Fókuszban a COPD és a cardiovascularis betegségek kapcsolata

2016. AUGUSZTUS | ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Fókuszban a COPD és a cardiovascularis betegségek kapcsolata dr. Alexy György1, dr. Horváth Alpár2, dr. Alexy Tamás3 1Bel-Tüdő

Med Bt, Pécs Hungary Kft, Budapest 3Emory University, School of Medicine Division of Cardiology, Atlanta 2Chiesi

A COPD alapja a tüdőben zajló krónikus gyulladásos folyamat, melynek szisztémás manifesztációi is gyakoriak. A kor előrehaladtával gyakran társul más megbetegedésekkel, melyek jelenléte, halmozódása nehezíti a hatékony és biztonságos kezelést. Megoszlanak a vélemények a tekintetben, hogy ezen megbetegedések társbetegségek-e, vagy az esetek egy részében szoros összefüggés nélküli multimorbiditásról van e szó? A legtöbb társbetegség kiváltó tényezője, majd meghatározó jellemzője az enyhe intenzitású szisztémás gyulladás. Az elmúlt évtizedben számos vizsgálat igazolta a COPD és a cardiovascularis megbetegedések közötti szoros kapcsolatot. Nem invazív eljárásokkal szoros kapcsolat mutatható ki az érfal rugalmasság-vesztése, az endothelialis diszfunkció és a tüdő károsodása között. Intenzív vizsgálat tárgyát képezi a coronaria CT, és a coronarografia szerepe a cardiovascularis betegségek korai diagnosztizálásában és a COPD korai felismerésében. A cardiovascularis megbetegedések megjelenése kérdéseket vet fel ezen betegek hatékony és biztonságos kezelése terén. Megerősíti a személyre szabott farmakoterápia jelentőségét, melyet a beteg komorbiditásainak, illetve multimorbid jellegének megfelelően kell alkalmazni. Összefoglaló közleményünkben szeretnénk áttekintést nyújtani a leggyakoribb cardiovascularis megbetegedések és a COPD feltételezett kapcsolatáról, az aktuális kutatási irányokról, illetve a farmakoterápia kapcsán felmerülő kérdésekről. Kulcsszavak: COPD, cardiovascularis betegségek, komorbiditás, multimorbiditás Relation of COPD and cardiovascular diseases in the focus The primary cause of COPD is a chronic inflammatory process in the lung but extrapulmonary manifestations are also frequent. Comorbid conditions become common with increasing age and comorbidities and their accumulation can render otherwise effective and safe therapies challenging. Opinions are divided on the question as to whether some of these diseases represent extrapulmonary COPD-associated morbidities or they are unrelated conditions. The primary cause and a common characteristic feature of these comorbidities is the underlying, systemic inflammation of mild intensity. Several studies over the past decade have repeatedly demonstrated the strong association between COPD and cardiovascular diseases. With non-invasive techniques a strong association between arterial stiffness, endothelial dysfunction and pulmonary injury can be revealed. An area of ongoing interest is to define an association between early COPD diagnosis, coronary CT results and diagnostic coronary angiography. The development of coronary artery disease in the population with COPD can render the efficient and safe management of these patients more challenging. It underlines the critical importance of individually tailored pharmacotherapy to be administered according to the comorbidities and multimorbidity of the patients. In this review manuscript we will provide an overview of the most up-to-date information available concerning the association between COPD and the most common cardiovascular disorders, will review ongoing research areas and will discuss questions related to the pharmacotherapy of these patients. Key-words: COPD, cardiovascular diseases, comorbidity, multimorbidity

MEDICINA THORACALIS | 69. ÉVF. 4. |

215

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY | 2016. AUGUSZTUS

RÖVIDÍTÉSEK: ACOS: Aix: COPD: CRP: CT: CXCR2 antagonist: EudraCT: GM-CSF: HR: ICS: IKKβ (NF-κB kinase): IL: JAK: LABA: LAMA: LTRA: p38 MAPK: PDE4: PI3K-γ and δ: PWV: ROCK: ROS:

(asthma-copd overlap syndrome), asztma–krónikus obstruktív tüdőbetegség együttállása (augmentation index), augmentációs index (chronic obstructive pulmonary disease), krónikus obstruktív tüdőbetegség (C-reactive protein), C reaktív fehérje (computed tomography), számítógépes rétegfelvétel (CXC-chemokine receptor-2 antagonist), CXC chemokine receptor antagonista (European Clinical Trials Database), európai klinikai vizsgálati adatbázis (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (hazard ratio), kockázati arány (inhaled corticosteroids), inhalációs kortikoszteroid (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit ß), nukleáris kappa-B: ß alegység kináze inhibitor (interleukin), interleukin (Janus kinase), Janus kináze transzkripciós aktivátor (long acting beta2-agonists), hosszú hatású béta2-receptor agonista (long-acting muscarinic antagonists), hosszú hatású muszkarin antagonista (leukotriene receptor antagonists), leukotrién receptor antagonista (p38 mitogen-activated protein kinase), P38 mitogen aktivált protein kináze (phosphodiesterase-4 inhibitors), foszfodiészteráz-4 inhibitor (phosphoinositide 3-kinase γ and δ), phosphoinositide 3-kinase γ és δ (Pulse Wave Velocity), pulzushullám terjedési sebesség (Rho-associated protein kinase), Ras homolog gén család serine/threonine kinase fehérje (reactive oxygen species or oxygen radicals), oxigén-tartalmú szabadgyökök

