Het nodulair lymfocytenpredominante hodgkinlymfoom (nodulair paragranuloom)

2

OVERZICHTSARTIKELEN

Het nodulair lymfocytenpredominante hodgkinlymfoom (nodulair paragranuloom) Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (nodular paragranuloma) L. Strobbe, K.M. Hebeda, J.H.J.M. van Krieken en J.M.M. Raemaekers

Samenvatting

Summary

Het nodulair lymfocytenpredominante hodgkinlymfoom (NLPHL) is een zeldzaam subtype van het hodgkinlymfoom. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de beschikbare literatuur over dit ziektebeeld. Kenmerkend voor NLPHL is de aanwezigheid van CD20+CD15-CD30--neoplastische lymfocytaire en/of histiocytaire cellen in nodi van voornamelijk kleine lymfocyten. Histologisch kan het onderscheid met het lymfocytenrijke klassieke hodgkinlymfoom of het T-cel/histiocytenrijke B-cellymfoom moeilijk zijn en is immuunfenotypering essentieel. Vergeleken met het klassieke hodgkinlymfoom presenteert het NLPHL zich vaker in stadium I of II, meestal op iets oudere leeftijd (30-40 jaar), is er minder vaak betrokkenheid van het mediastinum en komen B-symptomen minder vaak voor. De behandeling van stadium I en II berust voornamelijk op radiotherapie en deze patiënten hebben een uitstekende prognose. Behandeling van meer gevorderde ziekte is tot nu toe als bij klassiek hodgkinlymfoom. Recidieven treden frequent op en er bestaat een verhoogd risico op transformatie naar een diffuus grootcellig B-cellymfoom. Rituximab, een anti-CD20-antistof, is een veelbelovende therapie, maar kan gezien het gebrek aan voldoende gegevens (nog) niet als eerstelijnsbehandeling worden geadviseerd. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:48-57)

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) is an uncommon subtype of Hodgkin lymphoma. In this review article we will provide an overview of the available literature about this disease. A distinctive feature of NLPHL is the presence of CD20+CD15-CD30- neoplastic lymphocytic and histiocytic cells in nodules of mainly small lymphocytes. Histological differentiation from lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma or T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma can be difficult and immunophenotyping is essential to distinguish between these entities. Compared with classical Hodgkin lymphoma, NLPHL presents more often in stage I or II, usually at a slightly older age (30-40 year), with less mediastinal involvement and lower occurrence of B-symptoms. Treatment of limited disease (stage I or II) is based on radiotherapy, and these patients have an excellent prognosis. Treatment of advanced disease is according to treatment in classical Hodgkin lymphoma. Relapses are common and patients have an enhanced risk of transformation to diffuse large B-cell lymphoma. Rituximab, an anti-CD20 antibody is a promising therapy, but given the paucity of data it cannot yet be recommended as first-line treatment.

Auteurs: mw. drs. L. Strobbe, internist-hematoloog, mw. dr. K.M. Hebeda, patholoog, dhr. prof. dr. J.H.J.M. van Krieken, patholoog, dhr. dr. J.M.M. Raemaekers, internist-hematoloog, afdeling Hematologie/Pathologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud. Correspondentie graag richten aan mw. drs. L. Strobbe, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Geert Grooteplein-Zuid 10, 6525 GA Nijmegen, tel.: 024 361 47 62, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: hodgkinlymfoom, nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom, nodulair paragranuloom Key words: Hodgkin lymphoma, nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, nodular paragranuloma

Jaargang 8, nummer 2 - 2011

48

OVERZICHTSARTIKELEN

Tabel 1. WHO-classificatie 2008 van hodgkinlymfoom. klassiek hodgkinlymfoom nodulair scleroserend klassiek hodgkinlymfoom lymfocytenrijk klassiek hodgkinlymfoom gemengdcellig klassiek hodgkinlymfoom lymfocytenarm klassiek hodgkinlymfoom nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom

Inleiding Het nodulair lymfocytenpredominante hodgkinlymfoom (NLPHL) is een zeldzame variant van het hodgkinlymfoom en onderscheidt zich van het klassieke hodgkinlymfoom (CHL) door karakteristieke pathologische, klinische en prognostische kenmerken. Door het zeldzame karakter van deze ziekte is onze kennis voornamelijk gebaseerd op een beperkt aantal retrospectieve analyses en single-centre-studies. Daarnaast is het immuunfenotypisch profiel pas de laatste 1-2 decennia uitgekristalliseerd, waardoor de interpretatie van oudere literatuur wordt bemoeilijkt. In dit artikel is geprobeerd de beschikbare literatuur samen te vatten rekeninghoudend met bovenstaande.

