Laboratóriumi diagnosztikai az endokrin kórképekben

Laboratóriumi diagnosztikai az endokrin kórképekben

Dr. Patócs Attila PhD. Laboratóriumvezető Semmelweis Egyetem Központi Izotóplaboratórium Tudományos munkatárs MTA-SE Molekuláris Medicina Kutatócsoport

Amiről szó lesz……..

- rövid áttekintés a különböző laboratórium módszerekről, ezek fejlődéséről -hormonmérések:

- immunometrikus módszerek: alapelve, hibaforrások, alkalmazása egy gyakorlati példán keresztül (csontmarkerek vizsgálata) - endokrin rendszer szerveződése - tengelyek menti szabályozás

- legfontosabb hormonok - alap és dinamikus tesztek

Endokrin betegségek felismerése és gondozása

• Gyakran jellegzetes anamnézis, tünetek, panaszok és külső jelek

• Gyakran tartós kezelés (gyógyulás után tartós megfigyelés) szükséges – Hormonhiány rendszerint végleges – Hormontúltermelés kiújulhat – Több endokrin szervet érintő betegségek • Krízis-állapotok alakulhatnak ki • Endokrin betegekben más betegségek

Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikája Hormonmérések alapvető megfontolások: Miből? Mikor? Mennyit?

Vérből: - alap helyzet (reggeli, éhgyomri) DE - stimuláció után is (dinamikus tesztek)

Vizeletből: - általában gyűjtött (24 h) - kortizol és katekolaminok és metabolitja Nyálból: - szabad hormonok (kortizol, 17OHP) Mennyiség - a lehető legkevesebbet, de a méréshez elegendőt (gyermekek, kissúlyú újszülöttek)

Hormonmérések technológiai háttere

Hormonok mérése mikroanalitikai módszerekkel történik (10-6-10-8 mol/L de pl. TSH 10-15)

Alapelvei: 1. antitestkötésen alapuló immunanalitikai assay kompetitív nem-kompetitív

2. kromatográfiás (HPLC, GC) vizsgálatok 3. tömegspektrometria (MS)

Antitestkötésen alapuló immunanalitikai assay

Leggyakoribb eljárások Alapelv: antigén-antitest kötésen alapló reakció

Radio-immunoassay (RIA) Immunometrikus assay: kompetitív assay: jelölt antigén+antitest, a koncentráció fordítottan arányos a detektált jellel nem-kompetitív assay, „szendvics technika”: szilárd felülethez kötött specifikus antitest megköti a beteg mintájából származó hormont, majd kimosás és második jelölt antitest kötődik a már kialakult komplexhez. Alapfeltétel, hogy a vizsgálni kívánt hormonnak két antigén meghatározó doménje kell legyen.

Leggyakrabban használt mérési módszer

ElectroChemiLumineszcens ImmunoAssay (ECLIA)

AT

Ru(bipy)3 Elektróda

A vizsgált molekula

Fotonok kibocsájtása

Jelölt AT

Hormon laboratóriumi diagnosztikai módszerek, a kezdetektől napjainkig

Vizsgálati módszer

Első megjelenés

Radioimmunoassay

1956

Radioimmunometrikus assay

1967

Immunoradiometrikus szendvics módszer

1968

Kemilumineszcens assay

1971

Enzim kapcsolt immunosorbent assay

1971

Elektron spin rezonancia immunoassay

1975

Fluoreszcens polarizációs immunoassay

1979

Time resolved fluoroimmunoassay

1981

Tandem tömegspektrometria

1985

Elektrokemiluminenszcens assay

1991

Mikrochip kapilláris elektroforézis

1997

Microchannel array

2002

Szérum TSH vizsgálatok érzékenyége

Módszer

Érzékenység, SI egység

I. generációs immunoassay (IA)

0,6 -1,2 mU/l

II. generációs IA

0,05 - 0,15 mU/l

III. generációs IA

0,005 - 0,015 mU/l

IV. generációs IA

< 0,005 mU/l

A kortizol vizsgálatok alsó mérési határa

Módszer

Alsó mérési határ Konvencionális (SI) mértékegység

Fluorometria

1-10 mg/dl (276-524 nmol/l)