A COPD és a komorbiditás, illetve multimorbiditás fogalma A COPD kórfejlődésének az alapja a tüdőben zajló gyulladásos folyamat, mely a tüdőszövetet destruálja (1). A folyamatban részt vevő sejtek és mediátoraik a betegség stabil, illetve exacerbálódó időszakában változó mennyiségben és összetételben vannak jelen. Tekintettel a kislégúti és alveoláris régió erőteljes érintettségére a gyulladásos folyamatban, ez utóbbi kisvérkörrel való kapcsolata miatt okkal valószínűsíthető az, hogy a gyulladás nem lokalizálódik kizárólag a tüdőre („spill over” elmélet) (2). Az itt aktiválódó sejtek, illetve azok mediátorainak egy része a szisztémás keringésbe kerül, ezáltal eljut minden szervbe, szövetbe, ahol az adott szervre jellemző gyulladásos károsodást válthat ki. Napjainkban még nem teljesen tisztázott, hogy a COPD-hez gyakran társuló betegségek ennek

216 |

MEDICINA THORACALIS | 69. ÉVF. 4.

következményei (pulmonalis eredetű gyulladásos „overspill”), vagy a tüdőbetegség is az általános szisztémás gyulladásos szindróma része (3). Az viszont nem kérdéses, hogy a COPD-s betegek jelentős része a kor előrehaladtával egyre több krónikus betegségben szenved, melyek közül gyakoriságukat tekintve kiemelkednek a cardiovascularis megbetegedések. Nagy COPD-s betegpopulációt vizsgálva (183 681 beteg) megállapították, hogy legalább minden harmadik (34,8%) beteg cardialisan érintett (4). A gyakori együttes előfordulás és közös gyulladásos alap miatt, a cardialis mellett további megbetegedés esetében is felmerül az ok-okozati öszszefüggés kérdése. Mielőtt ebben állást foglalnánk, tekintsük át, hogy véleményünk szerint mi is a különbség a társbetegség (komorbiditás) és a multimorbiditás kifejezés között?


Komorbiditás

Rizikótényezƅk

Multimorbiditás

kor Kardiovaszkuláris betegségek

Metabolikus betegségek

COPD

Kardiovaszkuláris betegségek

dohányzás fizikai inaktivitás

COPD

Metabolikus betegségek

szisztémás gyulladás Vázizomrendszer megbetegedései elhízás

1. ábra

Vázizomrendszer megbetegedései g g

Komorbiditás és multimorbiditás elméleti modellje COPD-ben.

Társbetegség esetén a rizikótényezők mellett az alacsony intenzitású gyulladás, mint közös patofiziológiai alap, közvetlen hatással van ezek kialakulására. A COPD manifesztálódása, súlyosbodása kiváltja ezek megjelenését, gyorsítva, súlyosbítva lefolyásukat. Multimorbiditás esetén is a közös alap a gyulladás, közösek vagy hasonlóak a rizikótényezők, viszont a betegségek egymástól függetlenül alakulnak ki. Kialakulásukat követően ugyan hatással lehetnek egymásra, de ez a hatás nem olyan kifejezett és szoros, mint ahogyan a komorbiditások esetében feltételezzük azt, azonban egyértelműen befolyásolják a prognózist, a hospitalizációt és az életminőséget. Kissé leegyszerűsítve: komorbiditás esetén van ok-okozati összefüggés a COPD és a kialakuló társbetegségek között, míg multimorbiditás esetében ez nem bizonyítható. A fentiek sematikus ábrázolását illusztrálja az 1. ábra. Ezen elmélet igazolására Remoortel és munkacsoportja 180 beteg bevonásával pilot vizsgálatot végzett. Többváltozós logisztikus regressziós elemzést alkalmazva még ezen az alacsony betegszámon is sikerült igazolni az elmélet létjogosultságát. A legmeghatározóbb etiológiai tényezőnek az előrehaladott életkort, a dohányzást, és a fizikai inaktivitást találták (5). Összefoglaló közlemények sora tárgyalja a komorbiditás és multimorbiditás különböző koncep-