Classificatie In 1936 werd door Rosenthal voor het eerst beschreven dat de overleving van patiënten met hodgkinlymfoom gerelateerd was aan de uitgebreidheid van lymfocytenproliferatie in de betrokken lymfeklieren.1 In 1944 werden door Jackson en Parker 3 histologische varianten van het hodgkinlymfoom beschreven, waaronder het paragranuloom.2 Vervolgens beschreven Rappaport et al. in hun studies naar folliculair lymfoom in 1956 een variant van de ziekte van Hodgkin met een nodulair groeipatroon.3 In 1966 werd hiernaar door Lukes en Butler gerefereerd als “ziekte van Hodgkin, lymfocytair en histiocytair type (L&H), nodulair” en later als “lymfocytenpredominant type”.4 In de ‘Revised European-American Lymphoid’ (REAL)-classificatie van 1994 werd (door de komst van immuunfenotypering) de “ziekte van Hodgkin, lymfocytenrijk” onderscheiden als aparte entiteit naast de “ziekte van Hodgkin, klassiek”.5 Een belangrijke doorbraak was de herkenning van verschillende lymfocytenrijke typen van de ziekte van Hodgkin, namelijk de


49

(immuunfenotypisch) klassieke en de niet-klassieke variant.6 In 2001 werd deze niet-klassieke variant in de ‘World Health Organisation’ (WHO)-classificatie benoemd als “nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom”.7 Deze naam is in de WHO-classificatie 2008 gehandhaafd (zie Tabel 1).

Epidemiologie Van de patiënten met hodgkinlymfoom heeft 5-10% het subtype NLPHL. De mediane leeftijd bij presentatie is 30-40 jaar, terwijl bij het CHL een dubbele piek in incidentie voorkomt (tussen 20-30 jaar en >60 jaar). Ongeveer 75% van de patiënten is man ten opzichte van 55-60% bij CHL.8,9

Pathogenese De exacte ontstaanswijze van NLPHL is niet bekend. De neoplastische cel is de L&H-cel, welke tegenwoordig LP (lymfocytpredominant) ofwel popcorncel wordt genoemd (zie Figuur 1). Dit is net als de ReedSternberg (RS)-cel (de neoplastische cel bij CHL) een monoklonale B-lymfocyt van kiemcentrumorigine. De L&H-cel heeft echter een compleet B-celdifferentiatieprogramma afgelegd en heeft normaal herschikte immuunglobulinegenen met somatische hypermutatie, terwijl de RS-cel een gestoorde B-celdifferentiatie en abnormaal immuunglobulinegenherschikkingspatroon vertoont. L&H-cellen hebben in tegenstelling tot RS-cellen dus hun B-celfenotype behouden en zijn voor groei en overleving afhankelijk van signalen van de immuunglobulinereceptor. Waarschijnlijk dragen dendritische cellen en folliculaire T-cellen in de omgeving van de tumorcellen in de geëxpandeerde B-celfollikels hier ook aan bij.10-12 In sommige gevallen is reactieve folliculaire hyperplasie met progressieve

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE

A

B

C

Figuur 1. A. HE-kleuring 1.000 x: L&H-cel ofwel popcorncel. B. CD20-kleuring 400 x: L&H-cellen en kleine Blymfocyten. C. CD5-kleuring 1.000 x: T-celrosette rondom de L&H-cel.

transformatie van kiemcentra beschreven bij patiënten die uiteindelijk NLPHL ontwikkelden. Het is echter onduidelijk of deze laesies premaligne zijn: de meeste patiënten met deze afwijking ontwikkelen namelijk geen NLPHL.13 Er zijn geen aanwijzingen dat het epstein-barrvirus een rol speelt in de pathogenese van NLPHL.6 Kennis van genetische afwijkingen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van NLPHL is beperkt, maar Wlodarska et al. vonden dat translocatie van het BCL-6-gen frequent voorkwam bij NLPHL en niet bij CHL.14 Recentelijk toonden wij aan dat trisomie van het cycline-D1-gen met tevens eiwitexpressie frequent voorkomt bij NLPHL.15

Pathologie NLPHL kenmerkt zich door een nodulair groeipatroon met soms een diffuse component, waarvan de betekenis niet duidelijk is. De nodi bestaan voornamelijk uit kleine lymfocyten, histiocyten en dendritische cellen (netwerk) met <5% neoplastische L&H-cellen. Deze L&H-cellen worden gekarakteriseerd door een blazige, gelobuleerde kern met meestal kleine nucleoli (popcorncel). De morfologie en het immuunfenotype van de L&H-cel is anders dan dat van de RS-cel bij CHL (zie Tabel 2, pagina 51).6,7 De diagnose dient te worden gesteld aan de hand van een lymfeklierexcisiebiopt.