Enzim immunoassay

1 mg/dl (27,6 nmol/l)

Fluoreszcens polarizációs folyadék kromatográfia

80-500 ng/dl (2,2-13,8 nmol/l)

Nagy nyomású folyadék kromatográfia (HPLC)

50-110 ng/dl (1,38-3 nmol/l)

Radioimmunoassay

3-200 ng/dl (0,08-5,52 nmol/l)

Enzimhez kapcsolt immonszorbens vizsgálat (ELISA)

1 ng/dl (27,6 pmol/l)

Izotóp-hígításos gáz kromatográfia - tömeg spektrometria

10-30 pg/dl (0,276-0,828 pmol/l

Folyadék kromatográfia-tandem tömegspektrométer (LC-MS/MS)

15 pg/dl (0,414 pmol/l)

Immunanalitikai módszerek hibalehetőségei

1. A vizsgálni kívánt hormonból származó hibák: - csak immunológiailag aktív molekulák vizsgálhatóak - a vizsgált analit ellen endogén antitestek is képződhetnek pl.: autoanitestek (pajzsmirigy cc-ban a thyreoglobulin ellenes antitestek) - anitestek: monoklonális (nagy specificitás, de a szenzitivitás gyengébb lehet), poliklonális (nagy szenzitivitás, csökkent specificitás)

2. Mintagyűjtésből származó hibák 3. Módszerből származó hibák - jelölési hibák, a fluoreszcens v kemilumineszcens detektálást zavarhatják az endogén hormon szintek

- szabad hormon meghatározások esetén interakciók - nagy teljesítményű automatizált mérésből adódó hibák: rövid inkubálási idő, extrakció hiánya, standardizálási hibák, normál értékek kérdése

Beteg, mint hibaforrás

Fiziológiás állapotok, melyek befolyásolják a hormonvizsgálatokat:

- életkor - terhesség - mentruációs ciklus - alimentáris állapot - a vizsgált hormonok napszaki ritmusa - stresszhatás (pl. renin aktivitás, catecholaminok)

Különböző hormonok szekréciójának napszaki ritmusa

Csúcs-értékek reggel 8 óra körül, minimum-értékek éjfélkor

A GH elválasztás éjjel, alvás alatt emelkedik, (a délutáni emelkedett értékek szintén alvás alatt mért hormonszintek). A GH elválasztás pulzatilis jellege miatt a reggeli órákban egy alkalommal mért plasma GH szint diagnosztikus értéke kicsi.

Hormonlelet értékelése

• Beteg neme kora menstruációs státusza/terhesség • Módszer

módszertana referencia tartománya • Összevetés a korábbi mérésekkel (delta-check) • Összevetés egyéb hormonokkal, egyéb laboratóriumi paraméterekkel (pl. se. glükóz, se K, seNa, seCa) • Összevetés klinikai és más diagnosztikai eredményekkel

A csontanyagcsere vizsgálatának hagyományos módszerei

• • • • • •

szérum Ca szérum foszfát szérum alkalikus foszfatáz PTH D-vitamin DEXA

Vizeletben és vérben mérhető csontanyagcsere-termékek

VIZELET

VÉR

Serum osteocalcin

O S T E O B L A S T

+ K-vitamin

49

+ Calcitriol

49 43

1

1

1

36% 30% teljes N-mid fragmens

Többi fragmens

Serum -crosslaps

CSONT I-es típusú kollagén triplahélix

pyridinolin keresztkötés

Pyr, Dpyr, CTx, NTx, -crosslaps -izomerizált keresztkötések

A csont lebontása

Referencia tartomány jelentősége a hormonvizsgálatok során

Serum -crosslaps szint reggel éhgyomorra

Serum osteocalcin szint reggel éhgyomorra

0,8

40 35

Helyi kontroll

30 25

Nemzetközi kontroll

20 15

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

10

0,2

5

0,1

0

0

Prem.nők

Postm.nők

Férfiak

* = szignifikáns (p<0,05)