cióit, javasolva ezen témakör mélyebb vizsgálatát randomizált kontrollált vizsgálatok segítségével is. A szerzők döntő többsége egyetért abban, hogy a dohányzás és a mozgásszegény életmód jelentősen hozzájárul a betegségek kialakulásához, de nem egységesek a vélemények az alkalmazandó kezelés tekintetében, különösen az idős populáció esetében (6, 7). A GOLD 2016 is részletesen foglalkozik a komorbiditások kérdéskörével. Leírja, hogy a COPD gyakran társul más betegségekkel, melyek befolyásolják a kórlefolyást és a prognózist. A komorbiditásokkal rendelkező COPD-s betegek bizonyítottan gyakrabban kerülnek kórházba, várható életkilátásuk is jelentősen rosszabb a társbetegségekben nem szenvedő betegekénél. Ellátásuk interdiszciplináris megközelítést igényel. Úgy a COPD-t, mind a társbetegségeket optimálisan kezelni kell (1). Chacko és mtsai közleményükben rámutatnak a már korai életkorban jelentkező kockázati tényezőkre és az ebben az irányban folytatott kutatások jelentőségére (8). Véleményük szerint korai diagnosztizálással és kezeléssel hatékonyabb terápiás hatást lehetne elérni a napjainkban rendelkezésre álló készítményekkel is. Rendkívül fontos a háttérben zajló mechanizmusok még pontosabb megismerése, a társbetegségek és multimorbiditás elkülönítése és a gyulladásos folyamatok minél korábbi stádiumban való kezelése.


217


SSejtaktiváció jt kti á ió a tüdƅben, tüdƅb makrofág, neutrofil, epithelialis sejtek

Inhalábilis irritáns részecskék cigarettafüst, légszennyezƅk

Celluláris oxidánsok

Antioxidáns mechanizmusok kimerülése

Oxidatív stressz a tüdƅben COPD

2. ábra

„spill over”

Az oxidatív stressz és a „spill over” feltételezett kapcsolata a COPD patomechanizmusában (24).

COPD multimorbiditás hálózat analízise A napjainkban egyre gyakrabban használt „hálózati orvoslás” kifejezést Barabási írta le először (9). Lényege, hogy rendszer szemlélettel kell közelíteni a betegségekhez, hiszen a legtöbb esetben nem egy szerv, hanem a szervezet egésze érintett. A hálózati orvoslás modellje lehetővé teszi, hogy a különböző fenotípusok molekuláris hátterét, a társbetegségek olykor magas számát és a közöttük lévő kapcsolatokat komplexitásukban vizsgáljuk (10). A COPD és a kísérő betegségei közötti patogenetikai mechanizmusok csak részben ismertek. Közös gyulladásos alapot (vascularis kapcsolt hálózatot) feltételezve a tüdő a fő külső érzékelő rendszer és forrása a „figyelmeztető jelek” leadásának, az endothelium pedig a belső érzékelő és potenciális célszövet (11). Természetesen az érzékelő rendszer sem marad érintetlen a figyelmeztető jelek (citokinek, kemokinek, egyéb jelközvetítő molekulák) leadása során. Divo és mtsai kohorsz vizsgálatukban 1969 COPD-s és 316 nem COPD-s beteg hálózat alapú elemzését végezték el. A két csoport között szignifikáns különbséget találtak a társbetegségek prevalenciája tekintetében, kiemelkedően a perifériás arteriális, a ritmuszavar és a coronaria megbetegedések esetében (12). Chen és mtsai igen nagy számú, 18 176 tanul-

218 |

Oxidatív stressz a szisztémában Komorbiditások


mány metaanalízisét végezték el 29 adatbázisból a társbetegségek pontos feltérképezése érdekében. Nem meglepő módon ez esetben is a cardiovascularis betegség előfordulása szignifikánsan magasabb volt (p<0,0001), ezen belül dominált az angina pectoris, ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség és a ritmuszavar (13). Smith és mtsai irodalmi adatok feldolgozásával a szívelégtelenség prevalenciáját 5–24%, ISZB-t 16–53%, hipertóniát 32–55%-nak tüntetik fel (14). A cardiovascularis betegségek társulása esetén a gyulladásos faktorok további emelkedése jelentősen rontja a betegség prognózisát, növeli a kórházi felvételek számát. COPD-s betegek esetében a fokozódó szisztémás gyulladásos reakciók (gyakori exacerbációk) hozzájárulnak a cardiovascularis mortalitás növekedéséhez (15), míg a társbetegségek megfelelő kezelése a mortalitás csökkenését eredményezheti (16). Az okok ugyan nem definiálhatóak pontosan, de a COPD multimorbiditás hálózatanalízise egyértelműen bizonyította, hogy a COPD-hez leggyakrabban cardiovascularis betegségek (atherosclerosis, myocardialis infarctus, angina pectoris, hipertónia, szívelégtelenség, stroke), továbbá diabetes mellitus, vázizom diszfunkció, osteoporosis és egyéb pulmonalis kórképek (pl. tüdőrák) kapcsolódnak (13, 17, 18).


