LÉČBA DIABETES MELLITUS

LÉČBA DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS  Diabetes mellitus není jen

metabolická choroba, je to především choroba kardiovaskulární – cardiabetes  zejména to platí pro diabetes se

sníženou odpovědí tkání na insulin – diabetes II. typu

Diagnostická kriteria poruch metabolizmu glycidů glykémie nalačno

diabetes mellitus

7.0 mmol/l

5.6 mmol/l

vyšší glykemie nalačno

fyziol. stav

porucha tolerance glukózy

7.8 mmol/L

11.1 mmol/L

2 hod postprandiální glykemie

DIABETES MELLITUS  multifaktoriální onemocnění s výraznou

genetickou komponentou, charakterizované hyperglykémií a poruchou metabolismu  vyvolán absolutním nebo relativním

nedostatkem inzulínu → vzestup koncentrace glukózy v plazmě

 hraniční hodnoty diabetu: koncentrace

plasmatické glukózy 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle

Diabetes mellitus I. typu  destrukce beta-buněk

pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu

II. typu  rezistence k insulínu,

hladina insulinu normální či vyšší

 náhlý začátek

 plíživý začátek

 hubnutí, únava, polyurie

 zpravidla obezita

 vzácnější 7-8% diabetiků

 nejrozšířenější typ (90%)

 postihuje děti a jedince

 onemocnění středního a

do 35 let

vyššího věku

Diabetes mellitus 2. typu – „cardiabetes“  pacient umírá zejména na kardiovaskulární

postižení – na aterotrombózu či na mikrovaskulární postižení, méně často na renální selhání či jiné komplikace  „diabetes 2. typu je kardiovaskulární

onemocnění na podkladě poruchy regulace glycidů“  nutná intenzívní léčba RF aterogeneze

Prevalence diabetes mellitus nediagnostikovaný diabetes ~2-3% diagnostikovaný diabetes 1. typu ~0,3%

diagnostikovaný diabetes 2. typu ~5%

prediabetes ~10% vyšší glykemie nalačno porucha tolerance gluk.

výskyt v dospělé populaci (v %)

Diabetes a prediabetes – častý RF vývoje kardiovaskulárních onemocnění 100 80 60 40 20 0 HYPERTENZE

DYSLIPIDÉMIE

KOUŘENÍ

DIABETES a PREDIABETES

TYP l (insulin-dependentní DM)  dříve juvenilní diabetes

 absolutní nedostatek inzulinu  léze B-buněk Langerhansových ostrůvků

(obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) → infiltrace ostrůvků T-lymfocyty  prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a

inzulinu

TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM)  dříve stařecký diabetes (nástup v dospělosti)

 relativní nedostatek inzulinu  hladiny inzulinu můžou být normální, pod-

nebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu nebo je stav způsoben poklesem počtu inzulinových receptorů

 pacienti s T2DM mají často nadváhu  příčinou inzulinorezistence často obezita

abdominálního typu

INZULÍN

Inzulín - historie

DM – objevitel inzulínu Banting a Best • 1921 - objev inzulínu

• 1922 - léčba 1. pac. inzulínem • 1923 - léčba inzulínem v ČR

1923 – Bantingovi udělena Nobelova cena

INZULÍN  lidský insulin – nízkomolekulární protein  silně elektronegativní (vazba na positivně nabité

proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky)  2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK) spojené

2 disulfidickými můstky  preproinzulín → proinzulín → inzulín a C-peptid

(ukazatel endogenní sekrece insulinu)

 utilizace glukózy a metabolizmus tuků a bílkovin

(zejm. uskladnění živin)

