O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Non-hodgkinlymfoom en zwangerschap Non Hodgkin lymfoma and pregnancy A u t e u rs
F. Notten en H.J.M.M. Mertens
Tre f w o o rd e n
chemotherapie, foetale malformaties, lymfoom, zwangerschap
Ke y w o rd s
chemotherapy, fetus malformations, lymphoma, pregnancy
Samenvatting
Summary
Naar aanleiding van een patiënte met een nonhodgkinlymfoom tijdens de zwangerschap worden dilemma’s besproken ten aanzien van de zorg bij kanker in de zwangerschap. De diagnostiek en aanvang van behandeling hangen mede af van de ernst van de maligniteit en de zwangerschapstermijn. Het gebruik van röntgendiagnostiek wordt in de zwangerschap, vaak ten onrechte, uitgesteld of nagelaten. Bij de behandeling van de maligniteit kunnen de wens en mogelijkheden tot afbreking of beëindiging van de zwangerschap een rol spelen.
In this article dilemma’s will be discussed with respect to the care for cancer during pregnancy, describing a patient with non Hodgkin lymphoma as an example. The care and cure of obstetric patients having cancer are discussed regarding the best options for mother and foetus. Radio diagnostic procedures are delayed or avoided, most of the time unnecessary. The risk of congenital malformations caused by radiation and chemotherapy is related to the duration of pregnancy. Treatment will start depending on the amenorrhoea duration, the severity of cancer and the possibility to abort or to induce labour.
(Ned Tijdschr Oncol 2008;5:164-9)
Inleiding Kanker in de zwangerschap komt weinig voor. Bij ongeveer één op de 1.000-1.500 zwangerschappen wordt een kwaadaardigheid gediagnosticeerd. De frequentste diagnose die geassocieerd is met zwangerschap is het mammacarcinoom. Het maligne lymfoom is de op 4 na meest voorkomende maligniteit die zich presenteert tijdens de zwangerschap.1 De verwachting is dat de incidentie van kanker tijdens de zwangerschap zal stijgen, aangezien de leeftijd waarop vrouwen zwanger worden, toeneemt gedurende het laatste decennium. De combinatie van maligniteit en zwangerschap stelt de behandelend arts vaak voor complexe dilemma’s. De presentatie en interpretatie van klachten kan anders zijn dan buiten de zwangerschap. Er blijkt ook anders te worden omgegaan met diagnostische mogelijkheden en de (aanvang van de) behandeling, gezien de eventuele consequenties voor de intra-uteriene foetus. De ernst van de maligniteit, de zwangerschaps-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
termijn en de noodzaak, wens of mogelijkheden tot afbreking, of beëindiging van de zwangerschap spelen een rol in de besluitvorming.
Casus Een 22-jarige Irakese primigravida werd bij een amenorrhoe van 31 5/7 weken doorverwezen in verband met subacuut ontstane continu zeurende buiken rugpijn. De zwangerschap is tot dan toe ongestoord verlopen. Zij heeft overigens geen klachten; zij voelt goed leven. Haar mictie en defaecatie zijn normaal. Bij onderzoek zagen wij een gezonde zwangere vrouw, met een normale bloeddruk en een normale temperatuur. Bij abdominaal onderzoek zijn er geen afwijkingen gevonden. De uitzetting is conform de zwangerschapstermijn en zij heeft geen defense musculaire of slagpijn over de nierloges, geen palpatoire klieren. Bij echoscopisch onderzoek bleek het een intacte intra-uteriene eenlinggraviditeit te zijn, met
O N C O L O G I E
VOL.
5
NR.
