IROD ALMI ÁTTEKINTÉS
A HDL szerepe a cardiovascularis események megelõzésében Paragh György dr. és Harangi Mariann dr. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Kakuk György dr.) A Framingham és más epidemiológiai tanulmányok bizonyították a HDL és a triglicerid közötti inverz összefüggést. Mások a HDL-nek, mint független rizikótényezõnek a szerepére hívják fel a figyelmet a coronaria-betegségekben. A coronaria-betegekben gyakran észlelhetõ a csökkent HDL- és a mérsékelten emelkedett LDL-szint. A HDL metabolizmusában szerepet játszó receptorok kimutatása jelenleg intenzív kutatás tárgya. A HDL a különbözõ szövetek felszínén lévõ receptorok által kerül felismerésre. A nikotinsavak és a fibrátok jelentõs triglicerid-csökkentõ és HDL-emelõ hatással rendelkeznek, míg az LDL-csökkentõ hatásuk mérsékelt. A statinok a cardiovascularis betegségekben jótékony hatásukat a lipoprotein-profil kedvezõ változtatásán keresztül fejtik ki. A statinok HDL-re gyakorolt hatása hozzájárulhat a coronaria-események csökkentéséhez.
The role of HDL in the prevention of cardiovascular disease. The Framingham and other epidemiological studies have shown HDL and triglyceride to be inversely correlated. An independent relationship between HDL cholesterol and CAD was observed in other studies and also suggested by interventional trials. Decreased HDL-C and mildly elevated LDL-C are common in patients with coronary artery disease. Identification of receptors involved in the metabolism of HDL has been the subject of intensive research. The HDL particle may be recognized by different receptors in various tissues. Niacin and fibrate have a remarkable effect on the reduction of triglyceride and elevation of HDL, while their LDL lowering effect is moderate. Statins are effective and safe drugs for CHD, and exert benefical effects across the lipoprotein profile. Therefore, the effects of statins on HDL-C may contribute to reductions in coronary events.
Kulcsszavak: high density lipoprotein, lecitin-koleszterin-aciltranszferáz, paraoxonáz, SR-BI-receptor, atherosclerosis
Key words: high density lipoprotein, lecithin-cholesterol-acyltransferase, paraoxonase, SR-BI receptor, atherosclerosis
Az érelmeszesedés kialakulásában jelentős szerepe van a lipideknek. Az előző évek korábbi nagy tanulmányai egyértelműen tisztázták a koleszterin, ill. LDL-cholesterin szerepét ebben a folyamatban. Jelen munkánkban egy másik lipoprotein-frakció szerepével szeretnénk foglalkozni, a HDL-lel. 1971-ben Grönlandon élő eszkimókon figyelték meg azt, hogy annak ellenére, hogy az össz-kalóriabevitelük jelentős részét zsír formájában viszik be, mégsem alakul ki esetükben a koszorúér-elmeszesedés (27). Az akkor végzett laboratóriumi vizsgálatok arra hívták fel a figyelmet, hogy ezekben az egyénekben a HDL-koleszterin-szint emelkedett. 1975-ben 13 ország korábbi adatainak elemzése alapján vizsgálták az ISZB és a HDL-koleszterin közötti kapcsolatot és azt találták, hogy az ISZB és a HDL-koleszterin között negatív korreláció van. Ezen adatok ismeretében a Framingham Study-ban bevezették a HDL-koleszterin-meghatározást. A HDL-koleszterin-értékek alapján azt találták, hogy azoknál az egyéneknél, akiknek a HDL-koleszterin-értéke 0,9 mmol/l-nél kisebb volt, nyolcszor gyakoribb volt az ISZB gyakorisága, mint az 1,7 mmol/l HDL-koleszterinnel rendelkezőkben. Az 1,6 mmol/l feletti HDL-koleszterin-szintet negatív rizikófaktornak tekintik. A lipidparaméterek közül a HDL-koleszterin mutatta a legszorosabb összefüggést az ISZB-vel és háromszor jobb előrejelzője volt az acut myocardialis infarctusnak, mint a többi lipidparaméter (15). Ismert az is, hogy nők-
ben a cardiovascularis megbetegedés a menopausát megelőzően 2–4-szer ritkábban alakul ki, mint férfiakban, ez a menopausa előtt észlelhető magasabb HDL-koleszterinszinttel magyarázható. Assmann és mtsai a PROCAMtanulmányban azt találták, hogy 20 000 egyén közül 4 év alatt azokban fejlődött ki ischaemiás szívbetegség, akiknek a HDL-koleszterin-szintje 0,95 mmol/l alatt volt.(4) Az alacsonyabb HDL-koleszterin-szint, miként a fentiekből is kitűnik, hajlamosít a fokozott érelmeszesedésre (4). Felvetődik a kérdés, hogy olyan állapotban, amikor a HDL-koleszterin-szintje jelentős mértékben csökken, milyen eltérések észlelhetők. Negyven évvel ezelőtt Tangier szigetén élő testvérpáron írták le az azóta e névvel jelzett betegséget, melyre jellemző, hogy a máj, lép megnagyobbodik, perifériás neuropathia alakul ki, jelentősen megnagyobbodott, sárgásan elszínezett tonsillák és korai érelmeszesedés észlelhető; a HDL szintje mérhetetlenül alacsony (1). Ez a betegség autoszomális, recesszív öröklődést mutat, amely az eddigi vizsgálatok alapján, úgy tűnik, hogy a 9-es kromoszóma genetikus károsodása következtében az ATP-függő transzportfehérje kódolásáért felelős gén zavarával magyarázható (39). A fenti tünetek a homozigóta formában figyelhetők meg. A heterozigótáknál a HDL-koleszterin-szint fele a normálértéknek, károsodik a makrofágokból a koleszterin kiáramlása, melyet a coronaria-betegségre való hajlam fokozódása kísér. Az utóbbi időben számos olyan HDL-koleszterin-csök-
Orvosi Hetilap 2001, 142 (3), 121–126.