Lidský inzulín 21 AMK

A-řetězec B- řetězec

30 AMK

monomery

dimery

Zn++ Zn++

hexamery

autoagregace v roztoku

Sekrece inzulínu -buňkami – role glukózy, K+ a Ca2+ vstup glukózy do β-buňky

sekrece inzulínu

glukózový transportér GLUT2 glukokináza

metabolizmus glukózy K+

ADP/ATP

sekreční granula inzulínu Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

K+ K+

kalciový kanál otevřen

ADP/ATP

K+

kaliový kanál (KATP) zavřen

Účinky inzulínu  hlavní hormon regulující látkový

metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni

 stimuluje anabolické a inhibuje katabolické

procesy  usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů

z potravy  akutní účinek inzulínu se projeví jako

hypoglykémie

Inzulín – mobilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb plazmatická membrána inzulínový receptor aktivace signální kaskády

intracelulární GLUT4

inzulín mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu

integrace GLUT4 do plazmat. membrány vstup glukózy do buňky via GLUT4 GLUT4 = glukózový transportér 4

Inzulínová analoga A-řetězec

lidský inzulín

B-řetězec

dimery a hexamery

Asp

Glu

Lys

Lys Pro Gly

aspart omezená autoagregace monomery v roztoku

glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku

lispro omezená autoagregace monomery v roztoku

glargine Arg Arg

solubilní při nízkém pH precipituje v neutr. pH aplikace s.c.

Profily analog lidského inzulínu aspart, glulisin, lispro 4–6 hod obyčejný 6–8 hod

plazmat. inzulin

lente 12–20 hod ultralente 18–24 hod

glargin 24 hod

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

hod

Profily analog lidského inzulínu – základní prametry přípravek

začátek

maximum

délka

působení

působení

působení

aspart, glulisin, lispro

~15 min

1–2 hod

4–6 hod

lidský obyč.

30–60 min

2–4 hod

6–8 hod

lidský – lente

2–4 hod

4–10 hod

12–20 hod

lidský ultralente

4–6 hod

8–16 hod

18–24 hod

glargin

2–4 hod

plochá křivka ~24 hod

Indikace léčby inzulínem  DM 1. typu  DM 2. typu – není dosaženo kompenzace

diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci

 u nemocných s renálním selháním  stavy s rizikem dekompenzace DM hypoglykemie

(v perioperačním období, těžší infekce,…)

 alergie na PAD  diabetes v graviditě

Fyziologický denní profil inzulinémie U/mL 100

S

O

V

1200

1800

80 60 40 20 0600

0800

čas

2400

0600

Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu lispro, glulisin či aspart

U/mL 100

S

O

V

glargine

80 60

fyziol. kolísání inzulinémie

40 20 0600

0800

1200

1800

čas

2400

0600

Nežádoucí účinky  hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem,

vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost)

parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění)  dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) – projevy

narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování)  hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku

glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

Aplikační formy

Inzulínové stříkačky  speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se

zatavenou jehlou  1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu  jednorázové použití  nejběžnější aplikace hlavně u dospělých

diabetiků  nižší cena

Diabetes mellitus 2. typu - závažný faktor kardiovaskulárního rizika

Význam inzulínové rezistence

Inzulínová rezistence a T2DM

 40% seniorů mají inzulínovou rezistenci

díky obezitě a pohybové inaktivitě  20% seniorů mají T2DM  8.5% dospělých mají T2DM  řada diabetiků v péči praktických lékařů

Distribuce viscerálního tuku u T2DM

- zásadní význam v etiologii inzulinorezistence

fyziol. stav

T2DM

Inzulínová rezistence u T2DM normální odpověď 100

80

pokles glukózy

60

inzulínová rezistence 40

20

0

plazmatický inzulín

Efekt inzulínové rezistence u T2DM obezita a inaktivita

stárnutí

léky

genetické vlivy INZULINOVÁ REZISTENCE T2DM

prostředí

metabol. sy hypertenze

dyslipidemie

ateroskleróza

Význam úbytku sekrece inzulínu a nadbytku glukagonu

Dysfunkce bb. ostrůvků pankreatu vede u T2DM k hyperglykémii Hypertrofie -bb.