* *

Prem.nők Postm.nők

*

Férfiak

Részletes endokrinológia

Periféria

Centralis, központi egységek

Endokrin rendszer felépítése Centralis, központi egységek

Hypothalamusz Release-hormonok

Hypophysis Hypophysis hormonok

Periféria

Mellékvese

Pajzsmirigy

Mellékpajzsmirigy

Gonádok

Effektor hormonok

Célszervek (vegetatív idegrendszer, szív-érrendszer, máj, metabolizmus, csontrendszer, váz-izomrendszer)

Hormonális szabályozási tengelyek Adrenocorticotropin (ACTH)

Mellékvesekéreg

Thyroidea Stimuláló (TSH)

Pajzsmirigy

Aldoszteron Kortizol Androgének

T3, T4

Gonadotropinok (LH, FSH)

Prolactin (PRL)

Gonádok (here, petefészek)

Ösztrogének (-diol, triol) progeszteron

Növekedési hormon (GH)

Máj

IGF1

Hypophysis funkció laboratóriumi diagnosztikája

Hormontúltermelés szindrómák (hormontermelő daganatok) • GH-termelő hypophysis adenoma Akromegalia, gigantizmus (GH , IGF-I ) • Prolactin-termelő hypophysis adenoma (prolactinoma) Galactorrhoea-amenorrhoea szindróma (PRL , LH, FSH ) • ACTH-termelő hypophysis adenoma Cushing kór (ACTK , kortizol ) • TSH-termelő hypophysis adenoma TSH-túltermelés okozta hyperthyreosis (TSH , fT4 , fT3 ) Hormonhiányos állapotok diagnosztizálása • Panhypopituitarismus (minden hiányzik) • Izolált hormonhiány

Tanulságos eset 1.

48 éves nő mindkét kéz zsibbadás • Neurológia: carpal tunnel szindróma • Sebészet: műtét előtt endokrinológiai vizsgálat • Endokrinológia: struma normofunkcióval

3 hónappal később: orrfolyás • FOG: allergia, krónikus rhinitis, sinusitis, polypus sinus maxill.

Tanulságos eset • Anamnézis – – – –

Cipőméret 39-ről 42 Gyűrűit nem tudja viselni Erősen verejtékezik Menstruáció 1 éve nincs

• Hormonvizsgálatok – Szérum GH: 36 ng/ml (norm5), OGT során nem szupprimálható – Szérum IGF-1: 885 ng/ml (norm:  280) – Szérum prolactin: 4866 ng/ml (norm:  15) – Hypophysis-pajzsmirigy és hypophysis mellékvese tengely működés normális

Hypophysis daganatok klinikai tünetei

• Környező struktúrák kompressziója – fejfájás – chiasma opticum lézió (felfele terjedő daganat) – kettőslátás, ophthalmoplegia (oldal irányban terjedő) – nasalis liquorrhoea (lefele terjedő) – liquorkeringési zavar ill. agynyomás fokozódás tünetei (nagyméretű daganatok) – hypopituitarismus (diabetes insipidussal vagy anélkül)

Acromegalia Ok: növekedési hormon (GH) túltermelés (csontosodási vonalak záródása előtt: gigantizmus Incidencia: 3-4/1 millió/év Prevalencia: 55-69/1 millió lakos Férfi/nő arány: valószínűleg azonos Életkor: bármikor, de leggyakoribb a 4-5. évtizedben (gyorsan progrediáló, agresszív növekedésű, súlyos klinikai tünetekkel társuló eseték gyakran fiatal felnőttkorban) Tünetek kezdete és diagnózis közötti idő: 7-12 év Etiológia: 98%-ban hypophysis GH- termelő daganat 2%-ában GHRH-termelő daganat (hypothalamicus hamartoma, pancreas és bronchus carcinoma, medulláris pajzsmirigy carcinoma, carcinoid tumorok)

Acromegalia

Acromegalia • Felismerést fontossá teszi – betegek várható élethossza 10 évvel rövidebb – mortalitás a populációs átlag háromszorosa – eredményes kezelés esetén a mortalitás nem különbözik a populációs átlagtól

• Diagnosztika – – – –

random GH nem diagnosztikus értékű (pulzatilis elválasztás) leggyakrabban alkalmazott teszt: 75 g p os glukóz terhelés IGF-I (szűrésre, terápia hatásának követésére) egyéb tesztek (30 percenként 7-9x szérum GH meghatározás, 24 órán keresztül ismételt szérum GH meghatározás)

