13/01/2016
Zwangerschap en epilepsie Prof Dr W Van Paesschen UZ Leuven
Reproductieve aspecten van epilepsiebehandeling 1. Anticonceptie 2. Zwangerschap en epilepsie 3. Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd
13/01/2016
1
13/01/2016
1. Anticonceptie Verhoogde clearance van Geen effect op clearance van orale contraceptieven: lever orale contraceptieven enzyme inductie
Clearance is verhoogd door oestradiol-bevattende orale contraceptieven
Carbamazepine
Ethosuximide
Lamotrigine
Fenobarbital
Gabapentine
Fenytoïne
Lacosamide
Oxcarbazepine
Levetiracetam
Perampanel
Pregabaline
Topiramaat >200 mg
Retigabine Valproaat
→ 50 μg EE, cave: doorbraakbloedingen
Vigabatrine
13/01/2016
2. Zwangerschap in vrouwen met epilepsie • • • • •
Effect van epileptische aanvallen op de foetus Maternele risico’s van ongecontroleerde aanvallen Aanvalscontrole tijdens de zangerschap en bevalling Farmacokinetiek van anti-epileptica tijdens zwangerschap Obstetrische complicaties tijdens zwangerschap en bevalling
13/01/2016
2
13/01/2016
2.1. Effect van epileptische aanvallen op de foetus • Veralgemeende tonico-clonische aanvallen o o
Melkzuur acidose: afname van foetale hartslag Verwonding van de foetus of placenta loslating • Foetale dood: zelden
• Convulsieve status epilepticus • Risico van andere aanvalstypes: beperkt • Bevalling o o o
Veralgemeende tonico-clonische aanval: hypoxie Focale aanvallen: coöperatie van moeder ↓ → keizersnede
13/01/2016
2.2. Maternele risico’s van ongecontroleerde aanvallen • Mortaliteit tijdens/onmiddellijk na de zwangerschap o o o o
13/01/2016
Epilepsie: 1/1.000 Geen epilepsie: 1/10.000 Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) → vermijd convulsieve aanvallen tijdens zwangerschap
Edey et al, Epilepsia 2014; 55: e72-74
3
13/01/2016
2.3. Aanvalscontrole tijdens de zwangerschap en bevalling • •
Ongeveer 59-67% van de vrouwen met epilepsie blijven aanvalsvrij tijdens de zwangerschap (idiopatisch veralgemeende epilepsie>focale epilepsie) Verslechtering van aanvalscontrole in 16-33% o Spontane fluctuatie o Risicoperiodes • •
Bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tonico-clonische aanval, 5% een epileptische aanval Eerste dag na bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tonico-clonische aanval
Lamotrigine Meer bij vrouwen met ongecontroleerde epilepsie voor zwangerschap o Verminderde therapietrouw uit vrees voor teratogene effecten Status epilepticus: 1%, niet frequenter in zwangerschap De novo epilepsie tijdens zwangerschap o Investigaties zoals bij niet-zwangeren o Laatste 20 weken van de zwangerschap: eclampsie/PRES o CVA en cerebraal veneuze thrombose ↑ o R/ anti-epilepticum o o
• •
13/01/2016
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) en eclampsie
ALGORITME voor diagnose PRES 13/01/2016
Hinchey et al, 1996 NEJM; Brewer et al, 2013 Am J Obstet Gynecol; Fugate et al, 2015 Lancet Neurol
4
13/01/2016
Casus • Acuut neurologische symptomen o Hoofdpijn o Epileptische aanvallen o Encefalopathie Risicofactor o Immunosuppressie na leverlongtransplant Beeldvorming Diagnose: PRES
•
• •
13/01/2016
Vraag 1.Welke anti-epileptica worden versneld geëlimineerd tijdens de zwangerschap ? • • • • • • •
1. Lamotrigine 2. Lamotrigine, levetiracetam 3. Lamotrigine, fenytoïne 4. Lamotrigine, valproaat 5. Lamotrigine, carbamazepine 6. Lamotrigine, topiramaat 7. Lamotrigine, gabapentine
13/01/2016
5
13/01/2016
Vraag 1.Welke anti-epileptica worden versneld geëlimineerd tijdens de zwangerschap ? • • • • • • •