 -bb.

inzulínová insuficienc +

–

nadbytek glukagonu +

hyperglykémie ↓utilizace glukózy

vyplavení glukózy

Diabetik má stejné KV riziko, jako nediabetik po překonaném IM

T2DM a překonaný IM ovlivní mortalitu stejně Myocardial Infarction Onset Study

San Antonio/Finland Heart Study

Adjusted Total Mortality After MI

Adjusted CV Mortality příhody na 100 osob/rok

riziko 3

shodné riziko

2.5 2

1.5

1.5

1

2.4

1.7

1.0

0.5 0

No MI

Prior MI

No diabetes n=1525

No MI

Prior MI

Diabetes n=396

8 7 6 5 4 3 2 1 0

7.3

shodné riziko 2.6

2.5

Prior MI

No MI

0.3 No MI

No diabetes n=1373

Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234; Mukamal KJ et al. Diabetes Care. 2001;24:1422-1427

Prior MI

Diabetes n=1059

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje výskyt KV příhod 4585 pacientů sledovaných 10 let 3

relat. riziko

2

2.5

2.4

9 to <10

10

1.9

1.8

1.3 1

1

0 <6

6 to <7

7 to <8

8 to <9

A1C (%) Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje riziko úmrtí až pětinásobně 4662 pacientů sledováno 4 roky

relativní riziko

6 5 4 3 2 1 0

5

5.0–5.4

5.5–6.9

normální

A1C (%) Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322:1-6

7

Mikrovaskulární a makrovaskulární postižení ateroskleróza drobných tepen – převaha obstruktivních lézí

ateroskleróza velkých tepen – převaha aterotrombotických lézí

Mikrovaskulární komplikace hyperglykémie oko

ledviny

retinopatie

nefropatie – mikroalbuminurie – makroalbuminurie

slepota

renální selhání smrt / invalidita

nervy neuropatie – periferní – autonomní amputace

Hyperglykemie zvyšuje výskyt zejména mikrovaskulárního postižení 60

A1C

50

5,5% 6,5% 7,5% 8,5% 9,5% 10,5%

40 30 20 10 0 IM

mikrovask. postižení

Makrovaskulární komplikace metabolické poškození velkých tepen + potenciace efektu RF

srdce

koronární postižení – IM – srd. selhání

mozek

cerebrovask. postižení – TIA – iktus – kognitivní poškození

končetiny

postižení perif. tepen – ulcerace – gangréna – amputace

Snížení komplikací T2DM s poklesem HbA1c o každé % snížení rizika s poklesem HbA1c o 1% je největší při postižení drobných tepen

N=3642

P <0.0001

P=0.035

P=0.021

P <0.0001

P <0.0001

19%

21%

0 37%

43%

14%

12%

16%

mikrovask.

ICHDK

IM

iktus

CHSS

15

30

45

postižení

katarakta

úmrtí pro T2DM

´podle Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405–412.

Terapeutický problém – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie

nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%)

glykemie

postprandiální hyperglykémie hyperglykemie nalačno fyziol. stav A1C ~ 4% 06:00

12:00

18:00

24:00

06:00

denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Farmakologické cíle léčby T2DM inkretiny - analoga GLP-1 zlepšují glukózo-dependentní sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku

inhibitory DPP-4 prodloužují akci GLP-1, stimulují sekreci inzulinu, tlumí sekreci glukagonu

glitazony (thiazolidindiony) zvyšují utilizaci glukózy ve skeletálním svalstvu a snižují lipolýzu v tuk. tkáni

sulfonylurea

zvyšuje sekreci inzulinu z -bb.

inhibitory -glukosidázy zpomalují vstřebávání glycidů

glinidy

zvyšují sekreci inzulinu z -bb

glykuretika - zvyšují odpad glukózy DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1;

Místo účinku antidiabetik

inzulinová rezistence

metformin

glitazony

dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu

nedostatečná sekrece inzulinu

(-bb. dysf.)