Differentiële diagnose In het verleden, toen men nog niet routinematig beschikte over immuunfenotypering, was het lastig om op basis van de morfologie onderscheid te maken tussen NLPHL en CHL (subtype lymfocytenrijk klassiek hodgkinlymfoom (LRCHL)). In een studie

van de ‘European Task Force on Lymphoma’ werd bij slechts 56% van de patiënten met NLPHL (volgens de Rye-criteria) de diagnose bevestigd (volgens de REAL-criteria), terwijl bij 30% met behulp van immuunfenotypering de lymfocytenrijke variant van het CHL werd gevonden. LRCHL heeft ook een lymfocytenrijke achtergrond met vaak een nodulair groeipatroon en de neoplastische RS-cellen kunnen morfologisch lijken op L&H-cellen, waardoor het onderscheid lastig kan zijn. Met behulp van immuunfenotypering kan vaak wel de juiste diagnose worden gesteld.6 Dit is van belang, omdat dit therapeutische en prognostische consequenties heeft. Ook het onderscheid tussen T-cel/histiocytenrijk B-cellymfoom (T/HRBCL (een variant van het diffuus grootcellig B-cellymfoom)) en NLPHL kan moeilijk zijn: morfologisch kunnen de neoplastische B-lymfocyten van het T/HRBCL sterk lijken op de L&Hcellen van NLPHL en het immuunfenotype van de neoplastische B-cellen is hetzelfde als dat van de L&H-cellen. Het groeipatroon bij T/HRBCL is echter diffuus, terwijl dit bij NLPHL meestal (deels) nodulair is (op naaldbiopten is dit onderscheid vaak niet te maken, hetgeen de noodzaak van een volledige klierexcisie onderstreept). Daarnaast bestaan de achtergrondcellen bij T/HRBCL voornamelijk uit CD8+cytotoxische T-lymfocyten, terwijl bij NLPHL kleine B-cellen en CD3+CD4+CD57+-T-cellen in een netwerk van dendritische cellen domineren. Het onderscheid tussen deze 2 typen lymfomen is belangrijk, aangezien T/HRBCL zich over het algemeen agressiever gedraagt en een andere behandeling behoeft dan NLPHL. Sommige auteurs menen echter dat er sprake is van een biologisch continuüm met T/HRBCL als agressieve variant. Dit lijkt vooral van toepassing wanneer sprake is van NLPHL met een meer diffuus


50

2

OVERZICHTSARTIKELEN

Tabel 2. Onderscheid nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom (NLPHL) en klassiek hogdkinlymfoom (CHL). Morfologie/immuunfenotype

NLPHL

CHL

tumorcellen

L&H- of popcorncellen

RS- en hodgkincellen

achtergrond

lymfocyten (B >T) en histiocyten in een netwerk van dendritische cellen

lymfocyten (T >B), histiocyten, eosinofielen en plasmacellen

CD15

-

+

CD30

-

+

CD20

+

-/+ (zwak)

CD45

+

-

CD79a

+

-/+ (zwak)

EMA

+

-

EBV

-

50% +

Oct2 (transcriptiefactor)

+

-/+

BOB.1 (transcriptiefactor)

+

-/+

BCL6

+

-/+

CD3CD57 -T-cellen (rosette)

+

-

J-keten

+

-

+

RS-cel=Reed-Sternberg-cel, EMA=epitheliaal membraanantigeen, EBV=epstein-barrvirus.

groeipatroon en een achtergrond waarbij T-cellen in plaats van B-cellen domineren.16 In het Universitair Medisch Centrum St Radboud zijn vanaf januari 2006 tot en met mei 2009 alle patiënten met hodgkinlymfoom (waaronder NLPHL) uit de regio gezien op de speciale hodgkinpolikliniek, waarbij revisie plaatsvond van de klinische, beeldvormende en histologische gegevens. Twee patiënten waarbij de diagnose ‘LRCHL’ (n=8) was gesteld, bleken NLPHL te hebben en bij 3 patiënten veranderde de diagnose van ‘NLPHL’ (n=10) in ‘LRCHL’ of ‘diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’; DLBCL)’.17 Dit benadrukt nog eens het belang van een ervaren hematopatholoog in de lymfoomdiagnostiek en zeker bij de diagnostiek van NLPHL.

Kliniek De meeste patiënten (75%) presenteren zich met lymfadenopathie, cervicaal, axillair of inguïnaal, stadium I of II, zonder B-symptomen. Slechts 25% van de patiënten presenteert zich met gevorderde ziekte (stadium III/IV). Betrokkenheid van het


51

mediastinum, de milt of het beenmerg is zeldzaam, en in zulke gevallen moet eerder worden gedacht aan CHL of een begeleidend grootcellig B-cellymfoom. Bij CHL is er, vergeleken met NLPHL, vaker betrokkenheid van het mediastinum, meer gevorderde ziekte en komen B-symptomen vaker voor. De klinische presentatie van patiënten met NLPHL lijkt nog het meest op die van de subgroep LRCHL. Het ziektebeloop bij patiënten met NLPHL is echter vaak indolent en de relatief trage groeiwijze en frequent optreden van late recidieven doen denken aan het beloop van een folliculair lymfoom.9,18,19 Khoury et al. toonden aan dat patiënten met beenmerglokalisatie klinisch, maar ook qua laboratoriumparameters en beeldvormend onderzoek, tekenen hadden van agressievere ziekte dan patiënten zonder beenmerglokalisatie.20

