilling of het optreden van ongewenste bijwerkingen. Dit suggereert dat het opioïd de receptor heeft bereikt. Tolerantie impliceert een initieel analgetisch effect, waarna verhoging van de dosering tot hetzelfde analgetisch effect leidt, zonder dat er sprake is van klinische progressie van de aandoening. Tolerantie voor het analgetisch effect van opioïden bij de behandeling van pijn door kanker is geen relevant klinisch probleem.
Opioids in non-cancer pain: a life-time sentence? P.L.I. Dellemijn European Journal of Pain 2001: 5; 333-339 Terughoudendheid in de toediening van sterke opioïden bij chronische benigne pijn komt voort uit angst voor bijwerkingen, lichamelijke afhankelijkheid, verslaving en tolerantie. Gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat opioïden effectief zijn bij nociceptieve en neuropathische pijn. De aanzienlijke variabiliteit in respons op opioïden is afhankelijk van het type pijn, type opioïd, de toedieningsweg, follow-up periode, therapietrouw en tolerantie voor bijwerkingen. Vijf patiënten met nociceptieve pijn (diabetisch ulcus, osteoporotische wervelfractuur, spondylitis ankylopoëtica) en neuropathische pijn met een nociceptieve component (radiculaire pijn bij een hernia nuclei pulposi, herpes zoster) werden gedurende 6 weken tot 6 maanden behandeld met een sterk opioïd. Na afbouwen van de dosis en staken van de behandeling werden geen onthoudingsymptomen of verslavingsgedrag waargenomen. Concluderend kunnen sterke opioïden effectieve pijnstilling geven bij geselecteerde patiënten met nociceptieve en neuropathische niet-kanker pijn. De behandeling kan vaak tijdelijk zijn en gemakkelijk gestopt worden na spontane pijnvermindering zonder onthoudingssymptomen of verslavingsgedrag. Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
Decreased immunoglobulin class switching in Nijmegen breakage syndrome due to the DNA repair defect van Engelen BGM, Hiel JAP, Gabreels FJM, van den Heuvel LPWJ, van Gent DC, Weemaes CMR Hum Immunol 2001; 62:1324-1327 Nijmegen breuk syndroom (NBS) is een zeldzame autosomaal recessieve DNA repair ziekte gekenmerkt door microcefalie, humorale en cellulaire immuunstoornissen, overgevoeligheid voor röntgenstraling, chromosomale instabiliteit en predispositie voor kanker. Het gen, NBS1, verantwoordelijk voor de ziekte is gelegen op chromosoom 8q21. We deden immunologisch onderzoek bij 74 NBS patiënten en vonden relatief normale IgM concentraties bij verlaagde IgG en IgA concentraties. Bovendien was er een significante relatie tussen lage IgA en lage IgG concentraties. Deze gegevens zijn compatibel met een gestoorde ‘class switching’ in NBS en kunnen mogelijk worden verklaard door een rol van het NBS1 eiwit in DNA repair, signaal transductie, celcyclus regulatie of apoptosis.
Paraneoplastic cerebellar degeneration: neurological symptoms pointing to occult ovarian cancer Geomini PM, Dellemijn PL, Bremer GL Gynecol Obstet Invest. 2001; 52: 145-146 Paraneoplastische cerebellaire degeneratie met de aanwezigheid van Anti-Yo antilichamen is een zeldzame, invaliderende ziekte die kan duiden op de aanwezigheid van een occult ovariumcarcinoom. De symptomen zijn ataxie van romp en ledematen, dysartrie, dysfagie, nystagmus, vertigo en diplopie. De pathogenese van paraneoplastische neurologische syndromen is onbekend. De behandelingsresultaten van het neurologisch ziektebeeld zijn teleurstellend en dit bepaald grotendeels de prognose. Deze casus illustreert hoe neurologische symptomen kunnen leiden tot het ontdekken van een occult ovariumcarcinoom.
Endometriose en subfertiliteit Chirurgische laparoscopie: believers en non-believers Koks C.A.M., Hoek A Fertiliteit in de praktijk 2001; 3: 4-5 Endometriose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van functionerend endometrium buiten de baarmoeder, bijvoorbeeld in de buikholte. Welke effecten minimale en milde vormen van endometriose kunnen hebben voor de fertiliteit is nog steeds een onderwerp van wetenschappelijk debat. Daarom is de vraag gerechtvaardigd of minimale endometriotische laesies die bij laparoscopisch onderzoek worden ontdekt wel of niet moeten worden verwijderd. Chirurgisch verwijderen zou, volgens gedegen onderzoek, te vertalen zijn in een verhoogde kans op zwangerschap, aldus A.Hoeks. C.Koks daarentegen stelt dat geen direct causaal verband bestaat tussen minimale en milde endometriose en verminderde vruchtbaarheid. Bovendien is de aandoening slecht te herkennen. Dan is chirurgisch behandelen toch overbodig.
Thyroid peroxidase antibodies during gestation are a marker for subsequent depression postpartum Kuijpens JL, Vader HL, Drexhage HA, Wiersinga WM, van Son MJ, Pop VJ Eur J Endocrinol 2001; 145: 579-584 Daar depressie vaak niet adequaat gediagnosticeerd wordt, zijn de auteurs op zoek naar merkstoffen voor depressie. Ze onderzochten of de aanwezigheid van thyroperoxidase antistoffen (TPO-Ab) in de zwangerschap beschouwd kan worden als een marker voor het optreden van depressie in het eerste jaar postpartum. Een cohort van 310 vrouwen werd onderzocht. Geconcludeerd werd, dat de aanwezigheid van TPO-Ab in het serum van de zwangere geassocieerd is met het optreden van een depressie in de postpartale periode.
88