121
kenéssel járó állapotot észleltek, amelyben a HDL-koleszterin nem olyan mértékben csökkent, mint a Tangierbetegségben, de rendszerint a szintje az 5 percentil alatt van. Ezt az állapotot, betegséget familiáris HDL-deficienciának nevezik, melynek hátterében az eddigi vizsgálatok alapján, úgy tűnik, hogy a sejtekből történő koleszterinkiáramlás szabályozásában résztvevő regulátorfehérjének a károsodása figyelhető meg és érdekes módon ennek a fehérjének a kódolása szintén a 9-es kromoszómán, a Tangier-betegségért felelős génhez közel helyezkedik el (6). Az előbb említett betegségek azt mutatták, ha csökken a HDL-koleszterin-szint, akkor fokozódik az érelmeszesedésre való hajlam. Önként felvetődött az a kérdés, hogy ha experimentális körülmények között exogén HDL-lel, vagy a HDL fő apolipoproteinjével az apo AI-gyel emelik a HDL- vagy az apo AI-szintet, képes-e az gátolni vagy lassítani az érelmeszesedés folyamatát. Badimon és mtsai intravénásan alkalmaztak humán HDL-t koleszterindús étrenden tartott nyulakban és azt találták, hogy képes volt csökkenteni az érelmeszesedést (5, 28). Hasonló eredményt kaptak az apo AI adásakor is. Transzgén egerekben a máj fokozott humán apo AI-termelése szintén csökkentette az atherogenesist (37).
a membránból és az ott lévő foszfolipid vezikula vagy phospholipid-albumin komplex vagy triglicerid-foszfolipid emulzió által felvételre kerül (17) (1. ábra). A másik módja a sejtek koleszterinleadásának a HDL és sejtmembrán között létrejött kapcsolat eredménye, melynek során a HDL aktiválja a phospholipáz C-t, vagy D-t és ennek hatására a phosphatidilkolinból inozitol-foszfát (IP) keletkezik, mely az intracelluláris raktárakból a kalciumot mobilizálja és az így felszabadult kalcium a caveloin fehérjéken keresztül az endoplazmatikus retikulumból és a Golgi-komplexből a koleszterint a membránba juttatja, ezáltal ez a HDL számára felvehetővé válik (3) (2. ábra). Ezt követően a kezdetben korong alakú HDL-partikula koleszterintartalma nő és a hozzákapcsolódó lecitin-koleszterin-acil-transzferáz hatására koleszterinészterré alakul és a partikula belsejében helyezkedik el, miközben a partikula gömb alakot vesz fel. Ezzel egyidőben a lipoprotein-lipáz hatására bekövetkező kilomikronés VLDL-lebontás során felszabaduló phospholipidek és apolipoproteinek egy része is a HDL által felvételre kerül. Az így módosult HDL-hez kötődik a koleszterinészter-transzferprotein, mely a koleszterinészterben gazdag HDL-ből koleszterinésztert juttat a trigliceridben gazdag VLDL-re, IDL-re és LDL-re, ugyanakkor ezen partikulákból trigliceridet szállít a HDL-re (3) (3. ábra).