4 - 2008
164
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Figuur 1. T2-gewogen MRI van een zwangere vrouw met uitgebreide lymfklierpakketten rondom de aorta en in de linkerleverlob enkele licht hyperdense afwijkingen van 6-12 mm, verdacht voor lymfoomlokalisaties.
normale groei en hoeveelheid vruchtwater; geen uterus- of adnexpathologie. Het cardiotocogram toonde een fraai acceleratief hartritme met irregulaire contracties. Echoscopisch onderzoek van de bovenbuik en nieren is normaal. Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een anemie (Hb 6,1 mmol/l; normaalwaarde 7,4-9,6 mmol/l) en verhoogde infectieparameters; CRP 83 mg/l (normaalwaarde <5 mg/l), BSE 42 mmHg (normaalwaarde <22 mmHg), leukocyten 13,0 x 109/l (normaalwaarde 4,5-10x109/l), waarvan 14,9% lymfocyten (normaalwaarde 2045%). Het overige laboratoriumonderzoek is bij herhaling niet-afwijkend (lever- en nierfuncties, amylase, urinescreening en -kweken). Onder de differentiaaldiagnose van een dreigende voortijdige bevalling of infectieuze oorzaak van de pijn werd de patiënte ter observatie opgenomen. Aangezien een infectieuze oorzaak niet kon worden uitgesloten, werd mede op advies van de internist besloten de patiënte te behandelen met antibiotica (amoxicilline/clavulaanzuur en later ceftriaxon). De patiënte knapte aanvankelijk op en de infectieparameters daalden. De pijn kwam echter weer snel terug en opnieuw stegen de infectieparameters. Er werd een MRI uitgevoerd (ter uitsluiting van spondylodiscitis/sacro-iliitis). De eerder overwogen ziekten werden uitgesloten, maar wel werden er multipele vergrote retroperitoneale lymfklieren gezien op de MRI (zie Figuur 1). Bij de patiënte ontstond inmiddels een pijnlijke en palpatoire lymfklierzwelling in de
165
VOL.
5
NR.
4 - 2008
linker axilla. Een biopt van deze klier toonde een anaplastisch grootcellig lymfoom (zie Figuur 2). Bij disseminatieonderzoek werd gegeneraliseerde lymfadenopathie gevonden met afwijkingen van de truncus coeliacus, het retroperitoneum, de lever en het mediastinum. Het betrof dus een stadium IV anaplastisch grootcellig non-hodgkinlymfoom. Mede gezien de reeds gevorderde amenorrhoe werd in samenspraak met de hemato-oncoloog besloten de baring in gang te zetten voordat gestart werd met de chemotherapie. Na priming van de cervix met behulp van prostaglandines beviel de patiënte spontaan bij een amenorrhoe van 36 2/7 weken van een gezonde dochter met een goede start (apgarscore 10/10; arteriële pH 7,26; normaalwaarde 7,2-7,3). Tijdens de bevalling ontwikkelde de patiënte koorts. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan tumorkoorts of koorts op basis van een infectieuze oorzaak. Aangezien het laatste niet kon worden uitgesloten, kreeg de patiënte tijdens de bevalling antibiotica intraveneus toegediend. Een week postpartum werd gestart met multichemotherapie; cyclofosfamiden (Cytoxan®), hydroxydaunorubicine (Adriamycine®), vincristine (Oncovin®), glucocorticoïden (Prednison®). Vier maanden nadat de diagnose ‘non-hodgkinlymfoom’ werd gesteld, overleed de patiënte aan de gevolgen van cerebrale metastasen onder chemotherapie. De casus werd gemeld bij de Commissie Maternale Sterfte van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Het non-hodgkinlymfoom en zwangerschap Het anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) wordt geschaard onder de non-hodgkinlymfomen (NHL), en is een zeldzaam T-cellymfoom. ALCL toont een karakteristieke overexpressie van het anaplastisch lymfoom kinase-1 (ALK-1)-eiwit. Er zijn 2 klinische vormen van de ziekte bekend: de zeldzame cutane en de vaker voorkomende systemische vorm. De systemische vorm openbaart zich meestal op een leeftijd tussen 20-30 jaar, en komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Circa 40% van NHL bij kinderen is van het anaplastische grootcellige type, in tegenstelling tot slechts 5% van NHL bij volwassenen. Het anaplastisch grootcellig lymfoom wordt vaak in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd.2,3 Maligne lymfomen worden weinig gezien bij zwangere vrouwen. De incidentie in deze periode van het hodgkinlymfoom is 1 op 6.000 bevallingen; de incidentie van NHL is nog veel lager.4 In de literatuur zijn slechts enkele gevallen beschreven
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
A
B
Figuur 2. Lymfklierbiopt uit de oksel met een anaplastisch grootcellig lymfoom. A. Anaplastisch grootcellig CD30+ ALK-1+ nonhodgkinlymfoom, 200x in ALK-kleuring zonder B- of T-celaankleuring en met positieve kernaankleuring. B. Anaplastisch grootcellig CD30+ ALK-1+ non-hodgkinlymfoom, in CD30-kleuring 200x, cytoplasmatisch positief.