– hypophysis MRI

Híres emberek endokrin betegsége

Növekedési hormon, mint anti-aging hormon

USA adatok: • Google keresés: GH + anti-aging: 3 410 000 hivatkozás • GH éves forgalom a világon: 1,5-2,0 milliárd dollár – 30%-át nem a törzskönyvi indikációkra rendelik (off label use) – 100000 egyén nem a törzskönyvi indikációk alapján kapja – 30000 időskorú egyén ”anti-aging” indikáció alapján kapja

• GH-készítmények – Hormonpótlásra használt sc. injectiós készítmények ára: 800-1000 dollár/havi adag – Off label use: Ultimate HGH (étrend kiegészítő), Master GH (spray), Super GH ára 200-300 dollár/havi adag

Tanulságos klinikai eset 2.

• 28 éves nő, 15 hónapja szült – fő panaszok: galactorrhoea nem szűnik, menses nincs – fáradékony, gyenge, 10 kg-ot hízott – látása romlott

• Vizsgálatok (nőgyógyászati szakrendelés) – – – –

nőgyógyászati statusz normális plazma prolactin: 108 ng/ml (normális: <15); plazma LH, FSH és ösztradiol: alacsony szemészeti vizsgálat: V: 5/5, 5/5, Fundus: decolorált papillák, – T: 16, 14 Látótér: bal oldalon felső temporális, jobb oldalon felső és alsó temporális látótérkiesés – sella MRI – idegsebész konzilium

Hyperprolactinaemiák mechanismusa

Hyperprolactinaemia okai •

Hormon-termelő hypophysis daganatok – Prolactinoma – Acromegalia

•

Hypothalamus és hypophysis nyél laesiot okozó betegségek – – – – – – –

• •

Daganatok és cysták (craniopharyngeoma, Rathke-tasak cysta, meningeoma, stb.) Üres sella Infiltratív és gyulladásos betegségek Sugárkezelés Trauma Hypophysis nyél sérülés Műtét

Ectopiás prolactin-termelő daganatok (bronchus carcinoma) Egyéb endokrin és szisztémás betegségek, gyógyszerek – – – –

Primer hypothyreosis Polycystás ovarium szindróma Májcirrhosis, krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek

Hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek

•

• •

• • •

• • •

Dopamin receptor antagonisták – Phenothiazinok (chlorpromazin, levomepromazin, promethazin) – Butyrophenonok (haloperidol), Thioxanthenek (flupenthixol), Metoclopramid Dopamin szintézis gátlók – -methyldopa Catecholamin depletiot okozó szerek – Reserpin Opiátok – Cocain, morphin, methadon, heroin Histamin H1 és H2-receptor blockolók – Cyproheptadin, cimetidin, ranitidin Imipraminok – Amitryptilin, amoxapin Serotonin reuptake gátlók – Flooxetin Kálcium-receptor blockolók – Verapamil Hormonok – Oestrogének, antiandrogének, TRH

Módszertani problémák

• Hook-effektus – ”szendvics” módszer – megoldás: • minta hígítása

• Macroprolactin – ”big-big” prolactin – megoldás: • fehérje precipitálása

Cushing kór • Ok: hypophysis ACTH-termelő (leggyakrabban mikroadenoma) • Előfordulás:

adenoma

– incidencia: 2,4/millió/év – prevalencia: 39/millió – nőkben 3-8-szor (egyes adatok szerint 15-ször) gyakoribb, mint férfiakban. – bármely életkorban előfordulhat, de típusos életkor: 25-45. életév – összes endogén Cushing szindróma mintegy 70 %-a – exogén (iatrogén) Cushing szindróma lényegesen gyakoribb

Cushing kór klinikai tünetei rendszerint fokozatos lassú progresszió (ciklikus lefolyású is lehet) – hízás, kóros zsír-eloszlása – bőr vékony, sérülékeny, enyhén pigmentált, lilásvörös striák, acnék, nőkben hirsutismus – polyglobulia – proximális izomgyengeség – osteoporosis, gyakori csonttörés (gyermekekben növeke-dés elmaradás) – vesekövesség, hypertonia, diabetes mellitus, lipidanyagcsere zavar – nőkben menstruációs zavarok, amenorrhoea, infertilitás – infekció-hajlam – psychés eltérések