Gyulladás, mint közös etiológiai alap Ugyan megoszlanak a vélemények arról, hogy a tüdőben és a szisztémában zajló gyulladásos folyamatok milyen mértékű hatással vannak egymásra, de az nem kérdés, hogy bárhol is zajlik a gyulladás a szervezetben, annak generalizált hatásai vannak. Az érrendszer, mint közvetítő és egyben célszerv különösen érintett. A folyamatosan jelen lévő alacsony intenzitású gyulladás exacerbációk alkalmával jelentős mértékben fokozódik, ami bizonyítottan perifériás vascularis és endothelialis sérüléseket és diszfunkciókat eredményez (19, 20). A folyamatban kiemelkedő szerepe van a gyulladásos citokineknek, kemokineknek (pl. TNF-alfa, IL6), melyek a májon és a csonton keresztül aktiválják az akut fázis proteineket, így okozva vascularis károsodást. A COPD indukálta vascularis diszfunkció további lehetséges mechanizmusa az oxigén szabadgyökök (ROS) túltermelése, mely révén lokális krónikus gyulladás alakul ki, ami hozzájárul a vascularis diszfunkció kialakulásához (21). Az oxidatív stressz a COPD patofiziológiájának egyik meghatározó eleme. A további dohányzás, szennyezett levegő belégzése, akut és krónikus infekció hatására az alveoláris makrofágok és epithelialis sejtek újabb proinflammatorikus mediátorokat (TNF alfa, IL-1b, IL-6, IL-8, GM-CSF) szabadítanak fel, melyek hatására gyorsulnak a vascularis események, a plakk destabilizáció, növekszik az endothel diszfunkció (22). Az inhalábilis irritáns részecskék (légszennyező anyagok, cigarettafüst), az oxidatív stressz és a „spill over” feltételezett kapcsolatát a COPD patomechanizmusában a 2. ábra mutatja be. A szisztémás gyulladás markerei (CRP, IL-8), aktivált monociták, fehérvérsejt szám, fibrinogén szintemelkedése növeli a komorbiditási rizikót (23).

A COPD és az artériás stiffness összefüggése Az erek rugalmasságvesztése meglepően fiatal korban elkezdődhet. A koleszterinben gazdag subendothelialis lerakódások már 20 éves kor alatt ész-

lelhetők az erek belhártyáján. A progresszió viszont az esetek többségében hosszú ideig tünetmentesen zajlik (25). Az artériás stiffnes (az artériás érfali merevség) eredetileg a nagy artériák rugalmatlanná válását jelentette, mára azonban komplex, az egész érrendszer tulajdonságait leíró terminológia lett, amely magába foglalja a kis- és nagy artériák biokémiai, strukturális és mechanikai elváltozásait, nyomásviszonyait. A 2007-es európai hipertónia-ajánlás a klasszikus rizikófaktorok keresésén és kezelésén túl, de azokkal összhangban, a szubklinikai atherosclerosis kimutatható jeleinek vizsgálatát is ajánlja. Ma már egyértelműen bizonyított tény, hogy az artériák rugalmatlanná válása (artériás stiffness) igen fontos és független előrejelzője a cardiovascularis betegségeknek. Vizsgálatára a számos lehetséges módszer közül az augmentációs index (Aix) és a pulzushullám terjedési sebesség (PWV) mérése terjedt el a legjobban. Szintén gyakran alkalmazott és diagnosztikus értékű a karotisz ultrahang (falvastagság mérés) vizsgálat is. Gyakorlati jelentősége abban áll, hogy karotisz ultrahang vizsgálattal minden 1 mm-t meghaladó képlet könnyen kimutatható. COPD-ben az esetek jelentős részében már korai fázisban összefüggés mutatható ki az alapbetegség és az erek, hangsúlyosan a coronaria, valamint perifériás erek betegsége között. Kontrollált klinikai vizsgálatok gyulladásos alapú szabadgyökök közvetítette érrendszeri zavarra utalnak (26). A COPD és a korai gyulladásos érkárosodás öszszefüggését bizonyítja, hogy az egészséges egyéneket COPD-s betegekkel összehasonlítva az artériás stiffnesst a COPD-s betegeknél két nagy esetszámú vizsgálatban is szignifikánsan magasabbnak találták (27,28). Hasonlóképpen a PWV-t szignifikánsan magasabbnak találták különböző súlyosságú légúti obstrukcióban szenvedő páciensek esetében, a kontrollcsoportként obstruktív és cardiovascularis betegségtől mentes dohányzó vagy volt dohányos csoporthoz viszonyítva (29). Más vizsgálatokban arra keresték a választ, hogy van-e összefüggés a betegség progressziója és az érfal rugalmasság vesztése között. Szignifi-


219


káns kapcsolatot észleltek a pulzushullám terjedési sebesség csökkenése (PWV) és a funkcióromlás (GOLD II, III, IV stádium) között (30, 31, 32). Az ARCADE 2 éves megfigyeléses vizsgálatban a PWV változás a progresszív (gyors funkcióvesztő) csoportban 1,7 egységgel (1,5–2,0) jelentősen, míg a nem progresszor csoportnál 0,7 egységgel (0,5–0,9) kevésbé emelkedett, de a változás minkét csoportban szignifikáns volt (33). Az exacerbáció, mint jelentős gyulladásos jelátvivő és sejtkiáramlást generáló tényező, önmagában, már rövidtávon az aorta pulzushullám sebességének szignifikáns emelkedését eredményezte (34). A karotisz UH vizsgálatok hasonló eredményekkel zárultak (35, 36). A fenti különböző típusú vizsgálatokba bevont betegek száma néhány tíztől ezres nagyságrendig változott.