van ALCL geassocieerd met zwangerschap. In een Japanse studie bestudeerden de auteurs 4 casussen van NHL tijdens de zwangerschap. Twee patiënten hadden ALCL, de andere 2 perifere T/NK-cellymfomen van een niet-gespecificeerde type. De ziekten hadden een agressief beloop; 3 patiënten overleden binnen 7 maanden na de diagnose. Slechts één patiënte was 17 maanden na het stellen van de diagnose nog in leven. Volgens de auteurs van dit artikel zijn er aanwijzingen dat deze maligniteit postpartum een progressief karakter krijgt. Maternale immuniteit en hormonale veranderingen kunnen van invloed zijn op de biologische kenmerken van de tumor.5 Uit een review van 62 casussen blijkt de prognose van NHL tijdens de zwangerschap somber te zijn; slechts 32% van de vrouwen overleefde de ziekte zonder tekenen van recidief. De auteurs beschrijven daarnaast de vaak ongebruikelijke manifestatie en het ‘diagnostic delay’, die vooral bij NHL, in tegenstelling tot hodgkinlymfoom, in de zwangerschap een rol spelen.6 De medicamenteuze behandeling van het anaplastisch NHL is meestal gebaseerd op de combinatie van cyclofosfamiden, anthracyclines, alkaloïden en corticosteroïden (CHOP). NHL is zeer chemosensitief. Stamceltransplantatie speelt ook een rol in de behandeling van (recidieven van) een NHL.3 Deze behandeling wordt sinds ongeveer 20 jaar gebruikt in een poging de prognose van deze patiënten te verbeteren. De stamcellen die hiervoor zijn vereist,
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
worden doorgaans gewonnen uit beenmerg of perifeer bloed van een allogene donor. Sinds 10 jaar wordt als aanvulling of alternatief voor beenmergtransplantatie in toenemende mate gebruik gemaakt van navelstrengbloed als bron voor stamcellen. De resultaten van transplantatie van deze stamcellen bij kinderen zijn tot nu toe beter dan bij volwassenen, wat vooral komt door de lage celdosis in het navelstrengbloed.7,8 De ervaringen met stamceltransplantatie uit navelstrengbloed zijn nog volop in ontwikkeling. Ondertussen vindt er wereldwijd opslag van navelstrengbloed in bloedbanken plaats.7-9
Discussie Het melden van obstetrische sterften aan de Commissie voor Maternale Sterfte is een afspraak onder alle gynaecologen. In een periode van 1999-2002 werden 7 gevallen van maternale sterften in relatie met een maligniteit genoemd. Er wordt strikt vertrouwelijk met de gegevens omgegaan. Zwangerschap en beeldvormende diagnostiek Niet zelden wordt bij zwangeren afgezien van aanvullende beeldvormende diagnostiek uit angst of onzekerheid over eventuele effecten op het ongeboren leven. Vaak is dit onterecht. Hoewel ioniserende straling natuurlijk schadelijk kan zijn voor de zwangerschap, heeft een gemiste of uitgestelde diagnose soms veel ernstigere gevolgen voor de patiënte en
O N C O L O G I E
VOL.
5
NR.