A HDL szerkezete A HDL a többi lipoproteinhez hasonlóan phospholipidet, koleszterint, trigliceridet, valamint apolipoproteineket tartalmaz. A többi lipoproteintől eltérően viszont a HDL-ben vagy a HDL-hez kötötten számos enzim és lipidtranszfer-fehérje kapcsolódik, amely a HDL lipidanyagcserében játszott kulcsszerepét adja. Minden HDL tartalmaz apo AI-et, de csak a HDL-partikulák kétharmada tartalmaz apo AI-t (8). Szekvenciális immunaffinitás kromatográfiával a HDL két csoportra osztható. Az egyik csoport apo AI-et tartalmaz, ezt lipoprotein AI-nek, a másik csoport apo AI-et és apo AII-t tartalmaz, ezt lipoprotein AI–AII-nek nevezzük (7). Gradiens gélelektroforézissel három frakcióra osztható a HDL. Egy kis (7,2–8,2 nm), egy közepes (8,2–9,8 nm) és egy nagy (9,8–12,2 nm) HDL-re. A kis HDL a prebéta-frakcióban található és két apo AI-et tartalmaz, a közepes három apo AI-et, míg a nagy partikula négy apo AI-et tartalmaz (12). A kis HDL közepes és nagy HDL-lé történő alakulása az interszticiális térben történik. A kis HDL a gyors koleszterinfelvételért, míg a nagy HDL a lassú, elnyújtott koleszterinfelvételért felelős (8).
1. ábra: A koleszterin eltávolítás aquosus diffúziós, modellje (FC: szabad koleszterin)
A phospholipid részecske, vagy triglicerid-phospholipid emulzió, vagy phospholipid-albumin komplex, a membránból a szabad koleszterint a vizes fázisba juttatva csökkenti a membrán koleszterinszintjét
A HDL érelmeszesedést gátló fõ hatásai A HDL-nek három fő hatása van, melynek segítségével gátolja az érelmeszesedés folyamatát: 1. reverz koleszterintranszport, 2. lipoproteinek oxidációjának gátlása, 3. az érfalra gyakorolt közvetlen védőhatás a sejtkárosító ágensekkel szemben. Reverz koleszterintranszport A reverz koleszterintranszport a HDL egyik legfontosabb hatása, melyen keresztül a perifériás sejtekben felhalmozott koleszterin a perifériáról a májba jutva az epén keresztül a szervezetből kiürülhet. Ennek az első lépése a sejtekben elhelyezkedő koleszterinnek a leadása, amelyet illetően két elmélet van. Az egyik elmélet – az ún. aquosus diffúziós modell – szerint a sejtmembránban elhelyezkedő szabad koleszterin kidiffundál
122
2. ábra: A HDL membrán receptoron keresztül megvalósuló rezerv koleszterin transzportja (PLC: phospholipid C, PI: inozitol-foszfát, C: koleszterin)
A HDL a sejtmembránreceptorhoz kötõdve a phospholipáz C aktivációján keresztül az inozitol-foszfátok termelõdését fokozva az intracelluláris kalciummobilizáláson keresztül az intracelluláris térbõl a koleszterint a membránba juttatja és ezáltal a HDL el tudja távolítani a felesleges koleszterint a sejtekbõl
3. ábra: A HDL metabolizmus (LCAT: lecitin-koleszterin-acil-transzferáz, CETP:koleszterin-észter-transzfer-protein, CE: koleszterin észter, Tg: triglicerid, LPL: lipoprotein lipáz, HL: hepatikus lipáz, SR-BI: scavenger receptor BI)
A kicsi korong alakú HDL a koleszterin felvételét követõen a HDL-hez kötött enzim a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz hatására a koleszterinbõl koleszterinésztert képez, közben a koleszterinészterben gazdag HDL gömb alakot vesz fel és a keringésben jelenlévõ kilomikronés VLDL-lebontás során képzõdõ foszfolipideket, apolipoproteineket megköti. A koleszterinészterben gazdag HDL a HDL-hez között CETP (koleszterinészter-transzfer-protein) segítségével a trigliceridben gazdag (VLDL, IDL) partikuláktól trigliceridet juttat a HDL-re és koleszterinésztert a trigliceridben gazdag partikulákra. Az így módosult HDL az SR-BI (scavenger) -receptorhoz kötõdve leadja koleszterinészter-tartalmát. A hepaticus lipáz hatására a triglicerid és phospholipid hidrolízise jön létre, melynek eredményeként kis HDL alakul ki
A koleszterinészter-transzferprotein reprezentálja a reverz koleszterintranszport ún. indirekt útját, hiszen a trigliceridben gazdag lipoproteinek a későbbiek során a máj megfelelő receptorához kötődve metabolizálódnak és így indirekt módon a szervezet megszabadul fölös koleszterintartalmától. A reverz koleszterintranszport direkt útja a májban folytatódik, azáltal, hogy a HDL2 partikula az SR-BI-hez (scavenger receptor) kötődve koleszterinészter-tartalmát leadja, majd a hepaticus lipáz hatására a triglicerid és phospholipid hidrolízise következik be és kis HDL képződik (40) (3. ábra). A máj által felvett koleszterinészter a 7-alfa-hidroxiláz enzim hatására epesavvá alakul és az epével a bélbe ürül (35). A HDL további metabolizmusában jelentős szerepe van az utóbbi években felfedezett megalin- és cubulin-receptoroknak, melyek a vese tubulusainak epithelsejtjeiben és a bélhámsejtekben helyezkednek el és endocytosissal degradálják a koleszterinészter-tartalmával csökkent HDL-t és apo AI-t (29) (4. ábra).