Cushing kór diagnózisa Hormonvizsgálatok döntőek Stratégia: 1. Hypercortisolismus bizonyítása 24 órás gyűjtött vizelet kortizol kis adag dexamethason teszt plazma kortizol napszaki ritmus nyál kortizol 2. Cushing szindróma egyes formáinak elkülönítése (leggyakoribb 3 ok: Cushing kór, ectopiás ACTHtúltermelés kortizol-termelő mellékvese daganat  plazma ACTH  nagy dózis dexamethason teszt  CRH teszt (vasopressin, desmopressin, metopyron teszt)  Kombinált tesztek (CRH + vasopressin)  Sinus petrosus inferior vérvétel  Képalkotó vizsgálatok (sella MRI, mellékvese CT, (ectopiás ACTH-túltermelés gyanú esetén egyéb vizsgálatok)

Panhypopituitarismus • Etiológia: heterogén – Hypophysis daganat, egyéb sella-tájéki térszűkítő folyamat, gyulladásos és infiltratív betegségek, vérzés, sugárkezelés, trauma, műtét, veleszületett (gén-defektus)

• Klinikai tünetek – Szekunder hypadrenia, hypothyreosis, hypogonadismus, GH-hiány, diabetes insipidus – Plazma prolactin szint változó

• Diagnózis – Hypophysis hormon és perif. hormon

• Kezelés – Pajzsmirigy, mellékvesekéreg, nemi hormon, növekedési hormon – Dezmopresszin • túladagolás esetén hyponatraemia

Hypophysis daganatokhoz társuló hypopituitarismus kifejlődése

Növekedésbeli elmaradás

Hypogonadismus

Hypadrenia

Mellékvese betegségek

Mellékvesekéreg szerkezete és hormontermelése

CYP17

A fő szekretált hormonok

Kéreg

Aldoszteron, kortizol nem

Kortizol

Velő

Androgének

Catecholaminok, CRH

Enzimek CYP17 nincs, de CYP11B2 csak itt

nincs CYP11B2, de CYP11B1 igen

DHEA-DHEAS átalakulás csak itt

Szteroid bioszintézis mitokondrium és a mikrószoma-endoplazmatikus hálózat elektron-transzportja szükséges

Mito

Mito

Mellékvesekéreg betegségei

• Túlműködés: - daganatok - hormont termelőek

- hormon nem termelőek • Alulműködés - szerzett károsodás - örökletes hiba de egyes hormonok hiányoznak, de a kórosan működő enzim mögötti termék pedig felszaporodik.

Primer mellékvesekéreg elégtelenség jellegzetes klinikai tünetei

• • • • • • • • • • • • • • • •

Gyengeség, fáradékonyság Súlyvesztés Gastrointestinalis tünetek Hányás Hányinger Hasi fájdalom Obstipatio Diarrhoea Hyperpigmentatio Hypotonia vagy orthostaticus hypotonia Hypoglycaemia Anaemia Só-éhség Vitiligo Izomfájdalom Izületi fájdalom

100% 100% 95% 85% 80% 30% 30% 25% 95% 90% 50% 40% 20% 15% 15% 10%

Bőr és nyálkahártya hyperpigmentáció Addison kórban

Híres emberek endokrin betegsége

Addison kór diagnózisa: biokémiai tesztek

Biokémiai tesztek • reggeli plazma kortizol és ACTH (plazma kortizol  and plazma ACTH ) • standard rövid corticotropin test (plazma kortizol mérés a 0, 30 és 60 percben 250 g ACTH1-24 iv adása után (normális válasz: csúcs plazma kortizol 20 g/dl) • (plazma aldoszteron, PRA, DHEAS) Egyéb tesztek (etiológiától függően) • Szteroid bioszintézis enzim elleni antitestek P450c21 (P450scc, P450c17) • APS: társuló betegségek szűrése • Fiúkban: very long chain fatty acids • Onkológiai betegek: bilateralis mellékvese metasztázisok