COPD és a coronaria érintettség Liang és mtsai (37) egy 354 beteg adatainak elemzését magába foglaló vizsgálatban keresték az öszszefüggést a COPD és a coronaria érintettség között. A szakorvos által megerősített COPD-s betegek esetében multidetektoros komputertomográfiás vizsgálatot végeztek a coronaria szűkület, illetve annak mértékének igazolására. A luminalis szűkület 50% feletti értékét tartották klinikailag jelentősnek, aminek eredményeként szignifikánsan (p<0,001) gyakrabban találtak coronaria szűkületet ezen betegeknél, mint a nem COPD-s csoportban, 11,8% vs 3,7%. 3 438 myocardialis infarctuson átesett beteg (ebből 415 COPD-s) 5 éves túlélését vizsgálva azt tapasztalták, hogy a COPD-s csoportban szignifikánsan magasabb a halálozás (p<0,001) (38). Szélesebb körű adatbázis elemzések hasonló eredményre jutva megerősítették a COPD cardiovascularis morbiditást és mortalitást fokozó hatását, közös kockázati tényezőnek a dohányzást, az idős kort, a genetikai hátteret és az alacsony aktivitású szisztémás gyulladást valószínűsítve (39). Úgy az artériás stiffnes változását, mint a coronaria érintettséget részletező legújabb irodalmi

220 |


eredmények alátámasztják a COPD és a cardiovascularis megbetegedések szoros összefüggését, feltételezve a közös gyulladásos alapot.

Társbetegségek és a kórházi ápolás, prognózis Az ECLIPSE-vizsgálat szerint a társbetegségek jelenléte számottevően emeli a COPD-s betegek mortalitási rizikóját: a szívelégtelenség 1,9-szeresére, az ischaemiás szívbetegség 1,5-szörösére, míg a diabetes 1,7-szeresére növeli azt. A társbetegségek halmozódásával (pl. diabétesz és szívelégtelenség) halálozási kockázatbecslési módszertől függetlenül tovább emelkedik a mortalitási rizikó. Érdekes módon a COPD súlyossági besorolása nem korrelált a társbetegségek gyakoriságával és számával (40). Széleskörű irodalmi adatok feldolgozása alapján a COPD-s beteg mortalitás rizikó faktorát (HR) jelentősen emeli mint társbetegség a szívelégtelenség: 1,3–1,9; ISZB: 1,27–1,5; pitvarfibrilláció-flutter: 1,56 (14). Fisher és mtsai (41) a Worcester vizsgálat keretében 9 748 akut szívelégtelenség miatt kórházba kerülő beteg 5 éves túlélését vizsgálta. A betegek 35,9%-ának kórelőzményében szerepelt COPD. A kórházi ápolást követő 30 napon belül a bármely okból bekövetkező halálozás tekintetében a két csoport között nem észleltek különbséget. Egy éves követéssel viszont 10%-os, 5 évessel pedig 40%-os kockázat növekedést tapasztaltak a COPD csoportban. A társbetegségek jelenléte jelentősen módosíthatja az akut exacerbáció miatt kórházi ellátásra szoruló betegek benntartózkodási idejét. 590 COPD akut exacerbáció miatt kórházba került betegnél vizsgálták az átlagos benntartózkodási időt (length of stay – LOS). A tisztán COPD-s betegek esetében ez 6 nap volt. Amennyiben az alapbetegséghez társbetegség is társult, az érték több mint 11 napra emelkedett (42). Hasonló betegcsoport 1 éves követése alapján más szerzők megállapították, hogy 3 társbetegség esetén szignifikáns különbség mutatkozik a túlélés tekintetében COPD-sek esetében a társbetegségtől mentes csoporthoz képest


(p<0,001). Mindemellett a mortalitási arány a tünetes GOLD B és D csoportban magasabbnak mutatkozott (43). A gyakran exacerbáló fenotípusnál gyakrabban jelentkezik cardiovascularis társbetegség, endothelialis diszfunkció (44, 45). 25 857 beteg adatait vizsgálva (The Improvement Network Database) kétéves periódusban 524 beteg esetében jelentkezett myocardialis infarctus az exacerbációt követően 1–5 napon belül. Az exacerbáció gyakoriságának növekedésével a myocardialis infarktus százalékos előfordulásának szignifikáns emelkedését találták (p<0,013) (46). A fentiek mellett számos további vizsgálat bizonyítja, hogy a társbetegségek jelentősen növelik a kórházi ápolási időszakot, rontják a beteg jövőbeli kilátásait, növelik a halálozás kockázatát.