4. ábra: A HDL scavenger és cubulin valamint megalin receptoron keresztül tõrténõ matabolizmusa. (SR-BI, SR-BII:scavenger receptor BI, BII)
A HDL a scavenger receptoron keresztül koleszterinészter-tartalmát adja le, majd a vesetubulus- és bélhámsejtben található megalin- és cubulin-receptoron keresztül az apo A1 és HDL degradációja jön létre
Lipoproteinek oxidációjának gátlása A HDL másik fő funkciója az oxidáció gátlása. Ezt a feladatát a HDL-hez között enzim a paraoxonáz segítségével látja el (23). Ez az enzim a 7-es kromoszóma által kódolt. A korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy három izoformja van, egy nagy aktivitású BB, egy kis aktivitású AA és egy közepes aktivitású AB izoform (20). Az enzim aktivitásához kalciumion szükséges. A 192-es és 55-ös aminosavban kialakult változás befolyásolja az enzim aktivitását (16). Korábbi tanulmányok felhívták a figyelmet arra, hogy az enzim képes gátolni az LDL oxidációját és ezáltal az atherogenesis folyamatát (24). Hypercholesterinaemiában, diabetes mellitusban, urémiában szenvedő egyéneknél kimutatták az enzimaktivitás csökkenését (25, 26, 33). Néhány tanulmány beszámolt a különböző lipidcsökkentő gyógyszerek enzimaktivitásra kifejtett hatásáról is (31). Az eddigi tanulmányok közül a gemfibrozil és a fenofibrát kedvezően befolyásolta a paraoxonáz aktivitását, míg a statinok közül a Zocor nem befolyásolta (31, 32). Ezenkívül a lecitin-koleszterin-acil-transzferáznak is van antioxidáns aktivitása (34). Az enzimszint vagy -aktivitás csökkenése a HDL-szint csökkenéséhez vezet (42). Közvetlen védőhatás az érfalra A HDL endothelsejtre kifejtett direkt hatása révén képes gátolni az oxidált LDL endothel-károsító hatását és a vascularis adhéziós molekulák expresszióját, mely az atherogenesis kezdeti lépése lehet (43). Az előbb említett metabolizmus is azt mutatja, hogy számos fehérje, enzim összehangolt működése szükséges ahhoz, hogy a HDL a feladatát el tudja végezni. Ezen enzimek aktivitásának és egymás közötti kapcsolat megváltozása a HDL-partikulák strukturális és funkcionális módosulását hozhatja létre. Számos tényező képes befolyásolni a HDL-szintet. A korábban említett genetikus tényezőkön kívül életmódbeli kedvezőtlen szokások (például dohányzás, fizikai aktivitás hiánya), gyógyszerek közül az androgének, szteroidok és β-receptor-blokkolók a HDL-szint csökkenéséhez vezethet (19). Az alkoholfogyasztás, rendszeres fizikai aktivitás, telített zsírok fogyasztása a HDL-szint emelkedését hozza létre (10).
Gyógyszerek hatása a HDL-szintre Fibrátok Felvetődik az a kérdés, hogy a lipidcsökkentésben alkalmazott gyógyszerek hogyan képesek befolyásolni a HDL szintjét. Ezzel kapcsolatban jelentős tanulmány volt a Helsinki Heart Study, melyben 4081 hypercholesterinaemiás, definitív érbetegségben nem szenvedő beteg 5 éven keresztül 1200 mg gemfibrozil-kezelésben részesült. Az ötéves kezelést követően azt tapasztalták, hogy a betegek triglicerid-koncentrációja 43%-kal, koleszterinkoncentrációja 11%-kal csökkent, míg a HDL-koncentráció 15%-kal emelkedett, és ezt az acut coronaria-események 34%-os csökkenése kísérte (13). A gemfibrozil coronaria-eseményekre kifejtett legkifejezettebb jótékony hatása az alacsony HDL-szintű egyénekben volt. Ez a tanulmány elsők között hívta fel a figyelmet arra, hogy az acut coronaria-események befolyásolásában az LDL-kolesz123
terinen kívül a HDL-nek is jelentős szerepe van. A későbbi elemzések alapján azt találták, hogy 1%-os HDL-emelkedés 2–3%-os coronaria-rizikócsökkenést jelent (36). A fibrátok HDL-re gyakorolt kedvező hatása feltételezhetően azzal magyarázható, hogy a májban elhelyezkedő PPAR alfa-receptor aktiválásával fokozódik az apo AI képződése, mely a HDL fő apolipoproteinje, ezenkívül fokozódik a lipoproteinlipáz enzim termelése, mely a trigliceridben gazdag lipoproteinek lebontása révén a HDL prekurzorait hozza létre és ezzel elősegíti a HDL-szint emelkedését (41).