(β-bb. dysf.)

progresivní úbytek funkce β-bb.

sulfonylurea glinidy

?

analoga GLP-1, inhib. DPP-4

podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

Perorální antidiabetika (PAD)  inzulínové senzibilizátory

– biguanidy (metformin) – glitazony – thiazolidindiony (pioglitazon,…) – glitazary  inzulínová sekretagoga

– deriváty sulfonylurey (glimepirid,…)

– glinidy (repaglinid, nateglinid)rychlá, krátká  inkretiny a inhibitory DPP-4  léky snižující hyperglykemii

– inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza,…) – glykuretika - inhibice tubulární resorpce glukosy

glukóza v potravě glukoneogeneze

↑ MK

hyperglykemie glukosurie

↓ utilizace glukózy

↓ insulinu

glukóza v potravě glukoneogeneze

↓ metformin a glitazony

glukosurie

↑↓glykuretika

inhib. α-glukosidázy inkretiny

↑ MK

↓ glitazony

hyperglykemie ↓ utilizace glukózy ↓ insulinu

↑ sekretagoga (SU ,glinidy, inkretiny, DPP4-I)

↑ metformin a glitazony

INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY

BIGUANIDY Mechanismus účinku: - vstřebávání glukózy střevem

- inhibice glukoneogeneze v játrech - stimulace účinku inzulinu v cílových

tkáních - řada dalších (antioxidační, angioprotekční) Molekulární mechanismus je nejasný

biguanidy - metformin  výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL,

kardiologa a ostatích nediabetologů  nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků –

zlepšující prognózu  dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika

hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu bez metforminu glukóza inzulin

funkční GLUT-4

translokace na membránu

GLUT-4 syntéza de novo

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu s metforminem glukóza

inzulín

translokace

metformin

syntéza de novo

efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence

biguanidy - metformin  komplexní účinek – zvýšená utilizace glukózy

 zvýšení inzulinové senzitivity v játrech (snížení

glukoneogeneze i glykolýzy v játrech)  zvýšení inzulinové senzitivity v periferních tkáních

(zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni -  utilizace glukózy)  zpomalení resorpce glukózy ve střevě

 snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie

biguanidy - metformin  nežádoucí účinky:

- laktátová acidóza – vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma)

- GIT intolerance (přechodná)  kontraindikace: renální insuficience  vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou

(nefrotoxicita)

metformin – KV riziko pokles makrovaskulárních komplikací  IM

 až o 40%

 KV+

 až o 50%

 DM+

 až o 40%

 celková +

 o 10 až 35%

Metabolická paměť – snížení mortality/morbidity až po řadě let léčby či po jejím ukončení

metformin – snížení KV rizika IM

KV+

P=0.01

P=0.02 10

20

39%

incidence

15

8

50%

6 10

4 5

2

0

0

jiná PAD typu SU

metformin

jiná PAD typu SU

metformin UKPD st.

Thiazolidindiony (glitazony)

Thiazolidindiony (glitazony)  mechanismus účinku : senzibilizace

periferních receptorů vůči inzulínu

 selektivní stimulace peroxisomální receptorů γ (PPARγ –

aktivátor peroxysomových prolferačních receptorů) stimulujících utilizaci glycidů (zvýšením citlivosti k insulinu) a snižujících jejich ukládání (tlumí jaterní glukoneogenezi)

 jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

Thiazolidindiony (glitazony) PPARg agonisté O CH3

N

N

N O

- negat. vliv na KV mortalitu – stažen s trhu

O

Rosiglitazone O

Et N

N

O

pioglitazon

S O

Pioglitazone

rosiglitazon

S

- příznivý vliv na KV mortalitu

Rozdíl v účinku vysvětlován  účinkem na PPARγ v adipocytu či v parciálním agonismu pioglitazonu na PPARα – ovlivnění lipidogramu -  HDL,  LDL

