Handboek Hematologie U.Z. - K.U.Leuven
VOORWOORD.....................................................................................................1 NUTTIGE TELEFOONNUMMERS.......................................................................2 I.
SUPPORTIEVE ZORGEN BIJ HEMATOLOGISCHE PATIENTEN..............3 A. Infectiepreventie bij intensieve chemotherapie en transplantatie .......... 3 1. Profylaxe............................................................................................3 2. Partiële antibiotische decontaminatie (PAD) of selectieve darmdecontaminatie..........................................................................3 3. Specifieke profylaxe .........................................................................4 4. Groeifactoren.....................................................................................5 a. Myeloïde groeifactoren.................................................................5 b. Erytroïde groeifactoren ................................................................6 5. Aanpak van febriele neutropenie.......................................................7 6. Varia ..................................................................................................8 a. Vancomycine dosage..................................................................8 b. Aminoglycosiden.........................................................................9 c. Anti-schimmel preparaten...........................................................9 d. Antivirale middelen....................................................................10 e. Pneumocystis carinii.................................................................10 f. Toxoplasma gondii....................................................................11 7. Vaccinaties......................................................................................11 a. Pneumococcenvaccinatie.........................................................11 b. CLL, Kahler, hypogammaglobulinemie.....................................11 c. Post-transplantatie (allogeen en autoloog)...............................11 B. Anti-emetica...........................................................................................13 C. Transfusies.............................................................................................15 1. Inleiding...........................................................................................15 2. Bloedgroepantigenen en antistoffen .............................................. 15 a. rode bloedcel..............................................................................15 b. bloedplaatjes..............................................................................16 c. granulocyten...............................................................................17 3. Transfusieprocedures......................................................................17 a. bloedgroepbepaling...................................................................17 b. erytrocytenconcentraat...............................................................18 4. Transfusiereacties...........................................................................25 a. Immunologische reacties..........................................................25 b. Niet-immunologische reacties...................................................26 5. Specifieke problemen......................................................................27 a. Bestraald bloed ........................................................................27 b. Cytomegalovirus-negatieve bloedproducten............................ 28 c. Multipele transfusies.................................................................29 d. Transfusies bij beenmerg- en stamceltransplantpatiënten...... 30 e. Transfusies van (vers bevroren) plasma.................................. 30 6. Bloedplaatjes...................................................................................30 a. bloedgroepbepaling....................................................................30 b. aanvragen van bloedplaatjesconcentraat.................................. 31 c. toedienen van bloedplaatjesconcentraat................................... 32 d. verpleegkundige zorg en observatie..........................................33 e. transfusiereacties.......................................................................34
D. E.
F. G. H.
7. Vers plasma virus geïnactiveerd met methyleenblauw...................34 a. bloedgroepbepaling....................................................................34 b. aanvragen vers ingevroren plasma...........................................34 c. toediening van vers ingevroren plasma..................................... 35 d. verpleegkundige zorg en observatie..........................................36 e. transfusiereactie........................................................................36 f. terugbezorgen van vers ingevroren plasma..............................36 Uraatprophylaxe en Acute tumorlysissyndroom ..................................38 1. Preventie..........................................................................................38 2. Indicaties.........................................................................................39 Voeding..................................................................................................40 1. Dagelijkse nutritionele behoeften van de volwassene.................... 41 2. Intraveneuze voeding......................................................................41 3. Bijvoeding........................................................................................42 4. Voedingsadvies bij patiënten in neutropenie en in protectieve maatregelen.....................................................................................42 5. Voedingsadvies bij patiënten in protectieve isolatie....................... 43 Hypercalcemie.......................................................................................44 Ruggemergcompressie..........................................................................44 Performance status - Karnofsky score..................................................45
II. ANEMIE........................................................................................................47 A. Initiële diagnostische benadering..........................................................47 1. Volgende onderzoeken zijn essentieel ...........................................47 2. Differentieel diagnostiek..................................................................47 B. Verschillende vormen ...........................................................................47 1. Macrocytaire anemieën...................................................................47 a. Hoge reticulocytose...................................................................47 b. Normale of lage reticulocytose................................................. 48 2. Normochrome en normocytaire anemieën......................................48 a. Hoge reticulocytose...................................................................48 b. Normale of lage reticulocytose ................................................ 48 3. Hypochrome microcytaire anemieën.............................................. 48 a. Lage ijzerreserves ....................................................................48 b. Normale tot verzadigde ijzerreserves....................................... 48 C. Megaloblastische anemie .....................................................................49 1. Verdere differentiëring van megaloblastische anemie....................49 2. Indeling............................................................................................49 a. Vitamine B12 deficiëntie.............................................................49 b. Foliumzuurdeficiëntie................................................................49 3. Behandeling.....................................................................................49 a. Vitamine B12-deficiëntie.............................................................49 b. Foliumzuurdeficiëntie ...............................................................50 D. Hemolytische anemie............................................................................ 50 1. Verdere differentiëring van hemolytische anemie...........................50 2. Indeling............................................................................................50 a. Aangeboren hemolytische aandoeningen ............................... 50 b. Verworven hemolytische aandoeningen ..................................51 3. Behandeling.....................................................................................51 a. Microangiopathische hemolyse door TTP of HUS ................. 51
b. Immuunhemolytische anemieën ..............................................51 E. Ferriprieve anemie.................................................................................52 1. Verdere differentiëring.....................................................................52 2. Behandeling.....................................................................................53 F. Loodintoxicatie.......................................................................................53 1. Klinisch............................................................................................53 2. Laboratorium .................................................................................. 53 3. Behandeling.....................................................................................53 G. Aplastische anemie................................................................................54 1. Patiënt criteria voor "Severe Aplastic Anemia"...............................54 2. Voorbereiding Behandeling.............................................................54 3. Transplantatie .................................................................................54 4. Medicamenteuze behandeling........................................................ 54 a. Cyclosporine + ATG combinatie..............................................54 b. Steroïden ..................................................................................55 c. Oxymetholone ..........................................................................55 H. Behandeling van vaso-occlusieve crisissen van sikkelcelanemie ....... 55 I. Transfusie geïnduceerde hemochromatose .........................................56 III. TROMBOPENIE...........................................................................................59 A. Oorzaken Trombopenie.........................................................................59 B. Exploratie...............................................................................................60 C. Behandeling...........................................................................................62 1. Lopende studies..............................................................................62 2. Behandeling van trombopenie door versnelde immunologische afbraak.............................................................................................62 3. Behandeling van trombopenie in het kader van TTP .....................63 4. Behandeling van trombopenie in kader van DIC, sepsis................63 5. Behandeling van trombopenie door pooling in milt of elders..........63 6. Behandeling van trombopenie door deficiënte plaatjesaanmaak...63 D. Bijzondere situaties met trombopenie...................................................64 IV. LEUKEMIE...................................................................................................67 A. Algemene maatregelen..........................................................................67 1. Onderzoekingen..............................................................................67 2. Supportieve behandeling.................................................................67 a. Algemeen..................................................................................67 b. Infectiepreventie........................................................................67 c. Anti-emetica..............................................................................68 d. Tumorlysis preventie.................................................................68 e. Transfusiebeleid........................................................................68 f. Hoge dosissen Cytosar.............................................................68 g. Donorsearch..............................................................................69 B. Akute Myelöide Leukemie (AML)...........................................................69 1. FAB klassificatie..............................................................................69 2. Immunologische klassificatie.......................................................... 70 3. Cytogenetica in AML.......................................................................70 4. Hovon 42 studie..............................................................................70 4.1 AML - Hovon 42........................................................................70
4.2 Rescue schema’s AML in relapse/refractaire AML.................. 72 4.3 AML bij oudere personen..........................................................73 a.Volgens HOVON 43-protocol................................................74 b.Oud-schema.........................................................................74 1 Remissie-inductie.............................................................. 74 2 Reïnductie..........................................................................74 3 Consolidatiecyclus ............................................................75 4.4 Promyelocytenleukemie (AML M3)......................................... 75 C. Bifenotypische leukemie....................................................................... 75 1. Remissie-inductie.............................................................................75 2. Consolidatie......................................................................................75 3. Overweeg stamcelprelevatie na consolidatie................................. 76 D. Akute lymfatische leukemie (ALL).........................................................76 1. FAB-klassificatie .............................................................................76 2. Immunologische klassificatie ......................................................... 76 3. Cytogenetica in ALL .......................................................................77 4. Behandeling.....................................................................................78 4.1 Hovon-ALL Protocol...................................................................78 a. Bloednames voor start chemotherapie .................................. 78 b. Inductie chemotherapie...........................................................78 c .Evaluatie ................................................................................78 d. Onderhoudstherapie post auto-PBPC-T.................................79 4.2 T-Lymfoblastisch lymfoom.........................................................81 a. Remissie-inductie................................................................81 b. Consolidatie 1..................................................................... 82 c Consolidatie 2.......................................................................82 d.Consolidatie 3...................................................................... 83 e.Consoliderende radiotherapie..............................................83 f.Transplantatie....................................................................... 83 4.3 B-ALL en Burkitt lymfoom (intensief Hoelzer Protocol)............ 84 4.4 Resistentie of recidief ALL ........................................................85 a. Novantrone/hoge dosissen Cytosar................................85 b.VIM-chemotherapie .........................................................85 c. IEV-chemotherapie..........................................................85 d. Vumon-Ara-C ................................................................. 85 e. Eldesine/Medrol...............................................................86 f. Purinethol.........................................................................86 4.5.ALL bij patiënten > 60 j.......................................................................... 86 V. MYELODYSPLASIE.....................................................................................88
2. 3.
A. Klassificatie........................................................................................88 1.FAB-klassificatie............................................................................. 88 2.WHO-klassificatie............................................................................88 3.International Prognostic Scoring System (IPSS) for MDS............. 88 B. Onderzoekingen.................................................................................89 C. Therapie.............................................................................................89 1. Supportief......................................................................................89 Laag en laag-intermediair risico MDS.........................................................90 Hoog-intermediair en hoog risico MDS.......................................................90 a. klinische studie.......................................................................................90
b. buiten studieverband..............................................................................90 VI. MYELOPROLIFERATIEVE ZIEKTEN........................................................92 A. Classificatie...........................................................................................92 B. Chronische myeloïde leukemie (CML).................................................92 1. FAB-Classificatie voor CML en varianten..................................... 92 2. Acceleratie van CML......................................................................92 3. Blastentransformatie van CML.......................................................93 4. Onderzoekingen.............................................................................93 5. Therapie.........................................................................................93 6. Behandeling acceleratie- of blastentransformatie CML.................94 C. Polycytemie..........................................................................................94 1. Polycytemia Rubra Vera of Ziekte van Vacquez........................... 94 2. Secundaire polycytemie.................................................................95 a. "Appropriate" erytropoïetine-secretie.......................................95 b. "Inappropriate" erytropoïetine-secretie ...................................96 c. Familiale polycytemie (autosomaal recessief en dominant)... 96 3. Relatieve polycytemie....................................................................96 4. Differentieel diagnose.................................................................... 96 5. Behandeling................................................................................... 97 5.1 low-risk patiënt.....................................................................97 5.2 high-risk patiënt....................................................................97 5.3 patiënt > 70 jaar...................................................................97 5.4 bij refractaire ziekte..............................................................97 D. Essentiële Trombocytose.....................................................................98 1. Onderzoeken .................................................................................98 2. Diagnose........................................................................................98 3 Behandeling................................................................................... 98 E. Idiopatische Myelofibrose.....................................................................99 1. Onderzoeken .................................................................................99 2. Diagnose........................................................................................99 3. Behandeling.................................................................................100 VII. MONOCLONALE GAMMOPATHIEËN.....................................................102 A. Differentiële diagnose van monoclonale gammopathieën.................102 B. Diagnostische onderzoeken...............................................................102 C. Ziekte van Kahler / plasmacel-myeloma / multipel myeloma............ 103 1. Diagnose en staging.................................................................... 103 2. Behandelingsopties......................................................................104 D Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)..... 106 E. Ziekte van Waldenström.....................................................................106 1. Diagnose......................................................................................106 2. Therapie.......................................................................................106 F. Primaire (AL) amyloïdose...................................................................107 1. Specifieke symptomen.................................................................107 2. Diagnostische Onderzoekingen ..................................................107 3. Behandeling................................................................................. 107 X
RICHTLIJNEN BETREFFENDE THERAPEUTISCHE AFERESE ..........145
A. Aanvraagbon.....................................................................................145 B. Plasmaferese....................................................................................145 C Leukaferese thrombaferese..............................................................146 D. Autologe Perifere Stamcelcollectie....................................................146 E. Andere Procedures............................................................................148 XI STAMCELTRANSPLANTATIE..................................................................150 A. Leuvense Indicaties voor stamceltransplantatie...................................150 1. AML..................................................................................................150 a. CR 1 ...........................................................................................150 b. CR 2 of volgend (ook 1e vroeg recidief)......................................151 2. ALL ..................................................................................................151 a. CR1.............................................................................................151 b. CR2 of volgend (ook 1e vroeg recidief) ......................................151 3. Myelodysplasie (RAEB, RAEBt, CMML)..........................................151 4. CML .................................................................................................151 a. Chronische faze I .......................................................................151 b. Chronische faze II, acceleratie................................................... 151 5. M. Hodgkin (tot 65 jaar)................................................................... 152 6. Non-Hodgkin Lymfoma....................................................................152 a. T-lymfoblastish en Burkitt NHL...................................................152 b. Lage graad maligniteit ............................................................... 152 7. Multipel Myeloom.............................................................................152 8. Aplastische anemie .........................................................................152 a. < 20 jaar .....................................................................................152 b. 20-50 jaar....................................................................................153 9. Congenitale aandoeningen..............................................................153 B. Protocol stamceltransplantatie..............................................................153 1. Algemene richtlijnen ........................................................................153 2. Profylactische immuunsuppressie bij allogene transplantatie.........154 3. Voorbereiding stamcelmobilisatie allo-SCTx...................................154 4. Conditionering..................................................................................154 a. Autologe transplantatie voor NHL/HD (BEAM)...........................154 b. Autologe transplantatie voor NHL ( BEAC)................................ 155 c. Autologe transplantatie voor AML en ALL..................................155 d. Autologe transplantatie voor MM ...............................................155 e. Allogene transplantatie voor AL/MDS/M Kahler/CML................ 155 f. Allogene transplantatie voor SAA ..............................................156 g. Protocols voor niet-myeloablatieve SCTx (cfr. BHS protocol)... 156 C. Gradering Graft-versus-Host Disease...................................................156 D. Veno-Occlusive disease (VOD) van de lever.......................................157 1. Diagnostische criteria voor VOD.................................................. 157 2. Indicatie voor VOD-profylaxe........................................................158 3. VOD profylaxe...............................................................................158 4. Behandeling van VOD.................................................................. 158 E. Routine follow-up bij BM/SC transplantpatiënten.................................159 1. Tot dag + 90.................................................................................159 2. Vanaf dag + 90........................................................................... 160
XII. HEMATOLOGISCHE ONDERZOEKEN....................................................163 A. Puncties...............................................................................................163 1. Beenmergpunctie..........................................................................163 a. Keuze van punctieplaats bij de volwassene...........................163 b. Techniek..................................................................................163 c. Nazorg ....................................................................................164 2. Botbiopsie ....................................................................................164 a. Contra-indicatie.......................................................................164 b. Keuze van punctieplaats.........................................................164 c. premedicatie............................................................................165 d. Techniek..................................................................................165 e. Nazorg ....................................................................................165 3. Klierpunctie....................................................................................165 a. Indicatie en lokalisatie.............................................................165 b. Techniek .................................................................................165 4. Lumbaalpunctie.............................................................................166 a. Vereiste voorzorgen ...............................................................166 b. punctie.....................................................................................166 c. Nazorg ....................................................................................166 B. Isotopenstudies....................................................................................167 1. 51Cr : RBC overleving.....................................................................167 2. 59Fe : Fe-utilisatie...........................................................................167 3. 52Fe................................................................................................167 4. Plasmavolume en RBC-volume....................................................168 5. Bloedplaatjesoverlevingstest.........................................................168 6. Onco Pet........................................................................................168 XII. HEMATOLOGISCH LABORATORIUM..................................................... 170 A. B. C. D. E. F. G. H. I. J.
Basisanalysen.......................................................................................170 Morfologisch onderzoek...................................................................... 171 Immuunfenotypering.............................................................................171 Biochemie.............................................................................................171 Toelichting differentiële leukocytaire formule.......................................173 Toelichting reticulocytentelling..............................................................174 Moleculaire diagnostiek........................................................................174 Clonaliteitsonderzoek...........................................................................178 Labo experimentele hematologie.........................................................178 CD 34 bepaling......................................................................................178
XIV.TABEL BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAKTE.......................................180 XV.PERSOONLIJKE NOTA’S................................................................................181
VOORWOORD De eerste uitgave van de Leuvense Hematologische “Klapper” verscheen einde 1982. Sindsdien werd hij regelmatig bijgewerkt, om hoofd te kunnen bieden aan de snelle evolutie in de hematologische therapie-schema's. Deze klapper - nu Handboek genoemd - is bedoeld voor hematologen en al diegenen die zich occasioneel met hematologische problematiek geconfronteerd zien in het Universitair Ziekenhuis. Nochtans bevat de klapper slechts algemene richtlijnen, is hij voor strikt intern gebruik opgezet, en dient hij voor elk individueel geval met de grootste voorzichtigheid te worden gehanteerd. Bij het instellen van een therapeutisch schema komt immers heel wat meer kijken dan een simpele "kookboek"-procedure. Vele van de vermelde technieken en schema's zijn ook uitsluitend bedoeld voor het Universitair Ziekenhuis, waar de nodige infrastructuur (voor o.a. supportieve zorgen) 24 uur op 24 beschikbaar is. Per slot van rekening kunnen wij ook niet genoeg benadrukken dat - hoe strikt de klapper ook werd opgesteld - er fouten kunnen geslopen zijn in het cijfermateriaal. Hiervoor kunnen de samenstellers uiteraard geen verantwoordelijkheid opnemen. Oktober 2004 21 ste uitgave
Copyright : Prof. Dr. M.A. Boogaerts, Afdeling Hematologie, U.Z. Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook.
1
NUTTIGE TELEFOONNUMMERS Staf M. Boogaerts 18/46885 M. Delforge 18/46888 J. Maertens 18/44649 K. Theunissen 18/43152 E. Verburgh 18/46887 G. Verhoef 18/46886
[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]
Eenheden E 630
Verpleging 46300 Dokterskamer 46304 Fax (secretariaat) 46881 E 467(isolatie) Verpleging 44670 Dokterskamer 44674 Fax (secretariaat) 44729 E616 (Dagzaal)Verpleging 47658 Inschrijvingen 47650 Dokterskamer 47654 -53 Fax 47634 Aferese 48338 E612 (Consultatie B)Verpleging 46660 Dokterskamer 46664 Fax (secretariaat) 46881 E633 Verpleging 46330 Dokterskamer 46334 Data Management Nelly Mestdagh (Verantwoordelijke) 18/46890 – 46890 – 47682 – 47683 Fax 46892 Myriam Cleeren (transplant datamanager) 42678 secretariaten Secr. Transplant/ Navelstrengbloedbank (Carla Collijs- Diane Reggers) 46882 Fax 46883 Secr. M. Boogaerts (Chris Depart – Jeannine Smets) 46880 - 46889 Fax 46881 Opnames (Chris Depart) 46880 Labo’s Labo Routine Hematologie 47062 Labo Immunofenotypering + Morfologie 47035 Labo Transplantatie (opbrengst stamcelcollecties) 48435 Labo Hemato-Biochemie 47062 Labo Experimentele Hematologie 46029 Wachtzoemers Wachtdokter en Extra Muros Hemato 18/46791 Wachtdokter Labo 18/46726 Wachtdokter Aferese + Stamcelcollecties 18/43152 Sara Goossens, psychologe Jan Van de Broeck (Verantwoordelijke informatica) 2
18/47684 44631
I. SUPPORTIEVE ZORGEN BIJ HEMATOLOGISCHE PATIENTEN A. INFECTIEPREVENTIE BIJ INTENSIEVE CHEMOTHERAPIE EN TRANSPLANTATIE. 1. Profylaxe:
Indicaties: aandoeningen of behandelingen die gepaard gaan met ernstige granulocytopenie, gedefinieerd als < 0.1 x 109 granulocyten gedurende > 7 dagen; d.w.z. anti-leukemische chemo- of immunotherapie, intensieve behandeling voor myelodysplasie, aplastische anemie en stamceltransplantatie. Behandelingen die met ernstige slijmvliesbeschadiging (mucositis) gepaard gaan: autologe stamceltransplantatie na TBI of busulfan, hoge dosis methotrexaat, intermediaire dosis melphalan, … Patiënten met GvHD onder steroïdbehandeling.
Standaard behandelingen voor lymfomen (CVP, CHOP,CHOP-like) en myelomen (VAD, VED, DCEP) zijn geen indicatie voor medicamenteuse infectie-preventie.
2. Partiële antibiotische decontaminatie (PAD) of selectieve darmdecontaminatie: a.
Bestanddelen Levofloxacine (Tavanic ®) 250 mg 1 x 1 co per dag p.o. Colimycine 4 x 1.500.000 E per dag p.o. bij isolatie van quinoloneresistente enterobacteriaceae. Stoppen levofloxacine! Itraconazole (Sporanox ®) siroop 2 x 20 ml per dag p.o buiten de maaltijd. Bij gastro-intestinale intolerantie: itraconazole 2 x 200 mg in tabletten met de maaltijd of met cola in te nemen of fluconazole 2 x 200 mg/d. Steeds beginnen met oplaaddosis (200 mg om de zes uur gedurende de eerste 24 uur) (daarna 200 mg/12 uur)
b.
Start Nieuwe patiënten starten bij opname, tenzij inclusie in de posaconazole studie. Geplande stamceltransplantatie: 1 week voor opname.
c.
Stoppen PAD wordt gestopt bij meer dan 0.5 x 109 granulocyten, tenzij een nieuwe cytostatische kuur wordt voorzien binnen de week. Levofloxacine wordt steeds gestopt bij opstarten van systeemtherapie met cefalosporines of carbapenems. 3
d.
Itraconazole wordt gestopt 24 uur voor en tot 24 uur na de toediening van Vincristine en/of Cyclofosfamide. Azoles worden steeds gestopt bij opstarten van intraveneuse antischimmelmedicatie.
Opvolging Bij alle gedecontamineerde patiënten worden wekelijks (op maandag) surveillantiekulturen genomen: rectale wisser (niet anaal!), mondspoelvocht en urinecultuur. Galactomannan-detectie driemaal per week (maandag, woensdag en vrijdag).
3. Specifieke profylaxe: a. Pneumocystis carinii profylaxe indicatie: allogene transplantaties (beenmerg/perifere stamcellen) bepaalde chemotherapieën: fludarabine, pentostatine, 2 CDA. na beëindigen van (of tijdens) langdurige hoge dosis steroïden. Morbus Hodgkin Mabcampath uitvoering: Cotrimoxazole (Bactrim forte ®) 2 x 1 tablet tweemaal per week, te beginnen 4 weken na transplantatie (~ labowaarden) of tijdens bovengenoemde kuren.
Tot 1 jaar na TBI en tot 6 maanden bij SCT zonder TBI of tot herstel van de CD4+ cellen > 200 x 106/l. Bij overgevoeligheid: pentamidine aerosol (Pentacarinat ®) 300 µg 1 x/4 weken.
b.
Pneumococcenprofylaxe GEEN routine profylaxe (cfr. Echter vaccinatie)
c.
Streptococcenprofylaxe GEEN routine profylaxe.
d.
Toxoplasma gondii GEEN routine profylaxe; wel wekelijkse PCR-screening bij risicoallogene transplantpatiënten (zie transplantatie)
e.
Tuberculose Bij antecedenten van TB: isoniazide (Nicotibine ®) 300 mg 1 x per dag p.o. samen met pyridoxine 250 mg 1 x per week p.o.
f.
Invasieve aspergillose Bij antecedenten van invasieve (pulmonale) aspergillose: secundaire profylaxe: controleer steeds of er studies lopen. Zo niet: itraconazole siroop: 2 x 200 mp (20 ml) per dag po (oplaaddosis!) 4
amfotericine B deoxycholaat (Fungizone ®) 0.5-1.0 mg/kg/d IV voriconazole/caspofungine (cave terugbetaling)
g.
Hepatosplenische candida-infectie (HSCand) Bij antecedenten van HSCand: fluconazole (diflucan ®) 2x 200 mg IV h. Herpesvirussen Herpes simplex virus/Varicella zoster virus: acyclovir (Zovirax ®) 5 mg/kg driemaal per dag IV (~ nierfunctie) bij autologe en allogene transplantpatiënten met positieve serologie pretransplant. Bij Mabcampath – therapie per os (3 x 200 mg/d). i.
Cytomegalovirus:
acyclovir 500 mg/m2 driemaal daags IV (~ nierfunctie) bij autologe transplantaties met positieve serologie pretransplant of bij allogene transplantaties met positieve donor en/of receptor serologie pretransplant. secundaire profylaxe met ganciclovir (Cymevene®) per os: 2 tot 4 tabletten van 250 mg driemaal daags per os. Evt. intraveneus (2 x 5 mg/kg/d)
4. Groeifaktoren (CHECK TERUGBETALINGSCRITERIA en LOPENDE STUDIES) a.
Myeloïde groeifactoren worden nu terugbetaald: 1. Voor het verminderen van de incidentie en van de duur van de febriele neutropenie (primaire preventie), bij patiënten die behandeld worden met een cytotoxische chemotherapie en lijdend aan: - acute Lymfoide Leukemie - acute Myeloide Leukemie 2. Voor het verminderen van de incidentie en van de duur van de febriele neutropenie (behandeling en secundaire preventie), bij patiënten lijdend aan één van volgende aandoeningen waarvoor ze behandeld worden met een cytotoxische chemotherapie en ze vertonen een neutropenie die lager ligt dan 500/mm³ en samen gaat met meer dan 38° koorts: - Ziekte van Hodgkin - Non – Hodgkinlymfomen - Chronische lymfatische leukemie - Multiple myeloom 3. Onder controle van een centrum voor oncologie en/of hematologie. Voor het verminderen van de incidentie en van de duur van de febriele neutropenie (behandeling en secundaire preventie), bij patiënten lijdend aan één van volgende aandoeningen waarvoor ze behandeld worden met een cytotoxische chemaotherapie en ze vertonen een neutropenie lager dan 500/mm³ sedert minimum 5 dagen: - Ziekte van Hodgkin - Non-Hodgkinlymfomen - Chronische lymfatische leukemie - Multiple myeloom 5
4. Voor de mobilisatie van autologe stamcellen hetzij alleen, hetzij na chemotherapie, bij patiënten lijdend aan: - Ziekte van Hodgkin - Non-Hodgkinlymfomen - Chronische lymfatische leukemie - Acute lymfoïde leukemie - Acute myeloïde leukemie - Myelodysplasie in transformatie naar acute myeloïde leukemie - Multiple Myeloom 5. Na toediening van hoge dosis chemotherapie, gevolgd door autologe SCT (primaire preventie van febriele neutropenie), bij patiënten lijdend aan: - Ziekte van Hodgkin - Non-Hodgkinlymfomen - Chronische lymfatische leukemie - Acute lymfoïde leukemie - Acute myeloïde leukemie - Myelodysplasie in transformatie naar acute myeloïde leukemie - Multiple myeloom 6. Voor patiënten die in aanmerking komen voor allogene SCT: (nb. Dit attest is maximum één maand geldig) - voor mobilisatie van allogene stamcellen bij de geselecteerde donor (eenmalige behandeling) - voor de behandeling van patiënt na toediening van hoge dosis chemotherapie gevolgd door allogene SCT (primaire preventie van febriele neutropenie) Voor geselekteerde gevallen zijn compassionate use protocols beschikbaar via het trialbureau ( vb. voor myeloïde pathologie, medicamenteus-geïnduceerde agranulocytose, stamcelcollectie, na transplantatie,…). Klassiek bedraagt de dosis 5 µg/kg lichaamsgewicht subcutaan (zeldzaam intraveneus) éénmaal daags toe te dienen tot het aantal leucocyten gedurende drie opeenvolgende dagen > dan 1 x 10 9/l of éénmalig meer dan 10 x 10 9/l bedraagt. In geselecteerde gevallen kan de dosis verhoogd worden tot 10 µg/kg lichaamsgewicht (overleg supervisie). In principe wordt de keuze tussen neupogen® of granocyte® of Neulasta® door de supervisor bepaald. Nevenwerkingen: vooral dosisgebonden botpijnen (sternaal, lumbaal, bekken),te controleren met paracetamol po. Soms grippaal syndroom bij de eerste toedieningen
b.
Erytroïde groeifactoren: Neo-Recormon® , Ara-Nesp, Eprex
CHECK TERUGBETALINGSCRITERIA en LOPENDE STUDIES !!! 6
®
Ondersteunende therapie bij patiënten, die op het ogenblik van de aanvraag, met een anti-neoplastische chemotherapie worden behandeld en waarbij het hemoglobinegehalte gedaald is onder de 11 g/dl (6,87 mmol/L), na uitsluiten en behandelen van andere oorzaken van anemie, in één van volgende dosissen: - in een aanvangsbehandeling bij hematologische tumoren, met inbegrip van lymfomen: 450 lE/kg lichaamsgewicht per dosis, te geven a ratio van 1 maal per week, gedurende 8 weken (8 dosissen in totaal). - in colsolidatiebehandeling: Als na een aanvangsbehandeling zonder tussentijdse transfusie het hemoglobinegehalte met minimum 1 g/dl (0.6245 mmol/L) t.o.v. de beginsituatie gestegen is, kan een verlenging van de vergoeding van de behandeling van maximum 8 weken toegekend worden.
5. Aanpak van febriele neutropenie.
Neutropene koorts wordt gedefinieerd als éénmalig > 38.5°C axillair gemeten of tweemaal 38.0°C met één uur interval bij een absolute neutropenie < 0.5 x 109/L. Cave: analgetica en steroïden kunnen koorts vroegtijdig maskeren. Bij patiënten onder hoge dosis of langdurige steroïdtherapie is het aangewezen om ‘blinde’ bloedkweken te nemen, zeker bij spier-of gewrichtspijnen, rilling en, hypotensie, malaise of huidletsels. Vermijd bovendien het gebruik van analgetica met antipyretische werking voor de behandeling van o.a. mucositis. Bij neutropene koorts is het essentieel antibiotica snel (binnen het uur!) te starten indien de koorts tenminste niet veroorzaakt wordt door transfusies of medicatie (groeifactoren, cytostatica, amfotericine B, etc). Alleen in geval van gerechtwaardigde twijfel en na voorafgaand overleg met supervisie kan van deze snelheidsregel afgeweken worden. De therapie wordt maar gestart na afname van de nodige culturen (cfr. ook trials) : Hemoculturen (minstens 3 koppels over 1 uur, verschillende plaatsen bv. elk lumen van de Hickman en perifeer). Urinecultuur en urinesediment. Sputum (op indicatie) RX thorax Bij afwezigheid van sputumproductie en tekens van bronchopneumonie: bronchoscopie met lavage voor bacteriën, schimmels, auramine kleuring, virusisolatie (CMV, RSV, influenza, parainfluenza, adenovirus, HSV, zo nodig pneumocystis carinii en cytologie (maligne cellen!). Ook steeds staal voor galactomannandosage.
Culturen van mogelijke oorsprongshaarden van de infectie : o Katheterinsteekplaats. o Pus i.g.v. cellulitis, abcedaties, fistels (gramkleuring laten uitvoeren). o Faeces i.g.v. gastro-enteritis (cultuur voor specifieke enteropathogenen, Clostridium-toxine). Bij pediatrische patiënten ook viruskweken (rota, adeno,…). 7
Anale letsels! Steeds een Rx thorax laten uitvoeren, indien mogelijk niet aan bed. Bij patiënten met respiratoire problemen: dagelijks RXthorax. Cave: een normale standaard radiografie van de thorax in een aplasie-fase sluit een belangrijke infectie niet uit. o o
Indien cutane of mucosale letsels aanwezig zijn: staalnamen voor virusisolatie (wisser dompelen in medium, geleverd door labo Virologie). Bij transplantpatiënten met positieve toxoplasmaserologie pretransplant en onverklaarde koorts en/of neurologische symptomen: steeds Toxoplasma-PCR op serum (en lumbaal vocht of BAL-vocht). Bij ernstig vermoeden van (gedissemineerde) schimmelinfectie: (dyspnee, sinusitisklachten,pleurale pijn, epistaxis, hemoptoë, faciale pijn, droge hoest bij risicopatiënten): snel aanvullend onderzoek met hoge resolutie CT thorax, echografie en/of CT abdomen, oogfundusonderzoek, CT sinussen, bronchoscopie, MRI. Overweeg zo nodig PET-scan of granulocytenscan op nucleaire geneeskunde.Deze aanvullende onderzoekingen gebeuren pas na overleg met supervisie! Bij patiënten met een infectieus syndroom en evolutieve huidletsels: steeds biopsiename (contacteer dermato) voor microscopie en cultuur: bacterieel, viraal en mycologisch.
Therapeutisch schema START ZO SNEL MOGELIJK (< 1 uur na vaststellen koorts) STOP QUINOLONE PAD CEFEPIME 3 x 2000 mg of MERONEM 3 x 1000 mg IV indien geen kandidaat voor perorale studie Indien na 72 uur geen klinisch antwoord: overleg supervisie.
Bij positieve kweken: therapie steeds aanpassen Enkel associeren van glycopeptiden (vancomycine; teicoplanine) bij significante isolatie van methicilline-resistente Gram-positieve kiemen (vb. bloed) of bij hoog-risico patiënt voor grampositieve infecties (vb. geinfecteerde kathetersite). Recidief koorts onder breedspectrum antibiotica en negatieve kweken: overleg supervisie
6. Varia. a.
Vancomycinedosage Gebeurt 3x/week. Vanco : dalwaarden : 10 - 15 mg/ml (onmiddellijk vóór toediening). piekwaarden : 25 - 50 mg/ml (1 uur ná toediening). Vanco steeds over 60-90 minuten iv. ter preventie van ‘red mansyndrome’.
8
b.
Aminoglycosiden De aminoglycosiden zijn potentieel toxisch (nefrotoxiciteit, ototoxiciteit) en de marge tussen therapeutische en toxische concentraties is klein. Een rationeel en optimaal gebruik van aminoglycosiden is dan ook slechts door te voeren als de serumspiegels regelmatig (3x per week) gecontroleerd worden en de dosis daaraan wordt aangepast (ma - wo - vrijdag). Geen enkel aminoglycoside is wezenlijk minder toxisch dan een ander bij therapeutisch equivalente dosis. Voor het aanpassen van de dosis is het nuttig een bloedstaal te nemen juist vóór een toediening (dalwaarde) en één uur na een kort I.V. infuus van 30' (piekwaarde). Normale dalwaarden, optimale piekwaarden en toxische limietwaarden alsmede de dagdosis om bij personen met normale nierfunctie optimale therapeutische serumspiegels te bekomen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Globaal kan men stellen dat aminoglycosiden in de neutropene setting enkel in aanmerking komen bij de behandeling van sepsis door multiresistente gramnegatieve kiemen; hun gebruik dient altijd voorafgaand met supervisie besproken te worden. Serumspiegels in g/ml
I.V. Dagdosis
Normale dalwaarde ( g/ml)
Ideale piekwaarde ( g/ml)
Gentamycine Tobramycine
2 mg/kg/3x/d of 5 mg/kg (1x/d)
0,5 - 2 0,5 - 2
Amikacine
Ladingsdosis 10 mg/kg I.V., nadien 7,5 mg/kg om de 12 uur of 15 mg/kg single dose/dag
Toxische spiegels ( g/ml) Dal
Piek
5 - 10 16 - 24
>2 >2
> 12 > 25
4-8
25 - 30
>8
> 35
4-8
40 - 60
>8
> 65
c. Antischimmelpreparaten. * Amfotericine : Dosis: 0.7 tot 1.0 mg/kg voor de behandeling van candidemie tot 1.5 mg/kg voor de behandeling van aspergillose, fusariose en zygomycose. 1 mg/kg in de pre-emptieve setting Bij intolerantie of refractair zijn: overleg met supervisie voor alternatieve behandeling
Nevenwerkingen amfotericine B en behandelingen:
9
Hypokaliëmie
- K- controle meerdere malen daags. - kaliumsupplementen intraveneus of per oraal - spironolactone po of iv.: aldactone/soldactone
Hypomagnesiëmie
- magnesiumsupplement
Hoofdpijn
- vermijd overige nefrotoxische medicatie - voorbehandelen met 500 ml NaCl 0.9% - zo nodig dosisreductie of intermittente toediening - overweeg alternatieve amfo bereidingen - dolantine 50 mg (=1cc) iv. als premedicatie of symptomatisch. Cave addictie - in geselecteerde gevallen: associeren van solucortef in de amfo-oplossing (na overleg) - symptomatisch
Nausea en braken
- symptomatisch
Nefrotoxiciteit Febriele rillingen
reacties
Zeldzaam: Hypotensie Ritmestoornissen Tromboflebitis Bronchospasme Trombocytopenie Anafylactoïde reactie
en
- toediening stoppen, plasma-expansie, steroïden
- premedicatie met bronchodilatantia (vooral bij
aërosol)
* Caspofungine (CANCIDAS)oplaaddosis 70 mg/d daarna 50 mg/d continu * Voriconazole (Vfend), Oplaaddosis 2 x 6 mg/kg/d I.V., gedurende 2 dagen, daarna 2 x 3 mg/kg/d, per os continu 2 x 200 mg/d * Itraconazole (Sporanox) oplaaddosis 2 x 200 mg/d I.V. gedurende 2 dagen, daarna 200 mg/d I.V. daarna per os continu 2 x 200 mg orale solutie/dag. d. Antivirale middelen
Herpes : na isolatie in urine, keel of vesikels, andere klinische symptomen : Zovirax 10 mg/kg 3x/d iv. over 1 uur (cave nierfunctie). Bij klinische of in vitro resistentie voor herpes simplex of varicella zoster: overweeg zovirax in continu infuus à 2 mg/kg lichaamsgewicht. Bij isolatie van CMV uit buffycoat of positieve DNA twee positieve assays op urine/keel: Ganciclovir (Cymevène®) 5 mg/kg 2x/daags. Cave : nierfunctie, beenmergsuppressie. Overschakelen per os: 4 x 250 mg/3x/dag. Enkel bij tekens van CMV-pneumonie (positive RX/CT; positieve BAL; kliniek van onderste luchtwegeninfectie): associeren van anti-CMV immuunglobulines: Ivegam-CMV® aan 2 ml/kg lichaamsgewicht (bestellen via apotheek) Bij contra-indicatie voor ganciclovir of resistentie (te bepalen via Regainstituut): foscarnet 60 mg/kg om de 8 uur. Nooit snel intraveneus. Nevenwerkingen: nierfunctieafwijkingen, symptomatische hypocalcemie, hyperfosfatemie, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Dagelijks calcium en fosfaat controle.
e. Pneumocystis carinii
10
4 x 4 amp. Bactrim I.V. + Elvorin 2 x 1 amp. I.V. / dag tussen Bactrim infusen. (dosis van 20 mg TMP + 100 mg SMZ per kg/dag niet overschrijden). f.Toxoplasma gondii 1.
Pyrimethamine (Daraprim) oraal 200 mg ladingsdosis gevolgd door 5075 mg per dag + Sulfadiazine 2 gram per os om de 6 uur + Elvorin oraal of intraveneus 5-10 mg daags (max 25 mg). Pyrimethamine oraal 200 mg ladingsdosis gevolgd door 50-75 mg per dag + Clindamycine (Dalacin C®) 600 mg intraveneus om de 6 uur (max 1200 mg om de 6 uur) + Elvorin rescue (cfr. supra). Alternatieven: trimethoprim/sulfamethoxazole 5 mg/kg/6 uur iv. pyrimethamine ± Elvorin + clarithromycine (Biclar forte) 2x1 g/d + dapsone 100 mg/d. Nevenwerkingen: beenmergsuppressie.
2. 3.
7. Vaccinaties a. Pneumococcenvaccinatie:
Indicaties: Splenectomie (liefst 3-tal weken voor) Na allogene stamceltransplantatie CLL (met hypogammaglobulinemie of granulopenie) Bij miltinfiltratie door lymforeticulaire maligniteiten Functioneel hyposplenisme (bestraling, infarcten, hemoglobinopathie). Alle elderly (>65) met hematologische maligniteiten
Pneumovax bevat polysaccharide van 23 pneumococcen-stammen. 0.5 ml vaccin wordt subcutaan (of intramusculair) in de bovenarm gespoten. De bijwerkingen zijn gering: zelden lichte temperatuursverhoging, geringe pijn en zwelling op de injectieplaats. Voor de meeste hematologische indicaties is booster na 1 jaar en daarna revaccinatie na 3 jaar aangewezen. Aanbevolen wordt om bij risicopatiënten na splenectomie penicilline-profylaxe (4 x 250 mg penicilline V per dag) te geven tot 1 maand na de pneumococcenvaccinatie. Of langer bij jonge leeftijd (Penadur, 1x/maand) b. CLL, Kahler, hypogammaglobulinemie
Influenza jaarlijks (eventueel herhalen na 14 dagen). Pneumovax, booster na 1 jaar, dan driejaarlijks. Act-HiB (Haemophilus), booster na 1 jaar, dan vijfjaarlijks. Tevax, booster om de vijf jaar.
c. Posttransplantatie (allogeen en autoloog) (Bone Marrow Transplantation, 1999, 23: 639) 11
Tijdstip na trans- Vaccin plantatie (maanden) 4 Hib-1 6 Hepatitis B-1 Influenza 7-8 Hepatitis B-2 10 Hib-2 10-12 Hepatitis B-3 12 DT-1 IPV-1 13 DT-2 IPV-1 14 DT-3 IPV-3 24 MMR Pneunococcus
cGVHD Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Neen Ja
Commentaar Voor niet-immune patiënten September-December jaarlijks
DPT voor patiënten < 7 jaar
DT: difterie en tetanos; DPT: difterie, pertussis en tetanos (Combivax, Triamer) Hib: Haemophilus influenzae type B (Act-Hib); IPV: inactivated poliovirus vaccine (Imovax); MMR: mazelen, bof en rubella Nota : Bij patiënten met chronische GVHD wordt het schema geïntensifieerd. Continu antibiotische profylaxe kan nodig zijn.
12
B. ANTI-EMETICA (CHECK TERUGBETALINGS- CRITERIA ) Cytostatica kunnen worden onderverdeeld in hoog versus laag emetogeen potentieel. zeer emetogeen Cisplatin Dacarbazine Dactinomycine Nitrogen Mustard Cyclofosfamide Carboplatin Carmustine Doxorubicine Daunorubicine Idarubicine Ifosfamide Cytosine Arabinoside Weinig emetogeen Etoposide Vindesine Bleomycine Methotrexaat 5-Fluorouracil Chlorambucil Vincristine/Vinblastine Fludarabine De meest krachtige emetica - de 5 HT³ antagonisten - zijn onderworpen aan strikte terugbetalingscriteria :
Hetzij bij kuren met een sterk emetogene cytotoxische chemotherapie, welke worden uitgevoerd met de inspuitbare vorm van een of meer van de volgende produkten : carmustine, cisplatine, cyclofosfamide gedoseerd à 600mg/m², cytarabine gedoseerd à 500mg/m ², dacarbazine, dactinomycine , carboplatine > 300 mg/m 2, ifosfamide > 1g/m2 of mustine > 4mg/m2. Hetzij bij radiotherapie waarvan de dosis per zitting gelijk is aan of hoger is dan 8 Gy of bij radiotherapie waarvan de dosis per zitting meer of gelijk is aan 1,5 Gy op een zone gedeeltelijk tussen de wervels D11 en L3 en de totale dosis meer of gelijk aan 25 Gy thv. het abdominale gebied geprojecteerd uit D11 en L3.