Nikotinsav A lipidanyagcserében másik gyakran használt gyógyszer az acidum nicotinicum és származékai. Lavie és mtsai nyújtott hatású acidum nicotinicummal kezeltek 36 definitív coronaria-beteg férfit, akiknek a HDL-szintje alacsony volt. A 3 hónapi követés alatt 30%-os HDL-emelkedést értek el (21). Aldermann és mtsai 101 coronaria-beteg 11 hónapos acidum nicotinicummal történő kezelése során 32%-os HDL-emelkedést észlelt (2). Luria és mtsai 55 coronaria-beteget napi 1 g acidum nicotinicummal kezelve a 7 hónapos kezelési időtartamot követően 31%-os HDLemelkedést mutatott ki (22). Felvetődik az a kérdés, hogy mivel magyarázható az acidum nicotinicum ilyen kifejezett mértékű HDL-emelő hatása. Az acidum nicotinicum elősegíti a SR-BI-receptoron történő koleszterinészter-felvételt, ugyanakkor gátolja a cubulin- és megalin-receptoron keresztül történő HDL- és apo AI-lebontást (29). Ezek együttesen eredményezik a HDL jelentős emelkedését. Az acidum nicotinicum és a fibrátok HDL-re gyakorolt kedvező hatásai mellett az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-csökkenésre gyakorolt hatása kisebb, mint a statinoké.
Statinok Felmerült az a kérdés, hogy a legerélyesebb koleszterincsökkentő hatással rendelkező statinok hogyan befolyásolják a HDL-szintet. Az AFCAPS/TexCAPS tanulmányban 6605 egyént vizsgáltak, akiknek a koleszterinszintjük mérsékelten emelkedett volt (5,71 mmol/l, LDL-koleszterin: 3,89 mmol/l), a triglicerid-szintjük közel normális (1,78 mmol/l), de a szérum HDL-koleszterin-koncentrációjuk alacsonyabb volt a kívánatos értéknél (férfiaknál 0,94 mml/l, nőknél 1,03 mmol/l). 20–40 mg lovastatin-kezelést követően azt találták, hogy az LDL-koleszterin 25%-kal csökkent, a HDLkoleszterin 6%-kal emelkedett és a kezelt csoportban az első kardiális esemény előfordulása 37%-kal csökkent, ami azt mutatta, hogy az alacsony HDL-csoportba tartozó egyének statinkezelés során észlelt HDL-emelkedése kedvezően befolyásolta a kardiális eseményeket (11). Az LCAS-tanulmányban egy másik szintetikus statinnal, a fluvastatinnal végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az alacsony, 0,91 mmol/l-nél kisebb HDL-lel rendelkezőkben a fluvastatin jótékony hatása az atherogenesis gátlására szignifikánsan kifejezettebb volt (44). A legerélyesebb koleszterincsökkentő hatással bíró két statin – simvastatin és atorvastatin – 12 hetes összehasonlító vizsgálata során, azt találták, hogy a 40 mg és 80 mg simvastatin, valamint 20 mg és 40 mg atorvastatin jelentős, több mint 40%-os LDL-koleszterin-csökkenést, több mint 20%-os triglicerid-csökkenést és több mint 30%-os összkoleszterin-csökkenést hozott létre. Az atorvastatinnak fenti lipidfrakciókra kifejtett hatása kifejezettebb volt, mint a simvastatinnak. Ezzel szemben a HDL-re gyakorolt kedvező hatása elmaradt a simvastatinhoz képest, sőt 40 mg-os dózisban alkalmazva a korábbi HDL124