Stadiëring en evaluatie Stadiëring begint met een nauwkeurige anamnese en lichamelijk onderzoek voor het vastleggen van B-symptomen, lymfadenopathie en hepato-/spleno-


Tabel 3. Ann Arbor-classificatie. stadium I

lokalisatie in 1 lymfeklierregio of lymfoïde structuur (bijvoorbeeld milt, thymus, ring van Waldeyer)

stadium II

lokalisatie in 2 of meer lymfeklierregio’s aan dezelfde zijde van het diafragma

stadium III

lokalisatie in lymfeklierregio’s of lymfoïde structuren aan beide zijden van het diafragma

stadium IV

lokalisatie in extra nodale structuren (behoudens ‘E’), bijvoorbeeld lever, beenmerg, bothaarden met of zonder lymfeklierlokalisaties

toevoegingen A

geen B-symptomen

B

wel B-symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies >10% in 6 maanden)

X

bulky massa, iedere nodale laesie ≥10 cm en/of mediastinale tumor met grootste tumordiameter ≥0,35 van de thoraxdiameter ter hoogte van T5-6

E

aantasting van 1 extralymfatische structuur ten gevolge van doorgroei vanuit lymfeklier of solitair

megalie. Bloedonderzoek heeft niet direct invloed op de stadiëring, maar kan wel de keuze van behandeling beïnvloeden (bijvoorbeeld bij gestoorde nierfunctie). De prognostische scoringssystemen (EORTC-risicoclassificatie, ‘international prognostic score’) die worden gebruikt bij CHL zijn niet gevalideerd voor NLPHL. Stadiëring dient (net als bij CHL) plaats te vinden volgens de Ann Arbor-classificatie met Cotswoldmodificaties (zie Tabel 3). Het is voor het behandelplan en de evaluatie na therapie van belang om alle lokalisaties zo nauwkeurig mogelijk vast te leggen door middel van een ‘computed tomography’ (CT)scan van hals, thorax en abdomen. Een beenmergbiopsie wordt alleen aanbevolen bij stadium IIB-IV.21 Voor evaluatie van therapie wordt, net als bij andere lymfomen, gebruikgemaakt van de gereviseerde Cheson-criteria. Hierin wordt echter geen onderscheid gemaakt tussen CHL en NLPHL en wordt bij stadiëring en evaluatie na behandeling van hodgkinlymfoom een ‘positron emission tomography’ (PET)-scan geadviseerd.22 PET is zeer gevoelig voor ziekteactiviteit bij CHL, echter bij NLPHL is de 18-fluorodeoxyglucose (FDG)-opname vaak lager, waardoor onderscheid met benigne afwijkingen moeilijk kan zijn.23 Ansquer et al. onderzochten retrospectief de meerwaarde van de FDG-PET-scan ten opzichte van alleen CT-scan. Door de PET-scan veranderde het stadium bij 29% van de patiënten (23% ‘upstaging’, 6% ‘downstaging’), dit betrof echter een kleine patiëntengroep (n=31) met on-

bekende observatieperiode.24 Het routinematig gebruik van de PET-scan bij NLPHL dient dus vooralsnog als niet gevalideerd te worden beschouwd.

Behandeling In het verleden werden patiënten met NLPHL niet anders behandeld dan patiënten met CHL, echter gezien het indolente beloop van deze ziekte en late toxiciteit van de behandeling leek minder intensieve behandeling geïndiceerd, vooral bij stadium I-II. Door het ontbreken van gerandomiseerde studies bleef helaas onduidelijk wat de meest optimale behandeling zou moeten zijn. Behandelrichtlijnen opgesteld door het ‘National Comprehensive Care Network’ (NCCN, netwerk van de 21 grootste Amerikaanse kankercentra) berusten op een klein aantal retrospectieve studies.25 Er is geen Nederlandse richtlijn voor behandeling van patiënten met NLPHL, maar richtlijnen van een aantal Nederlandse universitaire centra komen grotendeels overeen met die van het NCCN. Het NCCN laat echter gebruik van rituximab vrij, terwijl we hier zelf meer terughoudend mee zijn (zie Tabel 4, pagina 53). De ‘European Society for Medical Oncology’ (ESMO) adviseert behandeling als bij CHL, behalve bij stadium IA, waarbij ‘involved field’ radiotherapie wordt aanbevolen. Bij patiënten met stadium I-II NLPHL werd in enkele series retrospectief ‘alleen radiotherapie’ (RT) vergeleken met ‘gecombineerde behandeling’ (chemo-


52

2

OVERZICHTSARTIKELEN

Tabel 4. Behandelrichtlijnen.