Beschikbare produkten en dosissen : Ondansetron (Zofran), I.V. en per os, : o 1 x 8 mg tot 3 x 8 mg IV 24 u : bij meerdaagsschema van cytostatica o 1 x 8 mg I.V. vóór en nadien 3 x 8 mg per os : ééndagsschema. Granisetron (Kytril), enkel intraveneus : 1 tot 2 x 3 mg I.V. bij meer daagsschema van cytostatica. Tropisetron (Novaban), I.V. én oraal : o 1 tot 2 x 5 mg I.V. bij meerdaagsschema van cytostatica.
13
1 x 5 mg I.V. vóór infuus en nadien 1 x 5 mg per os : ééndagsschema. Alternatieven : Primperan (amp. 10 mg,) 1 à 2 amp. I.V. / 30'/ om de 4 à 6 uur. cave : extrapyramidaal syndroom; R/ akineton Litican (amp. 50 mg), 1 à 2 amp. I.V. / 30' / om de 4 à 6 uur. cave : extrapyramidaal syndroom R/akineton o
Largactil (amp. 25 mg), 1 tot 3 amp. I.V. in continu infuus/24 uur. cave : leverfunktie - slaperigheid (aspiratie !) Dexamethasone 4 mg I.V. shot Nozinan (comp. 50 mg) 1/4 à 1/2 co p.o., zeldzaam I.V. Dehydrobenzperidol : 0.5 - 1 ml I.V./ om de 4 -6 uur Vogalène, 1 ampoule (10 mg) traag I.V., max 4x/ dag (cave slaperigheid)
14
C. TRANSFUSIES 1. INLEIDING Deze procedure geldt als handleiding voor elk personeelslid werkzaam binnen de Universitaire Ziekenhuizen van Leuven. Afwijkingen hierop worden door de verantwoordelijke geneesheer van de respectievelijke afdeling schriftelijk vastgelegd en ondertekend. De hoofdbekommernis van deze procedure is het verhogen van de veiligheid rond het transfusiegebeuren ter preventie van 'transfusieongevallen’. 2. BLOEDGROEPANTIGENEN EN ANTISTOFFEN a Rode bloedcel (RBC) Het RBC-membraan is beladen met een groot aantal eiwit- en suikerstructuren. Sommige hiervan kunnen als lichaamsvreemd herkend worden en worden dan antigenen genoemd. Er zijn momenteel meer dan tweehonderd verschillende antigenen bekend. Samen zijn ze verantwoordelijk voor meer dan twintig bloedgroepsystemen. Enkel de bloedgroepen die aanleiding kunnen geven tot onverenigbaarheden tussen donor en acceptor zijn klinisch relevant. Hierbij verdienen het ABO-systeem en het resussysteem de meeste aandacht. 1 Het ABO-systeem De antigene determinanten van het ABO-bloedgroepsysteem vindt men uiteraard terug op het membraan van de RBC maar ook op andere bloedcellen, zelfs op epitheelcellen en bacteriën. Dit betekent dat iedereen vanaf zijn geboorte regelmatig in contact komt met de verschillende antigenen waardoor ‘natuurlijke’ antistoffen aangemaakt zullen worden tegen de lichaamsvreemde antigenen. Het ABO-bloedgroepsysteem bestaat uit twee hoofdgroepen antigenen: het A-antigeen het B-antigeen Hier tegenover staan twee ‘natuurlijk’ in het serum voorkomende antistoffen: de anti-A antistof de anti-B antistof Aldus kan men spreken over de volgende bloedgroepen: -
bloedgroep A bloedgroep B bloedgroep AB 15
-
bloedgroep O
Bloedgroep
Antistof in serum anti-B
Voorkomen
A
Antigeen op RBC A
B
B
anti-A
8%
A en B
geen
3%
geen A geen B
anti-A en anti-B
47%
AB:universele acceptor van erytrocyten-concentraat O : universele donor van erytrocyten-concentraat
42%
Een persoon met bloedgroep O bezit noch het A-antigeen, noch het B-antigeen waardoor hij zowel de anti-A antistof als de anti-B antistof zal aanmaken. Het ABO-systeem is het enige bloedgroepsysteem waarbij altijd antistoffen tegen de bij het individu ontbrekende antigenen worden aangetroffen. Dit is de reden waarom het ABO-systeem bij transfusie nog altijd het belangrijkste bloedgroepsysteem is. Indien geen rekening zou worden gehouden met de ABO-bloedgroep, zouden 30% van de transfusies incompatibel zijn. 2 Het resussysteem Het resussysteem wordt bepaald door de genenparen D(d = fictief), Cc en Ee. Het belangrijkste resusantigeen is het D-antigeen. Wie dit bezit is resuspositief. Gen complex CDe cde cDE Cde CDE cdE cDe CdE Antistoffen (AS) tegen de resusantigenen komen niet natuurlijk voor in het serum. De antistoffen kunnen zich wel ontwikkelen na een bloedtransfusie of na een doorgemaakte zwangerschap. Resus-negatief bloed mag aan resus-positieve personen gegeven worden doch een resus-negatieve persoon (dd = rh-) moet steeds resus-negatief bloed krijgen. In geval van bloedtekort wordt op deze laatste stelregel soms een uitzondering gemaakt. Dan wordt aan oudere mannelijke patiënten en vrouwen na de menopauze resus-positief bloed gegeven ook al zijn ze resus-negatief, op voorwaarde dat ze in het verleden geen resusimmunisatie hebben ontwikkeld.
16
De bespreking van de andere bloedgroepsystemen zoals het Lewis-, Kell-, Duffy-, Kidd-, Lutheran-systeem en het P-, I- en MNSs-systeem komen hier niet aan bod. b Bloedplaatjes Op de bloedplaatjes worden zowel specifieke als niet-specifieke antigenen aangetroffen. Onder de niet-specifieke antigenen resorteren deze van het ABO-, Lewis-, Ii- en P-systeem van de RBC. Transfusie van ABO-incompatibele bloedplaatjes is echter mogelijk doch leidt tot een verlies in opbrengst van 10 à 15%. Ook de HLA-antigenen van klasse I behoren tot de niet-specifieke plaatjesantigenen. Het majeur histocompatibiliteitscomplex (MHC) is verantwoordelijk voor de opbouw van het HLA-systeem. Binnen deze cluster van genen wordt een onderscheid gemaakt tussen klasse I, II en III genen. Vooral de antistoffen, gevormd tegen de HLA-klasse I-antigenen zijn verantwoordelijk voor menige transfusiereactie. De HLA klasse I-antigenen komen voor, ondermeer op witte bloedcellen en bloedplaatjes, en zijn dus aanwezig in transfusiebloed. HLA-sensitivatie is het gevolg van contaminerende leukocyten in de bloedplaatjeszak. In geval van allo-immunisatie tegen deze HLA-antigenen (bijvoorbeeld door veelvuldige transfusies waarbij geen leucocytenarme derivaten werden gebruikt) kan dit bij volgende transfusies leiden tot een uitgesproken immunologische reactie. Dit vraagt dat er later, voor de betrokken patiënt, naar HLA-compatibele bloedplaatjes gezocht moet worden. c Granulocyten Ook hier komen specifieke en niet-specifieke antigenensystemen voor. Zij worden verder niet besproken. 3. TRANSFUSIEPROCEDURES a
Bloedgroepbepaling
Van zodra zich in praktijk indicaties stellen waarbij de kans op een transfusie reëel wordt, dient nagegaan te worden of de bloedgroep en resusfactor van de patiënt gekend zijn. Indien dit niet het geval is, zal de behandelende geneesheer deze bloedonderzoeken zo snel mogelijk aanvragen; bij voorkeur reeds op de (preoperatieve) raadpleging. Zo het een ernstige spoedopname betreft, wordt bij de eerste bloedafname steeds een staal voor bloedgroep- en resusfactorbepaling afgenomen. De aanvraag van bloedgroep en resusfactor gebeurt aan de hand van formulier 3022. Formulier 3022 wordt door de behandelende geneesheer duidelijk ingevuld. De identificatiegegevens worden door de verpleging gecontroleerd en aangevuld. 17
Er wordt rechts onderaan (op beide pagina’s) een adressogram gekleefd. Het formulier wordt vergezeld van een bloedstaal, afgenomen conform de richtlijnen. Voor bloedgroep- en resusbepaling volstaat 4 ml bloed, afgenomen in een PA 4 tube (EDTA K2E plasmatube, 4 ml). Bij kinderen volstaat 2 ml in PA 2 tube. Om te vermijden dat stalenverwisseling plaatsvindt moet men de bloedafname, patiënt per patiënt voorbereiden, uitvoeren en afwerken. Het staalrecipiënt wordt net vóór of onmiddellijk in aansluiting met de staalname geïdentificeerd. Na de afname wordt door de afnemer, het adressogram op de tube, na een tweede identificatiecontrole geparafeerd. Op het ogenblik van verzending voert men een laatste controle uit door de identificatie van het bloedstaal te vergelijken met deze van het formulier. Aanvraagbon en bloedstaal worden steeds samen verzonden. Het resultaat van een bloedgroepbepaling is definitief indien: de bepaling gebeurde op twee afzonderlijke bloedstalen afgenomen op twee verschillende tijdstippen bij een patiënt ouder dan 6 maand - die geen transfusie kreeg in het recente verleden (3 maand) en indien de identificatie van de twee bloedstalen correct is en identiek resultaten van de twee bloedgroepbepalingen volledig gelijk zijn aan elkaar. Een eerste bloedgroep en resus bepaling zijn steeds voorlopig en worden opgenomen in de databank van het bloedtransfusiecentrum. Indien een kruisproef werd uitgevoerd op dit eerste staal (dit is GEEN standaardprocedure) dan zal dit op het kruisproeflabel worden vermeld als: bvb A positief !!1 bepaling!!. Indien de bloedgroep bepaling definitief is (2 conforme bepalingen zoals hierboven vermeld) dan zal er bv. vermeld staan “ A Positief”. Deze gegevens op het kruisproeflabel vervangen het vroegere voorlopige blauwe bloedgroeprapport. Een definitief bloedgroepattest (in tweevoud) wordt slechts afgeleverd na twee onafhankelijke bepalingen mits overeenkomst van naam, voornaam en eenmalig administratief nummer (EAD) en indien beide resultaten volledig identiek zijn. Bij ontvangst van het bloedgroepattest (in tweevoud) wordt één luik in het medisch dossier aangebracht; ook aan de patiënt of aan de ouders wordt één luik overhandigd. b Erytrocytenconcentraat (EC)/ leucocytenarm erytrocytenconcentraat (ECL) 1 Aanvragen van EC/ECL a Algemene vereisten. Voor het aanvragen van erytrocytenconcentraat (EC)/ leucocytenarm erytrocytenconcentraat (ECL) wordt formulier 3021a ingevuld door de behandelende geneesheer. Het roze gedeelte van het formulier 3021 is de medische aanvraagbon en wordt door de geneesheer volledig en eigenhandig ingevuld en ondertekend. 18
Indien door de geneesheer met een andere schrijfpen aanvullingen op het voorschrift worden genoteerd, dient hij deze afzonderlijk te ondertekenen. Tevens controleert hij of de aanvraag in zijn volledigheid werd doorgedrukt op het tweede luik van het formulier. De aanvraag bevat de volgende gegevens: naam, voornaam en geboortedatum van de patiënt evenals zijn bloedgroep en resusfactor. (Bij beenmergtransplantatiepatiënten is dubbele voorzichtigheid geboden wegens eventuele verandering van de bloedgroep.) De leveringsdatum, het leveringsuur en de leveringsplaats worden ingevuld en vervolgens wordt gespecificeerd welke bloedproducten er aangevraagd worden en in welke hoeveelheid. Pediatrische units kunnen aangevraagd worden en worden afgeleverd indien ze voorradig zijn. Tevens wordt aangeduid of het bloedproduct CMV-negatief (+ indicatie) en/of leucocytenarm moet zijn. Eerder gescreende antistoffen en eventuele specifieke bloedgroepvereisten worden vermeld. Er wordt aangeduid of de producten bestraald of verwarmd moeten worden. Tenslotte wordt de kruisproef aangekruist die op voorhand moet worden uitgevoerd. Ter vervollediging van de administratieve gegevens wordt op elke bladzijde van het formulier, op de daartoe voorziene plaats, een adressogram gekleefd. Bij gebrek aan adressogrammen worden de ontbrekende identificatiegegevens met de hand ingevuld. Bij onbekende patiënten is dit minimaal het éénmalig administratief nummer (EAD). Op het moment van verzending worden de identificatiegegevens van het voorschrift vergeleken met deze van het adressogram. Als bewijs van deze controle worden de adressogrammen geparafeerd. Op het eerste formulier van de aanvraagbon moet tevens een barcode-etiket gekleefd worden, op de daartoe voorziene plaats, met de gegevens van de patiënt. Op dit barcode-etiket mag niet geschreven worden. Elk voorschrift wordt vergezeld van een kruisproef, zijnde 4 ml vers bloed in PA 4 tube (2 ml voor kinderen / PA 2 tube) . Eén PA 4 tube is geschikt voor kruisproefbepaling tot 6 zakjes EC/ECL. Indien meer dan 6 units worden aangevraagd is een tweede PA 4 tube vereist. Bij patienten die de laatste 3 maanden niet werden getransfundeerd is de geldigheid van een kruisproef 5 dagen .Bij patiënten die recent of tussentijds werden getransfundeerd , is de geldigheid van de kruisproef slechts 72 uur. Deze periode geldt tussen de afname van het monster en de toediening van het erytrocytenconcentraat. Deze regel kan toegepast worden bij bvb een moeilijk aanprikbare patiënt. In principe wordt het staal met de aanvraagbon na afname naar het lab gebracht of verzonden. Op de bon wordt de datum vermeld waarop de transfusie is gepland. Het staalrecipiënt wordt vóór of onmiddellijk in aansluiting met, de staalafname geïdentificeerd. Een nieuwe controle van deze identificatie gebeurt na afname en als bewijs hiervan wordt het adressogram geparafeerd. Een laatste controle gebeurt op het ogenblik van verzending. Het tweede luik (laatste blad) van formulier 3021 wordt bewaard in het verpleegdossier. In het labo zullen zonodig een bloedgroep en resus-bepaling herhaald worden en wordt de kruisproef uitgevoerd. Doel hiervan is AB0 fouten op te sporen alsook het opsporen van irreguliere antistoffen. Als de aanwezigheid van 19
irreguliere antistoffen wordt aangetoond, dienen bijkomende bloedstalen afgeleverd te worden (2x RO 10 + 1x PA 4). Hierop gebeurt de identificatie van de irreguliere antistoffen. Het resultaat wordt doorgebeld naar de behandelend geneesheer en wordt schriftelijk bevestigd. Deze antistoffen moeten steeds vermeld worden op de volgende aanvragen voor erytrocytenconcentraten. b Standaardprocedure aanvraag aan de hand van een definitief bloedgroepattest De standaard procedure voor het aanvragen van EC of ECL stelt dat deze bloedderivaten uitsluitend aangevraagd worden aan de hand van een definitief bloedgroepattest. De opgave van de bloedgroep gebeurt nooit aan de hand van een eenheid bloed(derivaat). c Aanvraag aan de hand van voorlopig bloedgroeprapport Indien tijdens de hospitalisatie van een patiënt de toediening van EC/ECL reëel wordt, zal de behandelend geneesheer eerst een bloedgroepbepaling aanvragen want het principe is dat de bloedgroepbepaling steeds op een staal, onafhankelijk van de kruisproef wordt uitgevoerd. Deze eerste bloedgroepbepaling levert een voorlopig bloedgroeprapport op. Aan de hand hiervan kan de bloedgroep en resus worden ingevuld op formulier 3021a voor het aanvragen van EC/ECL. d Aanvraag zonder beschikbare gegevens Niet-dringende aanvraag Indien geen bloedgroepattest of voorlopig bloedgroeprapport in het medisch dossier terug te vinden is, dient eerst een bloedgroep- en resusbepaling aangevraagd te worden via bon 3022 alvorens EC worden aangevraagd (stap 1). Ook hier geldt dat de bloedgroepbepaling steeds op een ander bloedmonster dient uitgevoerd te worden dan de kruisproef. Indien men weet dat in het verleden een bloedgroepbepaling werd uitgevoerd maar het voorlopig bloedgroeprapport niet terug te vinden is, kan een kopie van dit attest aangevraagd worden. Deze aanvraag dient schriftelijk te gebeuren en moet voorzien zijn van een adressogram met minimum de opgave van EADnummer en naam en voornaam van de patiënt. Indien het EAD-nummer ontbreekt op de aanvraag wordt geen attest afgeleverd. Telefonisch kunnen geen bloedgroepgegevens worden verstrekt. De aanvraag voor erytrocytenconcentraten (via bon 3021a) kan slechts uitgevoerd worden nadat het voorlopig bloedgroeprapport werd afgeleverd. Dit voorschrift dient vergezeld te zijn van een afzonderlijk afgenomen bloedstaal voor het uitvoeren van de kruisproef (stap 2) . Stap 1 en stap 2 mogen niet gecombineerd worden (d.w.z. dat formulier 3021a en 3022 samen met twee PA 4 tubes, op hetzelfde moment, worden afgeleverd op het bloedtransfusiecentrum). In die gevallen zal men dit als één staalname beschouwen en kunnen de nodige onafhankelijke controles niet uitgevoerd worden. In dit geval kan geen definitief bloedgroepattest afgeleverd worden. Deze procedure is uitsluitend aanvaardbaar in zeer dringende omstandigheden 20
(cfr hieronder). Dringende aanvraag In geval van medische urgentie (hoogdringendheid) maakt de behandelende geneesheer een voorschrift voor erytrocytenconcentraat. Het erytrocytenconcentraat wordt aangevraagd via formulier 3021a zonder bloedgroep en resus in te vullen. Dit formulier wordt samen met één bloedstaal, afgenomen conform de richtlijnen, afgegeven op het bloedtransfusiecentrum. Zowel kruisproef als bloedgroep zullen uitzonderlijk op dit staal gebeuren. Op het kruisproeflabel staat dan vermeld naast de bloedgroep van de patiënt:”!!! 1 bepaling!!!”. 2 Toedienen van erytrocytenconcentraat (EC)/ leucocytenarm erytrocytenconcentraat (ECL) a Vergewis u van de volledigheid van het medisch voorschrift Door het KB van 18 juni 1990 wordt elke verpleegkundige verplicht tot het uitvoeren van de nodige controles . Aangaande het transfusiegebeuren zegt dit KB dat ‘de voorbereiding, toediening van en toezicht op intraveneuze perfusies en transfusies eventueel met technische hulpmiddelen’ een B2handeling is, dit wil zeggen een handeling waarvoor een voorschrift van de arts nodig is. De behandeling mag dus slechts uitgevoerd worden op voorwaarde dat er een voldoend gedetailleerd voorschrift aanwezig is, door de geneesheer ondertekend. Daartoe wordt de doorslag van het medisch voorschrift (formulier 3021) bewaard in het verpleegkundig patiëntendossier. Op het therapieblad van de patiënt worden tevens, door de voorschrijvende arts, de ontbrekende gegevens zoals hoeveelheid, wijze, tijdstip en snelheid van toediening genoteerd. Vanuit veiligheidsoverwegingen wordt gepleit om het toedienen van bloedderivaten overdag te laten plaatsvinden. b Informeer naar eventuele vroegere transfusiereacties Dit kan gebeuren via het medisch of verpleegkundig patiëntendossier of via gerichte vragen aan de patiënt. c Kies de juiste toedieningslijn Bij voorkeur gebeurt een transfusie via een afzonderlijke perifeer veneuze toegangsweg. Uitzonderlijk mogen de volgende infuusvloeistoffen via dezelfde toegangsweg als het EC/ECL worden toegediend: SOPP, plasma en NaCl 0,9%. Samen met het EC/ECL kan geenszins een toediening gebeuren van glucose, calcium of infuusvloeistoffen met abnormale pH-waarden (bicarbonaat e.d.). Toediening via een centraal veneuze toegangsweg gebeurt in samenspraak met de behandelende geneesheer. Indien het toedienen van medicatie via de transfusielijn noodzakelijk is moet er vóór en na de medicatietoediening gespoeld worden met minstens 10 ml NaCl 0,9%.
21
Indien lopende infusies, drips of parenterale voedingen dienen onderbroken te worden voor de toediening van het EC/ECL, wordt in functie van de consequenties van elk, gezocht naar het beste alternatief. d Vergewis U van de juiste bewaringswijze van het EC / ECL
Erytrocytenconcentraat (EC/ECL)
bewaringswijze
bewaringstijd
koelkast (2°C -> 6°C)
vervaldatum (35 d na afname) eens bestraald slechts 28 d houdbaar na afname
koelkast (2°C -> 6°C) erytrocytenconcentraat: bestraald EC/ECL kan bestraald worden tot 14 dagen na afname
De vervaldatum dient gerespecteerd te worden. De vervaldatum is aangeduid op de afgeleverde unit, (= meestal 35 dagen na afname van het bloed) maar kan afhankelijk zijn van de bereidingswijze van het preparaat en van het gebruikte anticoagulans. Zo is het mogelijk dat het EC/ECL om medische redenen dient gewassen te worden. Soms worden EC/ECL afgeleverd met een hoger hematocriet (intra uteriene transfusies) of een lager hematocriet (priming van cytaferesetoestel bij kleine kinderen). In die gevallen is het derivaat beperkt houdbaar en wordt het vervaluur aangeduid op de eenheid. Controleer dus steeds de vervaldatum (en eventueel vervaluur) vermeld op de zak! De vervaldatum blijft slechts geldig op voorwaarde dat de ‘koude keten’ niet onderbroken werd. Indien men hierover geen zekerheid heeft, moet het EC/ECL eveneens binnen de 12 uur worden toegediend. Indien een erytrocytenconcentraat werd gekruist kort voor de vervaldag van het product dan heeft de vervaldag van het product prioriteit op de vervaldag van de kruisproef. Een bloedderivaat mag NOOIT toegediend worden na de vervaldag van het derivaat zelf. EC/ECL moeten bewaard worden in daartoe speciaal voorziene koelkasten. Indien een transfusie vereist is, langer dan 72 u na het beëindigen van de vorige transfusie, mogen de na de vorige transfusie overgebleven en gekruiste EC/ECL, niet meer worden gebruikt, tenzij hier opnieuw een kruisproef wordt op uitgevoerd (zie verder). e Kruisproeflabel en afleveringsetiket Aan elke afgeleverde unit EC hangt een kruisproeflabel (zijde met de rode streep) en een afleveringsetiket van het derivaat (= etiket met het inventarisnummer van de unit identiek aan de gegevens op de zak & het LPafleveringsnummer). Dit vignet kan van het kaartje gehaald en dient op het toedieningsattest (zie bijlage) gekleefd. Het kruisproeflabel laat toe om bedside te controleren of de unit EC werkelijk voor die patiënt afgeleverd werd. Samen met de naam van de patiënt en zijn/haar geboortedatum vindt men hierop ook de bloedgroep van de patiënt. Indien een kruisproef wordt uitgevoerd op hetzelfde staal als de eerste 22
bloedgroepbepaling (voorlopige bepaling) dan zal dit op het kruisproeflabel worden vermeld als bvb: A positief !!1 bepaling!!. Indien er 2 bepalingen (en dus een definitieve bloedgroepbepaling) zijn dan zal er vermeld staan: “ A Positief”. Op dit kruisproeflabel staan eveneens de naam van de aanvragende arts en de verpleegeenheid vermeld. Het inventarisnummer van het product & de bloedgroep ervan zijn eveneens aanwezig. Dit nummer en bloedgroep moet overeenkomen met de nummer op de transfusiezak! De vermelding ‘kruisproef negatief’ moet steeds voorkomen als bewijs van uitvoering van de kruisproef. Er staan 2 data vermeld voor dewelke de unit moet toegediend worden; 5 dagen: dit is geldig voor patienten die recent (3 maand) geen transfusie kregen. 72h: dit is geldig voor patiënten die de laatste 3 maanden wel een transfusie kregen. Deze data zijn bepaald op basis de inname van de monsters in het labo van bloedtransfusie en dus in principe aansluitend op de afname. Verder controleert de verpleegkundige de volgende gegevens en duidt aan of ze stroken met de realiteit. De vervaldatum van het EC/ECL: dit is af te lezen op de zak zelf. Een bloedderivaat wordt NOOIT toegediend NA de vervaldag, ook niet als de geldigheidsduur van de kruisproef nog niet is verstreken. De inhoud: de gegevens betreffende de hoeveelheid ( uitgedrukt in gram, doch dit gewicht is ongeveer gelijk aan het aantal milliliter) en de aard van het product die afleesbaar zijn op de zak worden vergeleken met het medisch voorschrift. Het kruisproeflabel blijft aan de zak met EC/ECL hangen tot deze afgeschakeld wordt. Dit is zeer belangrijk want dit is het enige controlemiddel. Na de transfusie wordt het in het verpleegdossier aangebracht. Indien hiervan in uitzonderlijke omstandigheden wordt afgeweken, moet het kruisproeflabel in de onmiddellijke nabijheid van de patiënt terug te vinden zijn. De controles voor de toediening van een bloedderivaat worden in de mate van het mogelijke herhaald door een onafhankelijke persoon. Bij toediening zal de verpleegkundige op een blanco toedieningsattest het afleveringsetiket kleven dat bij het bloedderivaat bijgeleverd wordt, samen met een adressogram van de patiënt en een barcode-etiket van de patiënt. De verpleegkundige vult ook nog de datum en eenheid in. Het toedieningsattest moet nadien ondertekend en afgestempeld worden door de arts. Deze toedieningsattesten worden op een vooraf afgesproken plaats verzameld en via de MRE (Mobiele Registratie Equipe) bezorgd aan de medische administratie (MAD). Het kruisproeflabel moet aangebracht worden op het hiertoe bestemde formulier in het (patiënten)dossier. f Transfusiemateriaal voor toediening, verdunning en deleucocytering Het toedienen van EC/ECL bij volwassenen gebeurt door middel van een bloedtransfusietrousse met een filter van 180 micron. Deze houdt de macroaggregaten tegen die groter zijn dan 180 à 200 micron. Bij massale transfusie (meer dan twee liter op twee uur ) en bij per- of postoperatoir gewonnen autoloog bloed moeten eveneens de microaggregaten verwijderd worden (bestaan uit celmateriaal, bloedplaatjes, fibrine- en 23
gedenatureerde proteïnen). Deze kunnen zich afzetten in de capillairen en arteriolen van de patiënt. Daarom wordt in die gevallen een microfilter gebruikt. Op pediatrie worden EC/ECL steeds toegediend door middel van een hemoset. Dit is een gegradueerde burette met filter. Bij kinderen wordt het EC/ECL dikwijls verdund. Dit garandeert een betere inloop. De verhouding fysiologisch versus EC/ECL wordt door de arts voorgeschreven. De vermenging van fysiologisch en EC/ECL gebeurt in de hemoset. Bij prematuren wordt het EC/ECL nooit verdund omwille van de vochtbeperking. Via een speciale bloedfilter worden ze opgetrokken in een spuit van 50 ml en via een spuitpomp toegediend. Een bloedverwarmer is aangewezen bij patiënten met koude agglutininen of bij massieve transfusies inclusief de wisseltransfusies. Uitzonderlijk wordt een infuuspomp aangewend voor het toedienen van EC/ECL. Hierbij moet men beducht zijn voor lucht in de leiding en voor hemolyse. Pompen met een lineair peristaltisch aandrijfmechanisme (vingermechanisme) mogen niet aangewend worden voor de toediening van EC/ECL. Infuuspompen met cassette zijn uitzonderlijk wel geschikt. g Controleer regelmatig de transfusiesnelheid Bij volwassenen wordt elke zak EC of LA EC/ECL toegediend over 2 à 4 uren (tenzij anders vermeld in het voorschrift). Bij units die langzaam inlopen dient een maximale inlooptijd van 6 uren voor ogen gehouden te worden; dit om het gevaar van bacteriële bijbesmetting tot een minimum te herleiden. De eerste 10 ml EC/ECL worden snel getransfundeerd. Vervolgens laat men het zeer traag druppelen en volgt men de patiënt aandachtig gedurende de eerste vijf minuten. Indien geen problemen worden opgemerkt, wordt de transfusie op kruissnelheid ingesteld. De transfusiesnelheid kan verhoogd worden door het EC/ECL te verdunnen of bij urgenties, door het aanbrengen van een drukzak. Wel moet men oppassen voor hemolyse. Bij kinderen en zuigelingen wordt traag gestart en volgt men het kind aandachtig gedurende de eerste vijf minuten. Indien geen problemen worden opgemerkt, wordt de transfusie op kruissnelheid ingesteld. Deze is afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van het kind en van de hoeveelheid toe te dienen EC. Bijgevolg dient dit door de arts te worden voorgeschreven. 3 Verpleegkundige zorg en observatie De voorbereiding van het toedieningsmateriaal evenals de manipulaties vóór en tijdens de transfusie dienen op een strikt aseptische wijze te gebeuren, gezien de grote kans op bacteriële groei in het EC/ECL. Bacterieel besmet EC hemolyseert en leidt tot ernstige, niet zelden letale complicaties zoals endotoxineshock, bloeding en nierinsufficiëntie. Informeer u over de toestand van de patiënt vóór het starten van de bloedtransfusie door een parametercontrole : pols, bloeddruk, temperatuur, indien mogelijk CVD.
24
Koud EC/ECL kan ritmestoornissen en soms asystolie verwekken. Het EC/ECL dient dus op kamertemperatuur te zijn vóór men aan de transfusie begint. Een aandachtige observatie gedurende de eerste vijf minuten, is van cruciaal belang ter preventie van de majeure transfusiereacties zijnde de acute hemolyse, de pyrogene shock en de IgA-anafylaxie. Verdere parametercontrole BD, P, T dient te gebeuren als volgt: - 1/2 uur na de start van de transfusie - op het einde van de transfusie - afhankelijk van de toestand van de patiënt kunnen bijkomende controles aangewezen zijn tijdens de toediening van EC. Bij elke parametercontrole dient telkens geïnformeerd te worden naar het algemeen welbevinden van de patiënt (rillingen, warmtegevoel, pijn, misselijkheid). Indien dit niet mogelijk is, is het raadzaam de ademhaling te controleren (kleine kinderen). Transfusiereacties kunnen soms zeer snel optreden. De transfusie moet onmiddellijk worden gestopt en vervangen door een fysiologische zoutoplossing. De verdere stappen worden beschreven in het hoofdstuk transfusiereacties. Uitgestelde transfusiereacties kunnen optreden gaande van 12 uren tot meerdere weken na transfusie. Na het beëindigen van een transfusie wordt de zak, samen met de transfusietrousse zo snel mogelijk verwijderd. Dit voorkomt microbiële groei. Eenzelfde transfusietrousse wordt minstens na elke 2 units EC vervangen. Ingeval van langdurige transfusie wordt de transfusietrousse minstens om de 4 uur vervangen. Het attest van toediening dat bij elke unit EC/ECL afgeleverd wordt door Bloedtransfusie, dient na toediening van de unit ingevuld te worden door de verpleegkundige en ondertekend door de behandelend geneesheer. De attesten worden door de Mobiele Registratie Equipe (MRE) verzameld en aan Medische administratie bezorgd. 4 TRANSFUSIEREACTIES a Immunologische reacties De meest gevreesde transfusiereactie is de acute hemolytische reactie. Dit is een intravasculaire hemolyse voornamelijk door ABO-incompatibiliteit. Dit proces van antigeen-antistofvorming brengt een complementactivatie tot stand waardoor hemolyse optreedt gevolgd door een diffuse intravasale bloedstolling waardoor een acute nierinsufficiëntie, longfalen e.d. kunnen optreden. De symptomen zijn rusteloosheid, rillen, koorts, lumbale pijn, thoracale beklemming, dyspnoe en hypotensie. Deze verwikkeling heeft een mortaliteit van 10%. De behandeling is als volgt: stop onmiddellijk de transfusie en hang een zoutoplossing aan (katheter open houden!) check snel de identificatiegegevens en neem de vitale parameters licht de patiënt in en stel hem in de mate van het mogelijke gerust
25
-
alarmeer zo snel mogelijk de verantwoordelijke geneesheer en handel vervolgens op zijn advies.
Dit zal ondermeer het volgende inhouden: het bestrijden van de hypovolemie en hypotensie door vochttoediening (NaCl 0,9 %) het bestrijden van de acute nierinsufficiëntie door geforceerde diurese en/of diuretica, eventueel dialyse het toedienen van O2 het toedienen van methylprednisolone (Solu-Medrol® 1g IV) tegen vorming van -
-
vaso-actieve stoffen het toedienen van antipyretica tegen koorts het toedienen van pethidinum (Dolantine®) tegen het rillen (nooit bij kinderen) het toedienen van antihistaminica tegen mogelijke allergische reacties het afnemen van 2 x 4 ml bloed (PA 4) en 1x 10 ml (RO 10): --> ter controle van de bloedgroep en Coombsreactie --> kruisproef --> screening op irreguliere antistoffen en identificatie het afnemen van 1 paar hemoculturen van het zakje en 1 paar hemoculturen van de patiënt: dit voor de differentiële diagnose met een pyrogene reactie het terugbrengen naar de bloedbank van de betrokken, alsook van de nog toe te dienen units in functie van de intensiteit en zwaarte van de zorgverlening, kan een opname op een intensieve zorgafdeling vereist zijn.
Een tweede majeure immunologische transfusiereactie is de IgA-anafylaxie. Deze wordt uitgelokt door de aanwezigheid van anti-IgA-antistoffen bij sommige patiënten met een IgA-deficiëntie. Deze verwikkeling is zeldzaam doch meestal zeer ernstig. De symptomen die kunnen optreden zijn ondermeer: ernstige flushing, urticaria, abdominale krampen, wheezing, hypotensie en tenslotte anafylactische shock. De behandeling bestaat uit het toedienen van corticoïden, epinefrine en vocht. De niet hemolytische febriele reacties, meestal uitgelokt door verworven HLA-antistoffen, kennen een minder ernstig verloop en treden meestal op binnen de 30 tot 90 minuten na de start van de transfusie. Het optreden van koorts en rillingen zijn de belangrijkste symptomen. Indien deze uitgesproken zijn, zal men antipyretica en eventueel pethidinum toedienen. De preventie bestaat uit het toedienen van leucocytenarme bloedproducten. Andere immunologische reacties zoals hierna vermeld, worden niet besproken. Late hemolytische reacties: > 24 uur Graft-versus-host-disease Posttransfusie purpura Urticaria Anafylaxie op andere allergenen Overgevoeligheidsreacties op passief getransfundeerde antistoffen TRALI: Transfusion related acute long injury.
26
b Niet-immunologische reacties De meest gevreesde niet-immunologische complicatie is een besmette transfusie. Deze resulteert in een acute pyrogene reactie en eventueel in een septische shock. Het grootste gevaar doet zich voor bij die derivaten die volgens een open systeem werden bereid. De reactie wordt uitgelokt door endotoxines van gramnegatieve bacteriën en wordt gekenmerkt door hevige rillingen, koorts, abdominale krampen en diarree, eerst BD-stijging daarna BD-daling en intravasale hemolyse. De behandeling is als volgt: stop de transfusie en hang een zoutoplossing aan (houd de leiding open!) doe snel een parametercontrole en licht de patiënt kort in verwittig zo snel mogelijk de verantwoordelijke geneesheer en handel vervolgens op zijn advies. Dit zal ondermeer het volgende inhouden: afname van een hemocultuur van de patiënt en van het zakje (het zakje wordt afgeschakeld en in zijn geheel meegegeven naar het labo van bacteriologie) het toedienen van antipyretica het toedienen van pethidinum (Dolantine®) -
het starten met antibiotica het voorzien van volume-expanders en O2
Er kunnen zich nog andere niet-immunologische reacties voordoen zoals uitgestelde infectieuze reacties, secundaire hemochromatose, ... doch bespreking hiervan valt buiten het bestek van deze procedure. 5. SPECIFIEKE PROBLEMEN a. Bestraald bloed 'Graft versus host' reactie door transfusie kan voorkomen bij patiënten met ernstige afweerstoornissen. Het gaat dan meestal om de acute vorm, die 12 à 50 dagen na de transfusie optreedt (met koorts, rash, leverfunctiestoornissen, fulminante diarree, pancytopenie) en in 50 à 90 % van de gevallen fataal afloopt. De chronische vorm, die als transplantatieverwikkeling goed gekend is, komt na transfusie zelden voor. Deze verwikkeling wordt veroorzaakt door de immuuncompetente allogene lymfocyten, die in elke bloedunit voorkomen. Deze cellen zijn zeer radiosensibel (200 Rad). Veiligheidshalve worden de bloedderivaten aan een stralingsdosis van 1.500 - 5.000 Rad onderworpen. Door deze 'overdosis' wordt een carcinogeen effect vermeden omdat er geen overlevingskans is voor cellen, waarvan het DNA aan een letale stralingsdosis is blootgesteld. Deze dosis beschadigt de functie van de rode bloedcellen niet, ook bloedplaatjes vertonen na dergelijke bestraling geen meetbare wijzigingen in hun biologische functies.
27
Indicaties : Absolute
Stamcel transplant Congenitale immuundeficiënties Intra-uteriene transfusies Aplastische anemie Hodgkin onder chemotherapie Fludarabine, 2CDA, pentostatine Voor een perifere stamcelcollectie
Relatieve
Twijfelachtige
Prematuren < 1,5 kg
Wisseltransfusie pasgeborene
Zware cytostatische therapie - akute leukemie - Non Hodgkin lymfoma
Agressieve cytostatische therapie bij vaste tumoren Agammaglobulinemie CGD AIDS
Zware cytostatica therapie Hodgkin, Fludarabine, 2 CDA, pentostatine Voor een perifere stamcelcollectie Voor een MLC
Veiligheid en voorzorgen : Een bestraalde bloedunit stapelt geen stralingsgevaar op en hoeft dan ook niet als 'radioactief' gemerkt of behandeld te worden. De toegepaste bestralingsdosis heeft geen enkel bactericide of virucide effect. Het spreekt vanzelf dat voor de vermelde indicaties alle bloed- en plasmaprodukten die een GvH reactie kunnen veroorzaken, bestraald moeten worden : volledig bloed, erytrocytenconcentraat (gewoon en leukocytenarm), bevroren bloed, buffy-coats, bloedplaatjes en vers vloeibaar plasma. Niet bestraald worden bevroren plasma, gelyofiliseerd plasma, stabiele plasmaderivaten bekomen door fractionering - d.w.z. albumine, SOPP, stollingsfactoren, immunoglobulinen.
b. Cytomegalovirus-negatieve bloedprodukten Gegeneraliseerde CMV-infecties vormen een belangrijke doodsoorzaak na multipele transfusies bij prematuren en transplantatiepatiënten. Derhalve moeten aan deze en andere immunodeficiënte patiënten bloedprodukten gegeven worden die het risico van CMV-virusinfectie uitsluiten.
Indicaties : Bij risicopatiënten moeten primo-infecties door transfusie worden voorkomen, omdat primo-infecties veel ernstiger verlopen dan reactivaties. Risicopatiënten zijn : CMV-negatieve vrouwen tijdens zwangerschap. Prematuren (< 1,5 kg) van seronegatieve moeders. 28
Wisseltransfusies van seronegatieve neonati. Seronegatieve transplantpatiënten met CMV-negatieve transplantdonor. CMV-negatieve HIV positieve patiënten.
Veiligheid en voorzorgen Niet alle CMV-positieve donoren (d.i. 70 %) dienen als potentiële kiemdragers te worden beschouwd. Slechts 15 % van de CMV-positieve units zouden een primo-infectie kunnen uitlokken. CMV-negatieve units dienen dan ook voorbehouden te worden voor zware risicopatiënten. Het heeft ook weinig zin CMV-negatieve bloedprodukten toe te dienen aan CMV-positieve patiënten. Evenals bij de Graft versus Host reactie beperkt het gevaar van CMV-infectie zich tot cellulaire derivaten en vers vloeibaar plasma. Bevroren en gedroogd plasma, alsmede stabiele plasmaprodukten houden geen infectierisico in. Systematisch gebruik van leukocytenarm bloed en leukocytenarme bloedplaatjesconcentraten verkleint het infectierisico door reductie van het infectieus inoculum.
c. Multipele transfusies
Indicaties : Multipele transfusies worden toegediend bij een ontoereikende erytropoïese (aplastische anemie, pure red cell aplasie, myelodysplasie), bij chronische hemolytische anemieën (thalassemia major, sikkelcelanemie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie) en bij herhaaldelijk optredend bloedverlies (slokdarmvarices, angiodysplasie, hereditaire hemorrhagische telangiectasieën, bloedplaatjesstoornissen). Volume en frequentie zijn afhankelijk van de toestand van de patiënt. Bij volledige afwezigheid van erytropoïese zal de transfusiebehoefte 1 unit per week bedragen. Om te grote schommelingen in hemoglobine te vermijden zal men de transfusies om de twee, maximaal drie weken uitvoeren. Bij bepaalde congenitale hemolytische anemieën kan men de eigen deficiënte erytropoïese stilleggen door het hemoglobinegehalte op te trekken naar 13 - 14 g/dl door middel van een hyper- of supertransfusie programma.
Veiligheid en voorzorgen : Vanaf de eerste transfusie zal men altijd leukocytenarme packed cells toedienen van dezelfde ABO- en Rhesus groep, Kell-negatief bij Kellnegatieve patiënten. Het bloed is maximaal 10 dagen oud, omdat bij langere bewaartijd een significante verkorting bestaat in overleving van de rode bloedcellen.
Specifieke complicaties bij een multipel transfusieprogramma : Allo-immunisatie t.o.v. rode en witte bloedcellen, bloedplaatjesen serumantigenen. Allergische en febriele reacties. Volume overlast. Transfusie geïnduceerde infecties. 29
IJzerstapeling. Na transfusie van 50 - 100 units packed cells is hemosiderose onvermijdelijk. Chelatietherapie moet dus zo vroeg mogelijk worden gestart : desferrioxamine s.c. of i.v. 50 mg/kg/per dag, 6 dagen per week. Om een negatieve balans te verkrijgen moet de dagelijkse ijzerexcretie met de urine tenminste 20 mg bedragen. Bij chronische transfusies kan Desferal ook worden gegeven als intermittente intraveneuse infusies van 50 mg/kg over 1 uur. (bvb. Vlak vóór de volgende transfusie) Toevoeging van 200 mg vitamine C per dag kan de mobilisatie van het ijzer uit de weefsels bevorderen. Vitamine E (1000 IE/dag) kan worden toegepast als scavenger. Chronische transfusies kunnen tenslotte leiden tot hypersplenisme met secundaire trombopenie en neutropenie, waardoor soms een splenectomie onvermijdelijk wordt. d.Transfusies bij beenmerg- en stamceltransplantpatiënten Als donor en receptor negatief zijn voor cytomegalovirus (CMV) moeten alle bloedprodukten CMV-negatief zijn. Preventief zal men bij alle stamceltransplantaties tevens breed spectrum immunoglobulinen toedienen om primoinfectie of reactivatie te voorkomen. De meest gevreesde complicatie is in dit opzicht de interstitiële CMV-pneumonie. Ter voorkoming van transfusiegeïnduceerde, acute graft-versus-host disease moeten steeds bestraalde bloedprodukten worden toegediend. ABO-incompatibele beenmergtransplantaties kunnen gepaard gaan met drie specifieke complicaties : Een acute hemolytische reactie kan optreden op het ogenblik van de beenmerginfusie, wanneer bv. de donor van groep A of B is en de receptor van groep O. Dit kan men voorkomen door de graft volledig te ontdoen van rode bloedcellen of door de receptor voorafgaandelijk te plasmafereren. Bij een persisterende hemolyse door anti-A of anti-B van de gastheer geeft men bij voorkeur na de transplantatie packed cells O. Plasmaferese van de gastheer kan nuttig zijn. Op het moment van enting (ongeveer dag 10 na transplantatie) kan de graft acute hemolyse bij de patiënt veroorzaken (bv. A-donor en Breceptor). Men geeft ook hier bij transfusies 0-packed cells. e Transfusies van (vers bevroren) plasma
ontdooien op 30 - 37°C en dadelijk na ontdooien, snel (maximum 20 30 minuten per unit) toedienen plasma wordt ABO compatibel toegediend stollingsfaktor concentraten zijn onderworpen aan strikte (terugbetaalde) indicaties.