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 bez glitazonu glukóza inzulin

translokace na membránu

syntéza de novo

funkční GLUT-4

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 zejm. v adipocytu s glitazonem glukóza

inzulín

translokace

glitazon

syntéza de novo

efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence

Efekt pioglitazonu na KV příhody úmrtí, IM, iktus -  o 18%

srdeční selhání  o 41%

Nepodávat pioglitazon u srd. selhání či  kontraktilitě LK

Pokles mortality po kombinaci inzulínových senzibilizátorů u T2DM jiná PAD(n = 6641) glitazony (n = 1273) metformin (n = 819) GLIT + MET (n = 139)

1.00

0.95

0.90

48% relativní pokles rizika

0.85

0.80 0

50

100

150

200

250

300

350

dny Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2005;28:1680-9.

Riziko IM a KV mortalita při léčbě rosiglitazonem IM malé studie

1.45; P=0.15 1.65; P=0.22

DREAM ADOPT

1.33; P=0.27

celkem

1.43 (1.03–1.98) P=0.03

KV+

2.40; P=0.02

malé studie

1.20; P=0.67

DREAM ADOPT

0.80; P=0.78

celkem

1.64 (0.98–2.74) P=0.06

0.5

1.0

2.0

4.0 Log odds ratio (95% CI)

podle Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

Thiazolidindiony (glitazony)  indikovány ke kontrole diabetu zejm. při

intoleranci či kontraindikaci metforminu  výhodné i v kombinaci s metforminem či

s ostatními PAD  dobrá tolerance, hypoglykemie je vzácná

 trend k retenci tekutin, pozor u nemocných

s městnavým srdečním selháním  dostupný jen pioglitazon

GLITAZARY

GLITAZARY Mechanismus účinku  Dualní agonisté PPARα/γ (aktivátor

peroxysomových proliferačních receptorů) – stimulují utilizaci glycidů (zvýšením citlivosti k insulinu) a

– snižují ukládání glycidů (tlumí jaterní glukoneogenezi)

 Antihyperglykemický a hypolipidemický

 Zvýšení HDL  Snížení krevního tlaku

GLITAZARY Indikace  Vysoká inzulinová rezistence  Hyperglykemie na lačno  Diabetická dyslipidemie  Obesita

GLITAZARY Pouze v klinickém zkoušení  muraglitazar – zvyšuje KV riziko  tesaglitazar – jaterní toxicita

 aleglitazar – slibné předběžné výsledky

INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA

Léčiva zvyšující uvolňování insulinu – insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící

glinidy - krátkodobé, rychle působící  inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend.

draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu  snížení glykemie, zejména postprandiální  není ovlivněna insulinorezistence

Deriváty sulfonylurey  mechanismus účinku: stimulace bazální i

postprandiální sekrece inzulínu v β-bb.  efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb.  zástupci:

- tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid,… - glimepirid (favorit ve skupině)  NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti  dávkování 1-2x denně

Sekrece inzulínu -buňkami – role derivátů sulfonylurey – inhib. KATP vstup glukózy do β-buňky

sekrece inzulínu

glukózový transportér GLUT2 glukokináza

metabolizmus glukózy K+

ADP/ATP

sekreční granula inzulínu Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

K+ K+

kalciový kanál otevřen

ADP/ATP

snížení hladiny kalia

K+

zvýšení hladiny kalcia kaliový kanál (KATP) zavřen → sekrece inzulínu

deriváty sulfonylurey

Efekt deriv. sulfonylurey a glimepiridu na kaliový kanál β-bb. (vazba na různé podj.) sulfonylureový rec.

deriv. sulfonylurey

K+

membrána  - bb.

140 kDa

65kDa KATP kanál

glimepirid

K+

• 65kDa podj. není v myokardu, je jen v kosterním svalu • bezpečnější efekt glimepiridu u  KV rizika

Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga  mechanismus účinku: stimulace sekrece inzulínu v závislosti na aktuální glykemii inhibicí ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu  poločas účinku 60-90 min, dávkování 3-4x/den  mohou být užity u renálního selhání

 hlavní zástupci:

repaglinid, nateglinid

 nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

Efekt glinidů na kaliový kanál β-bb. - vazba přímo na kaliový KATP kanál sulfonylureový rec. deriv. sulfonylurey

glinidy

K+

membrána  - bb.