4 - 2008
166
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
haar foetus. Cellulaire beschadiging dat veroorzaakt wordt door een lage dosis ioniserende straling, wordt gewoonlijk door een aantal fysiologische processen hersteld. Blootstelling aan zeer hoge stralingsdoses kan echter leiden tot intra-uteriene vruchtdood, malformaties, verstoring van de foetale groei en ontwikkeling, en mutagene of carcinogene effecten. Het effect van straling op de foetus is dosisafhankelijk en is gerelateerd aan de zwangerschapsduur. Hoe korter de zwangerschapsduur, hoe groter de aangerichte schade.4 De foetus is het gevoeligst tijdens de pre-implantatieperiode (0-9 dagen na conceptie). Ioniserende straling meer dan 0,10 Gy kan leiden tot een miskraam; teratogene effecten van de straling in deze periode zijn niet bekend.10 Gedurende de organogenese kan embryonale schade door radiatie resulteren in celdood, verstoring van celmigratie en proliferatie, en vertraging van de mitose.11 Foetale groeiretardatie en congenitale malformaties (in het bijzonder van het centraal zenuwstelsel) zijn de majeure sequellen van schade door ioniserende straling in dit stadium. Microcefalie is de frequentst geciteerde manifestatie van stralingsblootstelling in utero.12 Dit risico lijkt ook een lineaire functie te zijn van de dosis met een drempelwaarde van 0,12 Gy van 8-15 weken, en 0,21 Gy van 16-25 weken.13-15 Dit is duidelijk veel meer dan de stralingsdosis die vrijkomt bij radiologische diagnostische procedures (de foetale stralingsdosis bij een CT-scan van abdomen of bekken bedraagt circa 0,02 Gy).1 Bij een verder gevorderde amenorrhoe worden carcinogene effecten van ioniserende straling en beïnvloeding van de vruchtbaarheid genoemd. In-uteroblootstelling aan lage dosis (0,01-0,02 Gy) verhogen het risico op maligniteit, (met name leukemie tijdens de kinderjaren) met een factor 1,5-2.10 Het carcinogene en subfertiele potentieel van een lage dosis straling zijn evenwel controversieel. In deze casus werden pathologische klieren gezien bij de beeldvorming met behulp van MRI. Het gebruik van MRI lijkt in het tweede en derde trimester van de zwangerschap veilig te zijn. In sommige studies is echter aangetoond dat langdurige blootstelling aan magnetische resonantie kan worden geassocieerd met afwijkingen in embryogenese en foetale ontwikkeling. Waarschijnlijk is het blootstellen van een zich ontwikkelende foetus aan andere radiologische beeldvorming met ioniserende stralen schadelijker dan het theoretische effect van MRI. Men dient echter terughoudend te zijn met het verrichten van een MRI in het eerste trimester.16
167
VOL.
5
NR.