6 BLOEDPLAATJES a Bloedgroepbepaling
30
Bloedplaatjesconcentraten worden zoveel mogelijk ABO identisch toegediend. Zoals reeds eerder vermeld is het mogelijk ABO-incompatibele bloedplaatjesconcentraten te geven doch dit geeft een verlies in opbrengst van 10 tot 15%. Wanneer er op het zakje een sticker met “uitsluitend isogroep toedienen”, mag de unit plaatjes enkel toegediend worden aan een patiënt met ABO-identieke bloedgroep! Daarom wordt steeds de bloedgroep (en resusfactor) op de aanvraagbon voor een bloedplaatjesconcentraat vermeld. Dit vereist een voorafgaandelijke bloedgroep- en resusfactorbepaling. Deze gebeurt zoals beschreven bij het EC/ECL. Bij de toediening van bloedplaatjesconcentraten speelt de resusfactor slechts in beperkte mate mee. Bloedplaatjesconcentraten afkomstig van meerdere donoren zijn vaak gecontamineerd met RBC. Dit kan voldoende zijn om de Resus negatieve patiënten die Resus positieve bloedplaatjes toegediend krijgen, te immuniseren. (De regels vermeld bij het EC/ECL gelden hier dus ook). Dit is minder het geval met een bloedplaatjesconcentraat afkomstig van één donor, bekomen door cytaferese. b Aanvragen van bloedplaatjesconcentraat Voor het aanvragen van een bloedplaatjesconcentraat wordt een formulier 3021b ingevuld door de behandelende geneesheer. Deze vult het groene gedeelte van het formulier -zijnde het medisch voorschrift- volledig en eigenhandig in en ondertekent het. Indien door de geneesheer met een andere schrijfpen aanvullingen op het voorschrift worden genoteerd, dient hij deze afzonderlijk te ondertekenen. Achteraf controleert hij of het voorschrift in zijn volledigheid werd doorgedrukt. Het voorschrift bevat de volgende gegevens: naam, voornaam en geboortedatum van de patiënt evenals zijn bloedgroep en resusfactor. De leveringsdatum, -uur en -plaats worden ingevuld en vervolgens wordt gespecificeerd hoeveel 'standaard gedeleucocyteerd bloedplaatjesconcentraat' er gewenst wordt. Alle bloedplaatjesconcentraten ondergaan steeds een deleucocyteringsprocedure. De hoeveelheid bloedplaatjes per concentraat wordt uitgedrukt als een veelvoud van N (N zijnde 0,5 x 1011 bloedplaatjes). Om te berekenen hoeveel N bloedplaatjes gewenst zijn, deelt men het lichaamsgewicht van de patiënt door 10. Een standaard gedeleucocyteerd bloedplaatjes-concentraat bevat +/5 N. Voor pediatrisch gebruik zijn er meestal kleine gedeleucocyteerde bloedplaatjesconcentraten (3 - 4 N) beschikbaar. Deze zijn in de meeste gevallen afkomstig van één donor, afgenomen via cytaferese. 'Gedeleucocyteerd ééndonor bloedplaatjesconcentraat' is afkomstig van één donor waardoor het risico op immunisatie door HLA-antigenen aanzienlijk afneemt, en bevat 8 N. Bij kleinere ééndonor concentraten staat het aantal N aangegeven. Gekruist ééndonor bloedplaatjesconcentraat kan indien nodig, na telefonische afspraak, verkregen worden op het Bloedtransfusiecentrum. Voor kleine kinderen kunnen de bloedplaatjesconcentraten extra worden geconcentreerd zodat het toe te dienen volume beperkt blijft. Dit noemt men plasmagereduceerde bloedplaatjesconcentraten en deze moeten onmiddellijk
31
worden toegediend. Deze producten zijn slechts beschikbaar na afspraak met het Bloedtransfusiecentrum. Verder wordt op het aanvraagformulier aangeduid of het bloedplaatjesconcentraat CMV-negatief moet zijn en of ze bestraald moeten worden. Het bestralen van het bloedplaatjesconcentraat heeft geen invloed op de vervaldag. Ter vervollediging van de administratieve gegevens wordt op elke bladzijde van het formulier, op de daartoe voorziene plaats, één adressogram gekleefd. Op het moment van verzending worden de identificatiegegevens van het voorschrift vergeleken met deze van het adressogram. Als bewijs van deze controle worden de adressogrammen geparafeerd. Bij gebrek aan adressogrammen worden de ontbrekende identificatiegegevens met de hand ingevuld. Bij onbekende patiënten moet het éénmalig administratief nummer (EAD) vermeld worden. Op het eerste formulier van de aanvraagbon moet tevens een barcode-etiket gekleefd worden met de gegevens van de patiënt. Op dit barcode-etiket mag niet geschreven worden. Per zakje aangevraagd bloedplaatjesconcentraat wordt een adressogram (zonder paraf) aan de aanvraag toegevoegd. De opgave van de bloedgroep van de patiënt gebeurt aan de hand van het bloedgroepattest. Indien dit aan de hand van het voorlopige bloedgroep rapport gebeurt, wordt de datum van deze laatste vermeld op formulier 3021b. De opgave van de bloedgroep gebeurt geenszins aan de hand van een eenheid bloed, plasma of bloedplaatjes. c Toedienen van bloedplaatjesconcentraat 1 Vergewis u van de volledigheid van het medisch voorschrift Idem 3.2.2.1 2 Informeer naar eventuele vroegere transfusiereacties Patiënten die frequent bloedplaatjesconcentraat krijgen, kunnen na verloop van tijd reageren tegen vreemde HLA-antigenen. Premedicatie is hier gewenst. Wanneer de patiënt beducht is voor het ontwikkelen van allergische reacties op bloedplaatjes is premedicatie eveneens aangewezen. 3 Kies de juiste toedieningslijn Bloedplaatjesconcentraat wordt toegediend langs een perifere of centrale lijn en nooit in combinatie met andere producten. 4 Vergewis u van de juiste wijze van bewaring In optimale bewaaromstandigheden, d.w.z. bij bewaartemperaturen tussen 20 en 22°C en mits continue schudding zijn de bloedplaatjesconcentraten vijf dagen houdbaar. De vervaldatum staat vermeld op het zakje. Indien het bloedplaatjesconcentraat niet als dusdanig kan bewaard worden, moet het zo snel mogelijk worden toegediend. 5 Vul het procedurevignet in Aan de bloedplaatjesconcentraten, afgeleverd door het bloedtransfusiecentrum, hangt geen procedurevignet. Dit pleit voor het maken van eenheidsgebonden afspraken i.v.m. de controle op de identiteit en bloedgroep. 32
Het attest van toediening dat bij elke unit bloedplaatjesconcentraat afgeleverd wordt door Bloedtransfusie dient na toediening van de unit ingevuld te worden door de verpleegkundige en ondertekend door de behandelend geneesheer. De attesten worden door de Mobiele Registratie Equipe (MRE) verzameld en aan Medische administratie bezorgd. 6 Materiaal voor de toediening van bloedplaatjes Bloedplaatjesconcentraten worden toegediend met een bloedtransfusieleiding (cfr. EC/ECL), ook op pediatrie 7 Controleer de transfusiesnelheid Bloedplaatjesconcentraten moeten snel inlopen. Zo wordt het aggregeren van de bloedplaatjes voorkomen en behouden ze maximaal hun functie. Bij volwassenen en kinderen bedraagt de inlooptijd per gift 15 tot 45 minuten. Gedurende de eerste vijf minuten moet de transfusiesnelheid iets lager liggen omwille van mogelijke reacties. d Verpleegkundige zorg en observatie De voorbereiding van het toedieningsmateriaal evenals de manipulaties vóór en tijdens de transfusie dienen op een strikt aseptische wijze te gebeuren om zo bacteriële bijbesmetting te voorkomen. Een eerste parametercontrole waarbij pols, bloeddruk, temperatuur, algemeen welbevinden en de ademhaling worden gecontroleerd, gebeurt vlak vóór het starten. Na 15 minuten wordt aan de patiënt naar zijn welbevinden gevraagd (rillingen, warmtegevoel, pijn, misselijkheid) en met de hand worden temperatuur en pols nagegaan. Bij het beëindigen van de transfusie wordt de tweede parametercontrole uitgevoerd. Transfusiereacties op bloedplaatjesconcentraten kunnen soms zeer snel optreden. Meestal betreft het een lichte allergische reactie of een reactie ten gevolge van allo-immunisatie tegen vreemde HLA-antigenen. (zie punt 3.2.5.1 ) Na het beëindigen van de transfusie moet de transfusiezak samen met de trousse zo snel mogelijk verwijderd worden. Dit voorkomt bacteriële groei. Indien de zak tijdelijk bewaard wordt, wordt hij afgesloten en op kamertemperatuur gestockeerd. Eén en 24 uur na het beëindigen van de transfusie kan een bloedstaaltje voor een bloedplaatjestelling afgenomen worden bij de patiënt. Zo kent men de ‘effectiviteit’ of de ‘opbrengst’ van de bloedplaatjestransfusie. Afhankelijk van het resultaat kan het nodig zijn over te schakelen op kruisproefnegatieve en/of HLA identieke bloedplaatjes. Hiervoor zijn bijkomende staalnames en overleg met het Bloedtransfusiecentrum vereist. e Transfusiereacties Immunologische reacties tengevolge van antistofvorming tegen de specifieke plaatjesantigenen zijn eerder zeldzaam. Meestal gaat het om antistofvorming tegen niet-specifieke plaatjesantigenen waaronder het HLA-antigeen. In deze gevallen mag de toediening meestal worden verder gezet doch aan een lagere snelheid. De arts wordt steeds verwittigd. Zo nodig zal hij opdracht geven tot het toedienen van bepaalde geneesmiddelen zoals anti-histaminica, corticoïden 33
en pethidinum. Wanneer door deze reacties de opbrengst van de bloedplaatjestransfusie te klein wordt, is het zinvol over te schakelen naar bloedplaatjes van één enkele donor die vooraf werden gekruist (HLA kruisproef of crossmatch). Indien zich een acute pyrogene reactie voordoet tengevolge van de toediening van besmette bloedplaatjes moet de transfusie onmiddellijk gestopt worden en handelt men zoals beschreven bij de acute pyrogene reactie op EC/ECL (cf. punt 3.1.5.2). f Terugbezorgen van bloedplaatjesconcentraten Bloedplaatjesconcentraten kunnen slechts terug gebruikt indien zij minder dan 30 minuten na afhalen worden teruggebracht. Dit geldt uitsluitend voor bloedplaatjesconcentraten die owv. heirkracht (in urgente situaties) niet werden toegediend. Zij dienen vergezeld te zijn van het attest van conforme bewaring. Alle bloedplaatjesconcentraten die niet werden toegediend moeten zo snel mogelijk terugbezorgd aan de Bloedtransfusiedienst. Zij zijn niet meer bruikbaar voor transfusie doch ook deze concentraten moeten vergezeld zijn van het attest voor toediening waarop het gedeelte 'Verklaring bij teruggave' in verband met de conforme bewaring, ingevuld en ondertekend is door de behandelende geneesheer of de verantwoordelijke verpleegkundige. 7 VERS PLASMA VIRUS GEÏNACTIVEERD MET METHYLEENBAUW (VPVIM) a Bloedgroepbepaling Vers ingevroren plasma virus geïnactiveerd, met methyleenbauw wordt bij voorkeur ABO-identisch toegediend. ABO-compatibel volgens schema onder paragraaf 3.4.2. kan ook. Met de resusfactor moet geen rekening worden gehouden. b Aanvragen van vers ingevroren plasma, virus geïnactiveerd met methyleenblauw Plasma wordt eveneens aangevraagd met formulier 3021b. Het invullen en de identificatie ervan verloopt zoals beschreven bij de EC/ECL. De indicaties voor plasmatoediening dienen verplicht te worden ingevuld door de geneesheer. Een kruisproef is niet vereist. Indien de bloedgroep van de patiënt niet bekend is en er plasma moet worden toegediend, kan men, bij hoogdringendheid, steeds plasma afkomstig van patiënten met bloedgroep AB bestellen. Dit is universeel plasma. bloedgroep patiënten O A B AB Patiënten met bloedgroep O
= 34
geschikt plasma O - A - B – AB A – AB B – AB AB universele acceptor van plasma
Patiënten met bloedgroep AB
=
universele donor van plasma
c Toedienen van vers ingevroren plasma, virus geïnactiveerd met methyleenblauw 1 Vergewis u van de volledigheid van het medisch voorschrift Zie punt 3.2.2.1 De CMV-status bij plasma is niet aan de orde. De aanwezigheid van het cytomegaalvirus wordt aanzienlijk gereduceerd door het celvrij maken van het plasma. Anderzijds wordt het vrij cytomegaalvirus geïnactiveerd door de eigenlijke inactivatieprocedure. Plasma dient niet bestraald te worden bij toediening aan immuungecompromitteerde patiënten. 2 Informeer naar eventuele vroegere transfusiereacties Kijk na of de toediening voorafgegaan dient te worden door een premedicatie (om allergische en anafylactische reacties te voorkomen). 3 Kies de juiste toedieningslijn Plasma mag niet samenlopen met medicatie en calciumhoudende producten. 4 Vergewis u van de juiste wijze van bewaring en ontdooiing Plasma wordt bewaard op een diepvriestemperatuur van -30°C. Vlak vóór gebruik wordt het ontdooid in een warmwaterbad van 30°C tot 37°C. Spontaan ontdooien op kamertemperatuur gaat niet daar er een onopgelost residu van cryoproteïnen achter blijft. 5 Vul het procedurevignet in Dit is niet van toepassing bij het toedienen van plasma. Er moet evenwel op gelet worden dat de identificatie van het zakje behouden blijft tijdens de ontdooiing in het warmwaterbad, bij voorbeeld door het sequentieel nummeren van units. Het is wenselijk dat vóór toediening het inventarisnummer van de unit in het verpleegkundig dossier wordt genoteerd. Indien zich transfusieproblemen zouden stellen kan de herkomst van het zakje exact bepaald worden. Het attest van toediening dat bij elke unit plasma afgeleverd wordt door Bloedtransfusie dient na toediening van de unit ingevuld te worden door de verpleegkundige en ondertekend door de behandelend geneesheer. De attesten worden door de Mobiele Registratie Equipe (MRE) verzameld en aan Medische administratie bezorgd. 6 Transfusiemateriaal voor toediening Plasma wordt toegediend met een bloedtransfusietrousse. Bij kinderen gebruikt men een hemoset (cfr. punt 3.2.3.6). Bij prematuren is de toediening van plasma gelijkaardig aan die van de EC/ECL. (cf. punt 3.2.3.6). 7 Controleer regelmatig de transfusiesnelheid Bij volwassenen wordt het plasma, éénmaal ontdooid, zo snel mogelijk (<20 minuten) toegediend. Bij kinderen moet het medisch voorschrift gevolgd worden (richtwaarde: 15 ml/kg en max. 1 uur/gift). In ontdooide toestand 35
verdwijnen de stollingsfactoren binnen de 4 uur uit het plasma. Plasma nooit terug invriezen. d Verpleegkundige zorg en observatie Strikte asepsie moet nagestreefd worden, dit door het gebruik van steriel materiaal en het uitvoeren van correcte manipulaties. Een eerste parametercontrole (BD, P, T) dient te gebeuren vlak vóór de toediening. Verder worden de BD, P en T om het uur gecontroleerd zolang er plasma loopt. Vraag ook steeds naar het algemeen welbevinden van de patiënt. Indien dit niet mogelijk is, is het raadzaam de ademhaling te volgen. Anafylactische of allergische reacties op plasma kunnen soms zeer snel optreden. De transfusie wordt dan onmiddellijk onderbroken en vervangen door een fysiologische zoutoplossing. De arts wordt zo snel mogelijk verwittigd en de parameters worden elke 15 minuten gecontroleerd. Vergeet niet de patiënt uitleg te geven en op de hoogte te brengen van het gebeuren. Na het beëindigen van de toediening wordt de transfusietrousse zo snel mogelijk verwijderd, dit om microbiële groei te voorkomen. e Transfusiereacties 3.4.5.1 Allergische reacties / anafylactische reactie jeuk, flushing papels, urticaria koorts bronchospasmen, buikpijn ... Stop de transfusie en houdt de lijn open dmv. een fysiologische zoutoplossing. Controleer snel de parameters en verwittig zo snel mogelijk de verantwoordelijke arts. Breng de patiënt op de hoogte van het gebeuren. Blijf de parameters volgen om de 15 minuten. Voorzie de nodige geneesmiddelen (antihistaminica, corticoïden, adrenaline, volume-expanders, O2, ...). f Terugbezorgen van vers ingevroren plasma, virus geïnactiveerd met methyleenblauw Plasma producten worden in principe niet teruggenomen voor gebruik door het Bloedtransfusiecentrum. In uitzonderlijke gevallen kunnen conform bewaarde plasmaproducten worden teruggenomen vanuit intensieve diensten en OK.. Dit geldt uitsluitend voor plasma dat owv heirkracht (in urgente situaties) niet werd toegediend. Alle niet toegediende eenheden moeten zo snel mogelijk terugbezorgd aan de Bloedtransfusiedienst. Zij dienen vergezeld te zijn van het attest voor toediening dat door Bloedtransfusie afgeleverd werd.
36
D. URAATPROFYLAXE en ACUTE TUMOR LYSISSYNDROOM Voor de start van chemotherapie en/of radiotherapie zal men steeds zorgen voor een adequate uraatprofylaxe, gebaseerd op (1) een remming van de uraatsynthese en (2) een optimale uitscheiding van uraten. Deze maatregelen kunnen wegvallen bij consolidatiekuren met lage tumorload, alsook bij tumoren die een eerder langzame groei kennen (vb. Morbus Kahler). (1). Remmen van de uraatsynthese. Allopurinol (Zyloric®) : 300 mg dd, p.o., vanaf dag -1. Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornis: Klaring (ml/min) 60 40 20 10 Anurie
Dosering zyloric® 200 150 100 100 om de dag 100 om de 3 dagen
(2). Optimale uitscheiding van uraten. Geforceerde diurese: > 2000 ml/24 uur
Alkaliniseren van de urine (pH > 7.0) met NaHCO3 o Per os: 4 x daags 1 gram o Parenteraal: oplossing van 1/6 M
Opmerking: allopurinol wordt bij voorkeur niet gecombineerd met mercaptopurine (Purinethol®) of azathioprine (Imuran®). Indien toch gewenst, dan zal men de dosis van beide cytostatica reduceren met 25% tot 50%. (3) Het tumorlysis syndroom is gekenmerkt door hyperuricemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalcemie, acidose, nierinsufficiëntie, en capillary leak.
1. Preventie
Bij blastose > 100 x 109/L, steeds leukaferese. Hydratatie 4000 ml/m²/d + diuretica na elke liter. Fasturtec 0.2 mg/kg, eventueel te herhalen, daarna allopurinol 300 mg Alkalinisatie van de urine (pH 7) (te stoppen bij hyperfosfatemie). NaHCO3 3 - 6 g/d per os of 4 x 20 - 40 mEq/d I.V. Al (OH)3 (4 x 500 mg/d) of CaCO3 (3 x 1 g/d). Bloednames om de 4 u : electrolyten, ureum, creatinine, urinezuur, Ca, fosfor, LDH
37
In geselecteerde gevallen monitoring + bloedname om de 2 u, arteriële catheter dialyse, indien K+ > 6 mEq/l, creatinine > 10 mg/dl, fosfor > 10 mg/dl, urinezuur > 12 mg/dl, volume overload.
2. Indicaties
Leukemie grote tumorload (> 50 x 109/L blasten). NHL HGM grote tumorload. NHL LGM zeer grote tumorload.
Snel proliferende tumor (bv. Burkitt). CML WBC > 100 of milt > 20 cm.
Cave: acute tumorlysis kan ook spontaan optreden of zelfs na laaggedoseerde chemotherapie (vb. Leukeran-medrol, fludarabine,...)
38
E. VOEDING 1. Dagelijkse nutritionele behoeften van de volwassene Water Energie Proteines Stikstof Glucose Lipiden Electrolyten : Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Vitamines : Vitamine A Vitamine D Vitamine E Vitamine K Thiamine Riboflavine Pyridoxine Foliumzuur Panthoteenzuur Vitamine B12 Vitamine C Nicotinamide Biotine Oligo-elementen : Ijzer Zink Koper Chroom Selenium Jodium Mangaan Molybdeen Fluor Cobalt
30 à 50 ml/kg gewicht 30 kcal/kg gewicht 1 gr/kg gewicht 0,15 g/kg gewicht 2 à 5 g/kg gewicht 2 à 3 g/kg gewicht 100 à 125 mEq 60 à 100 mEq 15 à 20 mEq 25 à 40 mEq 2.100 à 2.500 IE 112 à 400 IE 50 IE 0,15 mg/d of 10 mg/week 1,4 à 5 mg 2,1 à 5 mg 2,1 à 5 mg 0,21 à 0,42 mg 14 à 28 mg 0,002 à 0,004 mg 35 à 70 mg 14 à 50 mg 0,060 à 0,350 mg 1 à 1,2 mg 2 à 3 mg 0,3 à 0,5 mg 0,01 à 0,05 mg 0,03 à 0,12 mg 0,07 à 0,13 mg 0,20 à 1 mg 0,02 à 0,10 mg 1 mg 0,14 mg
2. Intraveneuze voeding Schema’s Parenterale Voeding U.Z. Leuven
39
Standaard Clinomel N7 2000 ml.
13.2gN 2080kcal 158 kcal/gN Gluc/Lip: 62/38
Gluc/Lip: 62/38
Fosfaat 24 mmol Natrium 56
Fosfaat 18 mmol Natrium 42
Kalium 48
Kalium 36
Kalium 24
Kalium 36
Kalium 15
Magnesium 8
Magnesium 4 Chloride 32
Magnesium 8
Chloride 64
Magnesium 6 Chloride 48
Chloride 48
Magnesium 2.2 Chloride 41
Calcium 7.2
Calcium 5.4
Calcium 3.6
Calcium 5.4
Calcium 3.8
Centraal 1470 mOsm/l
½ Standaard Clinomel N7 1000 ml
I.V. Bijvoeding Clinomel N5 Vitrimix 1000 1500 ml ml*
3/4 Standaard Clinomel N7 1500 ml centraal 1470 mOsm/l 9.9gN 1560kcal 158 kcal/gN
centraal 1470 mOsm/l 6.6gN 1040 kcal 158 kcal/gN
centraal 1020 mOsm/l
centraal 960 mOsm/l
7gN 1200 Kcal 171kcal/gN
7gN 800 kcal 114kcal/gN
Gluc/Lip: Gluc/Lip: 62/38 50/50 Elektrolyten per zak in mEg Fosfaat 12 Fosfaat 18 mmol mmol Natrium 28 Natrium 42
Gluc/Lip: 50/50
Natrium 38
Clinomel N4 1500 ml. centraal 840 mOsm/l 5.5gN 810 kcal 147 kcal/gN Gluc/Lip: 59/41 Fosfaat 18 mmol Natrium 42 Kalium 36 Magnesium 6 Chloride 48 Calcium 5.4
Vit.en Bevat geen vitaminen en sporenelementen! sporenel. Zonodig dagelijks toevoegen Reeds toegevoegd *1000 ml. Vitrimix = 750 ml. VaminGlucose + 250 ml. Intralipid: flessen te mengen op de afdeling
Patiënten met maligniteiten zijn in wisselende mate katabool. Meestal wordt hun negatieve stikstofbalans nog versterkt door bijkomende chemo-en radiatietherapie. Daarbij komt dat hun voedselinname beperkt is door begeleidende mucositis. Daarom hebben de meeste hematologische patiënten één of andere vorm van parenterale voeding nodig. Momenteel worden volgende combinaties op hemato aanbevolen: Additieven : Oligo-elementen 5 ml/d shot. Ol-amine 1 co per dag: multivitamine-preparaat zonder vitamine K. Vitamine C 1 g 2 x per week - Vitamine E 1000 IE per week p.o. Magnesiumsulfaat 3 g 2 x per week I.V. infuus Kalium- en fosfaatsupplement volgens samenstelling basisoplossing. Ca gluconaat (volgens calcemie). Foliumzuur 5 mg/d p.o. Konakion 1 amp. traag I.V. 2 x per week. N.B. : Glycemie en/of glucosurie nauwkeurig controleren en indien positief, parenterale voeding verminderen of insuline bijgeven (drip). Voorstel : 40
Standaarddrip : 100 ml NaCl 0,9 % + 50 E AR Aanpassingsschema : < 60 mg/dl : - 0,5 E + 10 g. glucose IV < 100 mg/dl : - 0,5 E Tussen 100 en 180 mg/dl : dosis aanhouden > 190 mg/dl : + 0,5 E > 360 mg/dl : + 0,5 E + 3 E AR I.V. in shot
Opmerkingen :
Vaste aanpassing insuline : 22 h : - 1E 8 h : + 1E. Zo glycemie stijgt met meer dan 150 mg/dl : + 1E i.p.v. 0,5 E. Zo glycemie daalt met meer dan 150 mg/dl : - 1E i.p.v. 0,2 E. Zo glycemie < 60 mg/dl of > 360 mg/dl : controle na 1 u i.p.v. na 2 u.
3. Bijvoeding Tabel met beschikbare produkten. Naam
kcal/cc
Hoeveelheid
Nutridrink
1.5 kcal/cc
200ml
Nutridrink fibre
1.5 kcal/cc
200 ml
Ensini vruchtendrank
1.25 kcal/cc
200 ml
Proten plus eiwitrijk
1 kcal/cc
200 ml
Ensure plus drink
1.5 kcal/cc
250 ml
Eiwitrijke voeding: Fortimel Fortifresh Fortipudding
1 kcal/cc
200 ml 200 ml 150 gram
vanille, chocolade, mokka, aardbei, abrikoos en bosvruchten
Fresubin liquid (residu-arm)
1 kcal/cc
200 ml
vanille, chocolade, mokka, perzik, nootjes
Smaken sinaas, banaan, tropical, aardbei, vanille, caramel,champignon, asperge. vanille, aardbei, sinaasappel. perzik/sinaas of bosvruchten. vanille, chocolade, aardbei. vanille, chocolade,banaan, aardbei.
4. Voedingsadvies bij patiënten in neutropenie en in protectieve maatregelen. Een patiënt die verzorgd wordt in protectieve maatregelen heeft een verminderde weerstand. Vandaar dat er een aantal afspraken gelden. Wat voeding betreft is er enkel een beperking met betrekking tot kiemrijke voedingsmiddelen.
41
Volgende voedingsmiddelen zijn kiemrijk en mogen niet aan de patiënt verstrekt worden: rauwkost (sla, waterkers, geraspte wortelen,…) rauw vlees (americain, bereide americain, …) schimmelkazen en kazen van niet-gepasteuriseerde melk (Rochefort, St. Paulin, …) fruit dat niet schilbaar is (bessen, frambozen, druiven,…) Fruit moet ongeschonden zijn en wordt grondig afgespoeld en geschild voor consumptie. Bezoekers mogen voedingsmiddelen en drank meebrengen voor de patiënt voor zover ze niet onder de reeks van verboden producten vallen. Eenheidsverpakkingen verdienen de voorkeur. Meegebrachte voedingsmiddelen worden niet rechtstreeks aan de patiënt gegeven maar worden steeds via verpleging bezorgd.
5. Voedingsadvies bij patiënten in protectieve isolatie. De patiënt in protectieve isolatie krijgt kiemarme voeding. De patiënt kiest dus zijn maaltijden aan de hand van de spijskaart die hem wekelijks wordt overhandigd. Hierop worden door de diëtiste de kiemrijke producten vervangen door toegelaten alternatieven. De kiemrijke voedingsmiddelen die voortaan zullen verboden worden zijn: rauwkost (bv.sla, radijzen, waterkers, …); groenten die rauw worden gegeten, maar vooraf geschild en gewassen worden, zijn wel toegelaten voorwaarde is wel dat het wassen, schillen en eventueel versnijden onmiddellijk voor consumptie gebeuren en dat alle handelingen uitgevoerd worden met zuiver materiaal en zuivere handen; fruit dat niet schilbaar is (bv. Rode bessen, aardbeien, druiven); rauw of niet-doorbakken vlees en vis (bv.bereide americain, gebakken rosbief). Rauwe eieren of spiegeleieren of niet doorbakken omelet Schimmelkaas of kaas bereid van rauwe melk Slagroom en bavarois Richtlijnen voor bezoekers: De voedingsmiddelen die niet door de hoteldienst mogen verstrekt worden, mogen uiteraard ook niet door de bezoekers worden meegebracht. Snoepgoed moet steeds industrieel verpakt zijn. Eenheidsverpakkingen verdienen steeds meer de voorkeur. Voor snoepgoed in bulk (bv; beertjes, zuurtjes, M&M’s,…) wordt de kleinst mogelijke verpakking gekozen.
F. HYPERCALCEMIE
NaCl 0,9 % 4 - 6/l per 24 u (+ kaliumsupplement / Mg supplement). Lasix 20 - 40 mg I.V. om de 6 u. Corticoïden 25 - 100 mg/d. Zometa 4 mg I.V. 42
Calcitare 4 - 8 E/kg/d I.V., I.M. of S.C. Fosfaat : Als hoge vochttoevoer onmogelijk is. Niet bij serumcreatinine > 2 mg %. - I.V. 1 amp. kaliumfosfaat (40 meq.) over 12 u. - P.O. NaH2PO4 of KH2PO4 3 x 1 g/24 u. Oorzakelijke behandeling.
G. RUGGEMERGCOMPRESSIE Ruggemergcompressie moet zeer vroegtijdig gediagnosticeerd en behandeld worden. Binnen enkele uren (max. 24 u) moet gebeuren : Diagnostiek : Volledig neurologisch onderzoek. Oogfundus. RX wervelkolom. In overleg met neuroloog : myelografie en/of CT-scan ruggemerg, en/of NMR ruggemerg. Therapeutisch : Dexamethasone 4 x 8 mg/d I.V. of Solumedrol 4 x 40 mg I.V. Dringende radiotherapie en/of decompressieve laminectomie.
43
H. KARNOFSKY SCORE EN PERFORMANCE STATUS ECOG SCALE Karnofsky Score % In staat tot normale activiteit
Niet in staat tot werken, in staat thuis te blijven leven, in staat voor zichzelf grotendeels in te staan, matige behoefte aan hulp
Niet in staat voor zichzelf in te staan, vereist gespecialiseerde hulp of ziekenhuishulp, ziekte kan snel progressief zijn
100
Normaal, geen klachten, geen ziektetekens, geen speciale zorgen nodig
90
In staat tot normale activiteit
80 70
Normale activiteit met inspanning Zorgt voor zichzelf, niet in staat tot normale activiteit of tot actieve arbeid
60
Heeft occasioneel behoefte aan hulp, doch in staat grotendeels voor zichzelf in te staan
50 40
Vergt behoorlijke hulp en frequente medische hulp Hulpbehoevend, vergt speciale zorg en hulp
30
Uitgesproken hulpbehoevend, hospitalisatie aangewezen, overlijden nog niet nakend
20
Erg ziek, hospitalisatie noodzakelijk
10
Stervend, snel progressieve ziekte
0
Overleden
Performance Status Scale (ECOG) ECOG Scale
Performance Status
0
volledig actief, in staat alle activiteiten uit te voeren zonder restrictie
1
beperkt in zware fysische activiteiten, doch ambulant en in staat licht of zittend werk uit te voeren, bv. licht huishoudelijk werk, kantoorwerk
2
ambulant en in staat om voor zichzelf te zorgen, doch niet in staat tot enig werk oplopend voor > 50 % van de tijd
3
enkel in staat tot beperkte zelfzorg, beperkt tot bed of zetel voor > 50 % tijd
4
compleet hulpbehoevend, niet in staat tot zelfzorg, totaal beperkt tot bed en zetel
5
overleden
ECOG score 0 beantwoordt ECOG score 1 beantwoordt ECOG score 2 beantwoordt ECOG score 3 beantwoordt ECOG score 4 beantwoordt ECOG score 5 beantwoordt
aan Karnofsky score 100 - 90 aan Karnofsky score 80 - 70 aan Karnofsky score 60 - 50 aan Karnofsky score 40 - 30 aan Karnofsky score 20 - 10 aan Karnofsky score 0
44
Persoonlijke nota’s
45
II. ANEMIE Dit is een daling van het totale volume van rode bloedcellen in de circulatie. Deze red cell mass bedraagt gemiddeld 28-35 ml/kg bij mannen en 23-30 ml/kg bij vrouwen. Aangezien het totaal bloedvolume meestal normaal blijft, is de concentratiedaling van rode bloedcellen een goede maat voor de daling van de totale hoeveelheid rode bloedcellen.
A. INITIËLE DIAGNOSTISCHE BENADERING 1.
Volgende onderzoeken zijn essentieel
2.
Complet, formule, trombocytenaantal, reticulocyten (cfr. gecorrigeerde reticulocytose) en morfologie van de rode bloedcellen op een uitstrijkje (fragmentocyten, sferocyten, enz.), Coombs. Volledig urine-onderzoek met telling van witte en rode bloedcellen, opsporen van proteïnurie (eventueel Bence-Jones) en bepaling bilirubine en urobiline in urine. Nierfunctietest, glucose, leverfunctie, electroforese, bilirubine (tot + dir), haptoglobine, CRP. LDH, Fe en IBC, ferritine, Vitamine B12, foliumzuur in serum en rode bloedcellen, Coombs + haptoglobine. Faeces : bloed en parasieten opsporen, kleurevaluatie. Tenzij duidelijk ijzergebrek, steeds cristapunctie, eventueel botboorbiopsie.
Differentieel diagnostiek
Met de rode bloedcel indices (MCV, MCH, MCHC) kan men de anemie catalogeren als : Macrocytair (MCV > 100 fl = femtoliter) Normocytair en normochroom. Hypochroom (MCH < 25 pg) en microcytair (MCV<76 fl). Nota: Maat voor absolute reticulocytose :
gecorrigeerde reticulocytose = reticulocytose patiënt x Htc patiënt 0,45 9 absolute reticulocytose (nl. : ± 90 x 10 /L).
B. VERSCHILLENDE VORMEN 1. Macrocytaire anemieën a. Hoge reticulocytose 46
b.
Behandelde megaloblastische anemie. Hemolytische anemie (cfr. infra). Post-hemorrhagisch (cfr. infra). Normale of lage reticulocytose Beenmerg vertoont megaloblastische kenmerken Dan : Foliumzuurdeficiëntie.
Vitamine B12 deficiëntie. Stoornissen DNA synthese : aangeboren (zeldzaam). Medicamenteus : vooral cytostatica. Myelodysplasie. Beenmerg zonder megaloblastische kenmerken : Leverlijden : cirrhose uitsluiten. Myxoedeem : schildkliertesten. Hypoplastische anemie : botbiopsie. Verworven sideroblastische anemie : botbiopsie + chromosomen. Alcohol consumptie (frequentste oorzaak) (triglyceriden, gamma GT).
2. Normochrome en normocytaire anemieën a. Hoge reticulocytose
Hemolyse (cfr. infra). Bloedverlies.
b. Normale of lage reticulocytose
Beenmergpunctie zonder bijzondere afwijkingen : Chronische inflammatie (endocarditis, reumatoïde artritis, enz.). Leverziekte (o.a. cirrhose). Nierziekte. Endocrinologische pathologie (schildklierlijden, panhypopituitarisme, hypocorticisme, e.a.). Beginnende ferriprieve anemie.
Beenmergpunctie wijzend op : Dyserythropoïese, myelodysplasie. Hypoplastische anemie. Merginvasie : metastasen, leukemie, myelofibrose en sclerose.
3. Hypochrome microcytaire anemieën a. Lage ijzerreserves 47
Ferriprieve anemie.
b. Normale tot verzadigde ijzerreserves
Thalassemie, hemoglobinopathieën. Loodintoxicatie. Chronische inflammatie. Sideroblastische anemieën : Verworven : idiopathische, medicamenteus. Congenitaal.
C. MEGALOBLASTISCHE ANEMIE 1. Verdere differentiëring van megaloblastische anemie
Dieet-anamnese. Gastroscopie en biopsie. (Maagzuursecretiebepaling en gastrine-dosage.) Weefselantistoffen bepalen : anti-parietaalcellen, anti-intrinsieke factor. Gemodifieerde Schillingtest. (momenteel niet meer beschikbaar) Methylmalonzuur (MMA), homocysteïne (HC) in twijfelachtige gevallen: MMA en HC verhoogd in Vit B12 tekort, alleen HC verhoogd in foliumzuurdeficiëntie
2. Indeling a. Vitamine B12 deficiëntie
Pernicieuze anemie, maagresectie, inerte intrinsiek factor, maagcorrosie : Bacteriële overgroei, ileale pathologie, parasieten, malabsorptie door medicatie : geen correctie van de Schillingtest na intrinsiek factor.
b. Foliumzuurdeficiëntie
Zwangerschap, groeiperiode. Verhoogde "red cell turnover" : bv. hemolyse. Malabsorptie in jejunum : - tropische spruw. - glutenenteropathie. Dieetfouten (vooral ouderlingen). Medicamenteus bv. anti-epileptica, cotrimoxazole, diuretica, pil, cytostatica. Alcohol.
3. Behandeling
48
a.
Vitamine B12-deficiëntie Vitamine B12 1000 µg/d I.M. of subcutaan (trombopenie) gedurende 5 dagen, dan 1x per week gedurende 4 weken ; nadien vitamine B12 1000 µg/maand, levenslang, indien perniciosa. Cyanocobalamine kan bij ouderen ook magistraal per os worden voorgeschreven aan 1000 – 2000 µg/dag. Vóór starten van de behandeling : Eerst :
b.
s Fe, transferrine-saturatie en ferritine, vitamine B12 en foliumzuur bepalen. Reticulocytose. Kaliëmie. LDH. Geen bloedtransfusie tenzij belangrijke cardiovasculaire symptomen. Na het starten dagelijks : complet, reticulocyten, LDH en kaliëmie (cave: ritmestoornissen) bepalen, en associëren ijzerpreparaat tenzij verhoogde ijzerreserve.
Foliumzuurdeficiëntie
Foliumzuur 5 mg/d tot correctie van anemie en onderliggende oorzaak. Ijzersubstitutie tenzij verhoogde ijzerreserve. Voorzorgen : cave hypokaliëmie.
D. HEMOLYTISCHE ANEMIE 1. Verdere differentiëring van hemolytische anemie
Stollingsset met fibrinogeen, FDP in serum en urine,fragmentocyten. Coombsreactie (breed spectrum, anti-Ig, anti-Compl.). Haptoglobine. Immunologische status : immuunglobulines + agarelectroforese. Complement fracties +immuuncomplexen. Weefselantistoffen : DNA, ANF. LE-fenomeen. Hemoglobinurie, hemosiderinurie. Looddosage in bloed en urine. Dikdruppel bij verblijf in tropen. Virusantistoffen, TIFT . Koude agglutininen, mycoplasma-antistoffen. Osmotische fragiliteit en autohemolyse bepaling. CD55/59/Sucrolyse en Ham-test. 49
Botboorbiopsie. Intracellulaire enzyme bepaling en Hb-electroforese. Uitsluiten van maligniteiten. Opsporen Von Willebrand multimeren
2. Indeling
a.
Aangeboren hemolytische aandoeningen Membraandefekten : sferocytose. Enzymedefekten : bv. G-G-PD deficiëntie. PK-deficiëntie. Hemoglobine-afwijkingen : thalassemie, sikkelcel. Porfyrieën.
b. Verworven hemolytische aandoeningen
Intrinsieke afwijkingen : paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie. Extrinsieke afwijkingen : Mechanische hemolyse : o march hemoglobinurie o traumatische cardiale hemolyse o microangiopathische hemolyse (o.a. TTP, HUS). Chemische of fysische factoren : o medicatie (paracetamol, cisplatinum) o toxische agentia (nitrieten, chloraten) o brandwonden o hyperbare zuurstof Infectieuze factoren : hemolyse door micro-organismen. Immuun gemedieerde hemolyse : o warme antilichamen o koude antilichamen o medicatie geïnduceerde hemolyse Hypersplenisme.
3. Behandeling a.
Microangiopathische hemolyse door TTP of HUS
Plasma-exchange met vers plasma. Plasma-infusen. Steroïden. Immunosuppressiva (o.a. Cyclofosfamide). Anti-aggregantia. Prostacycline. Hepariniseren : clexane of fraxiparine (enkel indien defibrinatie). Hoge dosis immuunglobulines (Sandoglobuline 400 tot 1000 mg/kg/d). Vincristine 50
Splenectomie
b.
Immuunhemolytische anemieën
Warme auto-immune hemolytische anemie (AIHA) : Akuut : Indien zware symptomatologie : Solumedrol 1 g I.V./d gedurende 3 dagen, gevolgd door transfusie (eventueel 0 negatief). Medrol 2 x 32 mg/d, remissie bij : 80 % idiopathische AIHA, 50 % secundaire AIHA. Indien hiermee geen remissie en er een verhoogde afbraak in de milt is aangetoond, is splenectomie aangewezen. Dit geeft remissie bij : 60 % van de idiopathische AIHA, 30 % van de secundaire AIHA (de Coombs reactie blijft positief). Eventueel immunosuppressiva indien nog geen remissie bv. Imuran (100 mg/d) eventueel te verhogen na 6 weken tot verbetering of tot er tekens van mergonderdrukking zijn. Immuunglobulinen, Danatrol, Cyclosporine. Chronisch : Indien remissie bereikt wordt kunnen de steroïden progressief afgetemperd worden. Soms is er een onderhoudsbehandeling aangewezen. Indien de onderhoudsdosis Medrol meer dan 16 mg/d bedraagt, is splenectomie te overwegen. Meestal is foliumzuur supplement noodzakelijk (5mg/d).
N.B. : Indien bloedtransfusie noodzakelijk is, mogen enkel packed cells gegeven worden en dient de kruisproef met indirecte Coombs en enzymtechnieken te gebeuren. Eventueel laten voorafgaan door Solumedrol 1 g I.V./30'.
Koude AIHA : Cold hemagglutinin disease (CHAD) : Bescherming tegen koude. Steroïden en splenectomie zijn meestal weinig efficiënt - immunosuppressiva en plasmaferese verlagen de IgM-titer. De cross-match dient op 37°C te gebeuren en bloed en -derivaten dienen op lichaamstemperatuur gebracht te worden (on-line bloedverwarmer). Paroxysmale koude hemoglobinurie : Eventueel syfilis behandelen. Koude vermijden. Steroïden zijn meestal inefficiënt.