Farmakoterápia a társbetegségek tükrében A COPD kezelésében központi szerepet játszanak a hosszú hatású inhalációs hörgőtágítók (LABA, LAMA), illetve a napjainkban leghatékonyabb gyulladáscsökkentőnek ítélt inhalációs kortikoszteroidok (ICS). Mivel a hörgőtágító gyógyszerek elsősorban tünetcsökkentő hatással rendelkeznek, így alkalmazásuk a betegség valamennyi súlyossági csoportjában javasolt. Hatásukra javul a légzésfunkció, a fizikai terhelhetőség és az életminőség. A COPD kezelésében napjainkban egyre több egy eszközben alkalmazható kettős hörgtágító (LAMA+LABA) érhető el. Ha monoterápiával a tünetek nem uralhatók megfelelő mértékben, LABA és LAMA kombinációs kezelést javasolt tartós, rendszeres használatra. Amennyiben a „maximális” hörgőtágítás mellett exacerbációkat észlelünk, vagy kórházi ellátás válik szükségessé, mindenképpen megfontolandó az ICS társítása ICS+LABA fix kombináció formájában. Hasonlóképpen indokolt az ICS bevezetése a terápiába, amennyiben asztmatikus komponenst érzékelünk (ACOS). Az ICS+LABA fix kombináció alkalmazása az exacerbációk számának csökkenésével jár és véd a funkcióvesztés ellen. A betegség heterogenitása miatt valószínűsíthető, hogy az eltérő

patomechanizmusok más-más terápiás megoldást igényelnek. A személyre szabott kezelés nemcsak a COPD, hanem a társbetegségek tekintetében is kiemelt fontossággal bír, ezért mindvégig az integrált ellátást kell szem előtt tartanunk. A COPD-re és a társbetegségek farmakoterápiájára vonatkozó közös irányelv nincs. A társbetegségekkel rendelkező stabil COPD-s beteg fenntartó terápiával történő hosszú távú kezelése a hatékonyság mellett biztonságossági kérdéseket is felvet. Mivel társbetegségként leggyakrabban a cardiovascularis megbetegedések fordulnak elő, ezért a cardialis biztonságosságot ezen betegcsoportnál minden esetben figyelembe kell venni. Régóta ismert tény, hogy az ICS-nek alapvetően cardioprotektív hatása van, míg a hosszú hatású β2-agonisták (LABA), illetve hosszú hatású muszkarin-antagonisták (LAMA) monoterápiában vagy szabad/fix kombinációban hatásmechanizmusuk miatt bizonyos fokú kockázatot jelentenek (47, 48). Ezen kockázat mértékének a megítélése az úgynevezett „klinikai vizsgálati paradoxizmusok” miatt komoly nehézségekbe ütközik. Mit is jelent ez? Egyrészről a COPD szisztémás megbetegedésként van meghatározva, mely gyakran társul társbetegségekkel, melyeknek jelentős hatása van a betegség prognózisára, a betegek mortalitására; másrészről azon COPD-s betegeket, akik cardiovascularis vagy más társbetegségekkel rendelkeznek gyakran kizárják a randomizált kontrollált vizsgálatokból (RCT). Ez alapján levonhatjuk azt a következtetést, hogy a „való életben” LABA vagy LAMA vagy e kettő fix vagy szabad kombinációban (LABA+LAMA) akkor használható biztonsággal, amikor a beteg a megfelelő adherenciával, megfelelő dózist alkalmaz és nincs nem kontrollált cardiovascularis megbetegedése. A klinikai gyakorlatban tapasztalt mellékhatások jelentése (melyre jogszabály kötelezi az egészségügyi szakembereket és amit újabban akár maga a beteg is megtehet) nagy mértékben segíti a gyártókat abban, hogy idővel részletesen feltérképezzék készítményeik mellékhatás profilját a pár száz esetleg pár ezres nagyságrendű klinikai vizsgálati mintán túlmutató széles betegpopuláción.


221


1.táblázat COPD kezelési elve a komorbiditások figyelembevételével (19, 49).

Komorbiditás

Szívelégtelenség

Ischaemiás szívbetegség

Prevalencia COPD-s populációban

Mechanizmus

Kezelési elv

Mortalitás (HR)

5–24%

– cardioszelektív ß-blokkoló alkalmazása javasolt közös rizikótényezők – minden szívelégtelenségben alkalmazható kezelés folytatása javasolt (pl. dohányzás), szisztémás – a lehető legkevesebb ß-agonista gyulladás, dinamikus alkalmazása, amely mellett megfelelő hyperinﬂáció COPD-kontroll érhető el – a LABA-k szelektivitásbeli különbségének klinikai jelentőségét nem sikerült igazolni

1,37

16–53%

– O2-ellátás javítása, coronariatrombózis szisztémás proﬁlaxis TCT aggregáció gátlókkal gyulladás, vascularis endothelialis – késői diagnózis veszélye az átfedő tünetek diszfunkció miatt