‘National Comprehensive Care Network’

Universitair Medisch Centrum St Radboud

Stadium

Behandeling

Behandeling

IA/IIA

‘involved field’ RT of regionale RT

‘involved field’ RT 36 Gy

IB/IIB

chemotherapie ± ‘involved field’ RT of rituximab ± chemotherapie ± ‘involved field’ RT

als bij CHL: 3-4 x ABVD + ‘involved node’ RT

IIIA/IVA

chemotherapie ± RT of lokaal RT (palliatief) of rituximab ± chemotherapie

als bij CHL: 6-8 x ABVD ± ‘involved node’ RT

IIIB/IVB

chemotherapie ± RT of rituximab ± chemotherapie ± RT

als bij CHL: 6-8 x ABVD ± ‘involved node’ RT

CHL=klassiek hodgkinlymfoom, ABVD=doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine, RT=radiotherapie.

therapie en RT) en ‘limited field’ RT met ‘extended field’ RT. Er bleek geen voordeel van chemotherapie of ‘extended field’ RT, waardoor ‘involved field’ RT (30-36 Gy) op dit moment de standaardbehandeling is voor patiënten met stadium IA/IIA NLPHL.26-29 De meeste gegevens betreffende de behandeling van patiënten met gevorderde ziekte komen uit het ‘European Task Force on Lymphoma’-project. Het merendeel van de patiënten hierin is behandeld met chemotherapieschema’s als bij CHL (MOPP= mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednison; ABVD=doxorubicine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine; MOPP/ABVD) of ‘gecombineerde behandeling’ met goede resultaten.18 De voorkeur gaat uit naar behandeling met ABVD, aangezien dit schema vergeleken met MOPP minder alkylerende middelen bevat en dus minder toxisch is. Er zijn enkele aanwijzingen dat behandeling met alkylerende middelen leidt tot betere uitkomsten, voornamelijk bij patiënten met gevorderde ziekte.9,30 Gezien de biologie van NLPHL lijkt een behandeling met (R)-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, hydroxydaunorubicine, oncovin, prednison), zoals bij B-cel-nonhodgkinlymfoom een logische keuze, echter de ervaring bij NLPHL is beperkt.31 Bij patiënten met een slechte ‘performance status’, voor wie RT en/of chemotherapie te belastend zou zijn, kan alleen chirurgische excisie worden overwogen. Daarnaast zijn er enkele kleine retrospectieve studies met goede resultaten bij kinderen, waarbij (gezien de toxiciteit van de behandeling) is gekozen voor een afwachtend beleid na initiële lymfeklier-


53

excisie.32-34 Rituximab, een monoklonale anti-CD20-antistof, staat de laatste jaren in de belangstelling aangezien de neoplastische L&H-cel (in tegenstelling tot de RS-cel bij CHL) CD20 tot expressie brengt en rituximab een relatief weinig toxische behandeling is. In een fase II-studie van de ‘German Hodgkin Study Group’ werden 15 patiënten met een recidief of therapie-refractair NLPHL behandeld met rituximab 1 keer per week 375 mg/m2 gedurende 4 weken. Het responspercentage bedroeg 94% met een mediane tijd tot progressie van 33 maanden.35 Ekstrand et al. behandelden zowel patiënten met een primaire diagnose (n=12) als patiënten met een recidief gedurende 4 weken (n=10) met rituximab. Het responspercentage bedroeg 100%, maar 9 van de 22 patiënten hadden een recidief na een mediane follow-up van 13 maanden.36 In een poging de responsduur te verbeteren werd, naar analogie van onderhoudsbehandeling met rituximab bij patiënten met recidief folliculair lymfoom, het protocol aangepast naar onderhoudsbehandeling met rituximab (elke 6 maanden gedurende 2 jaar: 4 weken, 1 keer per week), waarna de tijd tot progressie leek te verbeteren (observatieperiode nog te kort).37 Bij patiënten met gevorderde ziekte zou de combinatie van rituximab en chemotherapie mogelijk kunnen leiden tot betere resultaten. In het MD Anderson Cancer Center is daarom een onderzoek geïnitieerd waarin R-CHOP wordt vergeleken met R-ABVD bij patiënten met gevorderde ziekte. Gezien het gebrek aan voldoende gegevens kan rituximab echter nog niet worden geadviseerd als eerstelijnsbehandeling.