4 - 2008
Jodiumhoudende contraststoffen gaan transplacentair en kunnen een transiënt effect hebben op de foetale schildklier. Vanaf een amenorrhoe van 12 weken worden radioactieve joodisotopen reeds geabsorbeerd in de foetale schildklier, daarmee bestaat er een potentieel risico op de ontwikkeling van schildklierkanker bij de kinderen op latere leeftijd.11 Zwangerschap en chemotherapie In de review van Pavlidis wordt beschreven welke schadelijke effecten het toedienen van cytostatica gedurende de zwangerschap kan hebben op moeder, neonaat en foetus (abortus, misvormingen, mutaties, carcinogenese, orgaantoxiciteit en mentale retardatie).4 Deze schadelijke effecten worden vooral bij blootstelling in het eerste trimester gemeld, zoals ook de eerder genoemde effecten van straling op de intrauteriene foetus.4 Een serie van 8 kinderen toonde aan dat de gevolgen van intra-uteriene blootstelling aan chemotherapie over het algemeen ernstig zijn. Een foetus die in elk van de 3 trimesters was blootgesteld aan de chemotherapie (hydroxycarbamide) werd prematuur geboren en overleed ten gevolge van een hersenbloeding. Van de baby’s die in het tweede trimester waren blootgesteld aan chemotherapie (n=4) hadden 3 een te laag geboortegewicht. De foetus met een normaal gewicht overleed postpartum aan een gastro-enteritis. Van de baby’s die in het tweede en derde trimester aan cytostatica (hydroxydaunorubicine (Adriamycine®), vinblastine, bleomycine, dacarbazine) waren blootgesteld, overleed er één intra-uterien; de andere had een te laag geboortegewicht.17 Kortom, ongeacht de zwangerschapstermijn is chemotherapie in de zwangerschap geassocieerd met ongewenste uitkomsten. Naast de invloed van de amenorrhoe, waarbij de chemotherapie wordt toegepast op de mogelijke schadelijke effecten voor de foetus, heeft ook het soort cytostaticum hier een relatie mee. Pavlidis beschrijft een verschil in risico op schadelijke effecten tussen verschillende soorten cytostatica.4 Met de gekende risico’s van chemotherapie dient er altijd worden overwogen om de behandeling postpartum te starten. Uiteraard is dit afhankelijk van de aard en ernst van de maligniteit, de progressie (omwille van of ) in de zwangerschap, de teratogene effecten en bijwerkingen van de medicatie bij de gegeven amenorrhoe. De wens en mogelijkheden om de zwangerschap af te breken of bij een gevorderde amenorrhoe de baring in te leiden, leggen ook gewicht in de schaal bij het opstellen van het behandeltraject. Onlangs werd een casus beschreven van een
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het nalaten of vertraagd gebruik maken van medische beeldvorming voor diagnostische doeleinden bij een zwangere vrouw is meestal niet verdedigbaar. 2. Het effect van ioniserende straling op de foetus is dosisafhankelijk en gerelateerd aan de zwangerschapsduur: hoe korter de amenorrhoe, hoe groter de aangerichte schade. 3. De schadelijke effecten van toediening van cytostatica gedurende de zwangerschap op de moeder en de zwangerschapsuitkomst is afhankelijk van de amenorrhoe en het soort cytostaticum. 4. De ernst van de maligniteit, de aard en morbiditeit van de behandeling bepalen met de amenorrhoe de volgorde van de behandeling en beëindiging van de zwangerschap.
zwangere met een NHL van de schildklier, die reeds tijdens de zwangerschap chemotherapie kreeg.18 Tijdens het derde trimester van haar zwangerschap kreeg zij 3 kuren CHOP. Daarna werd de baring ingeleid en een gezonde neonaat werd geboren. Een casusbespreking door Guven en coauteurs laat daarentegen zeer vroege terminering van de zwangerschap zien, nog voor de histologische diagnose was gesteld.19 De patiënt onderging bij een amenorrhoe van 34 weken een keizerssnede in combinatie met een lymfklierbiopsie. Bij de in dit artikel beschreven casus kon de biopsie van de okselklier worden verricht zonder beïnvloeding van de zwangerschap. Er werd wel besloten de behandeling niet eerder te starten dan wanneer de zwangerschap was getermineerd. Deze keuze lag voor de hand, gezien de gevorderde amenorrhoe en het hoge risico op foetale morbiditeit en mortaliteit.22 Er werd afgezien van cryopreservatie van stamcellen uit de navelstreng van deze zwangerschap, aangezien het beenmerg van deze patiënte negatief bleek te zijn.
Conclusie Het nalaten of vertraagd gebruik maken van medische beeldvorming die het stellen of uitsluiten van een diagnose bij een zwangere vrouw vereist, is meestal niet verdedigbaar. Het is geen pleidooi om er onvoorzichtig of onvoldoende geïndiceerd mee om te gaan, maar de angst voor schade van ioniserende straling is meestal onterecht. De ernst van de maligniteit en de aard en morbiditeit van de behandeling bepalen met de amenorrhoe de volgorde van bevalling en behandeling. Dit dient altijd multidisciplinair te worden bepaald in overleg
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
met de patiënte en de behandelend artsen. Chemotherapie in de zwangerschap is niet per se onbespreekbaar, maar voors en tegens dienen zorgvuldig te worden afgewogen. De informatie die inmiddels beschikbaar is over de behandeling van kanker in de zwangerschap breidt gelukkig uit.