1. Lamotrigine 2. Lamotrigine, levetiracetam 3. Lamotrigine, fenytoïne 4. Lamotrigine, valproaat 5. Lamotrigine, carbamazepine 6. Lamotrigine, topiramaat 7. Lamotrigine, gabapentine
13/01/2016
•
2.4. Farmacokinetiek van anti-epileptica tijdens zwangerschap Bij zelfde dosis zullen serum spiegels van verschillende antiepileptica afnemen tijdens zwangerschap o
Toename van metabolisme en eliminatie van het antiepilepticum •
Lamotrigine • •
• • • o
Levetiracetam: 50% ↓ Oxcarbazepine Belang van serum concentratie bepaling voor en tijdens zwangerschap
Afname van anti-epilepticum binding aan plasma eiwitten • • •
o
Daling van serum concentraties: 50-70% ↓ ~ deterioratie van aanvalscontrole Normalisatie binnen enkele dagen na bevalling
Fenobarbital: gebonden en niet-gebonden concentraties: 50% ↓ Carbamazepine, valproaat en fenytoïne: totale concentratie ↓↓, maar vrije fractie =/↓ Individueel te volgen, vrije fractie, totale plasma concentratie kan misleidend zijn
Farmacokinetiek tijdens zwangerschap niet gekend voor verschillende anti-epileptica •
Pregabaline, lacosamide, retigabine
13/01/2016
Reisinger et al, Epilepsy&Behavior 2013; 29: 13-8
6
13/01/2016
2.5. Obstetrische complicaties in zwangerschap
13/01/2016
Lancet 2015; 386: 1845-52
2.5. Andere obstetrische complicaties tijdens zwangerschap en bevalling • Majeure congenitale malformaties • Postnatale cognitieve en gedragsontwikkeling
13/01/2016
7
13/01/2016
Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een matige teratogeniciteit ? • • • • • • •
1. Carbamazepine 2. Fenytoïne 3. Lamotrigine 4. Levetiracetam 5. Oxcarbazepine 6. Topiramaat 7. Valproaat
13/01/2016
Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een matige teratogeniciteit ? • • • • • • •
1. Carbamazepine 2. Fenytoïne 3. Lamotrigine 4. Levetiracetam 5. Oxcarbazepine 6. Topiramaat 7. Valproaat
13/01/2016
8
13/01/2016
2.5.1. Majeure congenitale malformaties (MCM) o
Onbehandelde 10/595 epilepsie
1,7%
Levetiracetam
15/880
1,7%
Lamotrigine
131/5247
2,5%
Oxcarbazepine 10/366 Fenytoïne
18/519
2,7% 3,5%
Prospectieve observationele studies met monotherapie van een anti-epilepticum (EURAP, North America, UK en Australian Epilepsy and Pregnancy Register)
•
Geen toename van MCM in moeders met epilepsie die geen antiepilepticum namen
• • • •
Anti-epileptica met laag, matig en hoog teratogeen risico
•
Cardiale malformaties (4-8 gestationele week)
Dosis-respons effect Geen duidelijk effect van foliumzuur inname Polytherapie heeft hoger risico, voornamelijk bepaald door inname van valproaat o
Carbamazepine 172/4438
3,9%
•
Topiramaat
20/432
4,6%
Fenobarbital
27/416
6,5%
• •
Valproaat
245/2806
8,7%
Carbamazepine, lamotrigine, barbituraten, fenytoïne
Neurale buis defecten en hypospadias (3-4 gestationele week) o
Valproaat
Gespleten verhemelte (6-10 gestationele week) Genetische factoren o
Majeure malformatie bij ouder: risico bij kind x4
o
Vrouw met kind met MCM: toegenomen risico bij volgende zwangerschap op hetzelfde anti-epilepticum
13/01/2016
Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft postnatale cognitieve en gedragsproblemen bij het kind ? • • • •
1. Carbamazepine 2. Fenytoïne 3. Lamotrigine 4. Valproaat
13/01/2016
9
13/01/2016
Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft postnatale cognitieve en gedragsproblemen bij het kind ? • • • •
1. Carbamazepine 2. Fenytoïne 3. Lamotrigine 4. Valproaat
13/01/2016
2.5.2. Postnatale cognitieve en gedragsontwikkeling •
