Marina Danckaerts UPC-KULeuven

Marina Danckaerts UPC-KULeuven

ADHD: stand van zaken in onderzoek Publicaties "ADHD, ADD, AD/HD of hyperkinetic disorder“ in Pubmed 30000 27038

25000 20000 15000 10000 5000 0

10160 93

60-69

1530

70-79

4634 80-89

90-99

00-09

Trends in België Psychofarmaca bij ADHD: Defined Daily Doses / jaar

Bron: APB = Algemene Pharmaceutische Bond: via IMS-Health en Ifstat

Diagnostische criteria DSM-IV (1994) DSM-V (2013)

Inattention symptoms

9

Gecombineerd Onaandachtig / hyperactief-impulsief type

6/9

Hyperactive -impulsive

9

+4

impulsive

Overwegend Onaandachtige type

Overwegend onaandachtig Restrictief onaandachtig < 3 HI criteria

6/9 Overwegend Hyperactiefimpulsieve type

Restrictief onaandachtige type ?  Tot op heden: weinig verschil te vinden in  Neuropsychologische  Neurofysiologische Bevindingen tussen gecombineerde / onaandachtige subtype

 “Sluggisch-cognitive” type Lijkt heel anders

Diagnostische criteria DSM-V  Symptomen:  

  





4 extra impulsiviteitscriteria Nieuw subtype: restrictieve onaandachtige type Beginleeftijd: vòòr 12 jaar (i.p.v. 7 jaar) Adolescenten: 4/9 symptomen Volwassenen: 4/9 symptomen Informatie: van ouders en leerkrachten Impact: “duidelijke bewijs van weerslag op kwaliteit van sociaal, schools, werkfunctioneren” Exclusie: ASS is geen exclusiecriterium meer

Diagnostische biomarkers 2013: Jasper, 6 jaar wordt ervan verdacht ADHD te hebben. Hij wordt de scanner ingeschoven, terwijl hij verwoed op de knopjes van het videospelletje tokkelt. Mama kijkt met de technieker toe van achter een glazen scherm. Na afloop geeft de kinderpsychiater uitleg bij de kleurrijke driedimensionele beelden: Jaspers hersenen zijn 3,4% kleiner dan gemiddeld voor zijn leeftijd. In combinatie met de PET-scan van vanmorgen, bevestigt dit de diagnose. Het resultaat van de genetische test toont dat medicament X meest kans op slagen zal hebben bij de behandeling. Jasper vraagt of hij mag verder spelen op het videospel… Naar Bush 2008

Diagnostische biomarkers ?  Genen  Hersenstructuur  Hersenfunctie  Fysiologie: QEEG  fMRI  Receptorsystemen  Neuropsychologie  Executieve functies (o.a. werkgeheugen,…)  Hersenbeloningssystemen  ….heel veel kandidaten, maar…..

Genetica: Knack, Het laatste Nieuws, 30 september 2010 ADHD MOGELIJK GENETISCH BEPAALD Britse wetenschappers beweren het bewijs te hebben gevonden dat ADHD genetisch bepaald is en dat ouders dus niet de schuld mogen krijgen ...

 ADHD: 75% genetisch  Consistente associaties met

verschillende genen:  DRD4, DRD5, DAT1, …  Elk met klein effect !

 Genetische overlap met autisme

en gedragsstoornissen  Genetische effecten mogelijks indirect Stergiakouli & Thapar 2010

Gen-omgevingsinteracties  Omgeving = pre, peri + postnataal  16 studies DRD4 x roken ZS HA DRD4 x geboorteseizoen AAN- DAT x psychosociale omgeving DACHT Serotoninetransporter x psychosociale omgeving  Gen-omgevingscorrelaties:  Passief: ouders met ADHD  Evokatief: wat kind met ADHD uitlokt bij anderen  Actief: sensation seeking Nigg ea 2010

Hersenstruktuur

Hersenstruktuur ADHD is geassocieerd met  Dunnere hersenschors

(= neuronenlaag)  

Algemeen: Δ=0,09 mm Vooral t.h.v. mediale prefrontale schors & gyrus cingularis

 Vertraagde ontwikkeling

van de schors 

Piekdikte gemiddeld 3 jaar later

http://www.youtube.com/w atch?v=-VRFZpJuWF4

Castellanos & Proal 2010, Shaw ea 2006, Shaw ea 2007)

Hersenstruktuur ADHD is geassocieerd met  Dunnere hersenschors

(= neuronenlaag)  

Algemeen: Δ=0,09 mm Vooral t.h.v. mediale prefrontale schors & gyrus cingularis

 Vertraagde ontwikkeling

van de schors  

Piekdikte gemiddeld 3 jaar later Overeenkomst met prognose

Castellanos & Proal 2010, Shaw ea 2006, Shaw ea 2007)