140 kDa

65kDa KATP kanál

glimepirid

K+

INKRETINY

INKRETINY Intestinální hormony stimulující insulin  Glukagonu podobný peptid (GLP 1) - Glukagon-like peptid

 Insulinotropní polypeptid závislý na

glukose (GIP) - Glucose dependent insulinotropic polypeptide

 Cholecystokinin

Glukóza p.o. Glukóza i.v.

2.0

11

*

C-peptid (nmol/L)

Glykémie ve venózní plazmě (mmol/L)

Inkretinový efekt a rozdíl v odpovědi na p.o. vs i.v. aplikovanou glukózu

5.5

1.5

*

*

Inkretinový efekt

* *

1.0

*

*

0.5

0

0.0 01

2

60

120 čas (min)

180

01 02

60 120 čas (min)

Prům. ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = čas infuze glukózy. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

180

Inkretinový efekt je redukován u pacientů s diabetem 2. typu Diabetici 2. typu Glukóza i.v.

Inzulin (mU/L)

Kontrolní skupina 80

80

60

60

40

40

Glukóza p.o.

* * * * * * * *

20

* *

20

0

0 0

30

60 90 120 čas (min)

15 180 0

0

30

*P ≤.05 ve srovnání s příslušnými hodnotami po perorální zátěži. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.

60 90 120 150 180 čas (min)

GLP-1 fyziologické účinky: glukoregulační role inkretinů GLP-1 uvolněn po příjmu stravy

Navození pocitu sytosti a redukce chuti k jídlu Alfa buňky: ↓ Postprandiální sekrece glukagonu

Beta buňky: zvýšení glukózodependentní sekrece inzulinu

játra: ↓ Glukagon redukuje hepatální produkci glukózy žaludek: pomáhá regulovat evakuaci žaludku

Adaptováno dle Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; adaptováno dle Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; adaptováno dle Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Fyziologický efekt inkretinů   postprandiální sekrece inzulínu

  sekrece glukagonu   sekrece HCl a motility GIT

(zpomalení vyprazdnění žaludku)   sytosti a  příjmu potravy

 ? β-bb. protekce

INKRETINY Typ 2 diabetes  Sekrece GIP (Insulinotropní polypeptid závislý na glukose)

- normální

Sekrece GLP 1 podobný peptid) -

(Glukagonu

redukována

INKRETINOVÁ SKUPINA  INKRETINY - PŘÍMÉ

– GLP 1 (Glukagonu podobný peptid) – ANALOGA GLP 1  INHIBITORY DIPEPTIDYLPEPTIDÁZY 4 (IDPP-4)

INKRETINY  Inkretiny

GLP-1

 vylučovány postprandiálně buňkami střeva  stimulují sekreci insulinu, potlačují sekreci

glukagonu (stimul. transkripci mRNA pro inzulin)  působí pouze při hyperglykemii, ale ne při

normoglykemii – nízké riziko hypoglykemie

 inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci inkretinů

Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy

glukóza depend.

 inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP)

GIT

uvolnění inkretinů

zlepšení utilizace glukózy

pankreas

β-bb. α-bb.

kontrola glykémie

GLP-1 a GIP

enzym DPP-4 degraduje inkretiny

podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

 glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend.

snížení výdeje glukózy

Inkretiny GLP-1: Glucagon-Like Peptid-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K A K F L R I V E W G G GIP: Glucose-Dependent Insulinotropní Peptid A

E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q N K A F G D L K N V L D K W W Q K T Q I N H Y

Fyziologický efekt inkretinů   prandiální sekrece inzulínu

  sekrece glukagonu   sekrece HCl a motility GIT

(zpomalení vyprazdnění žaludku)   sytosti a  příjmu potravy

 ? β-bb. protekce

Analogy inkretinů 1) Stimulace inkretinových

receptorů

–

Exenatide, Liraglutid

2) Zpomalení inaktivace

Inkretinů - inaktivátory dipeptidyl peptidázy (DPP-IV)

– Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin

Exenatid – inkretin, analog GLP-1  syntetický 53% homolog lidského GLP-1

– ze slin ještěrky Gila monster

– relativně nákladná léčba – aplikace 2x denně s.c.