Medicamenteuze immuun-hemolytische anemie (IHA) : Stoppen van de medicatie volstaat meestal. Soms is bloedtransfusie noodzakelijk. Bij penicilline-type IHA zullen de getransfundeerde rode bloedcellen een normale levensduur hebben, terwijl bij innocent bystandertype ze meestal snel afgebroken worden. Bij deze laatste en het methyldopatype zijn er 51
vaak moeilijkheden met de kruisproef en is het vinden van compatiebel bloed moeilijk.
E. FERRIPRIEVE ANEMIE 1. Verdere differentiëring
Serum Fe ; Transferrinesaturatie ; Ferritine ; FEP ; IJzerkleuring op beenmerg. Onderliggende maligniteiten uitsluiten ! (gastro-enterologisch, gynecologisch). Faeces occult blood, parasieten. Gyneco consult. Gastro-coloscopie (angiodysplasie) - Enteroscopie. 51Cr- RBC lekkage. Meckelscan. Dieetfouten (thee?) corrigeren. Medicatie corrigeren (bv. acetylsalicylzuur).
Behandeling
2.
Best behandelen met voldoende peroraal ijzer. bv. Losferon of Ferrogradumet 2 à 3 co/d gedurende minstens 3 maanden. Intraveneus ijzer: Venofer 100 mg Fe-hydroxyde sucrose complex. Startdosis: 2 x 200 mg Venofer per week gedurende 5 weken. Daarna eventueel verder met 200 mg/week zo onvoldoende respons. Te berekenen ijzertekort in mg: (tekort aan Hgb in g/dl gedeeld door 4) x 1000 Eventueel intra-musculaire toediening, bv. Ferrum Hausman (100 mg per ampoule). IJzernood : 250 mg/g Hb beneden normale of benodigde mg Fe I.M. = (Normaal Hb- Patiënt Hb) x lichaamsgewicht x 4,5.
F. LOODINTOXICATIE 1. Klinisch
Remming hematopoïese. Motorische polyneuritis. Loodkolieken. Loodzoom.
2. Laboratorium
52
Verhoging lood in bloed (ref. waarden : 0-35 µg/dl en 0-30 µg/dl). Verhoging urinaire ALA : (delta-aminolevulinezuur)-excretie (ref. waarden : 1,3-7,0 mg/24 u). Verhoging urinaire coproporfyrine-excretie (ref. waarden : 0-130 µg/24 u).
Verhoging RBC-protoporfyrine-concentratie (ref. waarden : 150 - 1000 µg/L). FED-test
3. Behandeling Onderbreking contact met lood DMSA (dimercapto succinic acid): 10 mg/kg, 3x/d gedurende 5 dagen (magistraal), daarna 10 mg/kg 2x/dg gedurende 2 weken. In minder uitgesproken gevallen 2x500 mg/d gedurende 2 weken. Vitamine C (1000 mg/d) kan nuttig zijn.
G. APLASTISCHE ANEMIE Patiënt criteria voor "Severe Aplastic Anemia"
1.
Perifeer bloed (minstens 2 van de 3) : < 0,5 x 109 PMN/L.
< 20 x 109 bloedplaatjes/L. Anemie met een gecorrigeerde reticulocytentelling van < 1 %. Beenmerg (één van de twee) : Duidelijk en diffuus hypocellulair. Matig hypocellulair, met meer dan 70 % niet-myeloïde cellulaire elementen.
2.
Voorbereiding Behandeling
3.
HLA-typering van familieleden (én patiënt), ook met het oog op eventuele plaatjestransfusies. HLA-cross-match en HLA-antistoffen. Patiënten dienen opgenomen in isolatiekamers. Decontaminatieprotocols opstarten. Diepe veneuze catheter of Hickman-catheter. Steeds bestraalde bloedprodukten.
Transplantatie steeds beenmerg- of stamceltransplantatie overwegen bij jonge patiënten.
4. Medicamenteuze behandeling a. Cyclosporine + ATG combinatie
53
Cyclosporine Start dosis 3 mg/kg/2x per dag. Cyclosporinespiegel houden tussen 250 - 350 µg/L.
Rabbit ATG - Fresenius, 100 mg. (amp.) Klaarleggen op kamer : Solumedrol 1 g, Phenergan 1 amp., Dolantine 1 amp., Adrenaline 1 amp., SOPP 400 ml, 1 Mayo Canule in de buurt. Bloedplaatjes > 50 x 109/l, zoniet bloedplaatjestransfusie net voor starten van rATG, controle opbrengst na 1 uur. Cave anafylactische reactie. : testdosis ATG ID 0,1 ml konijnenserum verdund 1/1000 in NaCl 0,9 % binnenzijde voorarm (cave papelvorming en/of erytheemvorming), min. 2 u voor starten van rATG. Reactie aflezen na 15'. Positieve reactie = erytheem + papel (min. 1 cm doormeter). Bij reactie corticosteroïden associëren en/of antihistaminica.
Te bespreken met supervisie : 30' - 60' voor starten van rATG infuus: ½ amp. Phenergan I.V. (of antihistaminicum, bv. 1 co Zyrtec p.o.). Dosis rabbit ATG (Fresenius) : 5 mg/kg lichaamsgewicht in 500 ml NaCl 0,9 % over 8 uur (pomp). Beschikbare vorm : 100 mg/amp. Gedurende 15' na begin van de therapie controle van de bloeddruk, pols om de 5', nadien om het uur BD, pols, t°. Dagelijkse toediening gedurende 5 dagen te plannen, zonodig te verlengen (advies supervisie). Bij goede tolerantie parametercontrole eerste uur om de 30', later om het uur. Controle van glycemie, zonodig urinesediment, complement, circulerende immuuncomplexen, nierfunctie. Cave serum sickness, optredend na 7 à 10 dagen.
Rabbit ATG Thymoglobuline, Merieux, 25 mg. (amp.) Toediening cfr. supra. Dosis : 1,25 - 2,5 mg/kg/d. Paarden ATG behandeling :
Lymphoglobuline, Merieux ,100 mg. (amp.) Cfr. rabbit ATG. Dosis : 1 amp/5 kg lichaamsgewicht. Toedienen indien reeds vroeger behandeling met rabbit ATG.
b. Steroïden
Solumedrol :
5 mg/kg/d I.V. D1 - D4 (over 4 giften). 4 mg/kg/d I.V. D5 - D8 (over 4 giften). Medrol p.o. : 2 mg/kg/d D9 - D14. 1 mg/kg/d D15 - D21. 54
0,5 mg/kg/d D22 - D28. 0,2 mg/kg/d D29 - D60 (daarna stop). c. Oxymetholone (Synasteron) 1x per dag 2,5 mg/kg (cave leverfunktie/levertumoren (evolutie MDS).
H. BEHANDELING VAN VASO-OCCLUSIEVE CRISISSEN VAN SIKKELCELANEMIE
Supportief : pijnbestrijding (dipidolor, morfine, pethidine), adequate oxygenatie, infectiebestrijding. Verdunning : gluc. 5 % infusen, eventueel DDAVP nasaal. Pentoxifylline (Torental) : 3 x 400 mg/d P.O., zeldzaam I.V. Bij priapisme, neurologische verwikkelingen of andere zware vasoocclusie moet wisseltransfusie overwogen worden. Overweeg beenmergtransplantatie. Hb F verhogende behandelingen : Hydrea (minimaal 1 g/dag). Hypertransfusieprogramma's. Nootropil 20 gram/dag (niet bewezen)
I. HET GEBRUIK VAN ERYTROPOÏETINE BIJ CHRONISCHE AANDOENINGEN (zie ook Hoofdstuk: Supportieve zorgen voor terugbetalingscriteria) Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het gebruik van EPO, bij vele chronische aandoeningen die gepaard gaan met anemie, kan leiden tot verbetering van de bloedarmoede en de levenskwaliteit. Tot recent werd echter alleen bij graad 3 tot 4 anemie (Hb < 8 g/dl) behandeling met transfusie ingesteld. Momenteel zijn er echter aanwijzingen dat de hemoglobine-stijging waarbij een optimale toename in levenskwaliteit waargenomen wordt, tussen de 11 en 12 g/dl ligt. Bij laagrisico-MDS is EPO één van de therapeutische opties bij patiënten ( voornamelijk refractaire anemie met of zonder ringsideroblasten). Bij 15 tot 20 % van de patiënten is er een respons op EPO, doch meestal bij niettransfusieafhankelijke patiënten en bij dosissen van meer dan 450 IU/kg per week. Bijkomende gunstige factoren voor respons zijn serum Epo dosage van minder dan 200mE/ml en een vrouwelijk geslacht. In combinatie met granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) wordt ook een betere respons gezien. Gezien de tekortkomingen van de huidige behandelingsopties voor MDS moeten patiënten bij voorkeur in klinische studies behandeld worden.
Platinum-geinduceerde anemie is een gekende nevenwerking die bij 9 – 40 % van patiënten tijdens behandeling met chemotherapie voorkomt. Cisplatin oefent niet alleen een onderdrukkend effect uit op de hemopoiese, maar tevens op de endogene erytropoïetineproductie. Daardoor ontstaat een absolute EPO-deficiëntie met anemie tot gevolg die antwoordt op EPO 55
toediening.EPO is inmiddels algemeen aanvaard voor de behandeling van bestaande Cisplatine- geïnduceerde anemie.
Anemie geassocieerd met lymfomen en andere hematologische maligniteiten: De effectiviteit van EPO bij patiënten die chemotherapie krijgen voor myelomen en lymfomen werd reeds in verschillende gerandomiseerde studies bewezen. Kanker patiënten met een ontoereikende EPO respons ten opzichte van de anemie hebben dus de grootste kans op respons tijdens EPO-therapie. Voldoende beenmergreserve speelt uiteraard ook een rol Aanbevolen richtlijnen voor kankerpatiënten met anemie die chemotherapie krijgen: Identificeer patiënten met een hoog risico voor transfusie: Hb < 11 g/dl Performance status < 2 Lymfocytenaantal < 700/µl OF Patiënten met 1 – 2 g/dl daling in hemoglobine na eerste chemotherapiekuur. Bepaal endogene erytropoïetine dosage en indien serum-EPO < 100 mE/ml, vang de therapie aan met de toediening van rHuEpo 30.000 IE subcutaan een keer per week (450 IE per kg lichaamsgewicht per dosis). Na twee weken, monitoring van voorspellende factoren voor non-responders: Geen stijging van HB waarden (< 0,5/dl van basislijn) Geen reticulocytenstijging (<40.000/ml) Serum ferritin > 400 µg/L Geen stijging van serum transferrine receptor waarde Indien meer dan twee van bovengenoemde factoren aanwezig zijn, stop therapie. Indien slechts een factor aanwezig is: Voortzetten gedurende 2-4 weken aan dubbele dosis Monitor respons om de 2 weken
Indien hemoglobine >13g/dl stop Herstart aan 75% van dosis als hemoglobine <12g/dl
Indien er een respons aanwezig is, wordt rHuEpo aan de standaarddosis doorgegeven. Indien de hemoglobine met meer dan 1,3g/dl stijgt binnen de twee weken, is een dosisreductie aangewezen. Een aanvalsbehandeling wordt gedurende maximum 8 weken gegeven. Indien dan de hemoglobine met >1 g/dl gestegen is tov de beginsituatie zonder transfusie wordt de behandeling gedurende maximaal 8 weken verder gezet. Criteria voor ijzertherapie in de aanvangsfase van therapie met rHuEPO: 56
1)
2) 3)
Overweeg ijzertherapie bij alle patiënten behalve diegene met parenchymateuze ijzerstapeling (hoog serum ijzer en transferrine saturatie). Een hoog serum-ferritinegehalte kan ook veroorzaakt worden door ontsteking of leverschade en duidt niet noodzakelijk op ijzerstapeling. Anemische patiënten zonder evidentie voor ijzerstapeling moeten dagelijks 200 mg elementair ijzer innemen (900 mg ijzersulfaat) gedurende de eerste 4-6 weken van de therapie met Epo. Patiënten met een functionele ijzerdeficientie (serumijzer < 50 µg/dl en transferrine-saturatie < 20%) zijn potentiële kandidaten voor intraveneuse ijzertoediening. Let op criteria voor terugbetaling
57
Persoonlijke Nota’s
58
III. TROMBOPENIE BIJ DE VOLWASSENE A. OORZAKEN TROMBOPENIE 1. Verminderde plaatjesproductie
Congenitaal
May-Hegglin anomalie (specifieke inclusies te zien in WBC) Bernard-Soulier syndroom Epstein syndroom (thrombocytopenie met doofheid en nierafwijkingen)
Fanconi anemie (aplatische anemie, congenitale doofheid en afwezige radii; verhoogde kans ontwikkelen AML) Wiskott-Aldrich syndroom (↓IgM, ↑IgA/E, ↓Celgemedieerde immuniteit, eczeem, abcessen en bloedingen; kan eindigen als lymfoom) Congenitale megakaryocytische hypoplasie
Verworven
Selectieve megakaryocytenonderdrukking: alcohol, medicatie (fenylbutazoon, cotrimoxazol, penicilline, thiazide), chemische stoffen, virale infectie (HIV, Parvo) Aplastische anemie Myelodysplastische syndromen Beenmerginfiltratie (e.g. acute leukemie, infiltratie door lymfoom, myeloom) Nutritioneel: Megaloblastische anemie (B12, Folaat), Ernstig ijzergebrek (zeldsaam – ijzergebrek geeft meestal een reactieve thrombocytose)
2. Verhoogd plaatjesverbruik of afbraak Immuun
Autoimmune trombocytopenische purpura (zwangerschap, SLE, sec. aan lymfoproliferatieve afwijkingen) Alloimmune trombocytopenie (neonaten) Post-transfusie purpura (zeldzaam, maar levensbedreigend – meestal 1 week post transfusie bloed of bloedproducten) Medicatie-geïnduceerde immuun trombocytopenie (vb. Quinine, heparine, goud, penicilline, cimetidine, digoxine) 59
Non-immuun
Post-virale trombocytopenie Ge-dissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC)
Trombotische microangiopathie (vb. TTP-HUS) Congenitale/verworven hartziekte Kasabach-Merrit syndroom CABG chirurgie
3. Pooling plaatjes
Hypersplenisme
4. Verdunning plaatjes
Massieve transfusie Wisseltransfusie
5. Pseudothrombopenie B. EXPLORATIE Initiële ondervraging, klinisch onderzoek en aanvullend technisch of laboratoriumonderzoeken zijn erop gericht enerzijds de trombopenie zo snel mogelijk te situeren in de grote pathogenetische categorieën (gedaalde trombopoiese, perifere pooling, versnelde plaatjesdestructie door immunologische of niet-immunologische oorzaak, pseudotrombopenie), anderzijds bedreigende orgaanaantasting zo snel mogelijk te detecteren.
1. Anamnese
bloedingstekenen (type, ernst, duur, vroegere chirurgische of obstetrische verwikkelingen) systeemsymptomatologie (gewichtsverlies, koorts, hoofdpijn, autoimmuun lijden ?) risicogedrag (HIV ?) mogelijkheid van zwangerschap medicatie (heparine, alcohol, quinine, sulfonamiden, aspirine, NSAID, goud, trimethoprim, peniciline, cefalosporine, cimetidine, ranitidine, diazepam, natriumvalproaat, fenacetin, rifampicin, PAS, thiaziden, lasix, chlorpropamide, tolbutamide, digoxin, methyldopa,…) vroegere of recente transfusies familiale anamnese (trombopenie ?; bloedingsdiathese ?, autoimmuniteit ?) comorbiditeit met bloedingsrisico (GI, CNS, ....)
60
2. Klinisch onderzoek
bloedingstekenen (inclusief oogfundus voor opsporen van retinale bloedingen) ernst van de bloeding type bloedingen (petechiae, ecchymosen, epistaxis vs diep bloedingen in gewrichten en spieren meer algemeen bij stollingsfactortekorten) zorgvuldig onderzoek van lever, milt, klierregio’s argumenten voor infecties argumenten voor autoimmuun lijden argumenten voor trombose neurologische status
3. Aanvullend onderzoek a. Essentialia
b.
Complet, leukocytaire formule, inclusief lichtoptisch onderzoek van perifeer-bloeduitstrijkje (fragmentocytenexces (DIC, TTP, HUS) ?), plaatjesmorfologie (pseudothrombopenie ?), abnormale elementen in het perifeer bloed (blasten?, Pelger-Huet ?, ....),, reticulocyten, Nierfunctie, leverset, LDH, aPTT, PT, fibrinogeen en D-dimeren, Bloedplaatjestelling op EDTA, citraat, heparine (pseudotrombopenie ?), Beenmergaspiraat ter beoordeling van de vertegenwoordiging van de megakaryocytaire reeks (kan moeilijk te interpreteren zijn), beenmerginfiltratie door hematologische of niet-hematologische maligniteit, medicamenteuze onderdrukking van megakaryocytaire reeks; cytogenetica In geselecteerde gevallen van ITP (< 60 jaar) is beenmergpunctie niet nodig). Aanvullend gericht onderzoek (zo andere aanwijzingen) Vit B12, foliumzuur, serumijzer en ijzerbindingscapaciteit, Coombsreactie, irreguliere antistoffen, haptoglobine, plasma hemoglobine, hemoglobinurie, hemosiderinurie, bloedplaatjesantistoffen, granulocytenantistoffen, HLA-antistoffen, plaatjes-geassocieerde IgG (Coombs op bloedplaatjes) Botboor Serumeiwitelectroforese, immunoelectroforese Schildklierfunctie
ANF, lupusanticoagulans, anticardiolipineantistoffen, CH50, C3, C4, C3d, circulerende immuuncomplexen, cryoglobulines, ANCA, SACE, [Ca2+] (bij vermoeden SLE of sarcoïdose)
Virusserologie (HAV, HBV, HCV, HIV, Rubella, VZV,CMV, EBV, Parvo B12), mycoplasmaserologie (bij vermoeden van uitlokkende infectie), 61
CD55, CD58, CD59 op RBC (bij vermoeden PNH), factor VIII, factor VIII Ag, ristocetine cofactor, plaatjesaggregatie (bij vermoeden van Von Willebrandziekte IIb) CAT Thorax/Abdomen bij onverklaarde adenopathieën Heparine-geïnduceerde antistoffen tegen [heparine-PF4] (bij heparinegebruik en vermoeden van Heparin-induced thrombocytopenia) PLA-1 antistoffen (post-transfusiepurpura)
C. BEHANDELING 1. Lopende studies 2. Behandeling van trombopenie door versnelde immunologische afbraak Levenslang verbod van uitlokkende medicatie, indien gekend. Zo mogelijk behandeling van uitlokkend onderliggend lijden(SLE, AIDS, hepatitis, ...).
Behandeling van acute en symtomatische ITP Bij levensbedreigende bloedingen : transfusie van bloedplaatjes uit veelvoud van 2 pools, onder dekking van corticoïden (methylprednisolone 1g/30' gedurende 3 dagen+ maagprotectie, follow-up glycemie) en intraveneuze gammaglobulines Bij plaatjes < 30000/ mucosale bloedingen of fundusbloedingen / plaatjes 30-50000 met significante bloedingen : start met medrol 1-2 x 1 mg/kg/d In afwezigheid van mucosale bloedingen en bp < 10: methylprednisolone 64 mg/d tot plaatjesrespons of gedurende maximaal 3-4 weken, waarna traag aftemperen van corticoïden over periode van 3 maanden op geleide van bloedplaatjesaantal Intraveneuze gammaglobulines (bv.Multigam®, Sandoglobuline®) aan 400 mg/kg/d gedurende 5 dagen of 1000 mg/kg/d gedurende 2 dagen bij contraindicatie voor steroïden, onvoldoende antwoord op steroïden, zwangerschap, kinderen Bij onvoldoende controle : eventueel splenectomie. Pneumococcenvaccinatie (liefst 2 weken voor splenectomie, booster na 1 jaar, dan 3-jaarlijks te herhalen), vaccinatie voor H. influenzae (Act-HIB). Bij kinderen en adolecenten: penicilline-profylaxe. Chronische ITP Bij ~ 50 % van de volwassenen met acute ITP is er een evolutie naar chronische trombopenie Niet-bedreigende of asymptomatische chronische ITP moet niet behandeld worden. Modaliteiten: Tranexaminezuur (Exacyl ®) bij mucosale bloedingen (lokaal spoelingen met 1%, systemisch per os of intraveneus 4 x 1-2 amp/dag). Niet bij hematurie! 62
Vit C 2 x 1 g/d Onderhoudstherapie met intraveneuze immunoglobulines (400 800 mg/kg om de 2-4 weken) Azathioprine (Imuran ®) 50-150 mg/d (minstens 6-12 weken geven) Danatrol (Danazol ®) 400-800 mg/d (leverfunctie volgen) Vincristine (Oncovin® )0.025 mg/kg (max 2mg) iv over 4-6 uur, 1x/week gedurende 4 weken Cyclosporine (Neoral ®), max. 5 mg/kg/d p.o. in 2 innames Bij rhesus-positieve patiënt : anti-D immunoglobulines (Rhogam ® Rhophylac) 50 µg/d gedurende 1-5 dagen Intermittente pulstherapie met dexamethasone (Decadron ®) 40 mg/d voor 4 dagen om de 28 dagen Combinatiechemotherapie Colchicine Interferon Mabthera
3. Behandeling van trombopenie in het kader van TTP TTP = vorm van microangiopatische hemolytische anemie met pentade van hemolytische anemie met fragmentocyten, trombocytopene purpura, nierfunctieachteruitgang, bizarre neurologische afwijkingen en koorts Plasmaferese : 3 L plasma (60ml/kg) wisselen tegen 3 L FFP gedurende 5 dagen, waarna geleidelijk afbouwen van plasmaferese en plasmatoediening. In milde gevallen of bij tijdsnood volstaat initieel transfusie van FFP. Antiaggregantia (dipyridamole, acetylsalicylzuur, pentoxifylline) Transfusie van bloedplaatjes is relatief tegenaangewezen gezien dit het ziektebeloop kan verergeren recidief zijn te overwegen: Corticoiden ? Vincristine ? Splenectomie ? Hoge dosis immunoglobulines ?
Bij
4. Behandeling van trombopenie in kader van DIC, sepsis Behandeling van uitlokkend en onderliggend lijden met empirische of gerichte antibiotica in geval van sepsis, met fresh frozen plasma en bloedplaatjestransfusies in geval van DIC. Hemodynamisch ondersteunende maatregelen. Tranexaminezuur is hier tegenaangewezen gezien risico op trombose. Bij therapieresistente DIC eventueel heparine IV in lage dosis (500 E/u) na overleg met supervisie
5. Behandeling van trombopenie door pooling in milt of elders
63
Behandeling van onderliggende oorzaak van splenomegalie (portale hypertensie, neoplastisch, infiltratief, infectieus, ...). Eventueel splenectomie. Hepatische stent
6. Behandeling van trombopenie door deficiënte plaatjes aanmaak Behandeling van onderliggend lijden of oorzaak. Supportieve bloedplaatjestransfusie zo geïndiceerd
D. BIJZONDERE SITUATIES MET TROMBOPENIE
Na extracorporele circulatie Trombopenie bij zwangerschap : DD immunologische vs microangiopathische oorzaak (HELLP, ecclampsie, TTP) Congenitale oorzaken van trombopenie Posttransfusioneel (verbruik/dilutie versus isoimmuun door PLA-1 antistoffen)
64
Chronische ITP in volwassenen – Behandelingsalgoritme ja Plaatjes > 10000
neen
Rhogam Rh(D)+, geen splenectomie gebeurd
ja Hb 10
>
(g/dl
neen
Bloeding of risico voor bloeding
Geen behandeling
Ja
IVIG (0.4-1.0g/kg x 1-2 dosissen)
Corticoïden (bv.Methyl Prednisone 1-2 mg/kg/d)
Goede plaatje s Weinig
Goede plaatje s Weini
Rhogam 50 mcg/kg IV X 1 dosis
neen
ja
ja
ja Hb 810 (g/dl)
Goede plaatje s Weinig
ja Onderhouds therapie obv plaatjestellingen en Hb. Dosis 25-60 mcg/kg
Rhogam 2540 mcg/kg IV X 1 dosis
Onderhouds therapie obv plaatjestellingen
neen
2de Lijnstherapie: *Splenectomie *Azathioprine *Cyclosporine *Cyclophosphamide *Vincristine *Danazol *Combinatie chemo *Mabthera
65
Afbouwen tot laagst mogelijke dosis obv neveneff en plaatjeswaarden
neen
Overweeg ander 1ste of 2de lijnstherapie
Persoonlijke nota’s
66
IV LEUKEMIE A. ALGEMENE MAATREGELEN Onderzoekingen
1.
Beenmergaspiraat voor cytologie (min. 24 uitstrijkjes), cytochemische kleuringen, immunofenotypering. Botbiopsie (enige contraïndicatie : DIC): optioneel. Cytogenetisch en moleculair onderzoek op beenmerg (én perifeer bloed zo blasten perifeer). DNA-onderzoek (Ras-oncogen, Ig- en TCR - genherschikking) PCR voor specifieke translokaties, FISH op beenmerg én perifeer bloed (zo blasten perifeer). Bloedgroep, irreguliere antistoffen volledige screening stollingsonderzoek (+ D-dimeren). HLA-antistoffen, immuuncomplexen, trombocytenantistoffen, granulocytenantistoffen. Urinezuur, nierfunctie, leverenzymes, urine microscopie. Immunoelectroforese, immunodosage. Virusserologie : HIV, CMV, Hepatitis A/B/C, toxoplasmose, Herpes, Varicella Zoster, EBV. Oogfundus - RX thorax - RX sinussen - echo abdomen, eventueel CT EKG - echocardio; longfunctie Opsporen infectiehaarden : urinair - pulmonair - andere . Consult tandheelkunde (dienst Prof. Vinckier). Culturen (steeds neus, keel, urine, faeces, ook bloed zo temp). Noteren Karnofsky score of Performance Status. HLA-typering + familieleden (broers, zussen, ouders) (zo patiënt jonger dan 55 jaar).
2. Supportieve behandeling (zie ook hoofdstuk Supportieve Zorgen) a. Algemeen
Inbrengen van 3-lumen Hickmankatheter eventueel na transfusie van bloedplaatjes en/of FFP, Konakion (zo PTT laag). Allopurinol (Zyloric) 300-600 mg/d, NaHCO3 bij acidose, CaCO 3 of Aluminium hydroxide p.o. bij hyperfosfatemie. Fasturtec zo tumorlyse. Foliumzuur 5 mg/d, OE 5 cc 1 x/dag, Cernevit IV of Olamine dagelijks, MgSO4 2 x/week, IV voeding zo nodig. Orgametril 5 mg/d (ter voorkoming of stoppen van menstruatie, niet bij postmenopauzale vrouwen) ; zonodig associatie Premarin 0.625 mg à 1.25 mg/d, Estraderm 50 TTS of Estracombi transdermaal.
b. Infectiepreventie
67
Isolatie en laagmicrobiële voeding. Soframycine neusspray, Perioaid mondspoeling, tanden poetsen. Tavanic 250 mg/d ; indien resistente gram(-) kiemen : Bactrim forte 2 x 1 co/d ± Colimycine 4 x 1.5 ME/d Itraconazole (Sporanox) siroop 2 x 200 mg/d (cave neurotoxiciteit bij associatie met Vincristine) (niet samen met hoge dosis cyclofosfamide) TBC profylaxis zo nodig (Nicotibine 300 mg/d met Pyridoxine 250 mg/week). Wekelijkse surveillantieculturen (keel, urine, faeces, zo nodig neus). Steeds culturen mogelijke infectiehaarden. RX thorax 1 x/week of frequenter op indicatie.
c. Anti-emetica
Remissie-inductie en consolidatie : Zofran 3 x 4-8 mg/d of Kytril 1 à 2 x 3 mg/d of Novaban 1 à 2 x 5 mg/dag, bij onvoldoende respons associatie Largactil IV 1/2 - 2 amp/24 u, Litican 1 of 2 amp. in 100 cc fysiol over 30' om de 4 à 6 uur IV, Nozinan 12.5 mg po om de 6 à 12 uur, dehydrobenzperidol (0.5 à 1 cc om de 4 - 6u). Steeds starten vóór aanvang chemotherapie. Continu doorgeven tijdens chemotherapie.
d. Tumorlysis preventie
Bij leucocytose > 100 x 109/L : leucaferese. Zyloric 2 x 300 mg/d, vochttoevoer : minimum 3 l/m²/d met systematisch gebruik diuretica, zo nodig : bicarbonaat 3 x 1 g/d, CaCO3, aluminium hydroxide, Fasturtec 0.2 mg/kg I.V. Frequente controle K, urinezuur, fosfaat, HCO3, nierfunctie, glycemie. Voor goede controle van vochtbalans, is insertie van een blaaskatheter meestal noodzakelijk Dialyse (vroegtijdig)
e. Transfusiebeleid e.
Hb steeds > 8 g/dl houden, steeds leucocytenarme packed cells Plaatjes > 15 x 109/L houden. Single donor plaatjes-transfusie bij voorkeur. Transfusies steeds bestralen indien PBPC collectie of BM-prelevatie gepland. Hoge dosissen Cytosar
Bij hoge dosissen Cytosar (>0.5 g/m2) : dagelijks Maxitrol oogdruppels iedere 4 uur en Maxitrolzalf 's avonds (preventie chemische conjunctivitis), ook Pyridoxine 250 mg/d per os. (preventie cerebellaire toxiciteit).
68
g. Donorsearch Bij jonge patiënten (< 55 jaar) steeds screenen voor HLA-identieke familiale donor ; indien slechte prognostische factoren, en geen familiale donor beschikbaar, vroegtijdig starten search niet gereleerde donor.
B. AKUTE MYELOÏDE LEUKEMIE (AML) 1. FAB klassificatie FAB-Klassificatie van Akute Myeloïde Leukemie Type
Blasten
M.P.O.
Granulocytaire component
Monocytaire Component
Andere
M0
> 90 % BM ANC
<3% blasten
-
-
myeloide merkers +, lymfatische merkers -
M1
> 90 % BM NENC
>3% blasten
< 10 % NENC
< 10 % NENC
M2
30-89 % BM NENC
+
> 10 % NENC
< 20 %
++
aberrante promyelo- cyten
-
+
> 20 %
> 20 %
+
> 20 %
> 20 %
M3 M4 M4eo M5
Meerderheid van cellen zijn promyelocyten > 30 % BM NENC > 30 % BM NENC > 30 % BM NENC
-
< 10 %
> 30 % ANC
-
> 10 %
M5 M6
aberrante eosinofielen
M5a : monoblasten > 80 % M5b: Monoblasten < 80%
erytroblasten > 50 % ANC Megakaryoblasten cytochemisch, immunologisch
M7
ANC : All Nucleated Cells MPO : Myeloperoxydase NENC : Non Erytroïd Nucleated Cells
69
2. Immunologische klassificatie Immunologische Klassificatie AML Merkers
M0
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Tdt CD34 HLA-DR CD117 MPO CD13 CD33 CD11b CD14 CD15 BMA210 CD36 CD41 CD61 CD4 CD7 CD9 CD19
+/+ + + + +/+/+/+/-
+/+ + + + + + +/+ +/-
+/+ +/+ + + +/+ + +/-
+ + + +/-
+ +/+ + + + + + + + + -
+ + + + + + + + + + -
+/+/-
+ + (-) + +/+ + + -
3. Cytogenetica in AML MO, M1
M2 M3 M4 M4eo M5 M7 Secundaire AML Bifenotypisch
Variabele numerische en/of strukturele afwijkingen t(6;9) (p23;q34) trisomie 13 del (12p) t(8;21) (q22;q22) t(15;17) (q22;q11) Afwijkingen van 11q Inv (16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) del (16) (q22) t(9;11) (p22;q23) t(8;16) Abnormale 3q t(1;22) (p13;q13) -5 of del (5q) -7 of del (7q) der (1), t(1;7) (p11;q11) t(4;11) (q21;q23) 70
4. Behandeling 4.1. AML - Hovon 42
Op basis van combinatie Ara-C en Idarubicine (remissie-inductie), Ara-C en m-Amsa (consolidatie), randomisatie volgens dosis-intensificatie en gebruik van groeifactoren. (voor details zie protocolmap). Allogene of autologe stamceltransplantatie volgens beschikbaarheid donor, enkel voor hoge risico-categorie (niet voor low risk: t 15:17; t 8:21; inv 16).
Komen in aanmerking : alle voordien onbehandelde patiënten met AML (FAB M0-M7) (leeftijd : 15-60 jaar) uitgezonderd :
71
AML met
een gedocumenteerde voorafgaande geschiedenis van MDS van méér dan 6 maanden, of vanuit een myeloproliferatieve aandoening. o Patiënten recent behandeld met
o o o
chemotherapie. Andere actieve kwaadaardige aandoeningen. HIV positieve serologie. Ernstige cardiale, pulmonaire-
of
neurologische o
stoornissen. Ernstige nier- en leverfuntiestoornissen (creatinine en bilirubine > 3 x normaal).
N.B. : Bij insluiten van patiënt in trial, steeds trialmonitoren (o.l.v. N. Mestdagh) verwittigen (tel. 46890 of 18/46890) voor registratie en randomisatie voor start van therapie. Steeds volledig protocol raadplegen. Bij alle patiënten wordt een BM- en/of PBPC-collectie gepland (ook indien allogene donor beschkbaar) indien mogelijk na cyclus 2. 4.2. Rescue schema’s AML in relapse/refractaire AML a. Novantrone/hoge dosissen Cytosar : 72
Ara-C 3 g/m2 in 250 ml Glu 5 % over 2 uur om de 12 uur gedurende 6 dagen. Novantrone 10 mg/m2 d1-6 over 1 uur, te geven 12 uur na de ochtenddosis Ara-C. Maxitrol-oogdruppels en -zalf, pyridoxine 250 mg/d, Zofran, Kytril of Novaban, Zyloric. Consolidatie met vier dagen hoge dosis Ara-C.
b. Monoclonale antistoffen (bvb. Mylotarg, Anti-CD33-calicheamycine) (9mg/m²/14d, 2 à 3 dosissen) c. Voor patiënten < 55 jaar wordt actief naar een niet verwante HLAidentieke, MLC-negatieve donor gezocht indien géén familiale donor beschikbaar is (donorbestanden : tel. 46882). Mini-transplant mogelijk tot 65 jaar. d. ICE (zie MDS protocol). e. f.
m-AMSA : 120 mg/m² in 500 ml gluc. 5 %, over 1.5 u, d1-D5. VP-16 : 100 mg/m² in 500 ml 0.9 % NaCl over 1 uur, d1, d3 en d5.
- Cyclosporine : 7.5 mg/kg/d continu IV infuus over 24 uur dag 1 t/m 5, te starten voor chemotherapie. - Spiegel volgen, doch niet aanpassen zo nierfunctie dit toestaat. Zo oplopen creatinine, bilirubine : dosisreductie. - Idarubicine: 12 mg/m²/d op dag 1, 3, 5 ; in 250 ml NaCl 0.9 % over 15', te starten 3 uur na starten cyclosporine. - Carboplatin :100 mg/m²/d gedurende d1-5 ; in 500 ml NaCl 0.9 % via continu IV infuus, te starten na Cyclosporine. - Etoposide : 250 mg/m²/d op dagen 2, 3, 4 ; In 500 ml NaCl 0.9 % over 1 uur, te geven na Idarubicine ; bij starten van Etoposide 1/2 ampoule Akineton IV zo nodig - Antiemetica : Novaban, bij onvoldoende respons : Largactil, Litican associëren. - Zyloric : 2 x 300 mg/d. - Vochttoevoer : 2l/m²/d, afhankelijk van blastose. - Electrolytensupplementen :3 g MgSO4 dagelijks !
Cave : Hypertensie : R/ Ca-antagonist : Plendil, Adalat. Vochtretentie : diuretica. Dosisreductie Idarubicine : 50 % bij bilirubine > 2.5 mg/dl. Niet toedienen bij bilirubine > 5 mg/dl. g. FLAG Ida schema h. Purinethol 1 à 2 co/d. Stop Zyloric. Herstarten eventueel bij onvoldoende antwoord. i.
Vepesid 100 mg p.o 1 tot 2 co/week, of 100 mg/d gedurende 5 dagen. 73
j.
Zarmestra (FTI)
4.3. AML Bij oudere personen (≥ 60J) a.
Volgens HOVON 43-protocol (cfr. schema) Volgens intensificatie met Dauna en/of Mylotarg-onderhoudstherapie
74
b. Oud Schema: 1. Remissie-inductie Daunorubicine 30 mg/m2/d IV d1-3 Ara-C : 200 mg/m2/d IV d1-7 continu IV over 24 u 2. Reïnductie indien PR cfr. remissie-inductie 75
3. Consolidatiecyclus Indicatie : CR1 (na 1 of 2 inductie cycli). Chemotherapie : Daunorubicine : 30 mg/m 2/d d1. Ara-C : 200 mg/m2/d d1-7 continu IV over 24 u c. FLAG – of FLAG - IDA Schema d. Monoclonale antilichamen (cfr. Studieprotocols) e. Palliatieve behandeling 4.4
Lanvis/Cytosar, 100 mg/m² van elk per dag, 5 dagen. Purinethol 1 à 2 co/d, zonodig + Zyloric. Vepesid p.o. 1 co gedurende 5 dagen, nadien individueel aan te passen. Alkeran 2 x 2 mg/dag Idarubicine per os
Promyelocytenleukemie (AML M3) volgens HOVON 52 studie
Gevaar op massieve bloeding door DIC, dagelijkse controle stolling inclusief fibrinogeen, D-dimeren. Supportieve therapie : Plasma 1 l/24 u (1 u/20'- 30'), 2 x 6-8 U bloedplaatjes/d of 2 x aferese. Eventueel Clexane 20 mg s.c./d (op indicatie). Remissie-inductie :ATRA (All-transretinoic acid), eventueel gevolgd door inductiechemotherapie zoals beschreven in HOVON elderly schema.
C. BIFENOTYPISCHE LEUKEMIE
1. Remissie-inductie
Volgens AML-protocols (Hovon 42 of 43, conform) Ara-C 3 g/m2 in 250 cc gluc 5 % over 2 uur, 2 x/d om de 12 uur gedurende 6 dagen. Maxitrol oogdruppels om de 4 uur, Maxitrol oogzalf 's avonds. Pyridoxine 250 mg/d, Zofran, Kytril of Novaban preventief, Zyloric tijdens chemotherapie.
2. Consolidatie Na bereiken CR : Ara-C 3 g/m2 over 2 uur, 2 x/d gedurende 4 dagen in 250 ml Glu 5 % Maxitrol oogdruppels om de 4 uur, Maxitrol oogzalf 's avonds. 76
Pyridoxine 250 mg/d, Zofran, chemotherapie. Na bereiken PR (overleg supervisie) ICE (cfr MDS protocol). Novantrone/Vepesid.
Kytril,Novaban,Zyloric
tijdens
3 Overweeg stamcelprelevatie na consolidatie, vroegtijdig allogene beenmergtransplantatie (verwant of niet gereleerd)..
D. AKUTE LYMFATISCHE LEUKEMIE (ALL) 1. FAB-klassificatie FAB-Klassificatie van Akute Lymfatische Leukemieën L1
L2
L3
Celgrootte
Klein
groot, heterogeen
groot, homogeen
Kernchromatine
Vrij homogeen
heterogeen
fijn gestippeld, homogeen
Cytoplasma
Beperkt
Kernvorm Nucleoli
wisselend, vaak overvloedig onregelmatig, vaak gekliefd
Regelmatig, soms gekliefd Onopvallend, klein
Middelmatig Regelmatig, ovaal tot rond
een of meer, groot
een of meer, groot
Peroxidase / Sudan Black
-
-
-
PAS Korrels
+
++
Basofilie
matig
wisselend, sterk
Vakuolen cytoplasma
-
-
2. Immunologische klassificatie
T-Cel Akute Lymfatische Leukemie 77
(+) vrij
Intens Sterk
Merker
Pre T ALL
early T ALL
common T
Mature T
+ +/+ + +/+ +
+ + + + + + +
+ + + +/+/+ + + + +
+/+/+ + +/+ + -/+ +
TdT HLA-DR CD34 CD1 CD2 cyCD3 sCD3 CD4 CD5 CD7 CD8 TcR herschikking
B-Cel Akute Lymfatische Leukemie Merker TdT HLA-DR CD34 CD117 CD10 CD19 CD20 CD21 cyCD22 CD22 CD24 CD38 cyCD79 CD79 clg slg Zware keten herschikking Lichte keten herschikking CD15
Null ALL / PrePreBALL + + + + + +/-/+ + +
common ALL
pre B-ALL
B-ALL
+ + + + + +/+/-/+ + -/+ + +
+ + - (+/-) + + +/+/-/+ + -/+ + + +
+ + + +/+ + + + +
-
-
+
+
+/-
-
-
-
3. Cytogenetica in ALL
Common ALL CD19+, CD10+, Tdt+
78
Hyperdiploïd Hypodiploïd del (6q) t or del (9p) t or del (12 p)
Pre B, bifenotypisch
t(9;22) (q34;q11)
Pre B All, C Ig +
t(1;19) (q23;p13)
B-Cel –ALL
t(8;14) (q24;q32)
T-Cel –ALL
t(8;14) (q24;q11) inv (14) (q11;q32) Structurele afwijkingen 7,14
4. Behandeling 4.1 Hovon-ALL Protocol 37 Alle voordien onbehandelde patiënten met ALL (leeftijd : 15-60 jaar) komen in aanmerking met de volgende uitzonderingen :
B-ALL of snel progressieve T-ALL met grote mediastinale massa. Patiënten kortgeleden behandeld met chemotherapie. Andere actieve kwaadaardige aandoeningen. HIV positieve serologie. Ernstige cardiale, pulmonaire- of neurologische stoornissen. Ernstige nier- en leverfunctiestoornissen (creatinine en bilirubine > 3 x normaal).
N.B. : Bij insluiten van patiënt in trial, trialsecretariaat (o.l.v. N. Mestdagh) verwittigen (tel 46890 of 18/46890) voor registratie. Bij alle patiënten wordt een BM-prelevatie gepland (ook zij die in aanmerking komen voor allogene BMT) indien mogelijk na cyclus 2. a. Bloednames voor start chemotherapie 40 ml bloed (50 x 106 cellen) en 2 ml BM (Lithium-heparinetubes) voor labo cytogenetica voor opsporen minimal residual disease. Invriezen plasma (-20°C) (EDTA-tube, minimum 10 ml). Serumstaal ter invriezing (droge tube, minimum 10 ml). Invriezen viabel BM en PB cellen (minimum 5-10 ml BM, minimum 20 ml bloed) (steeds vooraf verwittigen op transplantlabo E 467, tel 44675, speciale recipiënten (RPMI + calparine) voor opsporen MRD (minimal residual disease). b. Inductie chemotherapie - zie protocolmap (cfr. schema) c. Evaluatie Indien CR of PR zonder extramedulaire ziekte en < 20% blasten: TX (allo gereleerd; allo niet gereleerd of indien CR auto SC in die volgorde), zo geen CR of PR off study en follow up. d. onderhoudstherapie post auto-PBPC-T:purinethol/methotrexaat. 79
4.2 . TLymfoblastisch lymfoom/ALL
a.Remissieinductie Dag 1 :
d 3, 10, 17, 24, 31 : D 3, 4 :
d 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 :
D 3 t/m 24 :
Cyclofosfamide 1.2 g/m2 IV in 250 ml Glu 5 % over 1 u, geforceerde diurese (3 l/24 u of méér) te starten 6 u voor start cytostatica, blaassonde. Mesna 500 mg/m 2 IV over 5', 30' voor, 3 u nà en 6 u nà Cyclofosfamide. Blaassonde uit na 24 u indien geen grote tumorload, zoniet wachten tot verdwijnen tumorlysis. Bij persisterende hematurie, continueren Mesna en sonde ter plaatse laten. Vincristine I.V. 1,4 mg/m² (max. 2 mg) (in 100 ml NaCl 0.9 % over 15') (obligate associatie met laxativa gezien neiging tot obstipatie), reductie tot 1 mg bij neurotoxiciteit, dosisreductie 50 % bij direct bilirubine > 3 mg/dl. Daunorubicine 45 mg/m2 IV (over 4 u, in 250 ml NaCl 0.9 %). Als direct bilirubine > 3 mg/dl, dosis met 50 % reduceren. Asparaginase 10.000 u/m 2 IV in 150 ml NaCl 0.9 % over 30' Op d3 huidtest met 50 U Asparaginase intracutaan (indien positief : dan Erwinia Asparaginase). Tijdens Asparaginase : 3 x/week controle fibrinogeen, PTT, aPTT, albumine, levertesten, amylase, glycemie. Indien fibrinogeen < 1 g/l, start plasma 1 l/d tot recuperatie. Indien tijdens Asparaginase bili > 3 mg/dl, stop Asparaginase. Medrol 42 mg/m 2/d p.o., daarna aftemperen over 1 week (maagprotectie).