Prospectieve observationele studie: Neurodevelopmental Effects of Anti-epileptic Drugs (NEAD) o Monotherapie valproaat, lamotrigine, carbamazepine en fenytoïne o Primaire eindpunt: IQ van kind, gecorrigeerd voor materneel IQ, op 6 jaar o Resultaat: zie tabel • • •
• •
Verbale en geheugencapaciteiten ↓ Effect van VPA is dosis-afhankelijk Foliumzuur inname heeft beschermend effect, behalve voor valproaat
AED
Gemiddelde IQ
95% CI
Valproaat
97
94-101
Carbamazepine
105
102-108
Lamotrigine
108
105-110
Fenytoïne
108
104-112
Associatie tussen materneel gebruik van VPA tijdens zwangerschap en autisme spectrum stoornis Effect tijdens ganse duur van zwangerschap
13/01/2016
Meador et al, NEJM 2009; 360: 1597, Lancet Neurol 2013; 12: 244
10
13/01/2016
Borstvoeding • •
• •
Borstvoeding mag aangemoedigd worden; risico op nevenwerkingen is verwaarloosbaar Fenobarbital, primidone, benzodiazepines, ethosuximide, lamotrigine: monitor het kind voor nevenwerkingen zoals sedatie, en onvoldoende drinken Serum spiegels Geen verschil in IQ na borstvoeding versus geen borstvoeding
AED
Melk/ maternele plasma concentratie ratio
Kind/ maternele plasma concentratie (%)
Carbamazepine
0,1-0,3
10-20
Clobazam
0,1-0,4
Ethosuximide
0,8-1,0
40-60
Fenobarbital
0,3-0,5
50-100
Fenytoïne
0,1-0,6
<10
Gabapentine
0,7-1,3
4-12
Lamotrigine
0,4-0,8
25-50
Levetiracetam
0,8-1,3
<20
Oxcarbazepine
0,5-0,8
5-12
Topiramaat
0,7-1,1
9-17
Valproaat
0-0,1
<5
13/01/2016
Foliumzuur supplement •
Laag foliumzuur inname is geassocieerd met verhoogd risico op congenitale afwijkingen, voornamelijk neurale buisdefecten o Multivitamine preparaat inclusief 0,8 mg foliumzuur reduceerde risico van neurale buis defecten o Herhalingsrisico op neurale buis defect: 4 mg foliumzuur reduceerde risico met 72% •
•
Epilepsie: exclusie criterium
Aanbevelingen o Vrouwen in vruchtbare leeftijd: 0,4 mg foliumzuur dagelijks o Secundaire preventie van neurale buisdefect bij vrouwen die reeds een kind hadden met een neurale buis defect, of een familiale geschiedenis van zulke afwijkingen: 4 mg foliumzuur dagelijks o Onduidelijk of foliumzuur het risico op neurale buisdefecten door valproaat reduceren
13/01/2016
NEJM 1992;327:1832-35, Lancet 1991; 338: 131-7
11
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 1 •
Optimaal beleid van een zwangerschap van een patiënte met epilepsie begint voor zwangerschap o Mogelijk effect van anti-epileptica op fertiliteit o Interactie tussen anti-epileptica en contraceptiva o Bevestig diagnose van epilepsie en beoordeel noodzaak van behandeling met anti-epileptica o Remissie van epilepsie>2 jaar: overweeg afbouw van anti-epileptica o Epilepsiechirurgie ? o Selecteer optimaal anti-epilepticum voor epilepsie syndroom, vermijd valproaat, zo mogelijk (alternatief in IGE, bvb JME?) o Zo laag mogelijke dosis, liefst monotherapie o Bepaal optimale serumconcentratie voor zwangerschap o Genetisch advies • •
Erfelijkheid van epilepsie (ook voor mannen met epilepsie) Geboortedefecten
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 2 o o
o
Risico van aanvallen tijdens zwangerschap voor moeder en foetus Risico voor de foetus van onbehandelde epileptische aanvallen is waarschijnlijk groter dan de risico’s van een optimaal beleid met antiepileptica Risico’s van anti-epileptica voor foetus •
o o o o o o
Majeure congenitale malformaties, intra-uteriene groei beperking, postnatale cognitieve ontwikkeling
Prenatale diagnose van afwijkingen: 16-20 weken: 90% van neurale buis defecten gedetecteerd Therapietrouw tijdens zwangerschap Foliumzuur Risico van aanvallen tijdens bevalling; bevalling in ziekenhuis Risico van aanvalsdeterioratie door slaapdeprivatie na bevalling (ook voor mannen met epilepsie) Mogelijkheid van borstvoeding