Hersenfunctie

Hersenfunctie: QEEG  Hogere θ/β ratio  Meta-analyse (N=9)  ES =3  Sensitiviteit: 86-94%  Specificiteit: 94-98%  MAAR:  Cut-offs retrospectief bepaald; i.e. geen standaardisatie  Vergelijking normale controles

Quid: DD: MR, stemmingsst., OCD, Σ, leerstoornis, middelen, enz. Snyder & Hall 2006

Hersenfunctie: fMRI  Cognitieve activatie taak

tijdens magnetische scan  Voldoende krachtig om

groepsverschillen te tonen  Voorlopig geen betrouwbare activatie in 1 persoon

Bush 2008

Receptorsystemen 1999: 70% verhoogde DAT in striatum (Douhgerty ea 1999) 2007: Minder DAT in striatum (Volkow ea 2007) 2010: Afhankelijk van DAT-gen variatie (9 of 10-repeat allel): al of niet relatie tussen gevoeligheid aan beloningen en oplichten van striatum

http://www.youtube.com/watch ?v=90cj4NX87Yk&playnext=1&lis t=PLFF903D75F2A3D657&index =29

Genen

Executieve functies

Hersenfuncties

Aberrant bekrachtigingsys teem

Inhibitie

Gedrag

Tijdsperceptie

ADHD

Toestands regulatie

B i o l o g i s c h e

M a a t s c h a p p e l ij k e

O m g e v i n g

naar Taylor192005

Neuropsychologische tests

Diagnostische biomarkers ?  Nodig ?  ZZ: DD neurologische afwijking  Gedragsdiagnose = OK (cfr. alle psychopathology)  Zal nooit klinische beslissing kunnen vervangen, gezien dimensionaliteit van ADHD  Onwenselijk?  Cave extra kosten / extra risico’s  Cave menselijke arbitrage vervangen door machinale  Nuttig ?  Subtyperingen  Meer gerichte behandeling  Stigma reductie

Wat is er anders bij ADHD ?  Genetica  Hersenontwikkeling,hersenvolume

 Hersenfunctie bij inhibitie, reactietijden, motivatie…  Neurotransmissie  Remmingsvaardigheden  Uitstel tolereren, geduld hebben  Tijdsperceptie,…  En nieuwe inzichten ?

Hersenen bij “rust”

In rust (“default”) blijken netwerken in de hersenen in georganiseerde connectiviteit Maar: bij ADHD: in sommige regio’s meer en in andere minder georganiseerde connectiviteit Fair ea 2010

Taakgebonden versus rustactiviteit  “default” network (purper)

blijkt een bijna perfecte antipool te zijn van het taakgebonden netwerk (rood)

 Bij ADHD:

onvoldoende deactivatie van default tijdens een taak Suggestie dat -Atomoxetine vooral activeert (signaalvergroting) -Methylphenidaat vooral de deactivatie opheft (ruisvermindering) Swanson 2010, Gamo ea 2010

Vroegdiagnostiek en -interventie  Hersenontwikkeling 0-5j: neurogenese + synaptogenese 5-13j: organisatie + verfijning 13-18j: synaptic pruning  Stimulatie via  Fysieke training  Cognitieve training  Vroegdetectie en omgevingstraining ?  Vb. Tool of Mind via kleuterschool ?  Vroegidentificatie +/- educationele interventie versus

controle:  Vroegidentificatie negatief effect op ADHD outcome Halperin & Healy 2010, Bussing 2010

Gebruik methylfenidaat in België Jongens: 2% Meisjes: 0,5%

Vlaanderen: 1,9 % W-Vlaanderen: 3,1% Wallonië: 0,5% Luxemburg: 0,4%

Richtlijnen

Korte termijn effecten MTA Studie Symptoom “Normalisatie”

Normalisation rate (%)

80 70

68

56

60 50 40

34 25

30 20 10 0

Nietspecialistische aanpak

Swanson et al 2001

Gedrags behandeling

Medicatie

Medicatie + Gedrags behandeling

START behandeling Europese Richtlijnen

Engelse Richtlijnen

Amerikaanse Richtlijnen

Mild / Matige ADHD

Keuze: Psychosociale Medicatie Psychosociale of Medicatie

Ernstige ADHD

Medicatie en Medicatie en Medicatie Psychosociale Psychosociale

Europese: altijd deel van een breed plan met psychologische, gedrags- en schoolinterventies 30

Behandeling ADHD  Medicatie  Gedragstherapie  Via Ouders  Via School  Individual therapy  Neurofeedback  Sociale vaardigheids training  Cognitive training  Zelfinstructie  Supplementen (Ώ3,..)  Dieet

Bewijs

Lange termijn effecten behandeling

-Op ADHD symtomen ? -Op leerachterstand, agressieontwikkeling, druggebruik, etc… ? -Op de hersenontwikkeling ?