Patiënten met een recidief NLPHL worden hetzelfde behandeld als patiënten met een recidief CHL inclusief autologe stamceltransplantatie, echter bij een lokaal recidief zou mogelijk kunnen worden volstaan met ‘involved field’ RT.38

Prognose Het aantal patiënten met NLPHL dat een recidief ontwikkelt (15-38%) is groter dan bij patiënten met CHL. De recidieven treden echter vaak later op en de mortaliteit ten gevolge van het recidief is lager, waardoor de uiteindelijke levensverwachting beter is. Daarnaast wordt de betere prognose mede bepaald doordat patiënten zich presenteren met minder gevorderde ziekte. Patiënten overlijden vaker aan andere oorzaken, zoals secundaire maligniteiten en hart- en vaatziekten, dan aan NLPHL zelf.9,18,19,39 Hierbij dient wel te worden aangetekend dat deze complicaties met de huidige bestralingsvelden waarschijnlijk minder frequent zullen optreden dan met de vroeger gebruikte ‘extended field’ RT.29 Het optreden van een plateau in progressievrije overleving na 25-30 jaar doet vermoeden dat NLPHL, in tegenstelling tot folliculair lymfoom, een te genezen ziekte is.28 Hierdoor is een afwachtend beleid, zoals bij folliculair lymfoom wordt toegepast, bij patiënten met NLPHL moeilijk verdedigbaar. Een ander mogelijk nadeel van een afwachtend beleid is dat patiënten gevorderde ziekte kunnen ontwikkelen, waardoor de overleving nadelig wordt beïnvloed. Bovendien vonden Jackson et al. dat alle patiënten die slechts een partiële remissie of stabiele ziekte bereikten na eerstelijnsbehandeling een recidief kregen.40 In een grote retrospectieve studie uit 2008 van de ‘German Hodgkin Study Group’ (394 patiënten met NLPHL) hadden patiënten met stadium I of II zonder risicofactoren (grote mediastinale massa, extranodale ziekte, splenomegalie, verhoogde bezinking, B-symptomen, >3 aangedane lymfeklierstations) een 4-jaars ziektevrije overleving van 93%. Voor patiënten met stadium I of II met 1 van de bovenstaande risicofactoren was dit 87% en voor patiënten met stadium IIB met risicofactoren of stadium III of IV 77%. De totale overleving in de hele groep patiënten met NLPHL bedroeg 96% na 50 maanden (vergeleken met 92% bij CHL). Slechte prognostische factoren waren gevorderd

stadium, hemoglobine <6,5 mmol/l, lymfopenie en leeftijd ≥45 jaar.19 Diehl et al. vonden een overleving voor patiënten met NLPHL in stadium I, II, III en IV van respectievelijk 85%, 71%, 62% en 24% na 8 jaar.18 Patiënten met NLPHL hebben een verhoogd risico op transformatie naar een DLBCL van 10-12% na 10 jaar. Hierin onderscheidt NLPHL zich duidelijk van het CHL. Histologische transformatie is geassocieerd met een slechtere prognose (60% algehele overleving na 10 jaar), maar de prognose lijkt niet slechter dan bij patiënten met een de novo DLBCL, mits intensieve behandeling plaatsvindt.41-43 Derhalve is het altijd noodzakelijk om bij verdenking op een recidief of progressie opnieuw een lymfeklierbiopt te verkrijgen. In sommige gevallen is een klonale relatie aangetoond tussen NLPHL en DLBCL.10

Toekomstperspectief/aanbevelingen Onderzoek naar de optimale behandelstrategie bij patiënten met NLPHL wordt bemoeilijkt door het zeldzame karakter van deze ziekte. Prospectief multicentrumonderzoek is wenselijk, gericht op de rol van de FDG-PET-scan in de stadiëring en evaluatie van de respons op behandeling, de resultaten van behandeling met RT versus rituximab bij patiënten met stadium IA/IIA en de resultaten van behandeling met ABVD versus R-ABVD of R-CHOP bij patiënten met gevorderde ziekte. Wellicht is dit mogelijk in Europees samenwerkingsverband. Daarnaast lijkt het wenselijk om een nationale behandelrichtlijn op te stellen.

Conclusie NLPHL onderscheidt zich duidelijk van het CHL en dit subtype omvat ongeveer 5-10% van alle hodgkinlymfomen. De ziekte kenmerkt zich histologisch door een nodulair groeipatroon bestaande uit enkele neoplastische L&H-cellen met een specifiek immuunfenotype omgeven door dendritische cellen, histiocyten en lymfocyten. NLPHL lijkt morfologisch en qua klinische presentatie en prognose veel op LRCHL, maar met immuunfenotypering is het mogelijk om onderscheid te maken. Ook het onderscheid met T/HRBCL moet worden gemaakt. De meeste patiënten met NLPHL presenteren zich met gelokaliseerde ziekte, stadium I of II, en heb-


54

2

OVERZICHTSARTIKELEN

Aanwijzingen voor de praktijk 1.

De diagnose ‘nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom’ berust op morfologie en immuunfenotypering van een lymfeklierexcisiebiopt. Onderscheid met het lymfocytenrijke klassieke hodgkinlymfoom en het T-cel/histiocytenrijke B-cellymfoom kan moeilijk zijn en de diagnose dient dan ook alleen te worden gesteld door een patholoog die is gespecialiseerd in hematopathologie.