szint és a HDL fő apolipoproteinjének, az apo AI-nek a szintje a kiindulási értékhez képest csökken (9). A CURVES-tanulmányban a 40 mg atorvastatin 4,8%-os, míg a 40 mg simvastatin 9,6%-os HDL-koleszterin-emelkedést hozott létre (18). Kérdés, hogy mi lehet az oka a statinok HDL-re gyakorolt eltérő hatásának. Az egyik feltételezés szerint az atorvastatin hosszú felezési ideje, valamint a máj apo AI termelésére gyakorolt hatása játszhat szerepet a fenti eredményekért, de a pontos ok még ma sem tisztázott (18). A statinok lipidekre gyakorolt fő hatása jelentős LDL-koleszterin-csökkentés, remnant lipoprotein-csökkenés és mérsékelten HDL-emelésben nyilvánul meg. Az, hogy a különböző statinok eltérő módon hatnak, magyarázható azzal is, hogy az alkalmazásra kerülő statinok két fő csoportra oszthatók, az egyik csoport az ún. természetes statinok csoportja, idetartozik a lovastatin, pravastatin, simvastatin, ezeknek a kémiai szerkezete nagyon hasonló, míg a másik csoport a fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, ezek az ún. szintetikus statinok és a kémiai szerkezetük különböző, ezen két statin-csoportban észlelt szerkezeti különbségek magyarázhatják farmakokinetikai, lipoproteinekre és lipidmetabolizmusra kifejtett eltérő hatásukat. A HDL-re gyakorolt hatás egyrészt a VLDL- és LDL-csökkentés hatására a koleszterinészter-transzportproteinen keresztül megvalósuló HDL-remodellinggel, másrészt az apo AI-szintézis növelésével, harmadrészt a csökkent HDL-lebontással, negyedrészt a lipoproteinlipáz-aktivitás növekedésével, ötödrészt a koleszterinészter-transzferprotein-aktivitás gátlásával, hatodrészt a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz-aktivitás fokozásával magyarázható.
A HDL-szint-emelkedés atherosclerosisra kifejtett hatása változatlan LDL-szint mellett Az előző gyógyszeres vizsgálatok cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatásában a HDL izolált szerepét kevésbé lehetett tanulmányozni, hiszen az előbb említett gyógyszerek a HDL mellett jelentős mértékű LDL-koleszterin és összkoleszterin-csökkentő hatással is rendelkeztek. Ennek kiküszöbölésére a VA-HIT tanulmányban alacsony HDLszinttel rendelkező egyénekben vizsgálták azt, hogy az LDLszintre gyakorolt hatás nélkül milyen következményekkel jár a HDL-szint emelkedése a cardiovascularis eseményekre. 2531 koszorúérbeteg férfit vontak be a vizsgálatba az Amerikai Egyesült Államok 20 centrumából. A betegek átlag HDL-szintje 0,8 mmol/l volt, az átlag LDL-szint majdnem megközelítette a kívánatos értéket (2,9 mmol/l), az átlag trigliceridszint 1,9 mmol/l volt. A gemfibrozil alkalmazását követően, azt találták, hogy a HDL 7,5%-kal emelkedett, a triglicerid 31%-kal csökkent, az LDL-koleszterin nem változott a kontrollhoz képest, míg a nem fatális myocardialis infarctus 22%-kal csökkent (38). Ez a tanulmány azt bizonyítja, hogy az LDL változás nélkül létrejött HDL-emelkedés jelentős szerepet játszik a cardiovascularis események megelőzésében. Több tanulmány elemzése során a cardiovascularis események és HDL közötti összefüggés Gordon és mtsai úgy jellemezték, hogy 0,026 mmol/l-es HDL-emelkedés nőkben 3%-os, férfiakban 2%-os coronaria-betegségcsökkenést hoz létre (14).