80
Evaluatie : Beenmergcontrole, d 7, d17 (of bij PMN > 0.5 x 109/L) , d31(of bij PMN > 0.5 x 109/L). CT thorax en/of abdomen d7, d31(of bij PMN > 0.5 x 109/L). Therapie-aanpassing : Indien géén CR op d7 : op d17 (indien hematologisch gerecupereerd, zoniet bij PMN > 1 x 109/L) : Cyclofosfamide 1.2 g/m2 IV (d17) gevolgd door Daunorubicine 45 mg/m2 (d18). Supportief : Starten G-CSF (Neupogen, 5 µg/kg/d sc) indien t° > 38°C met PMN < 0.5 x 109/L of indien 5 dagen PMN < 0.5 x 109/L.
Meningeale profylaxis : Indien BP > 50 x 109/l (evt posttransfusie) en indien geen blasten perifeer. Steeds oogfundus vooraf. Altijd indien localisatietekens, dan om de 2 dagen tot 6 x negatieve punctie. Profylactisch : d2, 9, 16, 23, 30 : Methotrexaat SP :10 mg/m² (max 15 mg) ; ARA-C (in fysiol) : 30 mg/m² (max 30 mg) ; Hydrocortisone : 15 mg/m² (max 25 mg). Indien creatinine > 1.5 mg/dl, Elvorin-rescue na 24 uur (3 mg IV) en verder om de 6 uur po (3 mg) voor 5 dosissen. b. Consolidatie 1 Startdatum : Dag 40 of zo snel mogelijk na hematologische recuperatie (BP > 100 x 109/L, PMN > 1.5 x 109/L) en aanvaardbare klinische conditie. Chemotherapie : a. Hoge dosis Methotrexaat met Elvorin-rescue : 1 g/m² continu infuus over 6 uur in 500 ml NaCl 0.9 %. dosage MTX na 24 uur. enkel indien normale nierfunctie en leverfunctie ; enkel bij afwezigheid van aanzienlijke ascites of pleuritis vochtsupplement (IV en po) van de eerste 48 u is 3 l/24 (start 2 uur voor MTX) ; NaHCO3 40 meq IV vóór, 3 g po om de 6 uur tot 48 uur nà infuus. tijdens de MTX-therapie : géén sulfamiden (o.a. Eusaprim), salicylaten. b. Meningeale profylaxis (cfr. supra). Elvorine - rescue : 25 mg/m² 24 uur na start MTX-infuus ; nadien 12.5 mg/m² na 30-36-42 uur po.
81
c.
Indien toxische MTX-spiegels (> 10-5 M) na 24 u, Elvorine 50 mg/m² IV op 30 u, 25 mg/m² na 36 u, 12.5 mg/m² na 42-48-54 uur. Consolidatie 2
Startdatum : Dag 50 of zo snel mogelijk (10-max 14 dagen) na consolidatie 1 indien hematologische recuperatie (BP > 100 x 109/L, PMN > 1.5 x10 9 /L) en aanvaardbare klinische conditie. Steeds BM-controle bij start, zo nodig CT-evaluatie. Chemotherapie : ARA-C : 1 g/m² IV (in 500 ml NaCl 0.9 % over 2 uur) 2 x /d, met interval van 12 uur van dag 1 t/m dag 6 (oogdruppels van dag 1 t/m dag 7, pyridoxine). mAMSA : 120 mg/m²/d IV (glazen fles 250 ml Glucose 5 %) over 1 uur dag 4,5,6. Groeifactoren : G-CSF (Neupogen) 5 µg/kg/d indien t° + PMN < 0.5 x 109/L of PMN <0.5x109/L gedurende 5 dagen. Evaluatie : Perifeer bloed : dagelijks complet, differentiële formule en reticulocytose minimum 3 x/week, dagelijks tijdens periode van recuperatie. BM-cytologie : dag 28 ; telkens ook evaluatie immuunfenotypering en karyotype ; CT-evaluatie op indicatie. PBPC-collectie : Bij alle patiënten, tenzij evidentie op BM of PB van persisterende leukemie. Aferese-eenheid steeds verwittigen bij starten van chemotherapie, te starten bij recuperatie WBC > 3 à 4 x 109/L, PMN > 2 x 109/L. Aantal : 3 à 4 leukafereses (streefcijfer : CD34+ cellen/kg ≥ 5 x 106/kg). P.S. : Alle transfusies bestralen.
d.
Consolidatie 3
Startdatum : Dag 78 of zo snel mogelijk na hematologische recuperatie (BP > 100 x 109/L, WBC > 1 x 109 / L) en aanvaardbare klinische conditie, ten laatste 2 maanden na cyclus 2. Steeds recente BM-evaluatie en/of CT-controle vereist. Chemotherapie : Dag 78 : meningeale profylaxis (cfr. supra).
82
Dag 79 : Novantrone 10 mg/m 2/d I.V. in 500 ml NaCl 0.9 % over 30', dag 1 t/m dag 5. Vepesid 100 mg/m2/d I.V. in 500 ml NaCl 0.9 % over 1 u, dag 1 t/m dag 5. Bij hoog-risico patiënten : zo nodig PBPC infusie na 2 rustdagen (vanaf dag 7). Groeifactoren : G-CSF (Neupogen) 5 µg/kg/d indien PMN < 0.5 x 109/L ged. 5 dagen of t° + PMN < 0,5 x 109/L. Evaluatie : Perifeer bloed : complet, differentiële formule en reticulocytose minimum 3 x/week. BM : dag 28, indien niet evalueerbaar : wekelijks te controleren.
e.
Consoliderende radiotherapie
Pancranieel tot C2 18 Gy + thoracaal indien bulky mediastinum. f. Transplantatie Indicatie: Alle patiënten in 1ste CR tenzij contraindicaties (infecties, toxiciteit), 1° PR. Type : Zo géén beenmerginvasie : autologe PBPC transplantatie voorkeur op alloBMT. Zo beenmerginvasie bij diagnose, moeizame remissie : alloBMT (familiale donor) voorkeur op autologe PBPCT. 4.3. B-ALL en Burkitt Lymfoom (intensief Hoelzer protocol) Prefaze dag 1-5 : cyclofosfamide 200 mg/m² dag 1-5 : methylprednisolone 3 x 16 mg/m²/d po Hierbij aansluitend: Blok A dag 1 + dag 5 : IT injectie MTX 15 mg, ARA-C 40 mg, Hydrocortisone 25 mg dag 1 : Vincristine 1.4 mg/m² (max 2 mg) dag 1 : MTX 1.5 g/m² (1/10 over 30' en 9/10 over 23u30') continu IV dag 1 t/m dag 5 : Ifosfamide 800 mg/m² IV over 1 uur ; Mesna 500 mg/m² over 5 min, 30 min voor, 3 u na, 6 u na, nadien om de 4 u tot en met dag 6. dag 4-5 : VM26 (Vumon) 100 mg/m² IV over 1 uur dag 4-5 : ARA-C 2 x 150 mg/m² IV over 1 uur om de 12 uur dag 1 t/m dag 5 : Dexamethasone 10 mg/m² po ‘s morgens
Rescue met Elvorin: afhankelijk van MTX-dosages (op 42 u, 68 u, zonodig later) te starten vanaf 36 u na start MTX 83
Vanaf dag 6, G-CSF 5 µg/kg/d (indien voldaan aan RIZIV-criteria). Blok B dag 1 + dag 5 : IT injectie MTX 15 mg, ARA-C 40 mg, Hydrocortisone 25 mg dag 1 : Vincristine 1.4 mg/m² (max 2 mg) dag 1 : MTX 1.5 g/m² (1/10° over 30' en 9/10° over 23u30') continu IV dag 1 t/m dag 5 : cyclofosfamide 200 mg/m² over 1 uur; dag 4-5 : adriamycine 25 mg/m² over 15 min dag 1 t/m dag 5 : Dexamethasone 10 mg/m² po ‘s morgens Rescue met Elvorin: afhankelijk van MTX-dosages (op 42 u, 68 u, zonodig later) te starten vanaf 36 u na start MTX Vanaf dag 6, G-CSF 5 µg/kg/d (indien voldaan aan RIZIV-criteria) Streefdata chemotherapie : Blok A en B alternerend om de 3 weken Consolidatie (te bespreken) Week 20 bestraling bulky disease of persisterende kliermassa’s indien noodzakelijk Pancraniële RT tot C2 (te bespreken, zeker bij initiële invasie). Transplantatie : Burkitt lymfoom : bij voorkeur autologe PBPCT tenzij bij duidelijke initiële beenmerginvasie, dan allo-BMT, met familiale donor. B-ALL : bij voorkeur allogene transplantatie 4.4 Resistentie of Recidief ALL Bij jonge patiënten, die niet over een HLA-identieke familiale donor beschikken, steeds donorsearch starten (tel. 46882). a. Novantrone/hoge dosissen Cytosar b.
Ara-C 3 g/m2 in 250 ml Glu 5 % over 2 uur om de 12 uur gedurende 6 dagen. Novantrone 10 mg/m2 d1-6 over 1 uur, te geven 12 uur na de ochtenddosis Ara-C. Maxitrol-oogdruppels en -zalf, Pyridoxine 250 mg/d, Zofran, Kytril of Novaban, Zyloric. VIM-chemotherapie
Vepesid : 150 mg/m2/d I.V. d1-3 in 250 ml NaCl 0.9 % over 3 u. Ifosfamide : 1.5 g/m2/d I.V. d1-3 in 1 l Glucose 5 % over 1 u. Mitoxantrone : 10 mg/m 2 I.V. d1 in 100 ml Glucose 5 % over 30'. Plaatsen blaassonde, hydrateren 3 l/m2/d met intermittente diuretica toediening. Mesna-profylaxis : 500 mg/m2 I.V. over 5', 30' voor, 3 u na, 6 u na Ifosfamide. Antiemetica : Zofran, Kytril, Novaban, zo nodig Litican, Largactil. 84
c.
IEV-chemotherapie
d.
Ifosfamide : 2.5 g/m2/d I.V. d1-3 in 1 l Glucose 5 % over 1 u. Epirubicine : 100 mg/m 2 I.V. d1 in 250 ml NaCl 0.9 % over 4 u. Vepesid : 150 mg/m2/d I.V. d1-3 in 250 ml NaCl 0.9 % over 3 u. Plaatsen blaassonde, hydrateren 3 l/m2/d met intermittente diuretica toediening. Mesna-profylaxis : 500 mg/m2 I.V. over 5', 30' voor, 3 u na, 6 u na, Ifosfamide. Antiemetica : Zofran, Kytril, Novaban, Litican, Largactil. Hyper CVAD
e . Vumon-Ara-C
VM-26 (Vumon) 200 mg/m2 in 500 ml NaCl 0.9 % over 2 u d1, 3, 5 (cave hypotensie). Ara-C 300 mg/m 2 in 250 ml NaCl 0.9 % over 2 u, dag 1, 3, 5. Zofran 3 x 8 mg/d., Kytril of Novaban.
f. Eldesine/Medrol
Eldesine 4 mg/m 2 1 x/week gedurende 4 weken, stop indien mucositis. Medrol 2 x 32 mg/dag onder maagprotectie gedurende 4 weken, waarna aftemperen.
g. Purinethol 1 à 2 co/d. Stop Zyloric. Zyloric eventueel herstarten bij onvoldoende antwoord. 4.5. ALL BIJ PATIËNTEN > 65 J
VAD of C-VAD. Of hyper CVAD Vincristine + Medrol. Purinethol, al dan niet met Methotrexaat (3 weken + 1 week). Eldesine - Medrol.
85
Persoonlijke nota’s
86
V. MYELODYSPLASIE A. KLASSIFICATIE 1. FAB-klassificatie (1982) MDS subtype RA (refractaire anemie) RARS (RA met ringsideroblasten) RAEB (RA met excess aan blasten) RAEB-t (RAEB in transformatie) CMML (chronische myelomonocytaire leukemie)
perifere blastose
centrale blastose
< 1%
< 5%
< 1%
< 5% en > 15% ringsideroblasten
< 5%
5-19%
> 5%
20-29% of Auerstaven
< 5% en > 109 monocyten/l
< 20%
2. WHO-klassificatie (1999)
Refractaire anemie zonder ringsideroblasten (RA) Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) Refractaire cytopenie met multi-lineage dysplasie (RCMD) Refractaire anemie met excess aan blasten (RAEB) RAEB I: 5-10% blasten RAEB II: 11-20% blasten 5q min syndroom
3. International Prognostic Scoring System (IPSS) for MDS (1997) Score variabele
0
0.5
1.0
1.5
2.0
BM blastose (%)
<5
5-10
11-20
21-30
karyotype*
Goed
intermediair
---slech t
cytopenies
0/1
2/3
* goed = normal, -Y, del(5q), del(20q); slecht = complex ( 3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies intermediair = other abnormalities Risico groep:
Mediane overleving < 60 jaar
Score
87
Mediane overleving > 60 jaar
Laag Laagintermediair Hoogintermediair Hoog
0
11.8 jaar
4.8 jaar
0.5-1.0
5.2 jaar
2.7 jaar
1.5-2.0
1.8 jaar
1.1 jaar
2.5
0.3 jaar
0.5 jaar
B. ONDERZOEKINGEN
anamnese klinisch onderzoek complet - formule - reticulocyten routinebiochemie (stolling, ionogram, nier-en leverfunctie) Fe, TIBC, Ferritine, Vit B12, Foliumzuur serum en RBC op indicatie: o EPO dosage (op GC bon; wordt doorgestuurd naar Luik) opsporen PNH clonus kwantificeren van CD4+, CD8+ cellen dosage immuunglobulines beenmergonderzoek: morfologie immunofenotypering karyotypering op indicatie: o FISH o X-chromosoom-inactivatie (Labo Exp. Hemato.) o moleculair onderzoek botbiopsie RX thorax F/P echo abdomen donorsearch (familiaal) bij patiënten < 55 jaar
C. THERAPIE 1. Supportief (alle categorieën) Transfusie van packed cells: steeds gedeleucocyteerd streefwaarde Hb: 8 g/dl doch in functie van cardiopulm. status bij chronische transfusienood: Desferal 3g bij elke transfusie (50 mg/kg) 3-maandelijks controle van ijzerstatus (Fe, Transferr. Sat., Ferr.) Transfusie van bloedplaatjes:
profylactische plaatjestransfusies zo BP < 10 – 15 x 109/l Preventie en behandeling van infecties selectieve darmdecontaminatie zo ANC chronisch < 0.5 x 109/l bij voorkeur Tavanic: 250 mg/d en Sporanox: 2 x 15 ml/d vaccinaties tegen griep, pneumokokken, hemophilus. 88
bij neutropene koorts: direct breedspectrum antibiotica starten Vitamine-supplementen Folavit: 4mg/d Vit E bv. Docvitee 400 mg/d
2. Laag en laag-intermediair risico MDS
Remicade studie (EORTC) Groeifactoren: EPO + G-CSF indien endogene EPO spiegel < 500 U/l en 2 transfusies/m compassionate use programma BHS (AraNESP+Neupogen)
Immunosuppressieve therapie cyclosporine A: 5 mg/kg/d po in 2 giften ATG + cyclosporine A: zie hoofdstuk aplastische anemie
op indicatie: laaggedoseerde chemotherapie (zie infra)
3. Hoog-intermediair en hoog-risico MDS 3.1. Klinische studies Decitabine vs supportive care (EORTC 06011) Inclusie 60 j met de novo of secundaire MDS BM blastose: 11-30% of 10% en ongunstig karyotype
Hovon 42 protocol (18-60), HOVON 43 protocol ( 61)
3.2. Buiten studieverband < 65j AML type chemotherapie (cfr. HOVON 43) allogene transplantatie overwegen bij voorkeur niet-myeloablatief en bij recidief of bij ongunstige cytogenetica indien geen allogene donor: poging tot autologe stamcelcollectie en transplantatie
> 65j of slechte performantie Purinethol: co van 50 mg Vepesid: co van 100 mg Hydrea: co van 500mg, Lanvis: co van 40 mg Zavedos: co van 5 en 25 mg (attest apotheek !) Alkeran: co van 2 mg Thalidomide
89
Persoonlijke Nota’s
90
VI. MYELOPROLIFERATIEVE ZIEKTEN A. KLASSIFICATIE
Voornaamste verantwoordelijke cellijn
Ziekte
Granulocytair
CML, Chronische neutrofiele leukemie, chronische eosinofiele leukemie, HES Polycytemia rubra vera Primaire thrombocytose Idiopathische myelofibrose
Erythroid Megakaryocytair Steunweefsel
B. CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 1. FAB-Klassificatie voor CML en varianten
Baso's Immature granulo's Dysplastische granulo's Mono's Erytropoiese in BM
CML
a CML
CMML
>2% > 10 % <3% < 10 %
<2% > 10 % ++ 3 - 10 % < 10 %
<2% < 10 % + > 10 % > 10 %
Voorstel WHO-klassificatie myeloproliferatieve aandoeningen Chronische myeloïde leukemie, Philadelphia chromosoom (Ph) t(9;22) (q34;q11), of BCR/ABL positief Chronische neutrofiele leukemie Chronische eosinofiele leukemie/hypereosinofiel syndroom Chronische idiopathische myelofibrosis PolyCytemia vera Essentiële thrombocytemie
2. Acceleratie van CML , indien :
10-19 % blasten in bloed of beenmerg. 20 % basofielen in bloed. trombopenie (<100x109/L) niet geïnduceerd door therapie of persisterende trombocytose (>1000x109/L) niet beantwoordend aan therapie. Additionele chromosomale afwijkingen.
91
Blastentransformatie van CML
3.
>20 % blasten in bloed of beenmerg. Extramedullaire blastenproliferatie Grote foci van blasten of clusters van blasten in botbiopt
Onderzoekingen
4.
Beenmerg met chromosomen (en perifeer bloed indien perifere blasten) + analyse BCR/ABL (southern blotting en PCR). Oogfundus voor hyperviscositeit indien leuko > 100 x 109/L. Vitamine B12, foliumzuur. Opsporen van infectiehaarden : stomato - urinair - pulmonair, etc. HLA-typering + familieleden + cross-match (afspraak nemen op dagzaal, enkel indien patiënt < 50 - 55 jaar). Urinezuur + nierfunctie. Botbiopsie. Coombs - haptoglobine. Virusserologie (HIV, CMV, hepatitis A/B/C, toxoplasmose, herpes, EBV). Berekenen van Sokal score (www.pharmacoepi.de/cgibin/pharmacoepi/cmlscore.cgi) en Euro score (www.nrhg.ncl.ac.uk/cgibin/cml/sokal.pl)
Therapie
5.
Algemeen Uraat profylaxe : Allopurinol (Zyloric) 1 x 300 mg/dag of fasturtec (0.2 mg/kg/dag i.v. TBC profylaxe zo nodig. Leukaferese zo hyperviscositeitssyndroom Start hydrea inductie: 30-40 mg/kg/d p.o.. Overwegen cryopreservatie chronische fase perifeer bloed. Specifiek I:
medicamenteus-indien niet onmiddellijk transplantatie wordt overwogen Indien < 50 - 55 jaar : altijd familiale donorsearch, indien niet gevonden, dan non-related donorsearch. Start behandeling. Indien nieuw gediagnosticeerde CML (< 6 maanden) in chron. fase, leeftijd 16-70 jaar, inclusie Belgian/HOVON 51 CML studie (imatinib mesylaat in combinatie met cytarabine) Indien niet geïncludeerd in HOVON 51: start GLIVEC. Bij intolerantie graad 3 of 4, hematologische relaps of refractair, cytogenetische relaps of refractair:Glivec in combinatie met Arseen trioxide (Hovon) Andere mogelijkheden van behandeling : Interferon 5 MIU/m²/d/ SC + subcutaan Ara C. Hydrea inductie : 30 - 40 mg/kg/d p.o. Hydrea-onderhoud : 10 - 30 mg/kg/d p.o. Leukocytose tussen 5 - 10 x 109/L houden. 92
Lanvis 2 mg/kg/d p.o. of purinethol 2,5 mg/kg/d p.o. (cave Zyloric indien Purinethol). Busulfan (Myleran) 0,06 - 0,1 mg/kg/d p.o. of 50 - 100 mg éénmalig. Aanpassen van dosis opdat leukocytose < 20 x 109/l blijft.
Specifiek II: transplantatie (patient komt hiervoor in aanmerking en heeft donor en wordt behandeld met imatinib) Indien geen hematologische remissie na 3 maanden behandeling met imatinib Indien verlies van hematologische remissie Indien na 6-12 maanden geen majeure cytogenetische remissie Indien verlies van majeure of complete cytogenetische remissie Indien toename van 3-log Abl-Bcr transcripten (kwantitatieve PCR) Indien patient hier specifiek om vraagt en arts is akkoord
Behandeling acceleratie- of blastentransformatie CML
6.
Individueel te bespreken. Indien lymfoblasten transformatie en patiënt<60jaar: cfr. ALL-protocol; eventueel VAD-CVAD, vindesine… Indien myeloïde transformatie : indien patiënt < 60 jaar : 6 dagen hoge dosis ARA-C ; indien mogelijk gevolgd door stamceltransplantatie. indien patiënt > 60 jaar : Cytosar 2 mg/kg/i.v. dag 1 - 5 en Lanvis 2 mg/kg/p.o. dag 1 - 5. Mitoxantrone 10 mg/m2/week (naargelang de WBC). Vepesid 100 mg/dag p.o. (gedurende 5 dagen, dan aanpassen). Bestraling van pijnlijke haarden. Imatinib 600-800 mg p.o.
C. POLYCYTEMIE 1. Polycytemia Rubra Vera of Ziekte van Vaquez Hct ♂ 50, ♀ 48 zonder bloeding of Fe-tekort. Red cell volume > 36 ml/kg (♂), red cell volume > 32 ml/kg (♀). Bij obese patiënten dienen deze waarden vergeleken te worden met de te verwachten berekende waarden: Mannen: Red cell volume (ml)=1486 x S) – 825 [S = opp (m²)] Plasma volume (ml) = 1578 x S Vrouwen: RCM (ml) = 1.06 x leeftijd) + (822 x S) PV (ml) = 1395 x S Major criterium indien de gemeten RCM >= 125 % van de verwachten berekende waarden Onderzoekingen: RBC massa en plasmavolumebepaling. 93
Biochemie, sedimentatie, CRP. Vitamine B12, foliumzuur, Fe, FeBC. Echo Abdomen (miltvolume), R-X thorax Op indicatie funduscopie (hyperviscositeit) Beenmerg Aspiraat + botbiopsie + chromosomen. Bloedgassen, PRV-1 expressie (speciale aanvraagbonnen, nog in onderzoeksfase) EPO dosage
Carboxyhemoglobine bij rokers Longfunctie met diffusiecapaciteit, eventueel slaapstudie Op indicatie : CAT schedel, abdomen, gynecologisch onderzoek, schildklierfunctie, bijnierfunctie, Hb-electroforese, 2,3-DPG, O2 dissociatiecurve Bij twijfel: CFU-E in culturen van beenmerg of perifeer bloed in afwezigheid van EPO, clonaliteitsonderzoek Diagnose (WHO 2001): Criteria A
Criteria B
1.Raised red cell mass (>25 % boven gemiddelde normaal voorspelde waarde – zie formule), of Hb>18.5 g/dl (man), >16.5 g/dl (vrouw)
1.Trombocytose (> 400 x 109/l)
2. Afwezigheid van secundaire polycythemia 3. Palpabele splenomegalie
2. WBC>12 x 109/l (zonder koorts, nicotineabusus, infectie) 3. botbiopt: celrijk met opvallende proliferatie van erythroide en megakaryocytaire reeks 4. gedaalde serum epo spiegel
4. Clonality markers bvb: Abnormaal karyotype 5. groei van endogene erythroide kolonies uit bloed of beenmerg Diagnose wordt gesteld als voldaan wordt aan volgende criteria : A1 + A2 + (A3, A4, A5). A1 + A2 + twee B criteria.
2. Secundaire polycytemie a. « Appropriate » erytropoïetine-secretie
Hoogte CARA, gestoorde ventilatie-perfusie-verhouding Gestoorde pulmonaire diffusie Posturale hypoxie Pickwick-syndroom AV-shunten en congenitale hartgebreken 94
Hb met verhoogde O2 –affiniteit (congenitaal) Verlaagde 2,3-DPG Carboxyhemoglobine bij zware rokers Epo-toediening (sporters)
b. “Inappropriate” erytropoïetine-secretie
Tumoren : niercarcinoom, cerebellair hemangioblastoma, hepatoma, bijniercortex adenoma, ovariumcarcinoma, baarmoederfibroom, longcarcinoom, thymus, lymfeklier, atriale tumoren. Renaal (cyste, hydronefrose, Bartter, transplant). Cobalt-intoxicatie.
c. Familiale polycytemie (autosomaal recessief en dominant)
gewijzigde Hb-karakteristieken gestegen erythropoïetine-secretie idiopatisch
3. Relatieve polycytemie
Voorkomend bij nerveuze, licht hypertensieve mannen (Gaïsbock). Red cell mass normaal, laag plasmavolume. Om vooralsnog ongekende redenen. Hemoconcentratie : in bredere vorm bestaat een relatieve polycytemie bij elke vorm van deshydratatie.
4. Differentieel diagnose Centrale cyanose Spleno-hepatomegalie Red Cell mass WBC Trombocyten
Botbiopt
PO2 Urinezuur LAF-score Serum Fe Basofilie BFU-E/CFU-E groei
P.V. ++ f nl f nl Hyperplastisch (rode, witte en megakaryo-cytaire reeks) Fe deficiëntie > 92 % f nl Hoog + zonder epo
95
Secundair frequent nl nl
Relatief zz nl nl nl nl
hyperplastisch (rode reeks) < 90 % f nl nl nl nl Laag + met epo
nl nl nl nl nl geen
5. Behandeling Aanvalstherapie: Flebotomie tot Hct < 45 % (man), < 42 % (vrouw), daarna onderhoudsflebotomieën, Zyloric bij hyperuricemie en/of jicht Preventie van thrombo-embolieën bij geschiedenis van vroegere thrombotische fenomenen (Asaflow 160 mg/d, orale anticoagulatie na BuddChiari of vena mesenterica trombose) of bij trombocyten>500x109/l en normale bloedingstijd Nadien: indien het hematocriet opnieuw oploopt: 5.1 ‘low-risk’ patiënt (leeftijd<60 jaar, geen voorgeschiedenis van thrombose, geen cardiovasculaire risicofactoren zoals obesitas en roken) onderhoudsflebotomie 5.2 ‘High-risk’ patiënt (leeftijd>= 60 jaar, voorgeschiedenis van thrombose, cardiovasculaire risicofactoren): onderhoudsflebotomie om Hct tussen 42-45 te houden met starten van hydroxyurea (1-2 dgs), maar cave mogelijk leukemogeen effect (de literatuur is hier erg onduidelijk over), daarom bij jonge patiënten overweeg: compassionate use interferon- alpha 5.3 Patiënt> 70 jaar Omwille van frequente intolerantie op flebotomie dient sneller overgeschakeld op hydrea (1 à 2 x 500 mg/d) Een alternatief vormt 32 P: 1 mCi/10 kg lichaamsgewicht (max 6 mCi tussen 70 en 80, max 4 mCi>80). Steeds dient rekening gehouden met het hoge leukemogene risico van 32 P, wat dient afgewogen tegen therapietrouw en andere risico’s. 5.4 Bij refractaire ziekte: eventueel Myleran : 4-6 mg/d tot normalisatie van red cell volume en hypoplasie van beenmerg of 50-100 mg ineens :niet geven wanneer er reeds duidelijk toegenomen fibrose is op botbiopsie. Gezien late ernstige pancytopenieën bij Myleran : frequente controle vereist. Myleran is niet de voorkeursbehandeling bij hoge trombocytose > 750 x 109/L (nochtans rekening houden met therapietrouw en leeftijd).
D. ESSENTIËLE TROMBOCYTOSE 96
1. Onderzoeken Als bij PV bloedingstijd, bloedplaatjesfunctie bij bloedingsneiging Zo klinische indicatie : opzoeken onderliggend infectieus, inflammatoir of neoplastisch lijden. Reactieve of secundaire trombocytose is meestal < 1.000 x 109/L.
2. Diagnose (WHO 2001)
Positieve criteria: Blijvende trombocytose ≥600 x 109/l Botbiopt: sterke proliferatie van megakaryocyten, vaak grote vormen Exclusie criteria: Geen aanwijzingen voor PV Normale rode bloedcelmassa of Hb<18.5 g/dl (man), <16.5 g/dl (vrouw) Ijzer aantoonbaar in beenmerg, normale waarde voor Fe, ferritine, MCV (bij twijfel behandeling met ijzer om PV uit te sluiten) Geen aanwijzingen voor CML Geen Ph chromosoom of BCR/ABL fusieeiwit Geen aanwijzingen voor chronische idiopathische myelofibrose Collageen fibrose afwezig (botbiopt) Reticuline fibrose minimaal of afwezig Geen aanwijzingen voor MDS Geen del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) Geen aanwijzingen voor ‘reactieve’ trombocytose Onderliggende infectie of inflammatie Onderliggende maligniteit Recente splenectomie
3. Behandeling afhankelijk van risicogroep: 3.1 Laag risico
(asymptomatisch, leeftijd < 50 jaar zonder voorgeschiedenis van thrombose en thrombocyten < 1000 x 109/l zonder cardiovasulaire risicofactoren (roken, obesitas): Observeren zonder cytoreductieve behandeling zonder aspirine
3.2 Hoog risico (leeftijd >=60 jaar of voorgeschiedenis van thrombose:
97
Cytoreductieve behandeling: hydroxyurea voor oudere patiënten (>70 jaar), Anagrelide voor jongere patiënten, IFN-alfa voor zwangere vrouwen. Streefdoel: thrombocyten <400 x 109/l. Toevoeging van asaflow niet bewezen, tenzij trombotische complicaties (cave verlengde bloedingstijd).
3.3 Intermediair risico (niet hoog, niet laag risico): Verandering van levensstijl [roken!, eetgewoonten (obesitas!)], anders cytoreductie of asaflow Bij vrouwelijke patiënten < 40 jaar: Nooit hydrea of anagrelide geven zonder strikte indicatie en zonder waterdichte contraceptie ! Instructies geven over teratogene risico’s van zwangerschap onder deze medicatie.
E. IDIOPATHISCHE MYELOFIBROSE 1. Onderzoekingen: zie PV 2. Diagnose Bevindingen prefibrotische stadium (WHO 2001): Geen of geringe vergroting van lever en/of milt Geringe anemie, geringe leucocytose en/of trombocytose Geen of geringe leukoerythroblastaire formule, geen of geringe afwijkingen aan rode bloedcellen (poikilocytose, traancellen), hypercellulair beenmerg, proliferatie van myelopoiese en megakaryopoiese met clustering en abnormale lobulatie, naakte kernen, minimale reticuline fibrose Bevindingen fibrotische fase (WHO 2001) Opvallende hepato-splenomegalie Matige tot ernstige anemie Variabel aantal WBC en trombocyten Opvallende leukoerythroblastaire formule met poikilocytose en traancellen Biopt: verhoogde reticuline fibrose en/of collagene fibrose, verminderde cellulariteit, gedilateerde sinussen met daarin hemopoiese, sterke en afwijkende megakaryopoiese, osteosclerose Prognose: prognostische factoren Hb<10 g/dl, WBC<4x109/l of >30x109/l. Laag risico (0 risicofactoren): mediane overleving 93 maanden; intermediair risico (1 risicofactor): mediane overleving 26 maanden; hoog risico (2 risicofactoren): mediane overleving 13 maanden
3. Behandeling
98
Voor idiopathische myelofibrose is het, in tegenstelling tot de andere vormen van myeloproliferatieve aandoeningen, niet mogelijk duidelijke behandelingsrichtlijnen op te geven. Dit zal individueel bekeken moeten worden. Supportieve zorgen (o.a. leucocytenarme PC, ijzerchelatie etc.) blijft voorlopig nog de gouden standaard: a.
Jonge patiënten met hoog risico: onderzoek de mogelijkheid van HLA- identieke familiedonor b. Anemie (vaak meerdere oorzaken zoals ijzertekort, autoimmuun, verdunning etc.), indien uitgesloten: androgenen (oxymetholon, 50 mg 1-3 x daags) gedurende 3-6 maanden alvorens te veranderen (cave nevenwerkingen: vochtretentie, hirsutisme, leverfunctiestoornissen), danazol (400-600 mg/dag). Soms combinatie met corticosteroïd c. Ernstige hepatosplenomegalie met abdominale bezwaren en pooling: hydroxyurea (startdosis 500 mg/dag); splenectomie (bij massieve splenomegalie, frequente miltinfarcten, ernstig hypersplenisme, ruptuur en portale hypertensie. Cave hoge mortaliteit van de ingreep (tot 15 %), ernstige morbiditeit (tot 45%) en meestal kortdurend antwoord. Miltbestraling kan in individuele gevallen overwogen worden indien patiënt niet in aanmerking komt voor operatie, maar met bovenvermelde miltbezwaren, echter ook hier tijdelijk antwoord en soms levensbedreigende pancytopenieën. Bij extramedullaire hemopoiese (b.v. pleurale effusie) vaak goed antwoord op bestraling. d. Experimentele behandelingen: interferon-alpha, autologe stamceltransplantatie, 2-CDA, erythropoietine, cyclosporine, thalidomide (+/- dexamethazone) , Pirfenidone
99
Persoonlijke Nota’s
10 0
VII. MONOCLONALE GAMMOPATHIEËN A. DIFFERENTIËLE DIAGNOSE VAN MONOCLONALE GAMMOPATHIEËN
MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) asymptomatisch myeloom ("smouldering myeloma") niet-secreterend myeloom solitair plasmocytoom (zz multipele solitaire plasmocytomen) extramedullair plasmocytoom multipel myeloom plasmacelleukemie primaire amyloïdose heavy-chain disease (IPSID)
B. DIAGNOSTISCHE ONDERZOEKEN
grondige anamnese en klinisch onderzoek complet met formule volledige biochemie inclusief nierfunctie en calcium, CRP, LDH 2-microglobuline eiwitelectroforese en dosage IgG, IgA, IgM, (IgD enkel op indicatie) "opsporen paraproteïne" beenmergaspiraat: voor cytologie, immuunfenotypering en karyotype botboorbiopsie (optioneel) RX Kahler skelet NMR wervelzuil (op indicatie) bij vermoeden hyperviscositeit: oogfundus bij vermoeden amyloïdose: zie hoofdstuk amyloidose bij vermoeden van solitair myeloma: biopsie
10 1
C. ZIEKTE VAN KAHLER / MULTIPEL MYELOOM 1. Diagnose en staging Diagnose volgens de SWOG Criteria voor Multipel Myeloma Major criteria Minor criteria I. bioptisch bewezen plasmocytoma a beenmergplasmocytose 10-30 % II. beenmergplasmocytose > 30 % b. monoclonale piek minder dan III. monoclonale piek : vermeld onder III c. lytische bothaarden Serum : IgG > 35 g/l d. onderdrukking immuunglobulines IgA > 20 g/l IgM < 0,05 g/l Urine : k/l > 1 g/24u IgG < 0,6 g/l IgA < 0,1 g/l in afwezigheid van andere urinaire eitwitten Diagnose wordt gesteld bij symptomatische patiënt in volgende Combinaties : 1 major + 1 (niet-overlappend) minor (I of II) + (b of c of d) criteria III + (a of c of d) 3 minor criteria a + b + (c of d) Diagnose volgens de International Myeloma Working Group Criteria (2003) smouldering MGUS multipel myeloom myeloom M-proteine in serum < 30 M-proteine (g/l) 30 en/of urine klonale plasmacellen BM plasmocytose < 10% 10% neen Ja orgaanaantasting* neen * orgaanaantasting: (CRAB: Calcium, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesions) Calcium > 11 mg/dl en/of serum creatinine > 2 mg/dl en/of Hgb < 10g/dl, en/of osteolysen en/of osteoporose met compressiefracturen ofwel: symptomatische hyperviscositeit, amyloidose, >2 bacteriële infecties per jaar Stadiering volgens Salmon & Durie Stadium I Stadium II > 10 Hgb (g/dl) calcium (mg/dl) < 10 casus niet IgG < 50 g/l paraproteine in I of II IgA < 30 g/l lichte ketens < 4g/24u maximaal 1 letsel osteolysen A: creatinine < 2 mg/dl
Stadium III < 8.5 > 12 IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l lichte ketens > 12g/24u multipele
B: creatinine 2 mg/dl 10 2
Prognostische parameters: stadium, 2-microglobuline, karyotype (vooral deleties van 13 of 13q), verhoogd CRP
2. Behandelingsopties De behandeling moet worden geïndividualiseerd in functie van leeftijd, performantiestatus, ziekte-uitgebreidheid, orgaanaantasting. Multipel myeloma stadium II-III/ snel evolutief paraproteïne vormen een dringende indicatie voor behandeling. 2.1 Anti-myeloom therapie NIEUWE DIAGNOSE: tot 65 jaar: inclusie in HOVON 50 studie nagaan Inductie: 3 x VAD vs 3 x AD + thalidomide PBPC collectie na CAD Autologe PBPC TX na MEL 200 (2° autologe TX is optioneel) onderhoudstherapie met alfa-interferon vs lage dosis thalidomide indien geen inclusie in HOVON 50 mogelijk Inductie: 3 tot 4 x VAD (alternatief: thalidomide en dexamethasone + LMW heparine) PBPC collectie na CAD of hoge dosis Endoxan Autologe PBPC na MEL 200 (2°autoTX enkel indien geen CR of VGPR na 1° autologe) onderhoudstherapie met alfa-interferon ofwel lage dosis thalidomide wanneer allogene transplantatie ? overwegen bij alle patienten tot 55 jaar met HLA compatibele sibling bij patienten tot 65j met ongunstige prognostische parameters en HLA compatibele sibling bij voorkeur: eerst autologe TX gevolgd door niet-myeloablatieve allogene transplantatie > 65 jaar: 65-70 jaar en goede performantie score cfr. behandeling tot 65 jaar (evtl. autologe TX na 2 x MEL100 ipv 1 MEL200) >70j of 65-70j en geen goede performantie score Alkeran-Medrol: Alkeran 9 mg/m2/d of 0.25 mg/kg/d p.o. gedurende 4 d, te herhalen om de 4-8 w (dosisaanpassing ifv nadir WBC na 3 weken, en ifv van nierfunctie) Medrol: 64 mg/d gedurende 4 dagen RECIDIEF/PROGRESSIEVE ZIEKTE: overweeg ALTIJD eerst inclusie in klinische studie 10 3
- Revimid vs dexamethasone - Velcade indien geen inclusie in klinische studie mogelijk: - chemotherapie (zie ook hoofdstuk cytostatische schema's):
VED (VM-26, Endoxan, Dexamethasone) DCEP-T (Dexamethasone, Cyclofosfamide, Etoposide, (cis-)Platinum +Thal cave: thrombose profylaxe !! EDAP (Etoposide, Dexamethasone, Ara-C, cis-Platinum) Eldesine-Medrol Cyclofosfamide: 500mg IV per 1-2 weken
- andere opties:
dexamethasone in pulse (40 mg/d op dag 1-4,9-12,17-20) bij personen > 70j: best dosisreductie naar 20 mg vanaf cyclus V: enkel dag 1-4
Thalidomide individuele aanvraag via apotheek starten aan 200 mg/d (’s avonds in te nemen) opdrijven met 200 mg om de 2 weken tot maximum van 800 mg/d nevenwerkingen: constipatie, vermoeidheid, slaperigheid, neuropathie bij onvoldoende respons na 2 m.: associatie dexamethasone in pulse (+ LMWhep)
2.2 Supportieve zorgen Tandsanering Bifosfonaten: bij ELKE patiënt die behandeld wordt + bij smouldering myeloom Zometa 4mg IV/maand of Aredia 60mg indien creatinine > 2mg/dl vtl. Ca-supplementen, Vit. D-supplementen, bv. D-cure ® 800 E/d of 1 drinkampoule per maand. IV gammaglobulines bij ernstige hypogammaglobulinemie + infecties Radiotherapie: bij ruggemergcompressie of weke delen plasmocytoom, eventueel hemi-body bestraling (4 Gray) Hypercalcemie (cfr. Hoofdstuk Supportieve Zorgen) Hyperviscositeit: plasmaferese Nierinsufficiëntie:vochttoevoer, hydratatie, zonodig hemodialyse. Cave: toediening van intraveneuze contrastmiddelen, nefrotoxische medicatie (NSAID, ...) Analgetica (paracetamol - tramadol – fentanyl pleisters morfinesulfaat). NSAID zoveel mogelijk mijden (nierfunctie !). 2.3 Responscriteria (Bladé, 1998)
10 4
paraproteïne BM plasmocytose Botletsels weke delen plasmocytoom
complete respons afwezig1 < 5% stabiel afwezig
partiële minimale respons respons 50% reductie 2 25-49% reductie niet van toepassing stabiel 50% afname in afmeting
3
niet van toepassing stabiel 25-49% afname
Progressieve ziekte > 25% toename 4 > 25% toename toename toename
(1) immunofixatie en confirmatie na 6 weken, bij lichte ketenziekte (2) 90% reductie of < 200 mg/24u (3) 50-89% reductie en > 200 mg/24u (4): minimale stijging is 5g/l in serum en 200mg/l in urine (+ confirmatie na 4 weken) Respons opvolgen na beëindigen van elke cyclus met "reëvalutie paraproteïne"
D. MGUS Criteria : zie hoger Behandeling : Geen ! 1° jaar: 3-maandelijkse follow-up paraproteïne, bij huisarts - jaarlijks RX Kahler skelet - beenmerg enkel op indicatie Bij neuropathie: plasmaferese. Amyloidose uitsluiten
E. ZIEKTE VAN WALDENSTRÖM (gebaseerd op consensus panel "2° international workshop on Waldenström's Macroglobulinemia")
1. Diagnose
IgM monoklonale gammopathie beenmerg: infiltratie door kleine lymfocyten met plasmacel of plasmocytoide differentiatie intertrabeculaire infiltratie op botbiopt fenotype:IgM+, CD5, CD10, CD19+, CD20+, CD22+, CD23- ,CD25+, FMC7+, CD138-
2. Therapie 2.1 Wanneer therapie instellen ? NIET uitsluitend op basis van IgM waarde wel bij: 10 5
B-symptomen progressieve adenopathieën of splenomegalie Hgb < 10g/dl of plaatjes < 100.000/µl (en symptomatisch)
2.2 Therapeutische opties aanvalsbehandeling: Leukeran: 2-5mg/d of 20mg/d gedurende 5d/4w evtl. geassocieerd met Medrol 64mg/d ged 5d/4w bij ziekteprogressie of herval: * combinatiechemotherapie: CVP of CHOP * nucleoside analogen: fludarabine of 2-CDA (comp.use) * (evtl. in combinatie: bv FC, FMD, FMC-R,…) * Mabthera (comp. use) * Thalidomide (op indicatie) * autologe of allogene transplantatie in zeldzame gevallen
F. PRIMAIRE (AL) AMYLOÏDOSE 1. Specifieke symptomen nefrotisch syndroom/proteïnurie restrictieve cardiomyopathie hepatomegalie polyneuropathie macroglossie, malabsorptie, huidpurpura, …..