2.

Patiënten presenteren zich meestal met beperkte ziekte (stadium I-II) zonder B-symptomen.

3.

Stadiëring dient plaats te vinden volgens de Ann Arbor-classificatie. Onderzoek bestaat uit een CT-scan van hals/thorax/abdomen. Een beenmergbiopsie is alleen vereist bij stadium IIB of hoger. Een FDG-PET-scan wordt niet routinematig aanbevolen.

4.

Eerstelijnsbehandeling volgens de ‘National Comprehensive Care Network’-richtlijnen bestaat uit ‘involved field’ radiotherapie 30-36 Gy bij stadium IA/IIA en chemotherapie (ABVD) +/- radiotherapie bij de overige stadia. Rituximab is gezien het gebrek aan voldoende reproduceerbare gegevens (nog) geen eerstelijnsbehandeling.

5.

Patiënten met een nodulair lymfocytenpredominant hodgkinlymfoom hebben een verhoogd risico op transformatie naar een diffuus grootcellig B-cellymfoom. Derhalve is het belangrijk om bij verdenking op een recidief of progressie altijd een nieuw lymfeklierbiopt te verkrijgen.

ben, ondanks frequente recidieven, een uitstekende prognose. De behandeling bestaat uit radiotherapie bij stadium IA/IIA en chemotherapie +/- radiotherapie bij de meer gevorderde stadia. Rituximab lijkt, mede gezien het ontbreken van langetermijntoxiciteit, veelbelovend, maar is gezien het gebrek aan gegevens (nog) geen eerstelijnsbehandeling. Verder onderzoek zal hopelijk leiden tot de meest optimale behandelingsstrategie voor patiënten met NLPHL, maar dit wordt bemoeilijkt door het zeldzame karakter van deze ziekte.

the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-92. 6. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL, Jaffe ES, et al. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000;96:1889-99. 7. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001. 8. Poppema S, Kaiserling E, Lennert K. Epidemiology of nodular paragranuloma (Hodgkin’s disease with lymphocytic predominance, nodular). J Cancer Res Clin Oncol 1979;95:57-63. 9. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, Silver B, Kadin ME, Canellos GP, et al.

Referenties

Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin’s

1. Rosenthal SR. Significance of tissue lymphocytes in the prognosis of

disease. J Clin Oncol 1997;15:3060-6.

lymphogranulomatosis. Arch Pathol 1936;21:628-46.

10. Braeuninger A, Kuppers R, Strickler JG, Wacker HH, Rajewsky K,

2. Jackson H, Parker F. Hodgkin’s disease - general considerations. N Engl J Med

Hansmann ML. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predomi-

1944;230:1-8.

nant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-

3. Hicks EB, Rappaport H, Winter WJ. Follicular lymphoma; a re-evaluation of

derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:9337-42.

its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253

11. Marafioti T, Hummel M, Anagnostopoulos I, Foss HD, Falini B, Delsol G,

cases. Cancer 1956;9:792-821.

et al. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease from a

4. Lukes RJ, Butler JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin’s

clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N Engl J Med

disease. Cancer Res 1966;26:1063-83.

1997;337:453-8.

5. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, et al. A revised

12. Ohno T, Stribley JA, Wu G, Hinrichs SH, Weisenburger DD, Chan WC.

European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from

Clonality in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease. N Engl J Med


55


1997;337:459-65.

op 22 februari 2011).

13. Ferry JA, Zukerberg LR, Harris NL. Florid progressive transformation of

26. Nogova L, Reineke T, Eich HT, Josting A, Muller-Hermelink HK,

germinal centers. A syndrome affecting young men, without early progression

Wingbermuhle K, et al. Extended field radiotherapy, combined modality

to nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. Am J Surg Pathol

treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lympho-

1992;16:252-8.

cyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the

14. Wlodarska I, Nooyen P, Maes B, Martin-Subero JI, Siebert R, Pauwels P,

German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005;16:1683-7.

et al. Frequent occurrence of BCL6 rearrangements in nodular lymphocyte

27. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, Chronowski GM, Ha CS, Younes A,

predominance Hodgkin lymphoma but not in classical Hodgkin lymphoma.

et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and

Blood 2003;101:706-10.

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte very favorable and favorable,

15. Hoevenaars B, Meijer J, Hebeda K, Van Krieken J. Cyclin D1 expression

lymphocyte-predominant Hodgkin disease. Cancer 2002;94:1731-8.

in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma is related to trisomy

28. Wirth A, Yuen K, Barton M, Roos D, Gogna K, Pratt G, et al. Long-term

of the cyclin D1 gen. J Hematopathology 2008;217:abstract LS103.

outcome after radiotherapy alone for lymphocyte-predominant Hodgkin

16. Boudova L, Torlakovic E, Delabie J, Reimer P, Pfistner B, Wiedenmann S,

lymphoma: a retrospective multicenter study of the Australasian Radiation

et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules

Oncology Lymphoma Group. Cancer 2005;104:1221-9.

resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis

29. Chen RC, Chin MS, Ng AK, Feng Y, Neuberg D, Silver B, et al. Early-

between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/

stage, lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: patient outcomes

histiocyte-rich B-cell lymphoma. Blood 2003;102:3753-8.

from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol

17. Stevens WB, Roelofs BF, Van Krieken JH, Mus RD, Arens AI, Van der

2010;28:136-41.