Lange termijn effecten op ADHD ? MTA studie

Lange termijneffecten op prognose ? Case-control studies

10 jaar FU, 70% gemidd. 6j stimulantia >< 30% niet  Minder depressies  Minder gedragsstoornissen  Minder angststoornissen  Minder overzitten …….  Minder leerachterstand …….  Minder middelenmisbruik Biederman ea 2009, Powers ea 2008, Wilens ea 2008

Effecten op de hersenen ?  Studies bij dieren:  4-weken amfetamines bij apen: 30-50% reduction in dopamine in hersenkernen  reductie in DAT & vesiculaire transporter Vraag: risico voor Parkinsonisme op latere leeftijd ? 

 Studies bij mensen  

Daling D2-receptors (7-10%) in hersenkernen na 1 jaar behandeling Angst voor inductie van psychose bij nietrisico jongeren  FDA postmarketing: 1/2500 casussen  FDA pooled data 49 RCT: 11/ 743 person years Berman ea 2009, Mosholder ea 2009 Wang 2010

Effecten op de hersenen ? PROSPECTIVE: ADHD adolescents studied from 12-16y : Stimulant treated (24) Off-treatment (19) Normal controls (294)

More rapid cortical thinning in stimulant naïve versus stimulant treated and normal development

Shaw ea 2009

36

Effecten op de hersenen ? Plizka ea 2006

Total White Matter, N=128 - Age Matched 400

d=.68 vs. controls

380

360

d=.34 vs. Controls

340

320

n=24

n=50

n=54

300

Unmedicated

Medicated

Controls

Total Gray Matter, N=128 750 740

p=0.01, d=.47

d=.47 vs. controls

730 720 710 700 690

n=24

n=50

n=54

680

Unmedicated

Medicated

Controls

Konrad ea 2007

37

Effecten op hersenen Besluit:  Geen bewijs dat de hersenontwikkeling negatief beïnvloed wordt  Effecten op hersenontwikkleing kunnen  Onrechtstreeks via neuroplasticiteit t.g.v. meer correct

gebruik van functies en banen  Rechtstreeks via neurotrofische effecten van de medicatie

Nevenwerkingen medicatie

 Hart-bloedvaten:  Gemiddeld: + 1-2 slagen/min, + 1-4 mmHg BD, geen QTverlenging, maar cave: uitzonderingen !  meldingen van “plots overlijden” bij enkele jongeren onder behandeling < prevalentie in normale populatie

Nevenwerkingen  Opvolging:  Screening: BD, hartritme 

ECG enkel op indicatie

 Anamnese:   

congenitale hartafwijkingen familiaal hartritmestoornissen of plotse dood < 45j abnormaal kortademig of syncope bij inspanning

 Monitoring: BD, hartritme 

Risico:  Sytolisch > 95th pc + diastolisch > 95th pc  Pols langdurig > 120/’

Nieuwe werkzame behandelingen ?  Geen bewijs dat Omega-3 vetzuren

“ADHD” behandelen  Subgroep van minder ernstige “ADD” kan mogelijks baat hebben

Aben & Danckaerts 2010

Nieuwe geneesmiddelen ?  Methylfenidaat 

Huidpatch (Daytrana): (Patrick ea 2009): niet in EU

 Amfetamine  Lisdexamphetamine (Vyvanse): (Wigal ea 2009) 



prodrug: conjugatie lysine-amfetamine : EU: 3 studies lopend

 SPD465 (dexamphetamine LA): (Spencer ea 2007)  Long acting (tot 16u) voor volwassenen  Nog geen registratie

 Alfa-adrenergic:  Guanfacine ER (Intuniv) (Sallee ea 2009, Faraone ea 2009) 

Studie wordt opgestart 42

Nieuwe niet-farmacologische behandelingen  Cognitieve trainingen

 Neurofeedbacktraining  Specifieke oudertrainingen  Interventies op school

Valkuilen: ADHD en comorbiditeit

Antisociale gedragsstoornis

Middelenafhankelijkheid Biederman ea 2006

Valkuilen: ADHD en comorbiditeit

Depressie

Specifieke ontwikkelingsstoornissen Biederman ea 2006, Biederman ea 2008

ADHD en delinquentie Prison studies (USA, Sweden, Norway, Canada, Germany) • Tot 67% ADHD op kinderleeftijd • Tot 30% symptomen als volwassene UK

• 43% in UK in jeugdgevangenis • 14% in gevangenis volwassenen • ADHD betere voorspeller van kritische incidenten in de instelling dan ASPS

België

 40% in gemeenschapsinstellingen Young ea 2007, Vermeiren ea 200?

Besluiten  ADHD blijft (voorlopig) een

gedragsdiagnose  Neurobiologische en genetische kennis vooral belangrijk voor ontwikkeling nieuwe behandelopties  Subgroep ADHD + gedragsstoornis verdient meer aandacht