2. Diagnostische onderzoekingen
biopsie: rectum, tong, SC vetweefsel opsporen paraproteïne + detectie lichte ketens in serum nagaan van orgaanaantasting: echocardio: dikte IVS, diast. relaxatie echo lever EMG 4 ledematen SAP-scan (Londen, Prof.Hawkins) op indicatie
3. Behandeling (naar analogie met MM)
indien < 65j : cfr myeloom in alle andere gevallen: Alkeran-Medrol pulse dosis dexamethasone thalidomide ?? cave: gebruik van dopamine en digoxine
10 6
Persoonlijke nota’s
10 7
VIII. LYMFOMEN A. WHO Classificatie van Lymfoïde Neoplasmen B-cell neoplasms Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia) Mature (peripheral) B-cell neoplasms* B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/- villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (+/- monocytoid B cells) Follicular lymphoma Mantle-cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia T-cell and NK-cell neoplasms Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia) Mature (peripheral) T-cell neoplasms* T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemia Aggressive NK-cell leukemia Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV1 +) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Enteropathy-type T-cell lymphoma Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides/Sezary syndrome Anaplastic large-cell lymphona, T/null cell, primary cutaneous type Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large-cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type Hodgkin’s lymphoma (Hodgkin’s disease) 10 8
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma Classical Hodgkin’s lymphoma Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2) Lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphom Abbreviations: HTLV1+, human T-cell leukemia virus; MALT, mucosa associated lymphoid tissue; NK, natural killer. *B- and T-/NK-cell neoplasms are grouped according to major clinical presentations (predominantly disseminated/leukemic, primary extranodal, predominantly nodal).
B. IMMUNOFENOTYPERING Immuunfenotypering Lymfomen van B-origine Merker
CLL
CD1c CD5 CD9 CD10 CD11a CD11c CD18 CD19 CD20 CD21 FMC7 CD22 CD23 CD24 CD25 CD35 CD38 CD44 CD79 CD103 HLA-DR CD 138 SmIg-expressie SmIgH-isotype
(+) + +/-/+ -(+) + +/+/+ + -/+ +/+ + -/+ µ,µδ ,δ, (γα)
CLL PLL FCC MCL SLVL FLC
PLL
FCC + + -/+ -
-/+ + + -/+ ++ ++ -/+ + + + ++ µ,µδ,(γα)
+ + -/+ + + -/+ + + -/+ + + +/++ µ,µδ ,γ
MCL
SLVL
+
+ -
-
-
-
+/-
+ ++ -/+ + + - (+) + -
+ + -/+ + ++ + -
-
-/+
+ + + µ,µδ
+ -/+ + +/++ µ,µδ ,γ
FLC
DSC
-/+
-
+ + -/+ +
+ + + +
+ +
+ +
+ + ++ µ
+ + ++ µ
: Chronische Lymfatische Leukemie : Prolymfocytaire Leukemie : Folliculair Center Cel Lymfoma : Mantelcellymfoma : Splenisch Lymfoma met villeuze lymfocyten : Folliculair grootcellig lymfoma
Merker
Dlg
HCL
HCLv
10 9
WM
MM
SNC
CD1c CD5 CD9 CD10 CD11a CD11c CD18 CD19 CD20 CD21 FMC7 CD22 CD23 CD24 CD25 CD35 CD38 CD44 CD79 CD103 HLA-DR B-B4 SmIg-expressie SmIgH-isotype
DSC Dlg HCL HCLv WM MM SNC
-/+ -/+ -/+ -/+ + + -/+ + + + + + -/+ + + ++ µ
-/+ -
-
++
+/-
+ + -/+ + ++ ++ -/+
+ + -/+ + ++ -/+ -
-
+ ++ + +/++ µ,µδ ,γ,α,
+ + + +/++ γ
-
-/+
-/+ -/+ +
+
-/+ -/+ +
+ +/µ
+ + + - (+) + + + -
+/-
+
-/+ + γ,α (,)
+ + µ
: Diffuus kleincellig lymfoma : Diffuus grootcellig lymfoma : Hairy cel leukemie : Hairy cel variant leukemie : Waldenström : Multipel Myeloom : Kleincellig “non-cleaved” lymfoma
C. HODGKIN'S LYMFOMA 1. WHO classificatie
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma (paragranuloma) Classical Hodgkin’s lymphoma Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grade 1 and 2) Lymfocyte rich classical Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma. Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
2. Stadiëring van Hodgkins Lymfoma (Cotswold Klassifikatie)
I:
Eén klierstation eventueel met aantasting van één orgaan (I E). 11 0
II :
Twee of meerdere klierstations aan één zijde van het middenrif (II1, II2, enz.), eventueel met aantasting van een aanliggend orgaan (II E). Klierstations aan beide zijden van het middenrif eventueel met aanliggend orgaan lokalisatie (III E) of aantasting van milt (III S) of beide (III E+S), III A1 alleen klieren van bovenste buikverdieping zijn aan-getast + eventueel milt, III A2 ook aantasting van para-aortische klieren. Verspreide orgaanlokalisaties : PUL : longen PLE : longvlies OSS : bot SKI : huid HEP : lever EYE : oog BRA : hersenen OTH : andere MAR : beenmerg
III :
IV :
A : zonder algemene symptomen. B : indien gewichtsverlies > 10 % in 6 maanden of temperatuur 38°C gedurende > 48 uur of nachtzweten.
3. Staging procedures 3.1 Gewenste onderzoekingen
Adequate klierbiopsie : histologie - immunofenotypering - cytogenetica - moleculair. Zorgvuldig klinisch onderzoek + afmetingen van lever, milt, klieren noteren. Labo : (Sedimentatie), cofo, trombocyten, CRP. Alkalische fosfatasen.
Nierfunctie, Ca en urinezuur, ß2-microglobuline. Immunofenotypering perifeer bloed Levertesten, electroforese, Coombs, immuunelectroforese. Cytologisch onderzoek vochtuitstortingen. RX thorax, CAT mediastinum. CAT-scan abdomen + lever en milt. PET/CT ECG, longfunctie met diffusie, ORL onderzoek. Beenmerg / botbiopt (inclusief immunofenotypering) / moleculair / karyotype
3.2 Nuttige bijkomende onderzoeken (gericht naar symptomen)
Echo abdomen. Leverbiopt. botscan
4. Voorbereidig tot therapie 11 1
Fertiliteitsadvies bij bestaan van kinderwens tandnazicht permanente diepe veneuze katheter (PAC) eventueel echocardiografie/ echo halsvenen
5. Therapie 5.1 Stadium I en II (Clinical Staging) SUPRADIAFRAGMATISCH EORTC H9 studie (stadium I-II CS)
“favourable”: [EBVP 6x]; indien CR of CRu randomisatie naar geen IF RT of 2) 20 Gy IF RT of 3) 36 Gy IF RT. “unfavourable“ABVD 4x versus ABVD 6x versus BEACOPP 6x Stanford V protocol (bulky mediastinum) + IF RT Mantelveldbestraling in streng geselecteerde gevallen
INFRADIAFRAGMATISCH individueel te bepalen. 5.2 Stadium III en IV (Clinical staging) EORTC 20012: BEACOP versus ABVD STANFORD V ABVD (tot CR + 2 cycli) + IF RT op residuele massa’s BEACOPP (tot CR + 2 cycli) + IF RT op residuele massa’s 5.3 Behandeling recidief of refractaire ziekte Na chemotherapie alleen of initiele bestralingsveld: RT Na radiotherapie, binnen bestralingsveld: STANFORD V, ABVD, BEACOPP. Na of tijdens chemotherapie : recidief binnen 1 jaar of refractaire ziekte : o DHAP (indien geen respons VIM) + perifere stamcelcollectie. Bij sensibele ziekte gevolgd door transplantatie. o Mogelijkheid van familiale allogene beenmergdonor onderzoeken. recidief na meer dan 1 jaar : herhaling initiele schema gevolgd door perifere stamcelcollecties
Experimenteel: Gemcitabine Gemcitabine + oxaliplatin Gemcitabine + vinorelbine Allogene BMT (evt ‘mini-transplantatie)
11 2
D. NON-HODGKIN LYMFOMEN 1. Diagnostiek van NHL 1.1 Diagnose: biopsie of aspiraat van relevant weefsel 1. 2. 3. 4. 5. 6.
klierbiopt beenmergaspiraat/biopsie eventueel chirurgische biopsie (mediastinoscopie, parasternotomie, laparoscopie of -tomie, ...) cytologie/histologie Immunofenotypering/immunohistochemie moleculair/genetische diagnostiek (karyotype, FISH, PCR, southern blot, TCR rearrangements, Ig rearrangements)
1.2 Staging Cotswold (cfr.ziekte van Hodgkin) Procedures absoluut vereist bij alle patiënten met NHL a. Anamnese inclusief duur, groeisnelheid van kliervergroting; af/aanwezigheid van B symptomen of symptomen suggestief voor extralymfatische aantasting. Familiale anamnese, antecedenten, .... b. Klinisch onderzoek, met zorgvuldige evaluatie van alle klierregios, meten en noteren van abnormale lymfeklieren, Ring van Waldeyer (consult NKO), hepatosplenomegalie, ... c. Complet/formule, uitgebreide biochemie met electrolyten, leverset, LDH, nierfunctie, urinezuur, serumeiwitelectroforese, CRP, β2microglobuline virologie: HIV, HCV,EBV,HBV,CMV, HTLV,VZV, toxoplasma, lues . d. CAT thorax en abdomen d. Botbiopsie in crista iliaca met aspiraat voor cytologie, immunofenotype, moleculair-genetisch onderzoek e. PET/CT voor intermediaire of hooggradige lymfomen Facultatieve staging procedures (op indicatie) Labo: Hemolyseparameters (haptoglobine, reticulocytose, Coombs, koude agglutinines) immunoelectroforese, kappa/lambda, IgA, IgG, IgM granulocytenantistoffen, thrombocytenantistoffen HLA typering patiënt en 1e lijnsverwanten Echocardiografie Spirometrie, evt met diffusie Performance status 11 3
Orgaangerichte procedures geïndiceerd op specifieke klinische gronden
Neurologische symptomen Algemeen, craniale zenuwen CAT of MRI hersenen lumbaal punctie voor cytologisch onderzoek, eiwit (monoclonaal ?), lactaat, bacteriologie en virologie, albumine-index spinaamyelografie, MRI full spine lumbaal punctie voor cytologisch onderzoek, eiwit (monoclonaal ?), lactaat, bacterio en viro Visueel: oftalmo met spleetlamponderzoek CT/MRI orbita en hersenen lumbaal punctie voor cytologisch onderzoek, eiwit (monoclonaal ?), lactaat, bacterio en viro botpijn:botscan, conventionele RX, MRI, open biopsie
Procedures geïndiceerd by specifieke histologische subtypes en/of specifieke ziektelocalisaties
CLL: mutatiestatus van IgvH/ZAP-70 expressie op immunofenotypering Lymfoblastisch lymfoma, SNCL, intermediaire of hooggradige NHL met stadium IV (zeker BM), of aantasting van testis, paranasale sinussen, epidurale ruimte: lumbaalpunctie CNS en oog CT/MRI hersenen en orbita MRI full spine lumbaal punctie voor cytologisch onderzoek, eiwit (monoclonaal ?), lactaat, bacterio en viro oftalmo met spleetlamponderzoek Neusholte, nasopharynx, paranasale sinussen, orbita, CT/MRI MFM, hals Waldeyers ring, schildklier, GI tractus MALT NHL Helicobacter pylori ademtest Maagdarmtransit Duodenoscopie, jejunoscopie, ileocolonoscopie
2. Behandelingsprincipes van NHL 2.1 RAI klassificatie van CLL Stadium 0 :
Lymfocytose in perifeer bloed + beenmerg. Overleving ± 150 maanden, onveranderde levensexpectatie. Stadium 1 : Lymfocytose met klierzwelling. Overleving ± 101 maanden. 11 4
Stadium 2 : Lymfocytose met splenomegalie en/of hepatomegalie, al dan niet met klierzwelling. Overleving ± 71 maanden. Stadium 3 : Lymfocytose met tevens anemie (niet auto-immuun) (Hb < 11 g, Hct < 0.33). Overleving ± 19 maanden. Stadium 4 : Lymfocytose met tevens trombopenie (niet auto-immuun) (Bp < 100 x 109/l) al dan niet met anemie, klierzwelling en organomegalie. Overleving ± 19 maanden. 2.2 Internationale classificatie (Binet) Stadium A : < 3 lymfeklierstations, onveranderde levensexpectantie. Stadium B : > 3 lymfeklierstations, ± 70 maanden, mediaan. Stadium C : anemie + trombopenie, ± 20 maanden, mediaan. 2.3 Behandeling A.
watch and wait (afhankelijk van prognostische factoren)
B. Indien niet eligibel voor studie, indien duidelijk symptomatisch en indien <60-65 jaar, overweeg polychemotherapie (CHOP) en perifere stamcelcollecties en transplantatie. Bij recidief, overweeg allo-BMT (indien <55 jaar en familiale donor). Fludarabine kan in eerste lijn gebruikt worden, al dan niet in combinatie met cyclofosfamide (FC/+R), mitoxantrone (FMC+/-R) en rituximab (R) C Indien > 60-65 jaar, geen therapie, tenzij hinderlijke kliermassa's, beenmergsuppressie, immuunfenomenen, B-symptomen.
Indien immuunfenomenen : Medrol 48 mg/dag en daarna af te temperen. Andere mogelijkheden : Leukeran 15 mg/m2 gedurende 5 dagen om de 3 weken of 4 co (5 mg) per dag gedurende 5 dagen. Eventueel geassocieerd met Medrol 2 x 32 mg/p.o./5 dagen. Bij resistentie : fludarabine (+ combinatie met cyclofosfamide of mitoxantrone/dexamethson) na falen eerste lijnsbehandeling, CEP,C(H) OP, VAD, Vindesine. (cfr. ook studies) Mabcampath: alleen indien patiênt(e) tenminste één standaard behandeling met alkylerend agens heeft gehad en nadien behandeling met fludarabine zonder een respons daarop of slechs kortdurende respons (<6 maanden) Mabthera D Indien lage immuunglobulines (< 0.6 g/l) en recidiverende infecties, toediening van Sandoglobuline (400 mg/kg op 1 dag om de 4 weken). Griepvaccinatie (jaarlijks met booster na 1 maand), Pneumococcen (booster na 1 jaar dan driejaarlijks), H. Influenzae (ACT-HIB, booster na 1 jaar dan driejaarlijks). 11 5
E. REFRACTAIRE CLL: LAF 389A Protocol F. PROLYMFOCYTEN B-CEL LEUKEMIE
Leukeran / Medrol. CVP of CHOP kuren, Splenic irradiation 100 rad/w x 10. Splenectomie. Leukaferese. Fludarabine 25mg/m2, d1 - d5 / om de 28 dagen (nb. géén terugbetaling) CAMPATH
G. FOLLICULAIR NHL De IPI score (cfr.de grootcellige NHL) wordt ook toegepast voor folliculair NHL. IPI 0-1 2 3 4-5
5 jaars overall survival % 78-84 63-76 42-60 17-61
1. Houding van watchful waiting bij beperkte ziekte (stadium I-II, afwezigheid van B-symptomen, beenmergverdringing, autoimmuniteit, hinderlijke klierlokalisaties)
2. Radiotherapie bij beperkte lokalisaties 3. Bij uitgebreide ziekte CVP (bij voorkeur cyclofosfamide po), 6-8x,. Bij bereiken van PR of CR, randomisatie zevalinstudie. CHOP bij resistentie aan CVP. Indien hoge IPI score, dan CHOP als eerstelijnstherapie met rituximab en stamcelcollectie.
4. Bij refractaire ziekte : overschakelen op DHAP, VIM. Bij jonge patiënten bestaat de tendens om te streven naar zo diep mogelijke remissie, door agressieve remissie-inductietherapie gevolgd door hoge dosistherapie en stamceltransplantatie. Alhoewel dit de kans op complete remissie verhoogt, is tot op heden niet bewezen dat de DFS en OS onder deze benadering verbeterd worden.
5. Bij relaps (afhankelijk van vroegere voorbehandeling, uitgebreidheid van herval en leeftijd) CHOP 11 6
DHAP VIM Rituximab (anti-CD20) (zie terugbeetalingscriteria) Studies : (HOVON) : randomisatie tussen CHOP vs CHOP / Rituximab gevolgd door Nil vs Rituximab. Fludarabine (+ Ida, Novantrone) (cave terugbetaling) EBMT. Na bereiken van CR of diepe PR: randomisatie tussen stamcelcollectie standaard vs. Stamcelcollectie na standaard + rituximab; gevolgd door stamceltransplantatie vs stamceltransplantatie gevolgd door rituximab Palliatief: CEP, CEP-bis, eldesine medrol, … Bij jonge patiënten (max 60-65 jaar) : nakijken van potentiële sibling donoren, en mogelijkheid van allo-BMT na klassieke voorbereiding of voorbereiding met ‘reduced intensity’
H. DIFFUUS GROOTCELLIG B-CELL LYMFOMA International Prognostic Index
1. Risicofactoren 1. 2. 3. 4. 5.
Leeftijd > 60 j (niet voor age-adjusted index) performance status, ECOG >1 verhoogd LDH ziektestadium >II extranodale lokalisaties (niet voor age-adjusted index)
2. Prognose volgens risicogroepen (naar NEJM, 1993, 329: 987) Risicogroep
# risico factoren
% van patiënten
CR Kans
RFS (%) Op 2 jaar Op 5 jaar
Op 2 jaar
Op 5 jaar
70 50 49 40
84 66 54 34
73 51 43 26
88 74 62 61
86 66 53 58
90 79 59 37
83 69 46 32
75 64 60 47
46 45 41 37
80 68 48 31
56 44 37 21
IPI Low Low intermediate High intermediate High
0-1 2 3 4-5
35 27 22 16
87 67 55 44
79 66 59 58
Age-adjusted index (=<60 j) Low Low intermediate High intermediate High
0 1 2 3
22 32 32 14
92 78 57 46
Age-adjusted index (>60 j) Low Low intermediate High intermediate High
0 1 2 3
18 31 35 16
91 71 56 36
11 7
Overlevingskans (%)
Uitgebreidheid van behandeling wordt bepaald door leeftijd, en IPI score bij diagnose Primaire diagnose: 1. <65 jaar low risk: CHOP+ Mabthera, geen stamcelcollecties intermediate risk: CHOP versus intensified CHOP high risk: Faze II studie Hovon 40 2.
> 65 jaar CHOP/2 weken versus CHOP+Rituximab/2weken met G-CSF (Hovon46) Eventueel meer conservatief: CVP, CNOP, Eldesine Medrol….
Relaps 1. < 65 jaar: DHAP 2-4 x, met stamcellcollecties en gevolgd door stamceltransplantatie indien chemosensitief. Bij niet-sensitiviteit aan DHAP, eventueel VIM, dexa/mini-BEAM, IEV, ICE, anti-CD20 (Rituximab, compassionate use) Bij jonge patiënt of oudere patiënt in goede conditie: opzoeken van mogelijkheid van verwante HLA-compatibele donoren (klassieke allo-BMT of mini-allo-BMT) 2. > 65 jaar: individueel te bekijken
I. HAIRY CEL LEUKEMIE EN VARIANT
2 CDA (7 daags continu intraveneus, 0.1 mg/kg/dag). Interferon : 3 miljoen E/m2 , 3x/week, gedurende 1 jaar. Pentostatin. Splenectomie. Rituximab compassionate use
J. MARGINALE ZONE B-CEL LYMFOMEN 1. Splenic marginal zone B-cel lymfoom Splenectomie eventueel nadien therapie type laaggradige lymfomen : interferon, anti-CD20 (niet geregistreerd voor deze indicatie), Leukeran (/Medrol), CVP, CHOP, …..
2. Extranodaal marginale zone B-cel lymfoom van type MALT eradicatie van Helicobacter pylori (overleg gastroenterologie, EORTC studie) eventueel nadien therapie type laaggradige lymfomen : 11 8
Leukeran (Medrol), CVP, CHOP, interferon, anti-CD20 (niet geregistreerd voor deze indicatie)
3. Nodaal marginale zone B-cel lymfoom therapie type laaggradige lymfomen : wait and see, Leukeran (/Medrol), CVP, CHOP, interferon, anti-CD20 (niet geregistreerd voor deze indicatie),
K. MANTEL CELL LYMFOOM
Indien <66 jaar : zie “European Mantle Cell Lymphoma” studie Indien >65 jaar: zie “European Mantle Cell Lymphoma studie.
L. PRECURSON-B-LYMFOBLASTIC LEUKEMIA/LYMFOMA zie hoofdstuk Acute Leukemie
M. BURKITTS LYMFOMA Zie hoofdstuk Acute Leukemie
N. PLASMOCYTOMA Zie hoofdstuk Multiple Myeloma
O. PRECURSOR – T- Lymfoblastic Leukemia/Lymphoma Zie hoofdstuk Acute Leukemie
P. T-CELL AND NK-CELL NEOPLASMS
1.
Precursor -T-. Lymfoblastic leukemia-lymphoma: zie hoofdstuk Acute Leukemie
2.
Mature/perifere Tcell lymfomen: individueel te bepalen
3.
Nkcel – LGL (Large granular lymphocyte) – lymfoom/leukemie: cyclosporine/corticoïden
Q. P-CNSL PRIMAIR CENTRAAL ZENUWSTELSEL NHL 1. Aanvullend onderzoek systeemstaging zoals bij NHL om extracraniële lokalisaties uit te sluiten (cave CLL, MCL) HIV serologie ! MRI schedel met gadolinium MRI medulla spinalis met gadolinium (PET schedel) 11 9
Stereotactische biopsie met immunofenotypering en chromosomenonderzoek Desnoods multipele LP met naast routine, immunofenotypering van de cellen (T versus B), paraprotëinedetectie, kappa/lambda bepaling en verhouding, Ig dosages Spleetlamponderzoek van het oog
2. Behandeling Na biopsie start met dexamethasone IV 4 x 6mg/d Plaatsing Omaya reservoir voor intrathecale chemotherapie (metotrexaat 12 mg, hydrocortisone 25 mg 2x/week, totaal 6 x) 2.1 Jonge patiënten of goede performantiestatus : Hoge dosis MTX + 2 x BVAM, gevolgd door craniale radiotherapie 2.2 Oudere patiënten : Inductie Methotrexaat 1g/m2 over 6 uur in 500 cc NaCl 0.9 % d1, d15, d29, d43, d57 Vincristine 1,4 mg/m2 (max 2 mg) in 150 cc NaCl 0.9% over 15 min d1, d15, d29, d43, d57 Elvorin rescue na 24 uur Support : Groeifactoren bij verlengde neutropenie of bij neutropene koorts 3l vocht/24uur Natriumbicarbonaat 0.8 M 0.5 L /24 uur gedurende 72 uur, start 6 uur voor MTX,Duphalac cave :
nierfunctie, leverfunctie; niet geven bij ascites, pleuritis; geen bactrim of salicylaten
Consolidatie: ofwel Natulan 100 mg/m²/d x 7 d 3 cycli om de vier weken ofwel ARA-C 3g/m2/d in 3uur x2d 2x met 14 dagen tussentijd 2.3 Alternatieve mogelijkheden: DHAP Dexamethasone Radiotherapie
R. POST TRANSPLANT LYMPHOPROLIVERATIVE DISORDERS 1. Categories of Posttransplant lymphoproliferative Disorders Early lesions Reactive plasmacytic hyperplasia Infectious mononucleosis-like 12 0
PTLD, polymorphic Polyclonal (rare) Monoclonal PTLD, monomorphic (classify according to lymphoma classification) B-cell lymphomas Diffuse large B-cell lymphoma (immunoblastic, centroblastic, anaplastic) Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma Plasma cell myeloma T-cell lymphomas Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise categorized Other types (hepatosplenic, gamma-delta, T/NK) Other types , rare Hodgkin’s disease-like lesions (associated with methotrexate therapy) Plasmacytoma-like lesions Ref. : JCO(1999), 17: 3835-3849
2. Behandelingsprincipes chirurgie stop of afbouw immunosuppressie interferon anti-CD20 chemotherapie (promace-cytabom tot CR + 1-2 additionele kuren bestraling …..
12 1
Persoonlijke Nota’s
12 2
X. CYTOSTATICA EN SCHEMA’S A. CYTOSTATICA, TOXICITEIT EN NEVENWERKINGEN 1. Algemene principes bij toediening van cytostatica Cytostatica worden bij voorkeur via een centraal systeem toegediend (Port-a-cath/Hickman) In zeldzame omstandigheden wordt een perifere infuus geprikt. Het cytostaticum moet in de juiste hoeveelheid oplosmiddel verdund zijn om hoge concentraties te vermijden. De prikplaats wordt best niet met ondoorzichtige plakkers bedekt; dit om zwelling of slecht geplaatste naald van infuussysteem tijdig op te merken. Er moet reflux van bloed zijn bij aanhangen van de infuusoplossing of bij aspiratie. Het cytostaticum mag niet te snel worden geïnfundeerd. Indien meerdere cytostatica moeten worden gegeven, wordt het minst irriterende best eerst gegeven.
2. Therapie bij extravasatie Stop infuus onmiddellijk, maar laat naald ter plaatse. Probeer nog 3 tot 5 ml bloed te aspireren (via de infuusleiding) en verwijder dan infuusnaald. Aspireer met een tuberculinenaald het subcutaan weefsel rond de injectieplaats of de omgeving van het verblijfssysteem. Locaal kunnen corticosteroïden worden ingespoten (1 cc Solumedrol 20 mg) (vooral bij anthracyclines). Eventueel kan specifiek antidotum gebruikt worden (zie tabel). Locale ijscompressen gedurende minimaal 48 uur. Indien uitgebreide inflammatie en necrose ontstaan, dient vroegtijdig excisie en huidgreffe overwogen (vooral bij zware adriamycine necrose). Chemotherapie dient meestal onderbroken tot na wondheling.
3. Lokale toxiciteit van geneesmiddelen
Cytostatica die zware necrose geven indien paraveneus ingespoten of geïnfundeerd : - Actinomycine D - m-AMSA - Daunorubicine - Doxorubicine - Mechlorethamine (Mustine) - Mithramycine
12 3
- Mitomycine C - Streptozotocine - Vinblastine - Vincristine - Vindesine
Cytostatica die géén necrose geven (soms irritatie : +) : - Asparaginase - Fluorouracil - Azacytidine - Mercaptopurine - Bleomycine - Methotrexaat - Carmustine (+) - cis-Platinum - Cyclofosfamide - Thiothepa (+) - Cytosine arabinoside - VM-26 - DTIC (+) - VP-16
4. Antidota Lokaal Actinomycine D Adriamycine Daunorubicine Mechlorethamine Mitomycine C Vinblastine Vincristine Vindesine Carmustine
Natriumthiosulfaat 10 % of Ascorbinezuur (50 mg/ml) Natriumbicarbonaat 8,4 % Solumedrol 20 mg Natriumthiosulfaat 10 % EDTA 150 mg/ml 1 ml Natriumthiosulfaat 10 % of Ascorbinezuur (50 mg/ml) Natriumbicarbonaat 8,4 % of Hyaluronidase 150 mg/ml
4 ml 1 ml 5 ml 1 ml 4 ml
Natriumbicarbonaat 8,4 %
5 ml
4 ml 1 ml 5 ml 1 ml
5. Cytostatica en nierinsufficiëntie Creatinineklaring = (140-leeftijd) x gewicht (Kg) voor vrouwen X 85% 72 x Serumcreatinine (mg/dl) (Cockcroft-Gault formule) Medicatie
Dosis bij NL nierfunctie
Dosis aanpassing voor de nierfunctie
> 50
Ccr (ml/min) 10-50
< 10
Hemodialyse
D D D D D D
100% 100% 100% ? ? 100%
75% 75% 100% ? ? 75%
50% 50% 100% ? ? 50%
NL Geen ? ? ? NL
D D D D D D D D D D D D
100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
100% 100% 100% 100% 75% 50% 75% 50% 75% 100% 100% 100%
100% 100% 100% 100% 50% 20% 50% avoid 25-50% 100% 10% 100%
½dosis ? ? geen geen ? ? geen geen geen ? ?
Methode Azathioprine 1.5-2.5 mg/kg/d Bleomycin 10-20 U/m2 Busulfan 4-8 mg/d Carmustine 150-200 mg/m2 Chlorambucil 0.1 mg/kg/d Cisplatin 20-50 mg/m2/d Cyclophospha mide 1-50 mg/kg/d Cytarabine 100-3000 mg/m2 Daunorubicin 30-45 mg/m2 Doxorubicin 60-75 mg/m2/d Etoposide 35-100 mg/m2 Hydroxyurea 20-30 mg/kg/d Melphalan 0.25 mg/kg/d Methotrexate 12-1000 mg/m2 Nitrosoureas 50-100 mg/m² Teniposide 50-250 mg/m2 Vinblastine 6 mg/m2 Vincristine 1.4 mg/m2 D : dosis reduktie methode
Supplement na dialyse
12 4
B. OVERZICHT CYTOSTATICA EN IMMUNOMODULATOREN MET SPECIFIEKE NEVENWERKINGEN 1. Antimetabolieten Methotrexaat (Ledertrexaat® Co 2.5 mg, flacon : 5 tot 50 mg, ledertrexaat SP amp. 5 mg = zonder bewaarmiddel). Actief vooral in de S-fase, inhibitie van synthese van nucleotiden. Toediening : p.o., i.v., i.m., intrathecaal. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, eosinofilie, anorexie & braken, stomatitis, mucositis, vulvitis, methotrexaat long (allergische alveolitis), hepatotoxisch: niet als GOT en GPT > 100, nefrotoxisch : alkalinisatie, diurese opdrijven; niet als crea cl < 60 ml/min, neurotoxisch. Niet bij pleuritis, ascites. Antidotum : Levofolinezuur (Elvorine)
2. Purine - en pyrimidineantagonisten Celcyclus specifiek, vooral S-fase. a. 6 Mercaptopurine : (Purinethol®, Co 50 mg) Is celcyclus specifiek (S-fase). Toediening : p.o. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, anorexie & braken, hepatotoxiciteit, stomatitis, gelijktijdig toediening van Zyloric poten-tialiseert. (75% dosisreductie) b. 6 Thioguanine : (Lanvis®, Co 40 mg) Is celcyclus specifiek (S-fase). Toediening : p.o. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, anorexie & braken, temp. c. Azathioprine : (Imuran®, Co 50-100 mg, amp. 50 mg) Toediening : p.o., i.v. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit weinig uitgesproken, zelden hepatotoxiciteit, diarree, stomatitis, gelijktijdig toediening van Zyloric potentieert. d. Fludarabine: (Fludara®; amp 50 mg) : Toediening : i.v. ,p.o. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit (trombopenie !), hemolytische anemie, tumorlysis syndroom, GVHD, neuropathie, interstitiële pneumonitis, oedeem, huiduitslag, T4 –lymfopenie, bij nierinsufficiëntie dosisreductie.
12 5
e. 2CDA : (Leustatin®) Toediening : i.v. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, neurotoxiciteit, huidrash, koorts, cytokine release syndrome f. Hydroxyureum : (Hydrea® ,Co 500 mg) Toediening : p.o. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, macrocytose, anorexie & braken, stomatitis, huidletsels, haaruitval, onderbeen ulci. g. Cytosine arabinoside : (Cytosar®, amp. 100 mg , 500 mg en 1000 mg). Toediening : i.v., intrathecaal. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, anorexie & braken, mucositis, hepatotoxiciteit, koorts. Hoge dosis: neurotoxiciteit, cerebellaire toxiciteit (pyridoxine), conjunctivitis, febriele cutane reactie.
h.
2’-2’- Difluorodeoxycitidine: (Gemcitabine®, amp 200 mg en 1 gr) Toediening: IV Nevenwerkingen: hematotoxiciteit, hepatotoxiciteit.
3. Alkylantia, nitrosureas en alkyltrianenen a. Alkylantia (niet celfase-specifiek; ook G0-fase : even toxisch voor proliferende als niet proliferende cellen). - Nitrogenmustard (Mustine® - amp 10 mg) Toediening : i.v. (intrapleuraal - intraperitoneaal). In opgeloste toestand slechts beperkt houdbaar (<1 uur). Verliest de helft van zijn activiteit binnen enkele minuten : dus bedzijde klaarmaken. Nevenwerkingen : Blaartrekkend (bij spatten op de huid), anorexie & braken, haaruitval, huidpigmentatie, hematotoxiciteit. - Cyclofosfamide (Endoxan®, Co 50-100 mg, flacons 100-200-500 en 1000 mg) Toediening : p.o., i.v. Nevenwerkingen : anorexie & braken, haaruitval, hematotoxiciteit, cystitis antidotum : Mesna (Uromitexan & blaassonde). - Melphalan (Alkeran®, Co 2 mg, amp. 100 mg) Toediening : p.o., i.v. Nevenwerkingen : anorexie & braken, mucositis, diarree, hematotoxiciteit (langdurig). - Chlorambucil (Leukeran® Co 5 mg) Toediening : p.o. 12 6
Nevenwerkingen : hematotoxiciteit (soms blijvend na langdurig gebruik). - Ifosfamide (Holoxan®, flacons van 1 en 3 gr.) Toediening : i.v. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, hemorrhagische cystitis cfr. Cyclofosfamide. - Busulfan (Myleran®, Co 2 mg) Toediening : p.o. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, amenoree, steriliteit, impotentie, gynecomastie, interstitiële pneumonitis en fibrose, pigmentatie. - Thiotepa (Lederthepa®, amp 15 mg) Toediening : i.v., i.m., intraperitoneaal, intrapleuraal. Nevenwerkingen : anorexie & braken, diarree, haaruitval, hematotoxiciteit (langdurig), oppassen met associatie met radiotherapie. b.
Nitrosureas :
- Lomustine (CCNU), (comp. 40 mg). - Carmustine - BCNU (Nitrumon® amp. 100 mg, comp. 40 mg). Toediening : p.o., i.v. Nevenwerkingen : alopecie, anorexie, braken, hematotoxiciteit, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, vertigo, ataxie, cumulatieve pulmonaire toxiciteit. c.
Dialkyltrianenen
- Dacarbazine : (DTIC-DOME, amp. 200 mg). Toediening : i.v. Nevenwerkingen : anorexie, braken, koorts,alopexie, hematotoxiciteit.
4. Antitumor antibiotica a. Anthracyclines : Toediening : I.V. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, stomatitis, vaginitis, myocard toxiciteit (totale dosis <500 mg/m 2 ). - Daunorubicine (Cerubidine®, amp 20 mg) Werkt in de S-fase, en mitose, op DNA en RNA synthese. - Adriamycine (doxorubicine® & Adriablastine® amp 10 mg). - Andere 4 epi doxorubicine (Farmorubicine® flacon : 10-50 mg), Mitoxantrone (Novantrone®, flacon : 20-25 mg), Idarubicine (Zavedos®, amp 10 mg, caps 5 mg en 25 mg):minder cardiotoxisch. b. Andere : 12 7
- Bleomycine (Bleomycin®, amp 15 mg) Werkt in de G2-fase (remming van de DNA synthese). Toediening : i.v. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit weinig uitgesproken, temp, anorexie & braken, haaruitval, stomatitis, longfibrose (totale dosis < 350 mg/m 2), pigmentatie, blaarvorming. - Mithramycine (hypocalcemie).
5. Vinca alkaloïden a. Vincristine : (Oncovin®, amp. 1 mg en 2 mg) (maximale dosis : 2 mg) Actief in de mitose (metafase, spindelinhibitoren), ook actief in de S-fase en G1-fase. Toediening : i.v. Nevenwerkingen : neurotoxiciteit (paresthesieën, areflexie, astenie, daling diepe gevoeligheid, tot paresis en paralysis (polyneuritis) (vitamine B-complex), obstipatie & paralytische ileus (Duphalac, Cyprid), alopecie, weinig uitgesproken hematologische toxiciteit. b. Vinblastine : (Velbe®, amp. 10 mg)(maximale dosis 10 mg) Actief in de mitotische fase (metafase, spindelinhibitor), ook actief in de Sen late G1-fase. Toediening : i.v. Nevenwerkingen : Zelden anorexie & braken, haaruitval, alopecie, perifere polyneuritis (vitamine B complex), depressie, hallucinaties, obstipatie & ileus (Cyprid en Duphalac), hematologische toxiciteit. c. Vindesine : (Eldesine®, amp. 1mg en 5 mg) Minder neurotoxiciteit. Toediening : i.v. Nevenwerkingen : neurotoxiciteit, hematotoxiciteit. d. Vinorelbine
6. Epipodophyllotoxines Voornamelijk werkzaam in de M-fase : - etoposide - VP-16 (Vepesid, amp 100mg, caps 100 mg) - teniposide - VM-26 (Vumon, amp 50 mg). Toediening : i.v., p.o. Nevenwerkingen : Hypotensie bij snelle toediening, hematologische toxiciteit, mucositis.
7. Platinumcomplexen a. Cisplatine : (Platinol®) Alkylerend. 12 8
Toediening : i.v., hydrateren. Nevenwerkingen : Nierfunctie- en electrolytenstoornissen (hydrateren, KMg), anorexie & braken, beschadiging binnenoor, hematologische toxiciteit, neurotoxiciteit. b. Carboplatine : (Paraplatin®) Alkylerend. Toediening : i.v. Nevenwerkingen : Vergeleken met cisplatinum is de niertoxiciteit lager, maar de hematologische toxiciteit hoger.
8. Andere cytostatica a. Procarbazine (Natulan®, Co 50 mg) Werkt in de interfase van de delingcyclus, hoogste activiteit in G1-/S-fase. Toediening : p.o. Nevenwerkingen : anorexie & braken, hematotoxiciteit weinig uitgesproken, ontraden gebruik van snel resorbeerbare amines : bananen, oude wijn, kaas. Interactie met neuroleptica, levodopa, tricyclische antidepressiva. b. L-asparaginase Erwiniase (Crasnitin®, amp 2000 en 10000E) Anti asparagine, voorkomt splitsing van L-asparagine. Toediening : i.v. Nevenwerkingen : anorexie & braken, hepatotoxiciteit, temp, neurotoxiciteit (convulsies, bewustzijnsdaling), pancreatitis, hematotoxiciteit matig, hypocholesterolemie, hypofibrinogenemie. Eerst intracutane sensibiliteits test 50E voor eerste I.V. toediening. c. Amsacrine - m-Amsa (Amsidine ® amp 75 mg) Toediening : i.v., alleen in glucose 5%, glazen flessen. Nevenwerkingen : hematotoxiciteit. f. Taxanen : (Taxol®, Taxotere®) Toediening : i.v. Nevenwerkingen : allergie (premedikatie : 20 mg dexamethasone, cimetidine 300 mg), hematotoxiciteit, neurotoxiciteit, cardiotoxiciteit.
9. Monoclonale antilichamen a. Rituximab (Mabthera®) Bindt op het CD20 oppervlakteantigen en induceert “antibody dependent cell-mediated cytotoxicity” (ADCC) en “complement dependent cytotoxicity” (CDC) alsook apoptosis. Toediening: IV wekelijks x 4 infusen. Nevenwerkingen: “cytokine release syndrome” met brochospasme, angioedeem, koorts en rillingen binnen 1 of 2 uur na aanvang van eerste infusie. Soms tumorlysissyndroom.
12 9
b. Alemtuzumab (Mabcampath®) IgG1-kappa monoklonaal antiliggaam specifiek voor een 21 – 28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52) Nevenwerkingen: bij meer dan 80% van patiënten: infusie-gerelateerde reacties waaronder koorts, rigors, misselijkheid, braken, hypotensie, vermoeidheid, uitslag, urticaria, dyspnoea, hoofdpijn, pruritus en diarree. Infecties: herpex simplex, pneumonie, opprtunistische (PCP, CMV, Aspergillus, herpes zoster). Pancytopenie frequent. c. Gemtuzumab Ozogamicin (CMA-676, Mylotarg®) Anti-CD33 antistof gekoppeld aan antitumor antibiotica calicheamicin. Nevenwerking: koorts, rillingen, anaphilaxe, leverstoornissen, ARDS enz.
10. Immunomodulerend -
Interferon (Roferon, Intron A) (nevenwerkingen : Flu-like syndroom, koorts, artralgie, cardiotoxiciteit, huiduitslag, depressie, suicidale neigingen enz. Hormonen. Cyclosporine.
11. Differentiatie inducers -
Retinoïden Arseentrioxyde
C. TOEDIENINGSWIJZE CYTOSTATICA Medicatie
Oplossing
Toedieningswijze
Adriablastina Bleomycine Cytosar DTIC Eldesine Endoxan Epirubicine Fludarabine Fludara Ifosfamide Mustine Melphalan Mitoxantrone Oncovin Ledertrexate
150 ml fysiol 150 ml fysiol 150 ml fysiol. 150 ml fysiol 100 cc fysiol 150 ml gluc. 5% 250 cc fysiol 150 cc fysiol 100 ml fysiol 1 l gluc. 5 % 10 ml fysiol. in shot-toediening 250 ml fysiol. 100 ml gluc. 5 % of 250 cc f ys. 150 ml fysiol 250 ml fysiol 500 ml fysiol 150 ml fysiol 250 ml fysiol 150 ml fysiol 150 ml fysiol
30 min 15 min 30 min. 30 min. (afschermen van licht) 10 min 15 à 30 min 30 min 60 min 60 min 60 min 3 min. na oplossing, in shot 30 min 60 min 15 min Over 1 uur (low dosis) over 6 uur (high dosis) 15 min 180 min (nooit met Dextrose mengen) 30 min 30 min
Velbe Vepesid Vindesine VM26
13 0
D. CYTOSTATISCHE SCHEMA'S -
Voor de berekening van de cytostaticadosis zal 2 m2 als maximale lichaamsoppervlakte gelden (uitz. : leukemie- en transplantprotocols). Bij cytopenie : 1 week uitstellen, zo na 1 week nog te laag : dosisaanpassing. Groeifactoren volgens indicatie en terugbetalingscriteria bij neutropenie en/of infectie.
1. CVP oraal C V P
Cyclofosfamide Vincristine Medrol
Bis: CVP IV C Cyclofosfamide V Vincristine P Medrol
400 mg/m² P.O. 1,4 mg/m² I.V. 2 x 32 mg P.O.