Mineralokortikoid-termelés zavaraival járó betegségek

Mineralokortikoid hormonok valódi vagy látszólagos túltermelésével járó betegségek

• Primer aldoszteronizmus • Dezoxikortikoszteron-termelő mellékvesekéreg daganat • Veleszületett mellékvesekéreg hyperplasia – 11-hidroxiláz enzim defektus – 17-hidroxiláz/17,20-liáz enzim defektus • Kortizol rezisztencia • Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (”apparent mineralocorticoid excess”, AME) • 11-hidroxiszteroid dehidrogenáz enzim II. típusának defektusa – örökletes – gyógyszer-indukált • Mineralokortikoid receptor aktiváló mutációi • Liddle szindróma • Szekunder hyperaldosteronismus

Primer aldoszteronizmus (Conn szindróma)

Jerome W. Conn University of Michigen 1954 április: 34 éves nő, enyhe hypertonia, hypokalaemia, hypernatraemiás alkalózis, normális vesefunkció nyál nátrium konc. alacsony metabolikus vizsgálatok 1954 december: mellékvese sebészi exploráció és jobb oldali adrenalectomia 1955: eset közlés (J Lab Clin Med 45:661, 1955)

Primér aldoszteronizmus első felismert esete (J. W. Conn)

Conn J.W.: Primary aldosteronism. J Lab Clin Med 45:661, 1955

Primer aldoszteronizmus klinikai tünetei 

Hypertonia (esetek 100%-ában)



Hypokalaemia (esetek 50%-ában) 

izomgyengeség, izomparalysis



szívritmus zavar, hypokalaemiás EKG-eltérések



polyuria, polydipsia



Hypernatraemia (enyhe)



Metabolikus alkalozis



Cardiovascularis és cerebrovascularis szövődmények gyakoriak



Metabolikus eltérések, diabetes gyakori

Primér aldoszteronizmus tüneteinek patomechanismusa

Primer aldoszteronizmus altípusai Altípus Aldoszteron-termelő adenoma renin-dependens forma Idiopathias hyperaldosteronismus Primer adrenocorticalis hyperplasia Familiaris hyperaldosteronismus (I és II.) Aldosteron-termelő mellékvese carcinoma Ectopiás aldoszteron-termelő daganat

gyakoriság 35-65% (ritka) 35-65% <1% <1% <1% nagyon ritka

Primer aldoszteronizmus szűrésére és diagnózisára használt vizsgálatok

1957-től

vizelet aldoszteron-glucuronid (tetrazoliumkék festék)

1960-as évek aldoszteron ”szekréciós ráta” (kettős izotóp módszer) 1970-es évek plazma aldoszteron RIA (papír kromatográfia)

egyéb kortikoszteroidok (18-OHB, 18-OHDOC) PRA (angiotenzin I RIA) koleszterin-szcintográfia szelektiv mellékvese véna katéterezés 1980-as évek CT plasma renin koncentráció (IRMA) 1992-től

CYP11B1/CYP11B2 gén-kiméra (long PCR)

Primer aldoszteronizmus két fő típusa

Aldoszteron-termelő adenoma súlyosabb klinikai tünetek (hypokalaemia, hypertonia, alkalozis, polyuria, polydipsia) folyadék depléció/ortostasis nem növeli az aldoszteron szintet aldoszteron prekurzorok (18hidroxikortikoszteron) fokozott képzése sebészileg gyógyítható

Idiopátiás hyperaldosteronismus enyhébb klinikai tünetek folyadék depléció/ortostasis növeli az aldoszteron szintet sebészileg nem gyógyítható

Primer aldosteronismus – fontos klinikai szempontok

• Gyakorisága nagyobb mint gondolnánk • Normokalaemiás esetek aránya nagy • Felismeretlen (kezeletlen) esetekben súlyos vascularis szövődmények • Aldoszteron-termelő adenoma esetek 50%-ában a CT nem kórjelző • Szűrővizsgálat: – plazma aldoszteron/PRA hányados (ng/dl vs ng/ml/óra  20-25, ha a bazális plasma aldoszteron 14 ng/dl) • normokalaemiás állapotban kell elvégezni • liberális sófogyasztás mellett ajánlott elvégezni