Referenties 1. Pereg D, Koren G, Lishner M. The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy. Haematol 2007;92:1230-7. 2. Iyengar P, Reid-Nicholson M, Moreira A. Pregnancy-associated anaplastic large-cell lymphoma of the breast: a rare mimic of ductal carcinoma. Diagn Cytopathol 2006;34:298-302. 3. Jacobsen E. Anaplastic large-cell lymphoma, T-/null-cell type. Oncologist 2006;11:831-40. 4. Pavlidis NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist 2002;7:279. 5. Kato M, Ichimura K, Hayami Y, Iida S, Wakita A, Ueda R, et al. Pregnancy-associated cytotoxic lymphoma: a report of 4 cases. Int J Haematol 2001;74:186-9. 6. Pohlman B, Macklis RM. Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 2000;27:657-66. 7. Ballen KK. New trends in umbilical cord blood transplantation. Blood 2005;105:3786. 8. Archuleta TD. Hematopoietic stem cell transplantation in hematologic malignancy. Panminerva Med 2004;46:61-74. 9. Grewal SS, Barker JN, Davies SM, Wagner JE. Unrelated donor hematopoietic cell transplantation: marrow or umbilical cord blood? Blood 2003;101:11. 10. Brent RL. The effect of embryonic and fetal exposure to xray, microwaves, and ultrasound: counselling the pregnant and nonpregnant patient about these risks. Semin Oncol 1989;16:347.
O N C O L O G I E
VOL.
5
NR.
4 - 2008
168
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
11. Bentur Y. Ionizing and nonionizing radiation in pregnancy. In: maternal-fetal toxicology, 2nd ed., Koren G (ed), Marcel Dekker, New York; 1994: p.515. 12. Mettler FA, Upton AC. Medical effects of ionizing radiation, 2nd ed, WB Saunders; Philadelphia: 1995. 13. Hall EJ. Scientific view of low-level radiation risks. Radiographics 1991;11:509. 14. Committee on Biological Effects of Ionizing Radiation, Board on Radiation Effects Research Commission on Life Sciences, National research Council. Health effects of exposure to low levels of ionizing radiation. BEIR V; Washington DC: 1990 p.352. 15. Otake M, Schull WJ, Yoshimaru H. A review of fourty-five years study of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. Brain damage among the prenatally exposed. J Radiation Res 1991;32:249-64. 16. Nagayama M, Waranabe Y, Okumura A, Amoh Y, Nakashita S, Dodo Y. Fast MR imaging in obstetrics. Radiographics 2002;22:563. 17. Dilek I, Topcu N, Demir C, Bay A, Uzun K, Gul A, et al. Hematological malignancy and pregnancy: a single-institution experience of 21 cases. Clin Lab Haematol 2006;28:170-6. 18. Soliman KB, Abbas MM, Seksaka MA, Wafa S, Balah AS. Aggressive primary thyroid non Hodgkin’s lymphoma with
169
VOL.
5
NR.
4 - 2008
pregnancy. Saudi Med J 2007;28:634-6. 19. Guven S, Ozcebe OI, Tuncer ZS. Non-Hodgkin’s lymphoma complicating pregnancy: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26:457-8. Ontvangen 15 januari 2008, geaccepteerd 30 mei 2008.
Correspondentieadres Mw. drs. F. Notten, semi-arts gynaecologie Mw. dr. H.J.M.M. Mertens, gynaecoloog Maaslandziekenhuis Afdeling Gynaecologie Postbus 5500 6130 MB Sittard Tel.: 046 459 77 87 E-mailadres:
[email protected] Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