1,4–2,4

szisztémás gyulladás, inzulin rezisztencia

1,5-1,7

Metabolikus szindróma • diabétesz

10–25%

• hipertenzió

32–55%

• dyslipidaemia

36–52%

• obezitás

23%

A folyamatban lévő klinikai vizsgálatok alapján (EudraCT) a COPD kutatásfókuszában a hármas (LABA+ICS+LAMA) kombinációk mellett az „új típusú” gyulladáscsökkentő molekulák állnak. A monociták, neutrofilek célzott „semlegesítésére” a CXCR2 antagonista tűnik ígéretes megoldásnak. Széles spektrumú gyulladáscsökkentőként a PDE4-inhibitorok, p38 MAPK, JAK, NF-κB kinase és PI3 kinase-γ;-δ kerülhet alkalmazásra. A betegek egy kis részénél kialakuló szteroid-rezisztenciát theophylline, nortriptyline, makrolid vagy a szelektív PI3K-δ inhibitor tudja visszafordítani (50). További új csoportok lehetnek a Rho-kinase-gátlók (ROCK) (51), illetve a simaizom miosin-gátlók (52).

Összefoglalás A COPD patomechanizmusának jobb megismerése, a társbetegségek és multimorbid állapotok pontosabb feltérképezése, korai felderítése, az optimális

222 |

– minimálisan hatékony orális és inhalációs kortikoszteroid használat (kis dózisú ICS+LABA kombinációk)


személyre szabott kezelés megtalálása az elkövetkező évtized nagy kihívása lesz. Körvonalazódni látszik, hogy a COPD-ben zajló krónikus gyulladás patológiai és patofiziológiai folyamataiban a kislégutaknak és az alveoláris régiónak kiemelt jelentősége van, továbbá, hogy a szisztémás gyulladás az összekötő kapocs a COPD és társbetegségei között. A gyakran előforduló cardialis társbetegségek oka szintén a krónikus szisztémás gyulladás. Az endothelialis diszfunkció részben közvetlenül a dohányfüst eredménye, részben a későbbiekben felszabaduló, de akár elsődlegesen tüdő eredetű gyulladásos mediátorok is okozhatják. A korai diagnózist a perifériás erek állapotának megítélése nagyban elősegítheti, amely történhet az artériás stiffness meghatározással, a carotis falvastagság mérésével, coronaria CT és MR segítségével is. A betegek állapotát, illetve a betegség prognózisát a kísérő betegségek nagymértékben befolyásolják.


A kezelésben törekedni kell úgy a COPD, mint alapbetegség, mind a társbetegségek optimális kezelésére. Jelenlegi ismereteink szerint enyhe, középsúlyos stádiumban központi szerepet játszanak a hörgőtágítók, de a gyakran exacerbálódó betegek mellett a cardiovascularis folyamatok lassításában az ICS szerepe már korai stádiumban is reményt keltő lehet.

IRODALOMJEGYZÉK 1. GOLD COPD 2016 http://www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-resources.html access date 2016.03.28 2. Barnes PJ.: (2010) Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Effects beyond the Lungs. PLoS Med 7(3): e1000220. 3. Barnes PJ.: Systemic manifestations and comorbidities of COPD Eur Respir J 2009; 33(5): 1165-1185 4. Mannino DM, et al.: Economic Burden of COPD in the Presence of Comorbidities Chest 2015; 148(1): 138-150 5. Van Remoortel H, et al.: Risk Factors and Comorbidities in the Pre-Clinical Stages of Chronic Obstructive Pulmonary Disease American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014; 189: 30-38 6. Burgel PR, et al.: Multimorbidity in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Stop Smoking! Go Exercise? Am J Resp Crit Care Med 2014; 189: 7-8 7. Clini E, et al.: Symptomatic, frail, elderly patients: the urgent need for comprehensive assessment and management Eur Respir J 2014; 44: 1397–1400 8. Chacko A, et al.: Early-life risk factors for chronic nonrespiratory diseases Eur Respir J 2015; 45(1): 244-259 9. Barabási AL, et al.: Network medicine – From Obesity to the “Diseasome” NEJM 2007; 357: 404-407 10. Grosdidier S, et al.: Network medicine analysis of COPD multimorbidities Respiratory Research 2014; 15: 111 11. Agusti A, et al.: Lungs, bone marrow and adipose tissue. A network approach to the pathobiology of chronic pulmonary obstructive disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 1396–1406 12. Divo MJ, et al.: COPD comorbidities network. Eur Respir J 2015; 46: 640–650 13. Chen W, et al.: Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis Lancet Respiratory Med 2015; 3: 631-639 14. Smith MR, et al.: Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 871–888 15. Arslan S, et al.: Systemic Inflammation and Comorbidities in Stable and Exacerbation Periods of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Acta Medica Mediterranea, 2015, 31: 243 16. Cazzola M, et al.: Cardiovascular disease in patients with COPD Lancet Resp Med 2015; 3: 593-595