Megbeszélés A korábbi nagy epidemiológiai vizsgálatok egyértelműen bizonyították a koleszterin és a cardiovascularis események kapcsolatát és a koleszterint, mint az egyik leg-
fontosabb rizikótényezőt jelölték meg (30). Felvetődik a kérdés, hogy a coronaria-betegségben szenvedő egyéneknél milyen mértékben kell számolni a HDL-szintjének csökkenésével és az ebből adódó fokozott rizikóval. Ez azért is fontos, mert eddig keményvégpontú, összmortalitás szignifikáns csökkentését bizonyító vizsgálat az LDL-koleszterin-szint csökkenésével hozható kapcsolatba. Korábbi elemzések alapján a coronaria-betegségben szenvedők 25%-ának fő lipidabnormalitása az alacsony HDL-szint. A coronaria-betegek mintegy 40%-ának az LDL-koleszterin-szintje 3,38 mmol/l alatt van, tehát jelentősen nem emelkedett és ezen betegcsoport, mintegy 50%-ában figyelhető meg a HDL-szint csökkenése. Ez is azt mutatja, hogy a szekunder prevencióra szoruló betegek jelentős hányada valamilyen mértékben kóros HDL-profillal rendelkezik. Az atherosclerosis rizikófaktorai, ezen belül a plazma lipoproteinek egymással dinamikus kölcsönhatásban határozzák meg az eredő rizikót. A rizikómintázatnak egyik központi eleme a HDL-koleszterin. A lipidcsökkentő gyógyszerek nem hatnak egyformán a HDL-re és a klinikai kimenetelre gyakorolt hatásukban is különböznek. Van olyan gyógyszer, amely dózisfüggően csökkenti az LDL-t és emeli a HDL-t, és bizonyítottan jótékony hatással van a klinikai kimenetelre is. Ezért, ha a folyamat progresszióját csökkenteni akarjuk, akkor szükséges az LDL-koleszterin-csökkentés mellett a HDL-szint normalizálása is. A legerélyesebb LDL-koleszterin-csökkentő hatással és HDL-emelő hatással rendelkező gyógyszerek alkalmazása szükséges a fenti betegcsoportban, annak érdekében, hogy a cardiovascularis események kialakulását, progresszióját gátoljuk és ezen keresztül a betegek életminőségét javítsuk és élettartamát meghosszabbítsuk. IRODALOM: 1. Alaupovic, P., Schaefer, E. J., McConathy, W. J.: Plasma apolipoprotein concentrations in familial apolipoprotein AI and AII deficiency (Tangier disease). Metabol., 1981, 30, 809. – 2. Alderman, J. D., Pasternak, R. C., Sacks, F. M. és mtsai: Effect of a modified, well-tolerated niacin regimen on serum total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol and the cholesterol to high-density lipoprotein ratio. Am. J. Cardiol., 1989, 64, 725–729. – 3. Assmann, G., Eckardstein, A., Nofer, J. R. és mtsai: Role of HDL in reverse cholesterol transport. Atheroscl., 1999, 146 (Suppl.), S1. – 4. Assmann, G., Schulte, H.: Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to atherosclerotic coronary artery disease (the Procam experience). Am. J. Card., 1992, 70, 733–737. – 5. Badimon, J. J., Badimon, L., Fuster, V.: Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J. Clin. Invest., 1990, 85, 1234–1241. – 6. Brooks-Wilson, A., Marcil, M., Clee, M. S. és mtsai: Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high density lipoprotein deficiency. Natur. Genet., 1999, 22, 336–345. – 7. Cheung, M. C., Albers, J. J.: Distribution of high-density lipoprotein particles with different apoprotein composition: particles with A-I and A-II and particles with A-I but not A-II. J. Lipid. Res., 1982, 23, 747–753. – 8. Colvin, P. L., Parks, J. S.: Metabolism of highdensity lipoprotein subfractions. Curr. Opin. Lipid., 1999, 10, 309–314. – 9. Crouse, J. R., Frochlich, J., Ose, L. és mtsai: Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I. Am. J. Card., 1999, 83, 1476–1477. – 10. Dietschy, J. M.: Theoretical considerations of what regulates low-density lipoprotein and highdensity lipoprotein cholesterol. Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 1581S–1589S. – 11. Downs, J. R., Clearfield, M., Weis, S. et al for the AFCAPS/TexCAPS Research Group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Result of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998, 279, 1615–1622. – 12. Duverger, N., Rader, D., Duchateau,
P. és mtsai: Biochemical Characterization of the three major subclasses of lipoprotein. A-I preparatively isolated from human plasma. Biochem., 1993, 32, 12372–12379. – 13. Frick, M. H., Elo, O., Haapa, K. és mtsai: Helsinki Heart Study: primaryprevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 1987, 317, 1237–1245. – 14. Gordon, D. J., Probstfield, J. L., Garrison, R. J. és mtsai: High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four Prospective American Studies. Circul., 1989, 79, 8–15. – 15. Gordon, T., Castelli, W., Hjörtland, M. C. és mtsai: High-density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am. J. Med., 1977, 62, 707–714. – 16. Heinecke, J. W., Lusis, A. J.: Paraoxonase-gen polymorphisms associated with coronary heart disease: support for oxidative damage hypothesis? Am. J. Hum. Genet., 1998, 62, 20–24. – 17. Johnson, W. J., Mahlberg, F. H., Rothblat, G. H. és