Dag 1 – 5 Dag 1 (max. 2 mg) Dag 1-5
750 mg/m2 I.V. Dag 1 1,4 mg/m² I.V. Dag 1 (max. 2 mg) 2 x 32 mg P.O. Dag 1-5
Om de 3 weken toe te dienen. Zo WBC < 3 x 10 9/l en/of plaatjes < 100 x 10 9/l: 1 week uitstellen. Zo na 1 week blijvend lage waarden cfr. dosisreductieschema: Dosisreductieschema voor CVP WBC
Bloedplaatjes
Cyclofosfamide
VCR
Medrol
3-4 2-- 3 2-1 <1
50 – 100 50 – 100 < 50 < 50
75 % 50 % 25 % 0%
100 % 100 % 50 % 0%
100 % 100 % 100 % 0%
2. CHOP C H O P
Cyclofosfamide 750 mg/m 2 I.V. Dag 1 Doxorubicine 50 mg/m 2 I.V. Dag 1 Vincristine 1,4 mg/m 2 I.V. Dag 1 (max. 2 mg) Medrol 64 mg/d P.O. Dag 1-5 Om de 3 - 4 weken. Totale dosis Doxorubicine<550 mg/m² (cardiale toxiciteit) Bij grootcellig B-cel NHL te combineren met Rituximab 375 mg/m²
Bis: intensief CHOP Cyclofosfamide Doxorubicine Vincristine prednisone G-CSF
1000 mg/m² 70 mg/m² 2 mg 100 mg 300µg 13 1
I.V.
Dag 1 Dag 1 Dag 1 P.O. D1 - D5 sc D2 - D11 (totaal 10) I.V. I.V.
Om de twee weken toe te dienen. Zo WBC < 3 x 10 9/l en/of plaatjes < 100 x 10 9/l: 1 week uitstellen. Zo na 1 week blijvend lage waarden cfr. dosisreductieschema: Dosisreductieschema voor CHOP WBC 2-3 x 109/l 1-2 x 109/l < 1 x 109/l
Plaatjes
Medrol
Cyclofosfamide
Doxorubicine
Vincristine
> 100 > 50 < 100 < 50
100% 100% 0%
75% 50% 0%
75% 50% 0%
100% 100% 0%
3. CNOP C N O P
Cyclofosfamide Novantrone Vincristine Medrol Om de 3 - 4 weken.
750 mg/m2 I.V. Dag 1 10 mg/m 2 I.V. Dag 1 1,4 mg/m 2 I.V. Dag 1 (max. 2 mg) 64 mg/d P.O. Dag 1-5
4. CEP C E P
CCNU 100 mg/m2 VP-16 100 mg/m2 Medrol 64 mg Om de 4 - 6 weken.
P.O. P.O. P.O.
Dag 1 Dag 1 tot 5 Dag 1 tot 5
5. COPP C O P P
Cyclofosfamide Oncovin Procarbazine Medrol Om de 4 – 6 weken
650 mg/m2 I.V. Dag 1 en 8 1,4 mg/m 2 I.V. Dag 1 en 8 (max.2mg) 100 mg/m 2 P.O. Dag 1 tot 14 32 mg/m 2 P.O. Dag 1 tot 14
Dosisreductieschema voor schema’s 3-5 WBC
Bloedplaatjes
>4 3-4
> 100 > 100
2-3
75 - 100
2 –3
50 - 75
<2
< 50
100 % van alle drugs 100 % VCR, Bleo; 75 % Adria, novantro, CCNU, Procarbazine, Velbe, VP-16, CPA 100 % VCR, Bleo; 50 % Adria, novantro, CCNU, Procarbazine, Velbe, VP-16, CPA 100 % VCR, Bleo; 25 % Adria, novantro, CCNU, Procarbazine, Velbe, VP-16, CPA Geen therapie
13 2
6. ProMACE/CytaBOM Pro-prednisone A-doxorubicin C-cyclophosphamide E-etoposide Cyta-cytarabine B-bleomycin O-Vincristine M-methotrexate Elvorin-rescue om de 6h x 4 dosissen Om de vier weken herhalen
60 mg/m² 25 mg/m² 650 mg/m² 120 mg/m² 300 mg/m² 5 U/m² 1.4 mg/m² 120 mg/m² 15mg/m
PO
Dag 1 - 14 Dag 1 Dag 1 Dag 1 IV Dag 8 IV Dag 8 IV Dag 8 IV Dag 8 PO start 24 h na MTX IV IV IV
7. Fludarabine Fludarabine IV of Fludarabine PO
25 mg/m 2
IV
40 mg/m²
Dag 1 – 5 PO
Dag 1 - 5
Om de vier weken herhalen. Nota: Bij creatinine clearance 30-70 ml/min, halveer dosis fludarabine Cotrimoxazole prophylaxe (pentamidine)
8. Fluda – Endoxan Fludarabine Cyclophosphamide
25 mg/m 2 250 mg/m2
IV IV
Dag 1 – 3 Dag 1 – 3
Om de vier weken herhalen.
9. FMC Fludarabine Mitoxantrone Cyclophosphamide
25 mg/m² IV over 30’ 8 mg/m² IV 200 mg/m² IV
D1-3 D1 D1-3
Om de vier weken herhalen.
10. FMD Fludarabine Mitoxantrone Dexamethasone
25 mg/m 2 10 mg/m 2 20 mg
IV IV PO
Dag 1 – 3 Dag 1 Dag 1 - 5
Om de vier weken herhalen.
11. VAD Dag 1 - 4 : Vincristine 0,4 mg/d. Doxorubicine 9 mg/m2/d. Gemengd in 250cc NaCl 0.9% over 60 minuten. Dit infuus dient beschermd tegen licht. Géén andere additiva 13 3
Bij oneven kuren: Dag 1-4, dag 9-12, dag 17-20 : Dexamethasone 40 mg p.o. totaaldosis/d 's morgens gedurende 4 dagen. Bij even kuren: Dag 1-4 :
-
Dexamethasone 40 mg p.o. totaaldosis/d 's morgens gedurende 4 dagen.
Als profylaxe : Duphalac 2 x 10 ml/d Zyloric 300 mg/d Zantac 2 x 1 co/d De cycli dienen herhaald om de 4 weken.
12. VAD plus Endoxan
-
VAD + op dag 1 cyclofosfamide 1,8 g/m2 in 6 fracties. Mesna in gelijke totale dosis als CPM als continue infuus van start CPM tot 6 uur na laatste dosis
13. Hyper C-VAD (MDACC) Cyclus 1
Cyclofosfamide 300 mg/m² x2 IV D1–3 (Mesna in gelijke totale dosis als CPM als continue infuus van start CPM tot 6 uur na laatste dosis) Doxorubicine 50 mg/m² IV D4 Vincristine 2 mg IV D 4 en D 11 Dexamethasone 40 mg PO D 1 – 4 en D 11 –14
Cyclus 2
Metotrexate
Cytosar
200 mg/m² over 2 uur IV Dag 1 800 mg/m² over 24 uur IV Dag 1 25 mg IV 24 h na stoppen MTX en dan 25 mg PO om de 6 uur x 8. 3 g/m² per 12h over 2 uur IV Dag 2
Solumedrol
(1 g/m² bij patiënten >60 jr.) 50 mg IV x 2
Elvorine –3
Dag 1-
3 MTX spiegel 0, 24 en 48 h na stopzetten MTX Indien MTX spiegel >20 µmd/L op 0h moet Elvorine aan 60 mg om de 4 uren toegediend worden. Cycli om de 3 weken te herhalen, in totaal 4 x 2 cycli. CNS prophylaxe:
MTX 10 mg/m², max 15 mg AraC 30 mg Hydrocortison 15 mg/m, max25mg
13 4
Bij hoog risico: Bij laag risico: Bij unknown risk:
elke cyclus (16 x IT) by 2 cycli (4 x IT) bij 4 cycli (8 x IT)
Supportief: G-CSF 24h na stoppen chemotherapie. Darmdecontaminatie bij neutropenie Fluconazole 200 mg/d of Sporanox 2 x 200 mg/d Acyclovir 2 x 200 mg/d. Dosisreductie bij hyperbilirubinemie/nierinsufficiëntie of andere graad 3 – 4 niethematologische toxiciteit. Onderhoudstherapie indien geindiceerd bij intermediaire en hoog riscio patiënten: cfr: JCO,2000 18:3; 547.
14. VND Novantrone 2,5 mg/m2/d in continu infuus gedurende 4 dagen. Vincristine : zoals in VAD. Dexamethasone : zoals in VAD.
15. VUMON & ENDOXAN VM-26 30 mg/m 2 D1, D2 30 min infuus, 150 ml fysio Dexamethasone 40 mg D1- D7 per os Cyclofosfamide 200 mg/m 2 D1- D7 continu infuus, 1000 ml glucose 5%/24 u. N.B. Hydratatie 2 l/m²/d.
16. DCEP-T Dexamethasone 40 mg Cyclofosfamide 400 mg/m² Etoposide 40 mg/m Cisplatin 15 mg/m² Thalidomide 200 – 400 mg Herhaal om de 3 à 4 weken
PO
Dag 1- 4 IV (30’); Dag 1 - 4 IV (180’) Dag 1 - 4 IV, continue infusie Dag 1 - 4 PO per dag doorlopend
17. BLTD Biclar 250 – 500 mg PO twee maal per dag doorlopend Thalidomide 50 – 200 mg PO per dag doorlopend Dexamethasone 40 mg PO één maal per week doorlopend Verhoogde kans op trombose bij risico-patiënten: profylaxe te overwegen
18. Mobilisatieschema’s Cyclophosphamide Adriamycine Dexamethasone Filgrastim/Lenograstim
CAP (bij M Kahler)
1000 mg/m² 15 mg/m 40 mg 10µg/kg sc
IV Dag 1 IV Dag 1 - 4 PO Dag 1 - 4 vanaf Dag 5 tot laatste ferese
Endoxan mobilisatie Cyclophosphamide
4000 mg/m² 13 5
IV
Dag 1
Mesna
20 mg/kg
IV
In bolus 10’ voor, na 6h, 12 u,
18u NB. Hydratatie 3L/m² op Dag 1 Filgrastim/Lenograstim 10µg/kg
sc vanaf Dag 5 tot laatste ferese
19. VIM Mitoxantrone Ifosfamide VP-16
10 mg/m 2 1500 mg/m 2 150 mg/m 2
I.V. in 100 ml 5 % glucose (30') Dag 1. I.V. in 1 l 5 % glucose (60') Dag 1 - 3. I.V. in 500 ml NaCl 0.9% (180') Dag 1 -
3. N.B. :
Hydratatie 3 l/m2/d. Mesnaprofylaxe 500 mg/m 2 I.V. over 5 minuten, 30 minuten vóór, 3 u na, 6 u na start Isfosfamide. Blaassonde. Zyloric 300 mg/d.
-
20. DHAP Cisplatin 100 mg/m² in 1000ml NaCl I.V. continue infuus Cytosar 2 g/m2 per 12h over 3u I.V. Dag 2 Dexamethason 40 mg P.O.
Dag 1
Dag 1 - 4
N.B.. : Geforceerde diurese 5 l infuus/24 u, gedurende 36 u; Cisplatin pas te starten na 6 u hydratie, na 36 u infuus verminderen tot 2 l/24 u tot einde kuur. Zyloric, aluminiumhydroxide associëren bij gevaar op tumorlyse. Cave nierfunctie en hypomagnesiëmie. Zyloric 300 mg/d. Dosisaanpassing WBC
Bloedplaatjes
Creatinine
Cytosar
Cisplatin
1,5-2,0 mg/dl 2,1-3,0 mg/dl
1 g/m² x 2 1 g/m² x 2 2 g/m² x 2 2 g/m² x 2
100 mg/m² 100 mg/m² 75 mg/m² 50 mg/m²
< 0,5 < 20
21. ICE Ifosfamide Mesna Carboplatin Etoposide
5 g/m² IV over 30’ 5 g/m² continue infusie over 24 uur
D2 D2
tegen AUC 5 volgens Calvert formule: 5x(CrCl + 25) tot max 800 mg 100 mg/m² IV D1-3
13 6
Drie cycli om de 2 weken Geen dosisreductie, uitstel tot ANC > 1 en trombocyten > 50
22. EDAP Dexamethasone Cisplatinum Etoposide
40 mg P.O. D1 - D5 25 mg/ m² continu infuus D1 - D4 2 x 50 mg/ m² over 6 uur D1- D4 (te starten 12 uur na start cisplatinum) 1g/m² over 3 uur D5
Ara C
NB: Hydratatie 2,5 l/m²/d
23. ELDESINE – MEDROL Eldesine Medrol
4 mg/m² 64 mg
IV PO
D1 D 1 –5
Om de week herhalen. Uitstel of dosisreductie zo WBC < 3000x109/l en of plaatjes < 100000x109/l
24. mini BEAM : 60 mg/m2
BCNU
Ara-C : 200 mg/m 2 VP-16 : 75 mg/m2 Melphalan : 30 mg/m2 Nota : -
in 250 ml NaCl 0.9% over 1 uur D1. (carmustine) in 250 ml NaCl 0.9% over 1 uur D1,2,3,4. in 250 ml NaCl 0.9% over 1 uur D1,2,3,4. in 100 ml NaCl 0.9% over 10' D4.
Hydratatie: 3L/m2 /dag. Zyloric 2 x 300 mg/dag.
25.Dexa BEAM Dexamethasone BCNU (carmustine) Etoposide Ara C Melfalan Nota: -
8 mg/ 3x /d PO D1 - D10 60 mg/m² IV D2 150 mg/m² IV D4-7 100 mg/m² in 250 ml NaCl 0,9% 2 x dagelijks over 30 ‘ D4-D7 20 mg/m² in 100 ml NaCl 0,9% over 5'
D3
hydratatie: 3l /m², - + Zyloric 2 x 300 mg / d.
26. Flag-Ida Fludarabine Ara – C Idarubicine Neupogen Neupogen
30 mg/m² IV over 30’ Dag 1 - 5 2 g/m² IV 4h na Fluda over 4h IV Dag 1 - 5 10 mg/m² IV Dag 1 - 3 300 µg/m² IV over 2h Dag 0 - 5 sc hervat 7 D na stoppen chemotherapie
Nota: Bij creatinine clearance 30-70 ml/min, halveer dosis fludarabine Cave: zwaar myelosuppressief 13 7
27. Gemcitabine Gemcitabine 1250 mg/m² Herhalen op Dag 28.
IV over 30’
Dag 1, 8, 15
28. Gianni Protocol Fase 1 : d 1 : CHOP d 2 - d 14 : G-CSF 5 µg/kg/d d 15 : CHOP d 16 : G-CSF 5 µg/kg/d Perifere stamcelcollectie als WBC> 4 x 109/L zijn. Fase 2 : Start als ANC >1,5 x 109/L, Bp > 100 x 109/l d1: Cyclofosfamide 7 g/m² (1,4 g/m² in 100 ml 5 % dextrose over 1 uur alle 3 uur voor 5 dosissen). Mesna 1,5 g I.V. bolus na elk cytostatica infuus + daarna 7 x 1 gr Mesna I.V. om de 3 uur. d2: Toediening perifere stamcellen. G-CSF 5 µg/kg/d. Perifere stamcelcollectie als WBC > 4 x 109/l zijn. Fase 3 : d1:
N.B. :
Vincristine 1,4 g/m² I.V. (max. 2 mg). Methotrexaat 8 g/m² over 6 uur infuus. d2: Strikt 24 uur na start Methotrexaat start Elvorine rescue : 9 mg/m² I.V. om de 6 uur x 12. d3: Strikt 48 uur na start Methotrexaat : spiegel afnemen (om Elvorine toediening bij te sturen). Bij MTX geen sulfamiden/salicytaten. Ascites of pleuravocht is contra-indicatie.
MTX spiegel 2 x 10-6 M 1 - 2 x 10-6 M 5 x 10-7 M - 1 x 10-6 M < 5 x 10-7 M Fase 4 : d1: d2:
Correctie Elvorine rescue + 200 mg/m² om de 6 uur x 8 + 100 mg/m² om de 6 uur x 8 + 15 mg/m² om de 6 uur x 8 Nihil
Start 7 d na beëindigen fase 3. - Etoposide 2 g/m² I.V. (over 10 uur) (oplossen in fysiologisch met een concentratie 1 mg/ml). - Solumedrol 60 mg 3/d om de 8 uur. - G-CSF 5 µg/kg/d + Toediening van perifere stamcellen. Bij recuperatie nog een derde stamcelcollectie (zo nodig).
Fase 5 : d 1 : Mitoxantrone 60 mg/m² I.V. over 6 uur. d 3 : Hydratatie. 13 8
d 4 : Melphalan 180 mg/m² I.V. over 20'. d 5 : G-CSF 5 µg/kg/d + perifere stamceltoediening. Fase 6 :
Radiotherapie op bulky massa's.
29. Schemas voor Hodgkin Lymfoma a. STANFORD V Doxoribicin 25 mg/ m² I.V. Vinblastine 6 mg/ m² I.V. (4 mg/m² vanaf cyclus 3 als > 50 jaar) Mustine 6 mg/ m² Vincristine 1,4 mg/ m² (1 mg/ m² vanaf cyclus 3 als >50 jaar)
dag 1 en 15 dag 1 en 15 I.V. I.V.
dag 1 dag 8 en 22
Bleomycine 5 U / m² I.V. dag 8 en 22 Etoposide 60 mg/ m² I.V. dag 15 en 16 Prednisone 40 mg/m² I.V. om de 2 dagen (aftemperen met 10 mg om de 2 dagen vanaf week 10) Cyclus om de 28 dagen herhalen en dit voor 3 cycli. Supportieve therapie Bactrim forte Zovirax Diflucan Tagamet 200s Duphalac
2 Co per dag 3 x 200 mg per dag 2 x 1 co per dag 1 co ‘s avonds 2 soeplepels per dag
Dosis reduktie Neutrofielen: < 1000 75% van doxorubicine, vinblastine, mustine, etoposide < 500 doxorubicine, vinblastine, mustine, etoposide 1 week uitstellen Zo dosis reduktie G-CSF toedienen 5ug/kg dag 3 tot 13 en van dag 16 tot 26 bij volgende cycli. b. Bis: MOPP/ABV M Mustine 6 mg/m2 I.V. Dag 1 (max.10 mg) O Oncovin 1,4 mg/m 2 I.V. Dag 1 (max. 2 mg) P Procarbazine 100 mg/m2 P.O. Dag 1 t.e.m. Dag 7 P Medrol 32 mg/m 2 P.O. Dag 1 tot 14 A Adriamycine 35 mg/m 2 I.V. Dag 8 B Bleomycine 10 mg/m 2 I.V. Dag 8 (max.15mg) (100mg hydrocortisone IV vooraf geven) V Vinblastine 6 mg/m2 I.V. Dag 8 (max.10 mg) 13 9
Bij Vincristine toxiciteit Velbe 6 mg/m 2 (max. 10 mg). Om de 4 weken dosisreductieschema MOPP/ABV WBC >4 3–4 2–3 <2
Bloedplaatjes > 100 > 100 50 – 100 < 50
100 % van alle drugs 100 % VCR, Bleo; 50 % Mustine, Procarbazine, Adria, Velbe 100 % VCR, Bleo; 25 % Mustine, Procarbazine, Adria, Velbe Geen therapie
c. ABVD Doxorubicin Bleomycin Vinblastine Dacarbazine Om de 4 weken
25 mg/m² IV 10 mg/m² IV 6 mg/m² IV 375 mg/m² IV
Dag 1 en 15 Dag 1 en 15 Dag 1 en 15 Dag 1 en 15
d. EBVP Epirubicine 70 mg/m 2 I.V. D1 Bleomycine 10 mg/m 2 I.V. D1 Vinblastine 6 mg/m² I.V. D1 Prednisone 40 mg/m² P.O. D1–5 Om de 3 weken Voor uitstel en/of dosisreductie steeds nakijken protocolkaft. e. BEACOPP Cyclophosphamide Adriamycine Etoposide Procarbazine Prednisone Vincristine Bleomycin
650 mg/m² 25 mg/m² 100 mg/m² 100 mg/m² 40 mg/m² 1,4 mg/m² 10 mg/m²
I.V. D1 I.V. D1 I.V. D1 – 3 P.O. D1 – 7 P.O. D1 – 14 I.V. D8 I.V. D8
Cyclus om de 3 weken herhalen 1 week uitstel zo Wbc ≤ 2500x109/l en/of plaatjes ≤ 125 000x109/l. (Voor dosisreductie steeds nakijken in protocolkaft)
30. Schemas voor Monoclonale antistoffen a. Rituximab (Mabthera) DOSIS: 375 mg/m² in 250 ml NaCl 0.9% of Glucose 5% Langzaam infuus 1x per week gedurende 4 weken IN COMBINATIE MET CHOP-CHEMOTHERAPIE: Op dag 1 van cyclus
14 0
Steeds pre-medicatie: Zyrtec 1 co en Dolprone 2x500mg 1 uur voor start infuus Cave: allergische/anafilactische reactie bij eerste infuus b. Alemtuzumab (Campath) DOSIS: over drie dagen opbouwen: 3 mg op Dag 1 10 mg op Dag 2 30 mg op Dag 3 Dan 3 x 30 mg per week geven Steeds in 100ml NaCl 0.9% IV over 2u. Herevaluatie week 4 - Volledige respons: stopzetting of consolidatie gedurende 2 weken Gedeeltelijke respons/stabiel: voortzetten tot week 8 Herevaluatie week 8 Volledige respons: stopzetting Stabiel sinds week 4: stopzetting Verbetering sinds week 4: voortzetten tot week 12 Steeds pre-medicatie met Zyrtec 1co en Dolprone 2x500mg 1 uur voor start infuus Hydrocortison 200 mg IV indien acute reactie op injectie Cave: allergische/anafilactische reactie bij infusie Anti-infectieuze profylaxe: Bactrim F 2 x 2co per week Zovirax 3 x 200mg per dag Cave reactivatie CMV Dosisaanpassing bij hematologische toxititeit (trombocyten < 25.000/µl en /of neutrofielen < 250/µl): Stop tot resolutie van symptomen (indien meer dan 7 dagen, dient hervat te worden aan 3 mg) Eerste voorkomen: Mabcampath 30 mg 3 x per week doorgeven Tweede voorkomen: Mabcampath 10 mg 3 x per week geven Derde voorkomen: Mabcampath definitief stoppen c. Gemtuzumab Ozogamycin (Mylotarg) Zie protocolmap voor huidige toedieningschema en dosis
E. FARMACOKINETISCHE INTERACTIES HEMATOLOGISCHE MEDICATIE Cyclofosfamide : - Biotransformatie wordt vertraagd door Chloramphenicol. - Additieve nefrotoxiciteit door Doxorubicine. - Additieve myocardtoxiciteit door Cytarabine. Melphalan : - Additieve nefrotoxiciteit door CyA. - Verhoging intracellulaire opname door BCNU. Vincristine : 14 1
- Additieve neurotoxiciteit met L-Asparaginase en Etoposide, en Itraconazole. Methotrexaat : Verhoging MTX-spiegel door : -Salicylaten. -Amfotericine. -Sulfonamiden Cotrimoxazole. -Insuline. -Probenecid -Acyclovir. -Diphantoine. -Alcohol. -Sulfonyl-ureumderivaat. 6-Mercaptopurine : - Verhoging spiegel met Allopurinol. ( dosis reductie 75%) - Inhibitie anticoagulerend effect Warfarine. 6-Thioguanine : - Inhibitie anticoagulerend effect Warfarine. Adriamycine : - Verhoging cardiotoxiciteit met Cyclofosfamide. Mitomycine. - Verhoging levertoxiciteit bij Mercaptopurine. Daunorubicine : - Verhoging cardiotoxiciteit met Cyclofosfamide. Bleomycine : - Verhoging nefrotoxiciteit door Cisplatine. - Verhoging longtoxiciteit door Cisplatine, Methotrexaat. Procarbazine : - Toegenomen CZS depressie met parenteraal MgSO4, anticonvulsiva. - Versterkt hypotensief effect antihypertensiva, diuretica. - Hypertensieve crisis met Levodopa, Methyldopa, tricyclische antidepressanten, voedingsstoffen (bananen, rode wijn, oude kaas). - Versterking effect anticoagulantia, barbituraten, antihistamines, narcotica. - Tal van bijwerkingen bij gelijktijdig gebruik Meperidine. (phenotiazines). Carmustine : - Verhoging Carmustine spiegel door Cimetidine. - Versterking granulopenie met Cimetidine. L-Asparaginase: -Toegenomen toxiciteit met corticoïden, Vincristine. - Blokkeert werking Methotrexaat. Cyclosporine A : - Metabolisme CyA stijgt met Fenytoine, Rifampicine, sulfa-TMP, Isoniazide, Phenobarbital. - Metabolisme CyA daalt met Itraconazole, calciumantagonisten, Cimetidine, corticosteroïden, androgenen, Orgametril, Erythromycine. - Additieve nefrotoxiciteit met aminoglycosiden, amfotericine B, Melphalan, TMP, Ciprofloxacine in combinatie met Etoposide : kans op convulsie en hyperbilirubinemie.
14 2
Persoonlijke Nota’s
14 3
X RICHTLIJNEN BETREFFENDE THERAPEUTISCHE AFERESE A. AANVRAAGBON Zonder degelijk ingevulde aanvraagbon kan geen therapeutische procedure plaatsvinden. Twee mogelijkheden: a. Klinisch werkstation In het grid “Interne geneeskunde” vind je onder “Verwijzingen naar…” bon 947 “Aferese” b .Papieren bon Op de verpleegafdelingen Hematologie kan je in geval van nood ook nog wel papieren bons vinden die met de patiënt moeten meegegeven worden.
B. PLASMAFERESE a.Techniek Met behulp van een bloedcelseparator wordt het plasma van de patiënt verwijderd en door een iso-osmotische vloeistof vervangen. Gebruikelijk wordt gepoogd het totale plasmavolume van de patiënt te wisselen. Voor volwassenen (TBV=5000 ml, Hct 40%) wordt dit afgerond op 3000ml. Er wordt gebruik gemaakt van een afname- en een teruggaveleiding; concreet betekent dit dat patiënt moet beschikken over twee goed aanprikbare aders, of een dialyse-catheter (v. femoralis – v. subclavia – NOOIT in de v.jugularis). b.Indicaties binnen de Hematologie
Hyperviscositeit bij monoclonale gammopathie ( vervangvloeistof 2/3 SOPP en 1/3 Fysiologisch) Paraneoplastische manifestaties van paraproteïnen ( vervangvloeistof SOPP) TTP (vervangvloeistof FFP : 15 zakjes te bestellen door de aanvrager en meegeven naar Aferese)
c.Praktische regelingen
C.
Zonder degelijk ingevulde aanvraagbon kan geen aferese gebeuren. Indicatie en planning worden besproken met de Aferese-arts of diens vervanger; patiënten worden oproepen via de verpleging.
LEUKAFERESE – THROMBAFERESE 14 4
a. Techniek Met behulp van een bloedcelseparator worden overtollige cellulaire elementen uit het bloed van de patiënt verwijderd. Het te bewerken bloedvolume is afhankelijk van het TBV van de patiënt en de cytose, en wordt bepaald door de Aferese-arts ifv deze parameters. Er wordt gebruik gemaakt van een afnameen een teruggaveleiding; concreet betekent dit dat patiënt moet beschikken over twee goed aanprikbare aders, of een dialyse-catheter (v. femoralis – v. subclavia – NOOIT in de v.jugularis). b.
Indicaties binnen de Hematologie
c.
Praktische regelingen
D. 1.
Hyperleukocytose : in het kader van AML, ALL, CML ( niet bij CLL) o Leukocytose > 100 x 109/L o Hyperviscositeit Trombocytose bij myeloproliferatieve aandoeningen o Trombocyten > 1500 x 109/L o Bij trombotische fenomenen Zeker niet routinematig bij polycythemie of hemochromatose : aderlating is goedkoop, snel en efficiënt
Zonder degelijk ingevulde aanvraagbon kan geen aferese gebeuren. Indicatie en planning worden besproken met de Aferese-arts of diens vervanger; patiënten worden oproepen via de verpleging.
AUTOLOGE PERIFERE STAMCELCOLLECTIE Techniek
Bij een autologe stamceltransplantatie wordt in de regel niet langer autoloog beenmerg gebruikt. PBPC (= perifeer bloed progenitor cellen) hebben deze plaats ingenomen gezien de relatief comfortabele afnametechniek, en hun voordelen bij de transplantatie zelf. Het aantal stamcellen in het perifeer bloed stijgt dramatisch bij het herstel van het perifeer bloedbeeld na chemotherapie; dit effect kan worden vergroot door toedienen van G-CSF. Na isolatie van de cellen uit het bloed van de patiënt worden opgeslagen bij -196°C. Onder deze omstandigheden kunnen de cellen gedurende jaren worden bewaard. Stamcellen worden bij voorkeur zo vroeg mogelijk in de behandeling afgenomen, omdat de mobilisatie afneemt oiv opéénvolgende chemotherapiekuren en oiv bepaalde cytostatica. Anderzijds worden zij liefst pas afgenomen na het bereiken van een remissie, om het risico op contaminerende maligne cellen te verkleinen. Met behulp van een bloedcelseparator worden de stamcellen uit het bloed van de patiënt verwijderd. Het te bewerken bloedvolume is afhankelijk van het TBV van de patiënt en het aantal CD34+ stamcellen in het perifeer bloed op het moment van de collectie, en wordt bepaald door de Aferese-arts ifv deze parameters. Het is mogelijk dat patiënt verscheidene opéénvolgende dagen 14 5
moet gecollecteerd worden. Er wordt gebruik gemaakt van een afname- en een teruggaveleiding; concreet betekent dit dat patiënt moet beschikken over twee goed aanprikbare aders, of een dialyse-catheter (v. femoralis – v. subclavia – NOOIT in de v.jugularis). 2.
Indicaties
In principe elke (hematologische) maligniteit die in aanmerking zou kunnen komen voor autologe transplantatie, en die in remissie gebracht is. (cf supra) 3.
Praktische regelingen
a.
Serologie Bij opname voor een chemotherapiekuur waarop een stamcelcollectie moet volgen, wordt HBV, HCV, HIV, Syphilis en CMV serologie bepaald. Deze resultaten moeten bekend zijn bij de collectie en mogen maximaal één maand oud zijn (wettelijke criteria), zoniet kunnen de cellen niet worden ingevroren.
b.
Planning Aferese-arts verwittigen van geplande Aferese Steeds aanvraagbon met datum van virologie-afname/mobilisatie regime etc. in KWS zetten of papieren bon meegeven. Patiënten dienen voor de geplande collectiedatum naar Aferese te gaan om aders te laten nakijken ; patiënten die de kamer niet mogen verlaten zullen op de afdeling nagekeken worden door de verpleging van Aferese. Op die manier kan een eventuele catheterplaatsing gepland worden.
c.
Groeifactoren
Filgrastim (Neupogen®) Dosis 5 à 10 µg/kg/d, toe te dienen in 2 toedieningen per dag
Lenograstim (Granocyte®) Dosis 5 à 10 µg/kg/d geven in één toediening ’s avonds .
Dag van opstarten groeifactoren met supervisie te overleggen, meestal dag +7 Groeifactoren dienen doorgegeven te worden tot het beëindigen van de laatste collectie d. e.
Transfusiebeleid Bestraald en gedeleucocyteerd, CMV aanpassen aan CMV status patiënt Hct > 30% en BP>50 x 109/l op dag van geplande collectie (trachten te anticiperen om onnodige vertragingen te vermijden) Indien Patiënt gehospitaliseerd
14 6
CD34 te bepalen indien WBC > 2 x 109/l bloedafname om 6 uur (met supervisie af te spreken). Bestel nodige bloedprodukten op de dag voor collectie. Verwittig aferese-arts indien stijging voor geplande collectiedatum Cofo en biochemie controleren na collectie : Hb >9g/dl en BP>50 x 109/l te houden
f.
Collecties via Dagzaal
Altijd afspraak om 08 uur op dagzaal Steeds regelingen in verband met groeifactoren vooraf te treffen: Dosis en uur van toediening Dag van opstarten Dag van controle op dagzaal Geplande collectiedatum Controle cofo en planning van eventuele transfusies om op de dag van collectie Hb 9g/dl en BP>50x109/l Steeds CD 34 af te nemen op geplande collectiedatum Op opeenvolgende dagen van collecties worden groeifactortoedieningen, alsook eventuele transfusies, gecoördineerd vanuit aferese. Cofo en biochemie controleren na collectie Steeds controle op dagzaal binnen 1 week na collectie
E. ANDERE PROCEDURES Op de Aferese-eenheid gebeuren ook tal van andere procedures, zoals extracorporele photopherese, buffycoat isolaties, rode bloedceluitwisselingen ed ; deze procedures vinden plaats op bijzondere indicatie of in het kader van studieprotocol en worden steeds via de Aferese-arts gecoördineerd.
14 7
Persoonlijke Nota’s
14 8
XI. STAMCELTRANSPLANTATIE A.LEUVENSE INDICATIES VOOR STAMCELTRANSPLANTATIE (SC-Tx) Overzichtstabel Pathologie AML 1e remissie AML 2e remissie ALL 1e remissie lymfoblastair NHL Burkitt’s NHL ALL 2e remissie MDS CML M. Kahler Refractaire ziekte (supra) M. Hodgkin LGM NHL IGM/HGM NHL AA/PNH varia
HLA-identieke of –mismatch familie-donor +
HLA-matched onverwante donor -
Autologe SCreïnfusie
Lopend studieprotocol
+
HOVON AML
+
+
+
-
+
Phi+
+
HOVON 37
+
-
+
+ +
+
+ +
+ + + +
+ + (+)
+ + -
(+) +
(+)
+ + +
+ Congenitaal
(+) Congenitaal
Systeemziekte M.S.
CRIANT
* Niet myeolablatieve allogene stamceltransplantaties in oudere patiënten met AML, ALL, MDS, NHL, MD
1. AML a. CR 1 Indien HLA-identieke familiale donor én < 55 j : allo SCTx (uitz. goodrisk patiënten: t(15;17), t(8;21) en inv 16). Indien HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: nietmyeloablatieve SCTx zonder TCD (trial) Indien géén HLA-identieke familiale donor en tot 65 jaar: autologe SCTx (uitz. good-risk patiënten). b. CR 2 of volgend 14 9
Indien HLA-identieke familiale donor én < 55 j : allo SCTx Indien HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: nietmyeloablatieve transplantatie zonder TCD (trial)
Indien géén HLA-identieke familiale donor én < 55 jaar: unrelated HLA-matched SCTx/BMT. (+ T cell depletie) Indien geen ideale donor en tot 65 jaar : ABMT/PBPCT.
2.ALL a.
CR1 Gunstige prognose: autologe SCTx Ongunstige prognose met: * HLA-identieke familiale donor én < 55 j : allo-SCTx. * HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: niet myeloablatieve transplantatie zonder TCD (trial) * zonder HLA-identieke familiale donor: ABMT/PBPCT. * Bij Philadelphia-positieve ALL tot 55 jaar zonder familiale donor: unrelated HLA-identieke BMT/SCTx (+ T cel depletie) of ABMT/ PBPCT.
b. CR2 of volgend Indien HLA-identieke familiale donor én < 55 j : allo SCTx (TCD) Indien HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: nietmyeloablatieve transplantatie zonder TCD (trial) Indien géén HLA-identieke fam. donor en < 55 jaar: unrelated HLA identieke BMT/SCTx. (+ Tcel depletie) Indien geen ideale donor en tot 65 jaar : ABMT/PBPCT.
3. Myelodysplasie (RAEB, RAEBt, CMML)
Indien HLA-identieke fam. donor en < 55 j : allo SCTx Indien HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: nietmyeloablatieve transplantatie zonder TCD Indien géén HLA-identieke fam. donor en < 55 j : unrelated HLA-id BMT/SCTx (+ T cel depletie) Indien geen donor en tot 65 jaar : ABMT/PBPCT.(CRIANT)
4. CML a. Chronische faze I
Indien HLA-identieke fam. donor én < 55 jaar : alloBMT (géén TCD). Indien géén HLA-id donor en < 50 j : unrelated HLA-id BMT zo ongunstige prognostische factoren, géén respons op IFN-α. Indien géén unrelated HLA-identieke donor : ABMT of PBPCT.
Niet myeloablatieve stamceltransplantatie (trial)
b. Chronische faze II, acceleratie Indien HLA-identieke fam. donor én < 55 j : alloBMT (géén TCD) Indien géén HLA-identieke donor en < 50 j : unrelated HLA-id BMT. 15 0
Niet myeloablatieve stamceltransplantatie (trial)
5. M. Hodgkin (tot 65 jaar)
Primaire resistentie : PBPCT (of ABMT).
Indien recidief na adequate 1 lijnschemotherapie (vb ABVD of Stanford) en beantwoordend op salvage chemotherapie (bvb. VIM, DHAP, mini-BEAM...) : PBPCT of ABMT. Indien HLA-id fam. donor beschikbaar én < 55 jaar : alloBMT, zo ABMT en/of PBPCT transplantatie onmogelijk.
Bij recidief na ABMT, niet myeloablatieve allogene SCT.
6. Non-Hodgkin Lymfoma a. T-lymfoblastisch en Burkitt NHL In CR1 met hoog risico : PBPCT 1 (of 2 ) recidief én gevoelig aan "salvage therapie" (VIM, DHAP, DexaBEAM) : PBPCT tot 65 jaar. Indien HLA-identieke familiale donor beschikbaar én < 55 jaar : alloSCTx zo autologe PBPCT onmogelijk (onvoldoende opbrengst, tumorcontaminatie, hoog risico). HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j én autologe SCTx onmogelijk: niet myeloablatieve transplantatie zonder TCD (trial) HLA-matched unrelated transplant: indicatie individueel te bepalen, eventueel mini-Tx b.
Lage graad maligniteit indien < 50 jaar, slechte prognostische factoren, na responsief recidief allo BMT
indien géén HLA-identieke familiale donor beschikbaar en/of > 50 jaar: PBPCT (en/of ABMT) Niet myeloablatieve stamceltransplantatie (trial)
7. Multipel Myeloom
Standaardtherapie: autologe SCTx één of tweemaal. Bij recidief na autologe SCTX met HLA-id fam. donor én < 55 jaar: allo SCTx. Bij recidief na autologe SCTX met HLA-identieke familiale donor én tussen 55-65 j: niet myeloablatieve transplantatie zonder TCD (trial) Bij recidief na autologe SCTX en HLA-matched unrelated donor indicatie individueel te bepalen, eventueel mini-Tx
8. Aplastische anemie a. < 20 jaar Indien HLA-id fam. donor én VSAA (very severe) of SAA (severe) : allo SCTx. 15 1
Indien HLA-id fam. donor én non severe AA : allo SCTx na falen triple immuunsuppressie. Indien géén HLA-id fam. donor én VSAA of SAA : unrelated HLAidentieke BMT/SCTx nà falen immuunsuppressie.
b. 20-50 jaar Indien HLA-identieke fam. donor én VSAA : allo SCTx. Indien HLA-id fam. donor én SAA/non severe SAA : allo SCTx na falen triple immuunsuppressie. Indien géén HLA-id fam. donor én VSAA (SAA) : unrelated HLA-id BMT/SCTX nà falen triple immuunsuppressie en tot 55 jaar.
9.Congenitale aandoeningen (individueel te bepalen)
B. PROTOCOL STAMCELTRANSPLANTATIE 1. Algemene richtlijnen
Quinolone selectieve darmdecontaminatie (Tavanic 1 x/d) tot > 500 neutrofielen/µL. Bactrim Forte 2 x 1 co/d 2 d/week vanaf hematologische recuperatie te starten vanaf d+30 ; zo GI intolerantie : Pentamidine inhalatie 300 mg 1x/maand tot stop immuunsuppressie (allogene transplantatie) Sporanox 2 x 200 mg/d (siroop) tot stop immuunsuppressie (allogene transplantatie). Corsodyl/ Nilstat 4 x/d, tot recuperatie neutrofielen. Maandelijkse fluorapplicatie (stomatologie). Orgametril 5 mg/d (voor vrouwelijke menstruerende patiënten). intravenuse immuunglobulines 400 mg/kg I.V bij allogene transplantatie: 1 x/week te starten dag vóór conditionering tot 6 maanden post BMT, dan 1 x / maand gedurende nog 6 maanden (eventueel te verlengen bij chronische GVHD). Bij autologe transplantatie 1 x per week tot bij ontslag, dan stop tenzij blijvende hypogammaglobulinemie of subtype - deficiëntie (IgG2 of 3) met infectieneiging, dan verder 1 x per maand. Zovirax 3 x 5 mg/kg/d I.V. (3 x 500 mg/m²/d zo CMV + donor of receptor) vanaf start van conditionering tot recuperatie neutrofielen. Zyloric 2 x 300 mg/d tot beëindigen conditionering. Zofran (± Largactil, Litican) tot beëindigen conditionering (check terugbetaling). Voldoende hydratatie (> 3 l/m2/d) vooral bij cyclofosfamide. Blaassonde + Mesna profylaxis bij cyclofosfamide. Op dag -1, dag 0 en dag +1 van hoge dosis cyclofosfamide, géén Sporanox noch Diflucan. Alkaliniseren bij Melphalan (bicarbonaat 40 meq om de 6 uur). Virusexcretie CMV EA keel, urine, 2x/week gedurende hospitalisatie, 1x/week vanaf d+30, CMV DNA in bloed 2 x/week bij t° > 38.5°C, of bij CMV + patiënt en/of donor, isolatie op BAL op indicatie. Virusisolatie HSV I keel : op indicatie. 15 2
Toxoplasma PCR wekelijks bij Toxo-positieve patiënten galactomannan tweemaal per week (maandag en donderdag), dagelijks bij risicopatiënten.
Alle bloedprodukten bestralen (PC, bloedplaatjes).
Cave hemolytische reacties door bloedgroepincompatibliteit : steeds bloedgroep van donor en receptor nakijken Transfusiepolitiek expliciet noteren in observatie- of dagzaaldossier.
CMV-negatieve bloedprodukten indien donor én receptor CMVnegatief.
2. Profylactische immuunsuppressie bij allogene transplantatie
Cyclosporine A 2 x 1.5 mg/kg in IV infuus, continu vanaf d-1 tot recuperatie en afwezigheid van nausea en braken, nadien p.o aan te passen aan de spiegels (doel : ± 200 ng/ml tenzij bij nierinsufficiëntie en TTP, individueel aan te passen afhankelijk van de aard van de GVHD) gedurende 6 maanden. Soms wordt overgeschakeld naar tacrolimus (prograft): 0.03mg/kg/d I.V. of 0.1mg/kg/d peroraal in 2 doses. Dosis tussen 5-15 ng/ml houden. Methotrexaat IV : 15 mg/m2 d+1in 50 ml NaCl 0.9 % over 15'.
10 mg/m 2 d+3, +6, (+11) in 50 ml NaCl 0.9 % over 15'. Elvorin-rescue (Leucovorin rescue bij kinderen) bij MTX toediening. ATG bij onverwante transplantaties, bij SAA en bij nietmyeloablatieve SCTx. T-cell depletie in vitro: CD34 selectie (Milteni)
3. Voorbereiding stamcelmobilisatie allo-SCTx
G-CSF (filgrastim) 10 µg/kg sc. Dag -5 t/m 0 dosering halveren bij leucocytose > 70.000 collectie in de namiddag dag -1 en voormiddag dag 0 bij botpijnen: paracetamol (+/- codeïne)
4. Conditionering (protocols i.v.m. transplantsecretariaat, 46880) a.
Autologe transplantatie voor NHL/HD (BEAM)
MTX SP, 10 mg/m 2 (max 15) Hydrocortisone 15 mg/m2 (max 25) Ara-C 30 mg/m 2 (max 30)
d-6 d-6 d-6 15 3
IT. IT. IT.
BCNU 300 mg/m2/d VP-16 200 mg/m2/d Ara-C 200 mg/m2/d Melphalan 140 mg/m2/d Beenmerg- en/of stamcelinfusie b.
d-5 in 250 ml NaCl 0.9 % over 1 u. d-5 t/m d-2 in 500 ml NaCl 0.9 % over 1 u. d-5 t/m d-2 in 250 ml NaCl 0.9 % over 1 u. d-2 in 250 ml NaCl 0.9 % over 15'. d0 IV over 10'-15'.