Aldoszteron-termelő adenoma lokalizálása

Primer aldoszteronizmus gyakorisága

Nem szelektált hypertoniás betegek:

0.5-2%

Specialista centrumokban hypertoniás betegek: Gordon (1984), Ausztrália (n = 199)

6.5%

Gordon (1993), Ausztrália (n = 52)

12.0%

Lin (1984), Anglia (n = 495)

16.0%

Lin (1999), Anglia (n = 125)

14.0%

Loh (2000), Singapur (n = 350)

18.0%

Rayner (2000), Dél-Afrika (n = 216)

32.0%

Fardella (2000), Chile (n = 305)

9.5%

Hypokalaemiás

betegek aránya

Primer aldoszteronizmus gyakorisága a különböző súlyosságú hypertoniás betegcsoportokban

Diagnosztikai tesztek elérhetősége Magyarországon

1 centrum

3 centrum

CYP11B1/CYP11B2 Egyéb hormon tesztek Mellékvese vénás vérvétel

5 centrum

~10 kórház

szinte az összes kórház + számos radiológiai centrum

Cholesterin scintigraphia

PRA, Aldo

CT

Szteroid bioszintézis zavarai

•Újszülöttkorban, súlyos kórkép formájában jelentkezik • Speciális hormonvizsgálatokkal különíthető el • Autoszomális recesszíven öröklődik • Genetikai vizsgálatokkal a diagnózis megerősíthető

Szteroid bioszintézis, mellékvesekéregben de mind a mitokondrium mind pedig az mikroszoma-endoplazmatikus hálozat elektron-transzportja szükséges

Mito

Mito

A congenitalis adrenalis hyperplasia hátterében álló géndefektusok

Gén

CYP21

CYP17

CYP11B1

StAR

CYP11B2

Incidencia

1:14.000

ritka

1:100000

ritka

ritka

Kálium





↓





Vérnyomás/Nátrium

↓

↓



↓

↓

Glukokort.

↓

↓

↓

↓

normális

Mineralokort.

↓

↓



↓

↓

Androgének



↓



↓

normális

Ambiguos genitaliák

nőkben

férfiakban

Laboratóriumi jellegzetességek

Akut mellékvesekéreg elégtelenség

igen

nőkben

férfiakban

-

nőkben a

nőkben a

pubertás hiányzik

pubertás hiányzik

nem

ritka

igen

sóvesztés

A 21-hydroxylase defektus különböző formái Klasszikus sóvesztő Egyszerű virilizáló

Nem-klasszikus

újszülött

újszülött (lány)

gyerek/felnőtt

Incidencia Növekedés

fiú: normális lány: átmeneti 1:14000 -2-3SD

2-4 éves (fiú) fiú: normális lány: átmeneti 1:60000 -1-2SD

fiú/férfi: normális lány/nő: virilizált 1:1000 normál

Hormonok Aldoszteron

csökkent

normál

normális

Kortizol

csökkent

csökkent

normális

17OHP

>1500 ug/l

800-1500 ug/l

150-800 ug/l* de ACTH stimuláció után lehet magas

Tesztoszt.

Emelkedett

emelkedett

változó, emelkedett

21-hydroxylase

0%

1%

20-50 %

Tipikus CYP21A2

deléció, E6 cluster

I172N, I2 splice

V281L

Mutációk

R356W, Gln318X

Életkor Genitália

aktivitás

P30L

Phaeochromocytoma

Prevalencia: hypertoniás betegek 0.01 – 0.1 %-a

Klinikai jellemzők:  felismeretlen esetben potenciálisan letális (diagnózis előtt fatális komplikációk)  tartós morbiditást okozhat  felismerés és műtét esetén tartós gyógyulás lehetséges

Vizsgálatok indikációi

Phaeochromocytoma lehetőségét fel kell vetni  paroxizmális vagy rezisztens hypertonia  Súlyos hypertonia vagy ismeretlen okú hypotonia műtét, anesthesia vagy angiographia alatt  Családi anamnézisben phaeochromocytoma, multiplex endokrin neoplasia 2A vagy 2B, von HippelLindau, neurofibromatosis vagy glomus tumor  Véletlenszerűen felfedezett (látszólag tünetmentes) mellékvese daganat  Idiopathias cardiomyopathia