mtsai: Cholesterol transport between cells and high density lipoproteins. Bio. Biophys. Acta, 1991, 1085, 273–298. – 18. Jones, P., Kafoneck, S., Laurora, I. et al for the CURVES Investigators: Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The CURVES Study). Am. J. Card., 1998, 81, 582–587. – 19. Kwiterovich, P. O.: The antiatherogenic role of high-density lipoprotein cholesterol. Am. J. Card., 1998, 82, 13–21. – 20. La Du, B. N., Eckerson, H. W.: The polymorphic paraoxonase/arylesterase isoenzymes of human serum. Federation Proc., 1984, 43, 2338–2341. – 21. Lavie, C. J., Mailander, L., Milani, R. V.: Marked benefit with sustainedrelease niacin therapy in patients with „isolated” very low levels of high-density lipoprotein cholesterol and coronary artery disease. Am. J. Card., 1992, 69, 1083–1085. – 22. Luria, M. H.: Effect of low-dose niacin on high-density lipoprotein cholesterol and total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol ratio. Arch. Intern. Med., 1988, 148, 2493–2495. – 23. Mackness, M. I. Abbott, C. A., Arrol, S. és mtsai: The role of high-density lipoprotein and lipid-soluble antioxidant vitamins in inhibiting low-density lipoprotein oxidation. Biochem. J., 1993, 294, 829–835. – 24. Mackness, M. I., Arrol, S., Durrington, P. N.: Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein. FEBS Lett, 1991, 286, 152–154. – 25. Mackness, M. I., Harty, D., Bhatnagar, D. és mtsai: Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolaemia and insulin-dependent diabetes mellitus. Athero., 1991, 86, 193–199. – 26. McElveen, J., Mackness, M. I., Colley, C. M.: Distribution of paraoxon hydrolytic activity in the serum of patients after myocardial infarction. Clin. Chem., 1986, 32, 671–673. – 27. Miller, G. J., Miller, N. E.: Plasma high-density lipoprotein concentration and development of ischaemic heart disease. Lancet, 1975, 1, 16–19. – 28. Miyazaki, A., Sakuma, S., Morikawa, W. és mtsai: Intravenous injection of rabbit apolipoprotein A-I inhibits the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15, 1882–1888. – 29. Moestrup, S. K.: Receptors in HDL metabolism. Atheroscl., 1999, 146 (Suppl.), S2–S3. – 30. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and mortality result. JAMA, 1982, 248, 1465–1470. – 31. Paragh, Gy., Balogh, Z., Seres, I. és mtsai: Effect of gemfibrozil on HDL-associated serum paraoxonase activity and lipoprotein profile in patients with hyperlipidaemia. Clin. Drug. Inv., 2000, 19, 1–6. – 32. Paragh Gy., Seres I., Balogh Z. és mtsai: A szimvasztatin hatása a szérum lipidszintekre és a paraoxonáz aktivitására. MBA, 1999, 52, 255–258. – 33. Paragh, Gy., Seres, I., Balogh, Z. és mtsai: The serum paraoxonase activity in patients with chronic renal failure and hyperlipidemia. Nephron, 1998, 80, 166–170. – 34. Parthasarathy, S., Barnett, J., Fong, L. G.: High-density lipoprotein inhibits the oxidative modification of low-density lipoprotein. Bioch. Biophys. Acta, 1990, 1044, 275–283. – 35. Princen, H. M., Meijer, P., Hofstee, B.: Dexamethasone regulates bile acid synthesis in monolayer cultures of rat hepatocytes by induction of cholesterol 7 alpha-hydroxylase. Bioch. J., 1989, 262, 341–348. – 36. Rader, D. J., Haffner, S. M.: Role of fibrates in the management of hypertriglyceridemia. Am. J. Card., 1999, 83, 30F–35F. – 37. Rubin, E. M., Krauss, R. M., Spangler, E. A. és mtsai: Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by
125
human apolipoprotein A-I. Natur., 1991, 353, 265–267. – 38. Rubins, H., Robins, S. J., Collins, D. és mtsai: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density. Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 1999, 341, 410–418. – 39. Rust, S., Rosier, M., Funke, H. és mtsai: Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding casette transporter. Nature Gen., 1999, 22, 352–355. – 40. Rye, K. A., Clay, M. A., Barter, P. J.: Remodelling of high-density lipoproteins by plasma factors. Atheroscl., 1999, 145, 227–238. – 41. Staels, B., Vu-Dac, N., Kosykh, V.: Fibrates down-regulate apolipoprotein CIII expression independent of induction of peroxisomal acyl
126
co-enzyme A oxidase. J. Clin. Inv., 1995, 95, 705–712. – 42. Tall, A. R.: An overview of reverse cholesterol transport. Eur. Heart. J., 1998, 19, A31–A35. – 43. Toikka, J. O., Ahotupa, M., Viikari, J. S. A. és mtsai: Constantly low HDL-cholesterol concentration relates to endothelial dysfunction and increased in vivo LDLoxidation in healthy young men. Atheroscl., 1999, 147, 133–138. – 44. West, M. S., Herd, J. A., Ballantyne, C. M. és mtsai: The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS): design, methods, and baseline data of a trial of fluvastatin in patients without severe hypercholesterolemia. Control Clin. Trials., 1996, 17, 550–583. (Paragh György dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98. 4012)