Liraglutid – inkretin, analog GLP-1  syntetický 97% homolog lidského GLP-1

– účinné a bezpečné antidiabetikum – proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie)

– kombinace s PAD (metformin, glitazony,…) – cenově nákladnější – aplikace 1x denně s.c.

Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy

glukóza depend.

exenatid liraglutid

 inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP)

GIT

uvolnění inkretinů

zlepšení utilizace glukózy

pankreas

β-bb. α-bb.

kontrola glykémie

GLP-1 a GIP

DPP-4

 glukagonu

degradační produkty

z α-bb. (GLP-1) glukóza depend.

podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

snížení výdeje glukózy

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I)  blokují degradaci přirozených inkretinů  zvyšují a prodlužují jejich aktivitu

 vildaliptin, sitagliptin, …  na rozdíl od analog inkretinů aplikovány

perorálně

Inhib. DPP-4 a kontrola glykémie příjem potravy

glukóza depend.

 inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP)

GIT

uvolnění inkretinů

zlepšení utilizace glukózy

pankreas

β-bb. α-bb.

kontrola glykémie

GLP-1 a GIP

DPP-4

 glukagonu

degradační produkty

z α-bb. (GLP-1) glukóza depend.

inhib. DPP-4 podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

snížení výdeje glukózy

Plocha ostrůvku (arbitrární jednotky X 104)

Exenatid zvětšil u diabetických myší velikost ostrůvků

Fyziol. roztok

Exendin-4

3

2 1 0 Fyziol. Exenatid roztok

Mean (SE). Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright © 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

LÉKY SNIŽUJÍCÍ

HYPERGLYKEMII zpomalení zvýšení

resorpce

vylučování

Inhibitory střevních glukosidáz  mechanismus účinku:

- inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosacharidy

- snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT  snižuje postprandiální glykémii, nenavodí

hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů  hlavní zástupce:

akarbóza – pseudosacharid

s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu  NÚ: plynatost, průjmy

Glykuretika - GLIFLOZINY  mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíkoglukosového kotransportéru-2 - SGLT2)

- snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest

GLIFLOZINY Mechanismus účinku  Inhibice reabsorbce glukosy v

ledinových tubulech

– Přímá inhibice kotransportéru SGLT 2 na sodíku závislý glukosový kotransportér  florizin, sergliflozin, remigliflozin

dapagliflozin – pouze klinické studie

Terapeutické cíle – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie

glykemie

nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) glinidy inhib. α-glukosidázy inkretiny (GLP1, DPP4-I) metformin glitazony

postprandiální hyperglykémie

hyperglykémie nalačno

sulfonylurea metformin glitazony

fyziol. stav A1C ~ 3-4% 06:00

12:00

18:00

24:00

06:00

denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Vliv PAD na hmotnost u T2DM •změna hmotnosti (kg)

•PAD

-3.8–0.5

•metformin -0.4–1.7

•SU

0.9–4.6

•glitazony

0.3–3.0

•glinidy 1,8–2.8

•inkretiny

-0.3–1.9

•metformin + SU

0.8–2.1

•metformin + glitazony -5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

Souběžně s léčbou diabetu intervenujeme též rizikové faktory aterotrombózy

Vliv antihypertenziv a hypolipidemik na inzulínovou rezistenci  blokády RAAS (ACE-I, sartany)

snižují insulinovou rezistenci  BKK – neovlivňují

 diuretika a betablokátory zvyšují

insulinovou rezistenci  statiny mírně zvyšují rezistenci

Děkuji za pozornost