Phaeochromocytoma: klinikai tünetek gyakorisága

Tünet % Tünet % ________________________________________________________ __ Fejfájás 43-80 Szorongás 15-72 Verejtékezés 37-71 Hasi fájdalom 14-62 Palpitáció 44-71 Mellkasi fájdalom 0-50 Elsápadás 42-44 Dyspnoe 15-39 Hányinger 10-42 Kipirulás 4-19 Tremor 13-38 Pareasthesia, zsibbadás11 Általános gyengeség 28 Látászavar 11-22 ________________________________________________________ __ 324 beteg adatai (JE Thomas et al., JAMA 1966, 197:754; Moorhead EL et al., JAMA 1966, 196:1107;. Ross EJ, Griffith DH, Q J Med 1989, 71:485.

Diagnosztikai feladatok

• Biokémiai tesztek (katekolamin és katekolamin metabolit, chromogranin A) – Legpontosabb: metanephrinek szelektív vizelet) – Legkevésbé pontos: vizelet VMA

vizsgálata

(szérum,

• Lokalizáció (radiológiai képalkotó vizsgálatok) – Ultrahang (klinikai tüneteket okozó adrenalis phaeochromocytoma ultrahang vizsgálattal gyakorlatilag minden esetben kimutatható) – CT, MRI, MIBG-szcintigráfia, (PET)

• Genetikai ok keresés – MEN2A, Neurofibromatosis 1-es típus, vonHuppel-Lindau szindróma, phaeochromocytoma-paraganglioma szindróma)

• Malignitás előrejelzés – Metasztázison kívül egyéb biztos klinikai kritérium nincs

Pajzsmirigy betegségek laboratórium diagnosztikája

Alulműködés (hypothyreosis)

Primér: alacsony T4, T3 és magas TSH

Szekunder: alacsony T4, T3 és alacsony TSH

Túlműködés (hyperthyreosis)

Primér: magas T4, T3 és alacsony (szupprimált) TSH Szekunder: magas T4 és/vagy T3 és magasTSH

Daganatok

A T4, T3 és TSH is lehet normális DE Calcitonin: medulláris cc Thyreoglobulin: follik/papill cc

Az összes többi pajzsmirigyhez kapcsolatos paraméter pl. antitestek az etiológia tisztázásában játszik szerepet.

Híres emberek endokrin betegsége

Gonádok laboratóriumi diagnosztikája

Gyakran az alulműködés diagnosztizálása céljából Primér hypogonadismus (periféria károsodás) Szekundér hypogonadismus (centrális stuktúra: hypophisis, hypothalamusz, de pl. hypothyreosis is)

Meghatározandó - ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron, SHBG, LH és FSH - speciális esetekben: androszténdion, 17-hidroxiprogeszteron

Figyelembe kell venni: - Menstruációs ciklus és gyógyszer (fogamzásgátló) szedést

Gonádok laboratóriumi diagnosztikája

Primér hypogonadismus •

alacsony perifériás hormonok és magas LH/FSH értékek

•

Ok: - örökletes (kromoszóma rendellenességek: Klinefelter, Turner szdr) - sérülés - gyulladás

- gyógyszerszedés, besugárzás Szekunder: •

alacsony perifériás hormonok és alacsony LH/FSH értékek

•

Ok:

- örökletes (Kallmann szindróma, Prader Villi szdr) - sérülés (gyakori koponyatrauma, hypophysis műtét) - gyulladás - gyógyszerszedés

Összefoglalás

Speciális paraméterek, meghatározásuk drága, időigényes Csak a rutin laboratóriumi eredmények birtokában szabad kérni, „szűrésre” nem, kivétel a TSH, amely már az újszülöttkori szűrőprogram része

Speciális esetekben a hormon meghatározások közül pl. a kortizol Addison krízisben életmentő lehet Ésszel és a szabályozási rendszerek átgondolásával a számos lehetőség közül mindig a legmegfelelőbb kiválasztásával kell a beteg kivizsgálását elkezdeni