17. Dal Negro RW, et al.: Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage Multidiscip Respir Med. 2015; 10(1): 24 18. Vanfleteren LE.: Does COPD stand for “Comorbidity with Pulmonary Disease”? Eur Respir J 2015; 45(1): 14-17 19. Laratta CR., Van Eden S.: Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Cardiovascular Links BioMed Research International 2014; DOI: 10.1155/2014/528789 20. Choudhury G, et al.: Comorbidities and Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Clin Chest Med 2014; 35: 101–130 21. Guzik TJ, et al.: “Radical” Link Between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease? Hypertension. 2014; 63: 444-446 22. Van Eden SF, Sin DD.: Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Chronic Systemic Inflammatory Disease Respiration 2008; 75: 224–238 23. Thomsen M, et al.: Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 982-988 24. Bernardo I, Bozinovski S, Vlahos R.: Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of COPD and its comorbidities. Pharmacol Ther. 2015;155: 60-79. 25. Rafieian-Kopaei M, et al.: Atherosclerosis: Process, Indicators, Risk Factors and New Hopes. Int J Prev Med 2014; 5: 927-46. 26. Ives SJ, et al.: Vascular Dysfunction and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The Role of Redox Balance Hypertension 2014; 63: 1-9 27. Mills NL, et al.: Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk Thorax 2008; 63: 306–311. 28. Albaratti AM, et al.: Rapid progression of central arterial stiffness in COPD: preliminary 2 year follow-up data from the ARCADE study JASH 2014; 8: Suppl.e4-e5 29. Sabit R, et al.: Arterial stiffness and Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259-1265 30. Bhatt SP, et al.: Determinants of Arterial Stiffness in COPD BMC Pulm Med 2014; 14: doi:10.1186/1471-2466-14-1 31. Cinarka H, et al.: Arterial stiffness measured by carotid femoral pulse wave velocity is associated with disease severity in chronic obstructive pulmonary disease Respir Care 2014; 59(2): 274-280 32. Qvist L, et al.: Central arterial stiffness is increased among subjects with severe and very severe COPD: report from a population-based cohort study European Clinical Respiratory Journal 2015; 2: 27023 33. Gale NS, et al.: Progression of Central Arterial Stiffness In COPD After 2 Years Of Observation Thorax 2014; 69: A214-A215 34. Patel ARC, et al.: Changes in arterial stiffness during COPD exacerbations ERJ 2011; 38: suppl. 55 p 4546 35. Lahousse L, et al.: Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Lipid Core Carotid Artery Plaques in the Elderly Am J Crit Care Med 2013; 187: 58-64 36. Chindhi S, et al: Subclinical atherosclerotic vascular disease in chronic obstructive pulmonary disease: Prospectiv hospital-based case controll study Lung India 2015; 32: 137-141


223


37. Liang Bin-miao et al.: Association of chronic obstructive pulmonary disease with coronary artery disease Chin Med J 2013; 126(17): 3205-3208 38. Bursi F, et al.: Chronic Obstructive Pulmonary Disease after Myocardial Infarction in the Community Am Heart J. 2010; 160(1): 95–101 39. Roversi P, et al.: Coronary artery disease concomitant with chronic obstructive pulmonary disease European Journal of Clinical Investigation European Journal of Clinical Investigation 2014; 44: 93-102 40. Miller J, et al.: Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort Respir Med 2013; 107(9): 1376-1384 41. Fisher KA, et al.: Impact of COPD on the Mortality and Treatment of Patients Hospitalized With Acute Decompensated Heart Failure: The Worcester Heart Failure Study Chest. 2015; 147(3): 637-645 42. Wang Y, et al.: Factors associated with a prolonged length of stay after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) International Journal of COPD 2014;9: 9 43. Papaioannou AI, et al: Cardiovascular comorbidities in hospitalized COPD patients: a determinant of future risk? Eur Respir J 2015 DOI: 10.1183/09031936.00237014 44. Somfay A.: Állapotrosszabbodás COPD-ben – az akut exacerbáció felismerése Med Thor 2015; 68: 345-349

224 |


45. Dugac AV, et al.: Endothelial dysfunction and systemic inflammation in different COPD phenotypes ARJ 2014; 44: suppl. 58 46. Donaldson GC, et al.: Increased Risk of Myocardial Infarction and Stroke Following Exacerbation of COPD Chest 2010; 137(5): 1091-1097 47. Lahousse L, et al.: Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease The Lancet Respiratory Medicine 2016; 4(2), 149-164 48. Yernault JC.: Inhaled corticosteroids in COPD: the EUROSCOP study in perspective. Eur Respir J. 1992; 5(10): 1169-1170 49. Miranda Caroline Smith, Jeremy P Wrobel.: Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 871-888. 50. Barnes PJ.: Development of New Drugs for COPD. Curr Med Chem 2013; 20(12): 1531-1540. 51. Amano M, Nakayama M, Kaibuchi K., Rho-kinase/ROCK: A key regulator of the cytoskeleton and cell polarity. Cytoskeleton 2010; 67(9): 545-554. 52. Pannirselvam M, Jia Z, Durham N, et al. Characterization of a Long Acting Smooth Muscle Myosin Inhibitor, CK-2125927, as a Novel Therapeutic Mechanism for Bronchodilation. The FASEB Journal 2011; 25: 1020.6.

Fókuszban a COPD és a cardiovascularis betegségek kapcsolata

Recommend Documents