Maazen RW, et al. Impact of centralised multidisciplinary expert re-evaluation

30. Canellos GP, Mauch P. What is the appropriate systemic chemotherapy

of diagnostic procedures in patients with newly diagnosed Hodgkin lymphoma.

for lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma? J Clin Oncol 2010;28:e8.

Haematologica 2010;95:S48:abstract P160.

31. Fanale MA, Fayad LE, Romaguera PW, McLaughlin PW, Hagemeister FB,

18. Diehl V, Sextro M, Franklin J, Hansmann ML, Harris N, Jaffe E, et al.

Pro B, et al. Experience with R-CHOP in patients with lymphocyte predomi-

Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-pre-

nant Hodgkin lymphoma (LPHL). Haematologica 2007;92[s5]:abstract P077.

dominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s

32. Mauz-Korholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, Shankar A, Dorffel W,

disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on

Wallace WH, et al. Resection alone in 58 children with limited stage, lympho-

Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999;17:776-83.

cyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European net-

19. Nogova L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rudiger T, Josting A,

work group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 2007;110:179-85.

et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a com-

33. Murphy SB, Morgan ER, Katzenstein HM, Kletzel M. Results of little or no

prehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol

treatment for lymphocyte-predominant Hodgkin disease in children and

2008;26:434-9.

adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:684-7.

20. Khoury JD, Jones D, Yared MA, Manning JT, Jr., Abruzzo LV, Hage-

34. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, Leblanc T, Perel Y, Bertrand Y,

meister FB, et al. Bone marrow involvement in patients with nodular lympho-

et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic

cyte predominant Hodgkin lymphoma. Am J Surg Pathol 2004;28:489-95.

abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of

21. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC,

Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2003;21:2948-52.

et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and

35. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, Elter T, Driessen C, Rudiger T,

staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol

et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma:

1989;7:1630-6.

long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study

22. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ,

Group (GHSG). Blood 2008;111:109-11.

et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol

36. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, Fan Z, Breslin S, Hoppe RT, et al.

2007;25:579-86.

Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2

23. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Ralfkiaer E, Specht L. Different histo-

trial. Blood 2003;101:4285-9.

pathological subtypes of Hodgkin lymphoma show significantly different le-

37. Horning SJ, Bartlett NL, Breslin S, Advani RH, Hoppe RT, Ekstrand BC,

vels of FDG uptake. Hematol Oncol 2006;24:146-50.

et al. Results of a prospective phase II trial of limited and extended rituximab

24. Ansquer C, Hervouet T, Devillers A, de GS, Gastinne T, Le GS, et al. 18-F

treatment in nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD).

FDG-PET in the staging of lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease.

Blood 2007;110:198A.

Haematologica 2008;93:128-31.

38. Fuchs M, Eichenauer DA, Nogova L, Diehl V, Engert A. Nodular

25. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in

lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep

oncology: Hodgkin lymphoma. 2010, p. 14. Na inloggen te raadplegen via:

2008;3:126-31.

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/hodgkins.pdf (bekeken

39. Orlandi E, Lazzarino M, Brusamolino E, Paulli M, Astori C, Magrini U,


56

2

OVERZICHTSARTIKELEN

et al. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s disease: long-term

2010;116:631-9.

observation reveals a continuous pattern of recurrence. Leuk Lymphoma

42. Huang JZ, Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC, Aoun P, Chan WC,

1997;26:359-68.

et al. Diffuse large B-cell lymphoma arising in nodular lymphocyte predomi-

40. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, Horwich A, Thomas K, Wother-

nant Hodgkin lymphoma: a report of 21 cases from the Nebraska Lymphoma

spoon A. Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma - clinical features

Study Group. Leuk Lymphoma 2004;45:1551-7.

and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol

43. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, Skinnider B, Savage KJ.

2010;21:2061-8.

Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant

41. Biasoli I, Stamatoullas A, Meignin V, Delmer A, Reman O, Morschhauser F,

Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2010;28:793-9.

et al. Nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a long-term study and analysis of transformation to diffuse large B-cell lymphoma in a cohort of 164 patients from the Adult Lymphoma Study Group. Cancer


57

Ontvangen 2 december 2010, geaccepteerd 3 februari 2011.

Het nodulair lymfocytenpredominante hodgkinlymfoom (nodulair paragranuloom)

Recommend Documents