Autologe transplantatie voor NHL (BEAC)
BCNU VP-16 Ara-C Cyclofosfamide Mesna
300 mg/m2/d 2 x 100 mg/m2/d 2 x 100 mg/m2/d 35 mg/kg/d
d-6 in 250 ml d-5 t/m d-2 in 200 ml d-5 t/m d-2 in 200 ml d-5 t/m d-2 in 500 ml
NaCl 0.9 % over 60'. NaCl 0.9 % over 60'. Glu 5 % over 30'. NaCl 0.9 % over 60.'
5 x 20 mg/kg/d
d-5 t/m d-2 in 100 ml NaCl 0.9 % over 30' in 5 giften op -10', +4 u, +8 u, +12 u, +16 u. Beenmerg- en/of stamcelinfusie d0 IV over 10'-15'. c. Autologe transplantatie voor AML en ALL Phenytoine Phenytoine
4 x 5 mg/kg/d d-9 t/m d-8 p.o./IV 1 x 5 mg/kg/d d-7 t/m d-1 p.o/IV (spiegelen) 5 mg/kg/d d-7 t/m d-2 p.o./IV MTX SP, 10 mg/m 2 (max 15) d-8 IT Hydrocortisone 15 mg/m2 (max 25) d-8 IT Ara-C 30 mg/m 2 (max 30) d-8 IT Busulfan 4 x 1 mg/kg/d d-7 t/m d-4 p.o. om de 6 uur Cyclofosfamide 60 mg/kg d-3 t/m d-2 in 500 ml Glucose 5 % over 1u Mesna 500 mg/m2 d-3 t/m d-2 in shot 10' voor, 3 u, 7 u en 11 u nà Cyclofosfamide Beenmerg- en/of stamcelinfusie d0 over 10'-15' d. .Autologe transplantatie voor Multipel Myeloom Melphalan 140 mg/m² TBI 8 Gy Stamceltoediening Of: Melphalan 200 mg/m² Stamceltoediening Of: endoxan/TBI
dag -2 in 250 ml NaCl 0.9 % over 15-30' dag -1 dag 0 dag -1 in 250 ml NaCl 0.9 % over 15-30' dag 0
e.Allogene transplantatie voor AL/MDS/M Kahler/CML MTX SP,
10 mg/m 2 (max 15)
d-8 IT (niet voor myeloom) 15 4
Hydrocortisone 5 mg/m2 (max 25) d-8 IT (niet voor myeloom) Ara-C 30 mg/m 2 (max 30) d-8 IT (niet voor myeloom) gefractioneerde TBI 12 Gy d-6 t/m –4 (2 sessies per dag) Cyclofosfamide 60 mg/kg/d d-3 t/md-2 in 500 ml Glucose 5 % over 1 u Mesna 500 mg/m2 d-3 t/m d-2 IV (in shot) op -30', + 3u, +6u, + 10u, + 14u, + 18 beenmergtoediening d0 Voor elke TBIsessie : Zofran -1 u, + 4u, + 8u ; Decadron 8 mg -1u, + 4u, + 8u. f. Allogene transplantatie voor SAA Cyclofosfamide 1u Mesna +6u,
50 mg/kg/d 500 mg/m 2
(TBI 8 Gy (TLI 6 Gy (ATG beenmergtoediening
d-5 t/m d-2 in 500 ml Glucose 5 % over d-5 t/m d-2 IV (in shot) op -30', +3u,-
om de 4u bij hoog risico rejectie, 2 BMT, te bespreken) bij hoog risico rejectie, te bespreken) bij hoog risico rejectie, te bespreken) d0
Voor TBI : Zofran -1 u, + 4u, + 8u ; Decadron 8 mg -1u, + 4u, + 8u g. protocols voor niet-myeloablatieve SCTx. (cfr. BHS-protocol)
C. GRADERING GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE Acute graftversus-host disease Stadium
Huid
1 2 3
huidrash < 25 % rash 25 - 50 % gegeneraliseerde erythrodermie blaarvorming, desquamatie
4
Lever (billirubine) 2 - 3 mg/dl 3.1 - 6 mg/dl 6.1 - 15 mg/dl > 15 mg/dl
Graad
15 5
Darm (ml diarree) 500 – 1000 ml/d (10 - 15 ml/kg/d) 1000 – 1500 ml/d (16 - 20 ml/kg/d) 1500 – 2000 ml/d (21 - 25 ml/kg/d) > 2000 ml/d (> 26 ml/kg/d voor kinderen) Ernstige buikpijn ± ileus
1 2 3 4
cutane GVHD alleen, stadium 2 of méér, positieve huidbiopsie cutane GVHD 1-3 en lever en/of darm stadium 1, positieve huidbiopsie ernstige cutane GVHD 4 met positieve huidbiopsie orgaan GVHD alleen : lever of darm, negatieve huidbiopsie cutane GVHD 2-4, lever en/of darm 2-4, slechts 1 orgaan stadium 3 of 4, positieve huidbiopsie cutane GVHD stadium 3-4, lever en darm GVHD 2-4, 2 of meer systemen stadium 3 of 4, positieve huidbiopsie
Chronische graft-versus-host disease Revised Seattle Classification (Lee et al, 2003) Clinical limited 1. Oral abnormalities consistent with chronic GvHD, a positive skin or lip biopsy and no other manifestations of chronic GvHD. 2. Mild liver test abnormalities (alkaline phosphatase ≤ 2x upper limit of normal, AST or ALT ≤ 3 x upper limit of normal and total bilirubin ≤ 27.3 µmol/l) with positive skin or lip biopsy and no other manifestations of chronic GvHD. 3. Less than six papulosquamous plaques, macular-papular or lichenoid rash involving < 20 % of body surface area (BSA), dyspigmentation involving < 50 % BSA, positive skin biopsy and no other manifestations of chronic GvHD 4. Ocular sicca (Schirmer’s test ≤ 5 mm with no more than minimal ocular symptoms), positive skin or lip biopsy and no other manifestations of chronic GvHD 5. Vaginal or vulvar abnormalities with positive biopsy and no other manifestations of chronic GvHD Clinical extensive 1. Involvement of two or more organs with symptoms or signs of chronic GvHD, with biopsy documentation of chronic GvHD in any organ. 2. Karnofsky or Lansky Clinical Performance scores <60%,≥15% weight loss, and recurrent infections not due to other causes, with biopsy documentation of chronic GvHD in any organ 3. Skin involvement more extensive than defined for clinical limited chronic GvHD, cofirmed by biopsy 4. Scleroderma or morphea 5. Onycholysis or onychodystrophy thought to represent chronic GvHD, with documentation of chronic GvHD in any organ 6. Decreased range of motion in wrist or ankle extension due to fasciitis caused by chronic GvHD 7. Contractures thought to represent chronic GvHD 8. Bronchiolitis obliterans not due to other causes 9. Positive liver biopsy, or abnormal liver function tests not due to other causes with alkaline phosphatase >2x upper limit of normal, AST or ALT >3x upper limit of normal, or total bilirubin >27.3 mmol/l, and documentation of chronic GvHD in any organ 10. Positive upper or lower GI biopsy 11. Fasciitis or serositis thought to represent chronic GvHD and not due to other causes
15 6
D. VENO-OCCLUSIVE DISEASE (VOD) VAN DE LEVER 1. Diagnostische criteria voor VOD
Fred Hutchinson Cancer Center Seattle, modified criteria
John Hopkins Oncology Center Baltimore
Twee van de volgende criteria voor Start voor dag 21 post-transplant van dag 20 post-transplant a)
Hyperbilirubinemie (bili > 2 mg/dl) pijnlijke hepatomegalie ascites of een gewichtstoename > 2% van het basisgewicht
b) c)
a) b)
hyperbilirubinemie (bili > 2 mg/dl) en ten minste 2 van de volgende criteria - hepatomegalie - ascites - gewichtstoename (> 5% van het basisgewicht
2. Indicatie voor VOD-profylaxe
patiënten die hertransplantatie ondergaan (bvb. Allo post auto voorafbestaand leverlijden (o.a.hepatitis) of leverfunctiestoornissen conditionering met busulfan-bevattende schema’s (?) abdominale bestraling in de voorgeschiedenis
3. VOD profylaxe
laag moleculair gewicht heparines: clexane 40 mg sc./dag heparine 100 U/kg/24 uur continu infuus (tegenstrijdige literatuurbevindingen) prostaglandine E1: prostin 500 µg in continu infuus (efficiëntie niet bewezen en toxisch) ursodeoxycholzuur 750 mg per dag po. (efficiëntie niet bewezen en patiënt-onvriendelijk) vermijdt paracetamol/hoge dosis immunoglobulines/N-rijke parenterale voeding.
4. Behandeling van VOD
bijhouden vochtbalans; vochtrestrictie; monitoren nierfunctie en leverfunctie dagelijks; bepalen stollingsparameters en plasminogeen diuretica bij extracellulaire volumebelasting 15 7
potentieel nefro-en hepatotoxische medicatie vermijden/stoppen evacuerende puncties (ascites of pleura) bloeddrukondersteuning koortswering (risicofactor) en adequate infectiebehandeling
recombinant tissue plasminogeen activator (rh-tPA): gedurende 4 dagen 50 mg (0.7 mg/kg/dosis) 1 maal per dag over 30 minuten (mag via perifeer infuus)
low-dose heparine 100-150 U/kg/dag continu infuus (APTT rond 50 houden gedurende 10 dagen) trombocytengetal > 30.000 per ml houden contra-indicaties: reeds bloeding aanwezig, refractair zijn aan plaatjestransfusie of CZS-localisaties (infectieus of maligniteit) of reeds multi-orgaan falen.
defibrotide: startdosis: 10 mg/kg/dag in 4 giften, op te drijven naar max. 60 mg/kg/dag voorlopig nog steeds compassionate use (via JM) alternatieven zonder bewezen efficiëntie: TIPPS Levertransplantatie?
E. ROUTINE FOLLOW-UP BIJ BM/SC TRANSPLANT PATIENTEN (ONAFHANKELIJK VAN ZIEKTE -HEREVALUATIE) Algemene richtlijnen: Geen overmatige UV expositie (zonnebaden) Zelfcontrole op huidtumoren/mammatumoren Advies gericht op risicofactoren hart/vaatziekten, rookstop en overmatig alcoholgebruik (slokdarmCa): éénmalig lipidenprofiel bepalen Hygiënische voeding thuis (ev. diëtiste inschakelen) Advies rond openbaar vervoer, vrijetijdsbesteding, etc. Inschakelen sociale dienst/ psychologe Specifiek:
1.
Tot dag + 90 (1e tot 3e maand) Frequentie
Parameter
Full Allo Tx
Auto Tx
X X
X X
Telkens Cofo + reticulocyten Creat –iono- alk. fosf.- GOT-GPT-BiliLDH-GT-TE en albumine 15 8
Mini Allo
Snelle CMV kweek urine, keel en DNA IN bloed bij positieve donor en/of patiënt Galactomannanbepaling Cyclosporine- of tacrolimusspiegel Bloeddrukmeeting GVHD score
X
Noteren karnofsky score en gewicht haptoglobine, fragmentocyten, stolling immuunglobulines 0.4 g/kg PCR voor toxo bij seropositieve patiënten
X X X X
Chimerismetesten: follow-up van cytogenetische afwijkingen pentamidine aerosol 300 mg (indien geen co-trimoxazole) Bij myelomen: Zometa 4mg.
X X
X X X X
Wekelijks X
Maandelijks X
X X
X
Allo Tx X X
Auto Tx X X
2. Vanaf dag + 90 Frequentie
Parameter
Telkens
Cofo + reticulo’s Creat –iono- alk. fosf.- GOT-GPT-BiliLDH-GT-TE en albumine Galactomannan (zolang als immuunsuppressie) Cyclosporine- of tacrolimusspiegel
X X
Wekelijks Immuunglobulines 0.4 g/kg tot 6 maanden PCR voor toxo bij seropositieve patiënten tot 6 maanden Snelle CMV kweek urine, keel en bloed bij positieve donor en/of patiënt tot 6 maanden
X
Immuunglobulines 0.4 g/kg van 6 tot 12 maanden, eventueel langer bij cGVHD Pentamidine aerosol tot min 1 jaar na TBI Bij myelomen/osteoporose: aredia 90 mg iv.
X
X X
Maandelijks
15 9
X
X
X
X
Mini Allo
Na 3 maanden
Volledige bloedgroepbepaling
X
Chimerisme-testen Follow-up van cytogenetische afwijkingen Immuno-monitoring: T-, B-, en NKcellen IgA, IgM, IgG
X X
X
X
X
X
X
Auto-antistoffen (ANF, antimitochondriale, etc)
X
Indien TBI: vrij T4, TSH Rx longen face en profiel (ev.mammografie)
X X
X X
Hartfunctie en longfunctie (+/- om 5 jaar) Vaccinaties (zie ‘supportieve zorgen) Botdensitometrie (BMC)/aseptische necrose Hormonale status (incl. sexhormonen) Oestrogeensubstitutie via gynecologie Oogarts (catarract na TBI)
X
X
X X
X (x)
X X X
X X
3maandelijks
Na 6 maanden Jaarlijks
Laattijdig
16 0
Persoonlijke Nota’s
16 1
XII HEMATOLOGISCHE ONDERZOEKEN A. PUNCTIES 1. Beenmergpunctie Enkel via afspraak op (E 612) 46660 * Puncties op maandag- dinsdag en donderdagnamiddag * Botbiopsie op donderdagnamiddag (Uitzonderlijk via dagzaal E 616; uitzonderlijk aan bed (af te spreken via extra muros, 18/46791) a. Keuze van punctieplaats bij de volwassene
Sternum : sternum ter hoogte van 2e intercostaalruimte, onder hoek van Louis, mediaan. Deze lokalisatie is absoluut tegenaangewezen na lokale bestraling of sternotomie (hypoplastisch beenmerg); relatief tegenaangewezen bij Ziekte van Kahler of osteoporose, gezien bij deze toestanden de kans op aanprikken van de aorta ascendens is verhoogd. Crista posterior: patiënt in zijligging, onderste been gestrekt, bovenste been zo ver mogelijk in flexie, om zodoende de huid over het os ilium op te spannen. Prikken in protuberantie van de spina iliaca posterior superior. Dit is de voorkeursplaats bij ernstige osteoporose, bij aspiratie van een relatief groot volume aan beenmerg of wanneer gelijktijdig botbiopsie wordt uitgevoerd. Crista anterior: patiënt in rugligging: punctieplaats is iliumvleugel ± 2-5 cm dorsaalwaarts van spina iliaca anterior superior.
b. Techniek Locale ontsmetting met chlorhexidine 0.5% in alcohol 70°. Locale verdoving (max 10 cc xylocaïne 2 %) van huid en nadien periost. Na bereiken van adequate lokale anesthesie (1 à 2 minuten wachten) wordt de huid over de punctieplaats opgespannen (bij sternaalpunctie index en middenvinger van de vrije hand aan weerszijden van sternum in de intercostaalruimten plaatsen) en wordt de punctienaald met een draaiende beweging door de huid gebracht ( tangentieel aan het sternum voor sternumpunctie, loodrecht op de huid bij cristapunctie.
Met de punctienaald (naald, stylet) loodrecht op het bot wordt botcontact opgezocht. Bij sternumpuncties wordt bijkomend de rem steeds aangebracht zodat ongeveer 2-5 mm steektraject in het sternum overblijft. Bij cristapuncties mag de rem worden verwijderd of losgezet. Met een beheerste zachtdraaiende beweging (geen schokken, geen kloppen!) wordt de naald tot in de mergholte ingevoerd. De mergholte is bereikt wanneer de weerstand licht vermindert. Op dat moment voelt men de bottrabekels meestal ook crepiteren. 16 2
Bij bereiken van de mergholte wordt het stylet uit de punctienaald verwijderd. Nadat patiënt verwittigd is dat suctiepijn gaat volgen, wordt in een 20 cc-spuit traag beenmerg geaspireerd. Voor cytologische uitstrijkjes enkele druppels aspiraat in horlogeglas om snel uit te strijken; voor eventuele bijkomende uitstrijkjes 1-2 cc in EDTA-tube, voor immuunfenotypering 1-2 cc op lithiumheparine, voor cytogenetica studies 2 cc in grote heparinetube ("karyotype-tube", Labo Menselijke Erfelijkheid); voor DNA-onderzoek 2 cc in grote EDTA-tube ("DNA-tube", Labo Menselijke Erfelijkheid), voor PCR-onderzoek 5 cc in kleine EDTAtube (Laboratorium Klinische Hematologie), voor beenmergkweken 2-5 cc op speciale voedingsbodems. Voor Ziehlkleuringen worden bijkomende uitstrijkjes droog verstuurd naar het microbiologisch laboratorium. Voor Löwensteinculturen wordt best beenmerg geaspireerd in spuit met minimale hoeveelheid steriel heparine. Zo onmogelijk wordt stolsel van beenmergaspiraat in steriel sputumrecipiënt opgestuurd.
Uitstrijktechniek: met pasteurpipet wordt beenmergaspiraat opgezogen uit horlogeglas en op draagglaasje gebracht naast de matte zone. Na aspiratie met pasteurpipet van bloed rond de mergbrokjes, wordt een strijkglaasje in een hoek van ongeveer 30o in contact met het draagglaasje geplaatst, teruggetrokken over de druppel beenmerg, zodat het beenmerg zich gelijkmatig verspreidt in het raakvlak tussen draagglaasje en strijkglaasje. Vervolgens wordt het beenmerg gelijkmatig in de andere richting over het draagglaasje uitgestreken. Bij voorkeur wordt uitgestreken met een speciaal strijkglas en niet met een draagglas omdat hierbij de randen van het strijkje slecht te interpreteren zijn. Voor een goede interpretatie van een beenmergaspiraat is naast de representativiteit van de punctie ook een goede uitstrijktechniek een strikte vereiste. Gelieve bij problemen hulp in te winnen van een collega of supervisor zodat geen onnodige vertraging optreedt bij diagnostiek of reëvaluaties.
N.B. : dry tap: vaak als gevolg van verkeerde positie van de naald. Naald repositioneren, desnoods herprikken op andere punctieplaats. Indien niet succesvol kan aspiratie met 50 cc-spuit worden geprobeerd (eventueel kan de naald voorzichtig worden uitgespoten op het draagglaasje). Behalve met verkeerde positie is dry tap ook geassocieerd met myelofibrose, massieve beenmerg-invasie door lymfoom, leukemie of niet-hematologische maligniteit, beenmergaplasie na radio- of chemotherapie of door aplastische anemie. Bij betreffend vermoeden moet aanvullend botbiopsie worden uitgevoerd. c. Nazorg Sluitend verbandje, blijft 24 uur ter plaatse. Nabloeding kan optreden, waarvoor zonodig locale druk (manueel, infuuszak, zandzak).
2. Botbiopsie a. Contra-indicatie diffuse intravasculaire stolling. Orale anticoagulatie vormt slechts een relatieve Contra-indicatie; trombopenie is géén contra-indicatie. 16 3
b. Keuze van punctieplaats Crista posterior (cfr. supra) of crista anterior (cfr. supra). c. Premedicatie Tradonal 20 druppels en ½ uur voor het onderzoek d. Techniek Strikte asepsis met steriel veld, steriele handschoenen. Locale verdoving (10-15 cc xylocaïne 2%) eerst van huid en nadien periost. Na bereiken van adequate anesthesie wordt met steekmesje een kleine insnede van de huid (± 5 mm) gemaakt over de welving van de crista iliaca posterior superior. Biopsienaald wordt ingebracht tot botcontact wordt gevoeld. De biopsienaald, obturator en peilsonde worden voor nemen van de biopsie op hun intactheid gecontroleerd. De naald wordt op de spina posterior geplaatst in het transversale vlak dat door de spina iliaca anterior loopt en gericht naar de navel. Aldus bevindt de naald zich ongeveer loodrecht op de ileumvleugel. Met een draaiende beweging wordt de botcortex doorboord. Wanneer de weerstand verdwijnt, wordt de obturator verwijderd en de holle naald met een draaiende beweging verder ingebracht tot op een diepte van ongeveer 3-4 cm. De lengte van de biopsie kan gepeild worden met de peilsonde. Door een draaiende beweging met de bijgeleverde sleufsonde wordt de botcilinder aan de basis afgebroken. De naald met biopsie wordt dan met een draaiende beweging teruggetrokken. De biopsie wordt in B5-potje gebracht, waar vooraf formol is aan toegevoegd. Een adressogram wordt geplakt op B5-potje en op methanolpotje. Uur van biopsiename wordt op het potje genoteerd. Na maximaal 3 uur wordt het biopt in methanol overgebracht. NB. : wanneer vooraf een beenmergaspiraat wordt uitgevoerd, wordt de botbiopsie best op afstand van de aspiratieplaats uitgevoerd om histologische distorties te voorkomen. Eventueel kan beenmerg ook worden geaspireerd via de botbiopsienaald (na verwijderen van de botcylinder). e. Nazorg Steekplaats wordt afgedekt met sluitend verbandje, dat 72 uur ter plaatse blijft. Nabloeding kan optreden, waarvoor zonodig locale druk (manueel, infuuszak, zandzak) of kleine sutuur.
3. Klierpunctie a. Indicatie en lokalisatie Bij vermoeden van lymfoom of leukemie wordt bij de diagnostische investigatie best direct een open klierbiopsie uitgevoerd. Bij investigatie van een eventueel recidief of vermoeden van adenitis kan een klierpunctie volstaan. Axillaire en inguinale klieren worden best vermeden, net zoals halsklieren in de buurt van de a. carotis. b. Techniek 16 4
De te puncteren klier wordt door palpatie opgezocht en met de vrije hand geïmmobiliseerd. De klier wordt aangeprikt met een dikke naald op een grote spuit. Bij terugtrekken wordt de negatieve druk in de spuit behouden. Al naargelang de vraagstelling en de hoeveelheid materiaal worden strijkjes gemaakt voor cytologisch onderzoek, of materiaal opgevangen in steriel recipiënt voor bacteriologisch onderzoek. Indien onvoldoende materiaal bekomen wordt kan de naald worden leeggespoten op de draagglaasjes.
4. Lumbaalpunctie a. Vereiste voorzorgen Oogfundus (ten laatste 24 u voor punctie) ter uitsluiting van intracraniele hypertensie. Bij tekenen van intracraniele overdruk op fundus : CAT-/KST-schedel . Bloedplaatjes moeten hoger zijn dan 50 x 109/L, PT boven 50 %. b. Punctie Patiënt zit voorovergebogen op bedrand met knieën opgetrokken. Bedlegerige patiënten worden in zijligging geprikt met opgetrokken knieën. De punctie wordt uitgevoerd via de interspinale ruimte ter hoogte van de top van de bekkenvleugels (meestal L2). Strikte asepsie is geboden: joodalcohol, steriele handschoenen. Lokale verdoving is optioneel. Met lumbaalpunctienaald licht craniaalwaarts gericht, wordt door de huid tot in de durazak geprikt. Cerebrospinaal vocht laten afdruppelen voor cytologisch, biochemisch, eventueel bijkomend immunologisch, moleculair, bacteriologisch, virologisch of serologisch onderzoek. Bij toediening van intrathecale chemotherapie laat men ongeveer evenveel afdruppelen als zal worden ingespoten en wordt vóór inspuiten chemotherapeuticum en dosis nagezien. NB. Bij het aanprikken van een Ommaya-reservoir met intraventriculaire cathether is voorafgaandelijk oogfundusonderzoek of CAT-schedel niet obligaat. Ook het vereiste bloedplaatjesaantal of PT is iets meer relatief maar wordt indien mogelijk toch best gerespecteerd (risico op intraventriculaire bloeding door neg.druk). c. Nazorg Platte rust gedurende 4 tot 24 uur. Bij hardnekkige post-punctie-hoofdpijn poging met caffeïne 500 mg in 250 cc fysiologisch over 1 u ('s morgens vóór opkomen) eventueel te herhalen (minimum interval 4u). Soms is een “patch” noodzakelijk (injectie autologe RBC).
16 5
B. ISOTOPENSTUDIES
1.
Cr : RBC overleving
51
Duur : 14 dagen ± dagelijkse activiteitsmeting Af te spreken : dienst Prof. Ferrant - Woluwe (tel. : 02/764.17.82)
Kan samen uitgevoerd worden met 59Fe
2.
Principe : RBC-gelabelled met 51Cr worden geïnjecteerd en de overleving wordt bepaald door het verdwijnen van deze geïnjecteerde RBC uit de circulatie. T50 en MRCLS worden gemeten. Doel : meestal gebruikt om idee te krijgen van de mate van hemolyse en de relatieve rol van de verschillende plaatsen van RBC destructie. Tegelijk kan door middel van oppervlaktemetingen een rode bloedcel miltpool worden gemeten (nl. < 10 %). Indicaties voor splenectomie wegens excessieve pooling vanaf 20 %. 59
Fe : Fe-utilizatie
Duur : 14 dagen, ± dagelijkse metingen Aan te vragen dienst Prof. Ferrant - Woluwe (tel. : 02/764.25.96)
Uitvoering samen met 51Cr mogelijk
Principe : 59Fe gebonden aan transferrine, wordt I.V. ingespoten. Meten van 59Fe - clearance (PIT) ; opname van 59Fe in beenmerg of plaatsen van extramedullaire hematopoïese, gevolgd door daling van 59Fe over 10-14 dagen door incorporatie in nieuw gevormde RBC; bepalen van plaats van RBC destructie. Doel : analyse van hoeveelheid, effectiviteit en localisatie van erythropoïese. Enkele voorbeelden : ineffectieve erythropoïese : normale of licht versnelde PIT met normale stijging van beenmergradioactiviteit ; er verschijnt weinig radioactiviteit in de circulatie ; deze wordt wel opgestapeld in het RES (milt/lever) ; aplastische anemie : trage PIT met weinig of geen opname in het merg, wel snelle accumulatie in lever zonder re-entry van de radioactiviteit in de release in de circulatie, waarna belangrijke activiteit in lever en milt met daling van activiteit in circulatie (destructie) .
N.B: kwantitatieve scans moeilijk uit te voeren gezien de langere halfwaardetijd en hoge energie van de stralen bij 59Fe, wat toediening van grotere hoeveelheden onmogelijk maakt.
3.
52
Fe: 16 6
Duur : 1 dag ('s morgens inspuiten, 's namiddags af te lezen). Enkel 's woensdags, langere wachttijden gezien dit isotoop weinig beschikbaar is (produktie met cyclotron). Niet samen met 59Fe uit te voeren. Door de kortere halfwaardetijd, is het mogelijk grotere hoeveelheden toe te dienen, wat kwantitatieve oppervlakte scanning mogelijk maakt. Doel : opname (kwantitatief !) van Fe in een orgaan wordt gemeten. Zo wordt er een kwantitatief idee gevormd van de eventuele extramedullaire hematopoïese (vnl. in milt).
4. Plasmavolume en RBC-volume
Plasmavolume : 125I-albumine wordt ingespoten I.V. Bloedname na 10, 20, 30 min. RBC volume : 99Tc-gemerkte autologe RBC worden I.V. ingespoten. Bloedname na 60, 90 en 120 min. Indicatie : differentiële diagnose van polycytemie.
N.B. : Steeds lengte, gewicht, veneus hematocriet meedelen Af te spreken : isotopenafdeling K.U.L , tel: 43701
5. Bloedplaatjesoverlevingstest
Duur : ± 1 week met dagelijkse metingen. Af te spreken Prof. Ferrant Woluwe (tel. : 02/764.17.82).
Principe : autologe bloedplaatjes worden gemerkt met 51Cr of 111In en vervolgens I.V. toegediend. Opname van radioactiviteit in lever en milt wordt gevolgd gedurende de uren en dagen volgend op injectie. Verdwijnen van radioactiviteit uit bloedbaan wordt gevolgd d.m.v. bloednames.
N.B. : bloedplaatjesaantal moet meer dan 20 x 109/L zijn.
6.Onco PET al dan niet in combinatie met CT Staging en bepaling van ziekterespons bij agressieve lymfomen & Hodgkins’s lymfoma, via FDG (Fluorodeoxy glycose) Cave: spiertekening - glycemie Eventueel premedicatie met Valium
16 7
Persoonlijke Nota’s
16 8
XIII. HEMATOLOGISCH LABORATORIUM LABORATORIUMGENEESKUNDE (LAG) Centraal Dienstengebouw, Niv. 7, A. BASISANALYSEN
Tel. 47000
Permanent geopend Analyse
Afname
Referentiewaarden (*)
Hemoglobine (♀) Hematocriet (♀)
EDTA
14-18 g/dL (♂) 12-16 g/dL
EDTA
0,40-0,54
Telling RBC 5,6x1012/L (♀) MCV ** MCH ** MCHC ** RDW **
EDTA
Telling WBC
EDTA
Telling PLT MPV ** Reticulocyten
EDTA
Leukocytaire formule EDTA Neutrofiele granulocyten
4,5-6,0x1012/L (♂) 3,976 - 96 fL 27 - 32 pg 30 - 35 g/dL 11,5 - 14,5 %
EDTA
4 - 10 x 109/L 150 - 450 x 109/L 9.0 –13.0 fL 0,5 - 2 % 25 - 100 x 109/L
Staafkernige :
0-5%
0 - 0,5 x 109/L
Segmentkernige :
30 - 70 %
2,5 - 7,5 x 109/L
Eosinofiele granulocyten : 109/L
0-6%
0,04 - 0,44 x
Basofiele granulocyten :
0-1%
0 - 0,1 x 109/L
Lymfocyten :
20 - 50 %
1,5 - 3,5 x 109/L
Monocyten :
2 - 10 %
0,2 - 0,8 x 109/L
Sedimentatiesnelheid Screening sikkelcelhemoglobine Opzoeken foetale cellen CSV tellen van leukocyten + differentiatie
(♂) 0,37-0,47
EDTA EDTA
1-10 mm/h negatief
EDTA EDTA
negatief
16 9
* Geldig voor de analysetechnieken in gebruik op Laboratoriumgeneeskunde / Hematologie U.Z. Leuven. ** Niet aanvraagbaar
B. MORFOLOGISCH ONDERZOEK Maandag tot vrijdag, 08.30 - 18.00 uur : tel. 47000 Zaterdag, 09.00 - 12.00 uur : tel. 47035 Cytologisch onderzoek perifeer bloed (*). Onderzoek beenmergpunctaat (sternum of crista) (MGG + Fe-kleuring) (*). Cytochemisch onderzoek perifeer bloed, beenmerg, klier- en tumorpunctaat (*). Cytologisch onderzoek vochten (CSV, pericardvocht, ascitesvocht) (*). Analyse leukocytenconcentraat (buffycoat) (*). (i.v.m. neutropenie, Sézarycellen, ...)
* Vereist adequate klinische inlichtingen
C. IMMUUNFENOTYPERING Maandag tot vrijdag, 08.30 - 17.00 uur : tel. 47000
1. Immunologische typering op : Perifeer bloed. Beenmerg. Vochten (ascites, pleuravocht, lumbaal vocht).
2. Afname
Perifeer bloed : 4 ml bloed (EDTA) Beenmergonderzoek : 4 ml bloed (EDTA) én 5 ml beenmerg (heparine). Dagelijks (maandag tot vrijdag) strikt vóór 10 u.
D. BIOCHEMIE Maandag tot vrijdag, 08.30 - 17.00 uur : tel. 47000 Analyse (*)
Afname
Referentiewaarden
Osmotische fragiliteit RBC gedefibrineerd grafisch (Ma, Di, Wo, Do na afspraak) of heparine Autohemolyse RBC gedefibrineerd zonder glucose : (Ma, Di, Wo na afspraak) 0,5-5 %
17 0
met glucose : 0,03-0,4 % gedefibrineerd < 10 %
Mechanische fragiliteit RBC (Ma, Di, Wo, Do na afspraak) Foetale cellen in moederbloed Hemoglobine electroforese
EDTA EDTA
kwantitatieve analyse HbA2 kwantitatieve analyse HbS HbF kwantitatieve analyse Hittedenaturatie Hb ° Isopropanoldenaturatie Hb ° Heinz-lichaampjes
EDTA EDTA EDTA EDTA
2,3-difosfoglyceraat
EDTA
Hb (♂) (2,3-DPG) (dringend) Hb (♀) Differentiatie HbS/HbD
neg.
2,55 - 3,75 % afwezig <2% neg. neg. neg. 10,6 - 15,2 µM/g 11,0 - 16,2 µM/g EDTA
Doseren ALA urine mg/24 h Doseren PBG urine mg/24 h Porfyrines urine kwalitatief
urine 24 h
1,3 - 7,0
urine 24 h
0 - 2,0
urine 24 h
neg.
Doseren coproporfyrines urine µg/24 h Doseren uroporfyrines urine µg/24 h Volledige differentiatie porfyrines urine * Fluorescentie RBC Doseren vrije erytrocytaire µg/L porfyrines RBC (FEP) Doseren zink protoporfyrines µg/L RBC (ZnPP) Doseren coproporfyrines RBC Doseren protoporfyrines RBC µg/L Porfyrines faeces kwalitatief Doseren porfyrines Proto, Copro, Uro
urine 24 h
0 - 160
urine 24 h
5 - 30
Uro-I-synthetase 1 -1 RBC.s
Fluorescentie plasma
urine 24 h EDTA heparine
neg. 200 - 550
heparine
125 - 400
heparine heparine
5 - 20 µg/L 150 - 1000
faeces staal faeces faeces 48 h
neg.
heparine 6,8-14,3 nM.L(URO-I-S) (37 C) heparine neg.
17 1
Hexokinase RBC 0,64 - 0,9 U/g Hb Pyruvaatkinase RBC U/g Hb G-6-PD RBC - 7,9 U/g Hb Glutathion reductase RBC U/g Hb Glutathion peroxidase RBC U/g Hb Methemoglobine reductase RBC U/g Hb Gereduceerd glutathion g/L RBC Stabiliteit gereduceerd glutathion 20 % ATP (dringend) 3,29 µmol/g Hb Hemosiderine opsporen
ACD ACD
3,8 - 12,0 ACD
4,1
ACD
1,6 - 6,4
ACD
9,3 - 21,6
ACD
15,3 - 23,0
ACD
0,6 - 0,9
ACD
% daling < EDTA 1,97 -
urinestaal
neg.
Geldig voor de analysetechnieken in gebruik op het Laboratorium Hematologie U.Z. Leuven. * Na afspraak
E. TOELICHTING DIFFERENTIËLE LEUKOCYTAIRE FORMULE 1. Methodiek Behoudens specifieke aanvraag voor rechtstreekse microscopische differentiatie van de witte bloedcellen, wordt de leukocytaire formule automatisch bepaald samen met de celtellingen ("complet"). Voor microscopisch of automatisch bepaalde leukocytaire formules worden dezelfde referentiewaarden gehanteerd; staafkernige en segmentkernige neutrofielen worden door de automatische toestellen samengevoegd. De automatische analysen gebeuren op een gecombineerd systeem Sysmex HST 403-XE, bestaande uit 2 identieke toestellen XE-2100 (celtellingen, WBCdifferentiatie, reticulocytenanalyse) en 2 SP100 (bloeduitstrijkjes en kleuringen). Betrouwbare automatische differentiaties zijn pas mogelijk minstens 15 minuten na de bloedname en tot 24 uur nadien. Een eventuele latere analyse wordt microscopisch uitgevoerd De automatische differentiatie in lymfocyten, monocyten, neutrofielen, eosinofielen en basofielen is hoofdzakelijk gebaseerd op een combinatie van
17 2
lichtverstrooiings- en fluorescentiemetingen na reactie van intracellulair RNA en DNA met een fluorochroom. De resultaten worden afgeleid uit metingen op 5000 tot 10000 cellen (leukocytose-afhankelijk) en zijn hierdoor quasi onafhankelijk van statistische meetfouten. Bij normale bloedstalen is er volledige overstemming tussen de automatischen de microscopisch bepaalde leukocytaire formule. Bij pathologische bloedstalen, vooral bij bloedstalen van hemato-oncologische en pediatrische patiënten, is automatische identificatie van de cellen soms problematisch, wegens overlapping van de classificatiecriteria voor normale bloedcellen met de meetgegevens voor de afwijkende cellen. In dit geval worden waarschuwingen ("flags") door de toestellen gegenereerd. Deze waarschuwingen vormen een essentiëel gegeven bij de interpretatie : zij duiden op aanwezigheid van afwijkende cellen en geven een indicatie van de aard van de afwijking (blasten, immature granulocyten, atypische lymfocyten, etc.) ; zij hebben tot gevolg dat de resultaten van de automatische formule onderdrukt worden en vervangen door deze van een microscopisch onderzoek.
2. Criteria voor vervanging automatische formule door microscopische a.
Elke morfologieflag voor leukocyten of trombocyten geeft automatisch aanleiding tot uitvoeren van microscopische differentiatie. b. Elk van onderstaande numerieke gegevens, ongeacht of al dan niet een morfologieflag door het toestel werd gegenereerd, leidt eveneens tot een microscopische differentiatie: Lymfocyten > 70 % of < 5% Neutrofielen > 95 % of < 5 % Monocyten > 20 % Eosinofielen > 20% Basofielen >3%
WBC-telling
< 2 x 109/L
PLT-telling eenheden).
< 25 x 109/L (behalve voor hematologie-
F. TOELICHTING RETICULOCYTENTELLING De reticulocytentelling en maturatie-index (IRF) wordt, indien aangevraagd, gelijktijdig uitgevoerd met de celtellingen en differentiatie op het automatisch toestel Sysmex XE-2100. De analyse is gebaseerd op reactie van het RNA in de reticulocyten met een fluorochroom gevolgd door gecombineerde lichtverstrooiingsmetingen en fluorescentiemetingen. De resultaten van de tellingen worden uitgedrukt in % van het aantal erytrocyten, of bij voorkeur, in absolute aantallen (109/L). Uitdrukken in aantallen is belangrijk bij de interpretatie in geval van uitgesproken anemie of erytrocytose.
17 3
Naargelang de mate van uitrijping van de reticulocyten bevatten ze veel (bij jonge reticulocyten) tot zeer weinig RNA. Op grond van hun RNA-inhoud (fluorescentiemetingen) worden de reticulocyten ingedeeld in drie uitrijpingsklassen. De maturatie-index (IRF, immuture reticulocyte fraction) is de verhouding van de twee minst uitgerijpte klassen over het totaal van de reticulocyten, en wordt uitgedrukt in percent. Ze vormt een onrechtstreekse indicatie voor de erytropoiese-activiteit in het beenmerg.
G. CYTOGENETISCHE EN MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK Maandag tot vrijdag, 09.00 u - 17.00 u: pieper 18/47907 Algemene punten Het verstrekken van klinische informatie, die zo precies mogelijk is, is essentieel voor oriëntatie en interpreteren van het moleculair en cytogenetisch onderzoek. Gelieve dringende of byzondere aanvragen (ihv bijzonder voor cytostatica) telefonisch te bespreken met het laboratorium, zodat een prioritaire behandeling gestart kan worden.
17 4
17 5
1. PCR (polymerase chain reaction)
17 6
a. b.
Afname perifeer bloed : 5 ml bloed (EDTA) beenmergonderzoek: 2 ml beenmerg (heparine of EDTA) Types fusiegenen op te sporen met PCR BCR-ABL fusiegen (translocatie t(9;22)) diagnostisch bij nieuwe ALL en CML patiënten, follow up bij patiënten na therapie of beenmergtransplantatie in het kader van opsporen van minimale residuele ziekte. Kwantitiatieve PCR’s op CML-patiënten onder Glivec of posttransplantatie gebeuren énkel wanneer er een complete cytogenetische remissie is bereikt. Klinische inlichtingen zijn noodzakelijk. De uitvoerfrequentie van de kwantitatieve bepalingen: 1 maal per maand. Uitzonderingen kunnen gemaakt worden na telefonisch overleg. PML-RARa fusiegen (translocatie t(15;17)) vertoont een associatie met AML M3. AML1-ETO fusiegen (translocatie t(8;21)) vertoont een associatie met een AML-M2. Fenotypische aberranties die hiermee vaak geassocieerd zijn: expressie van CD19 en CD56. CBFB-MYH11 fusiegen (inversie inv(16), translocatie (16;16)) vertoont een associatie met AML M4. Fenotypische aberranties die hiermee vaak geassocieerd zijn: expressie van CD2. MLL-AF4 fusiegen (translocatie t(4;11)) in 50-70% van de infant B-ALL, in + 5% van de pediatrische en volwassen B-ALL (voornamelijk geassocieerd met pro-B-ALL). Deze translocatie wordt in <1% van de AML patiënten teruggevonden. TEL-AML1 fusiegen (translocatie t(12;21)) in + 25% van de pediatrische B-ALL en 2% van de volwassen B-ALL (voornamelijk common-B-ALL en pre-B-ALL, zeldzaam in pro-BALL). E2A-PBX1 fusiegen (translocatie t(1;19)) in + 6% van de pediatrische B-ALL en + 3% van de volwassen B-ALL (voornamelijk geassocieerd met pre-B-ALL). SIL-TAL fusiegen (intra-chromosomale microdeletie op 1p32) in + 10-25% van de pediatrische T-ALL en + 10 % van de volwassen T-ALL.
2. FISH (fluorescente in situ hybridisatie) 2.1.
Afname : perifeer bloed : 6 ml bloed (EDTA) 17 7
beenmergonderzoek: 2 ml beenmerg (heparine of EDTA). Beenmerg- of perifeer bloed uitstrijkpreparaten Detectie van het X en het Y chromosoom is nuttig bij het opvolgen van allogene sex-mismatched beenmergtransplantatie, en kan nuttig zijn bij het onderscheiden van een regeneratief versus een recidiverend beenmerg.
H. CLONALITEITSONDERZOEK 1. Humara assay
2-4cc beenmerg op EDTA 10 cc bloed op EDTA contact opnemen met M. Delforge (18/46888)
2. FISH onderzoek op bloed/beenmerguitstrijkjes
I.
2 extra uitstrijkjes van bloed en/of beenmerg contact opnemen met G. Verhoef (18/46886)
LABO EXPERIMENTELE HEMATOLOGIE (8° VERDIEPING, tel 46029)
Granulocytaire functie (uitsluitend na afspraak) Analyse
Referentiewaarden * 12,63 ± 3,29 10-3U/2.106 PMN
Myeloperoxidase-inhoud
Superoxide-generatie 31,66 ± 5,78 nmol red. cyt. C/5.106 PMN/15 min Chemiluminescentie 8,02 ± 1,60 (stim.index, SAZ) Fagocytose (Staph. aureus) 82,56 ± 3,57 % Killing (Staph. aureus) 69,14 ± 4,73 % Killing/Fagocytose index 0,84 ± 0,04 % Chemotaxis : random migratie 330 ± 80 mm FMLP (Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) 1499 ± 300 mm ZAS (Zymosan activated serum) 1250 ± 300 mm Fagocytose (E.coli) > 85 % 630-1200 (gemid.fluorescentie) Burst activiteit (E.coli) > 80 % 80-300 (gemid.fluorescentie) * Geldig voor de analysetechnieken in gebruik op het Laboratorium Hematologie U.Z. Leuven.
J. CD34 – Bepaling 17 8
in het kader van autologe stamcelcollecties staal voor collectie (3 ml bloed op EDTA) staal collectiezak in het kader van allogene stamceltransplantatie resultaten zijn beschikbaar via 48435 of 43163
17 9
XIV.
TABEL BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAKTE
Hoogte in cm
Oppervlakte in m²
18 0
Gewicht in kg
persoonlijke nota’s
18 1
18 2