13/01/2016
12
13/01/2016
Behandeling van vrouwen met epilepsie in de zwangerschap • Volg patiënte klinisch met serum drug concentraties elk trimester o o o
Frequenter bij lamotrigine (levetiracetam en oxcarbazepine) Pas medicatie aan bij daling serumconcentraties (lamotrigine) Vermijd veralgemeende tonico-clonische aanvallen
• Therapietrouw • Geen veranderingen meer van anti-epileptica tijdens zwangerschap • Serum anti-epileptica concentraties onmiddellijk na bevalling, en pas zo nodig dosis aan
13/01/2016
13/01/2016
13
13/01/2016
1. Fertiliteit • Lagere fertiliteit in epilepsie: multifactorieel ! o o o
Sociale isolatie, stigmatisatie Angst voor deterioratie van epilepsie en risico voor foetus Co-morbiede aandoeningen (vb leermoeilijkheden, intellectuele handicap, …) • Fertiliteit in patiënten met epilepsie zonder co-morbiede aandoeningen is normaal
13/01/2016
Reproductieve dysfunctie • • • •
Man: afgenomen libido en potentie o 23% in epilepsie vs 12% in controles Vrouw: menstruele dysfunctie (33% vs 13% in controles), hirsutisme en infertiliteit Epilepsie verstoort hypothalamo-hypofysaire functie o Lage testosterone concentratie in temporale kwab epilepsie, en normalisatie na epilepsiechirurgie Anti-epileptica o Lever-enzyme inducerende anti-epileptica •
Verlagen concentratie van reproductieve steroid hormonen •
•
•
Normalisatie van serum testosterone na stop carbamazepine
Verhogen sex-hormone binding globulin (SHBG) → verlagen van niet-gebonden, biologisch actieve concentratie van testosterone
Verminderde kwaliteit van sperma o Abnormale spermatogenese, verminderde motiliteit, abnormale morfologie •
Fenytoïne, carbamazepine, valproaat
13/01/2016
14
13/01/2016
Reproductieve dysfunctie •
Polycystisch ovariëel syndroom (PCOS) o Ovariële dysfunctie met kliniek van hyperandrogenisme ± hyperandrogenemie zonder bijnier of hypofyse pathologie o 4-18% in populatie versus 10-20% in vrouwen met epilepsie o Valproaat
•
Evalueer symptomen en tekens van reproductieve dysfunctie o Abnormale menstruele cyclus, hirsutisme, acne, kaalheid, BMI, libido, potentie o Screening: serum testosterone o Switch anti-epilepticum, overweeg verwijzing naar endocrinoloog/gynaecoloog o Aandacht voor depressie, angst, sociale factoren
•
PCOS is reversiebel na stop valproaat
13/01/2016
Mineure afwijkingen en foetale antiepilepticum syndromen • Mineure afwijking: structurele variant die zichtbaar is bij de geboorte, zonder medisch, chirurgisch of kosmetisch belang o Moeilijker om objectief te beoordelen dan MCM • Foetaal fenytoïne en valproaat syndroom • Foetaal of prenataal anti-epilepticum syndroom • Pathogenese controversieel o Genetische factoren o Blootstelling aan anti-epilepticum ? 13/01/2016
15
13/01/2016
Groei retardatie • Fenytoïne reductie van geboortegewicht, lengte en hoofdomtrek • Fenobarbital • Carbamazepine: kleine hoofdomtrek • Topiramaat: kleine hoofdomtrek en kleine lengte voor gestationele leeftijd o
13/01/2016
Vitamine K supplement en neonatale bloeding • Vitamine K deficiëntie kan vroeg-neonatale bloeding • • • •
veroorzaken Vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren zijn gedaald in pasgeborenen van vrouwen die leverenzyme-inducerende antiepileptica nemen Vitamine K 10 mg/dag P.O. in de laatste zwangerschapsmaand normaliseert stollingsfactoren Verhoogd risico op neonatale bloeding door anti-epilepticum gebruik werd nooit aangetoond ! IM vitamine K toediening aan pasgeborene is routine en voldoende
13/01/2016
16
