A szelén szerepe a cardiovascularis és intenzív kezelést igénylő betegségek létrejöttében és kezelésében

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A szelén szerepe a cardiovascularis és intenzív kezelést igénylő betegségek létrejöttében és kezelésében Koszta György dr.

■

Fülesdi Béla dr.

Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, Debrecen

A kóros mértékű szelénhiány mélyreható változásokat eredményez a sejtek oxidatív stressz elleni védekezésében, aminek többek között a keringési rendszer egyes betegségeinek és azok kockázati faktorainak kialakulásában is fontos szerep jut. A szepszis és az ezzel kapcsolatos kórképek igen összetett patomechanizmusának része a szabad oxigéngyökök fokozott képződése és csökkent eliminációja. A szelénpótlás a fenti betegségek megelőzésében és kezelésében nem új keletű gondolat, az utóbbi években született közlemények azonban ellentmondásos adatokat tettek közzé mindkét betegségcsoport vonatkozásában. A szerzők ezen a területen született legfontosabb kutatási eredmények összefoglalását tűzték ki célul a jelen összefoglaló írásakor. Orv. Hetil., 2013, 154, 1621–1627. Kulcsszavak: szelén, Keshan-betegség, SIRS, szepszis, szelénszubsztitúció

Significance of selenium in the pathogenesis and therapy of cardiovascular diseases and those requiring intensive care Selenium deficiency results in profound changes in cellular defence mechanisms against oxidative stress, which plays an important role in the development of cardiovascular disease and the associated risk factors. Increased formation and decreased elimination of reactive oxygen radicals contribute to the complicated mechanisms of sepsis and related disorders. Use of selenium in prevention and treatment of the above mentioned conditions is not a new idea, but controversial data were published in relation to both fields recently. The aim of the present review is to summarize the most important results related to this area. Keywords: selenium, Keshan disease, SIRS, sepsis, selenium substitution Koszta, Gy., Fülesdi, B. (2013). [Significance of selenium in the pathogenesis and therapy of cardiovascular diseases and those requiring intensive care].Orv. Hetil., 154 (41), 1621–1627.

(Beérkezett: 2013. augusztus 16.; elfogadva: 2013. szeptember 5.) A szerkesztőség felkérésére készült közlemény.

A szelén relatív hiányának káros következményeiről régóta rendelkezésre állnak megfigyelésen alapuló adatok, azonban csak az utóbbi évek kutatásai szolgáltattak olyan megbízható információkat, amelyekre terápiás és egészségpolitikai intézkedések alapozhatók [1, 2]. A cardiovascularis rendszert érintő, szelénhiánnyal összefüggő betegségek közül legrégebben a Keshan-betegség ismert. A fokozott oxidatív stressz és az arteriosclerosis, valamint a következményes coronariabetegség kialakuDOI: 10.1556/OH.2013.29727

lása is azon gyakori kórállapotokhoz sorolható, amelyek megelőzésében és kezelésében a szelén gyakorlati jelentőséggel bírhat. Néhány nemrégiben megjelent közlemény újabb adatokat szolgáltatott arról, hogy a szelénhiány kapcsolatba hozható a szívműtétek utáni korai mortalitás és morbiditás emelkedésével. A fokozott oxidatív stressz patogenetikai szerepe bizonyos intenzív ellátást igénylő kórállapotok létrejöttében az utóbbi időben szintén nyilvánvalóvá vált. A leg-

1621

2013

■

154. évfolyam, 41. szám

■

1621–1627.

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

nagyobb figyelmet a szelénszubsztitúció mint a szepszis adjuváns kezelésének egyik lehetséges módja váltotta ki. Jelen összefoglaló tanulmányban a szelénnel mint életfontosságú nyomelemmel kapcsolatos információkat kívánjuk rendszerezni, kiemelve a fenti betegségekkel kapcsolatos szempontokat.

Keshan-betegség Ritka dilatatív cardiomyopathia forma [1, 3]. Elnevezése egy északkelet-kínai tartományra utal, ahol az 1960-as évektől csaknem két évtizeden át endémiásan fordult elő és gyakran vezetett az érintettek – elsősorban gyerekek, fiatalok és nők – krónikus keringési elégtelenségéhez és halálához. A betegség létrejöttében két tényező játszik fontos szerepet: Coxsackie B-vírus-fertőzés és populációszintű szelénhiány. Kína ezen tartományában a talaj igen szelénhiányos volt, következésképpen az alapvető táplálékot jelentő növényekkel elégtelen mennyiségű szelén került felvételre. Az egyébként nagyon gyakori Coxsackie-vírusok virulensebb törzsei szelektálódtak és okoztak gyakori fertőzést. Előfordulását más földrajzi területeken is leírták, ezeken a helyeken szintén bizonyítást nyert az elégtelen szelénbevitel patogenetikai szerepe. A Keshan-betegség bizonyítottan megelőzhető és kezelhető szelénszubsztitúcióval, bár az esetek egy részében feltartóztathatatlan szívelégtelenség alakulhat ki. E betegség patomechanizmusával kapcsolatosan Beck és munkatársai experimentális vizsgálatából kaphatunk adatokat [4]. Szelénhiányos egereket Coxsackie-vírussal fertőzve a vírus genomja mutálódott és kifejezetten kardiovirulens vírustörzsek jöttek létre, ami a súlyos, a humán betegséggel azonos myocarditis kialakulásáért tehető felelőssé. A vírusokat normális szelénstátusú egerekbe oltva is hasonló szívizomgyulladás fejlődött ki, a mutáció tehát tartós maradt. Kardiovirulens törzsek létrejöttekor a Coxsackie-vírus genomja nemcsak egy ponton változhat meg. Egy másik kísérletben glutationperoxidáz-1-hiányos egereket használtak és hasonló eredményeket kaptak. Ma már tudjuk, hogy a fenti szelenoenzim az oxidatív stressz elleni védelmi rendszer egyik fontos része. Jelenleg 25, a humán egészségben is szereppel bíró szelenoprotein ismert, amelyek aktív centruma szelenociszteint tartalmaz [1, 2, 4]. A Keshan-betegség és a vele kapcsolatos kutatások elsők között irányították a figyelmet a nyomelemek szerepére az emberi egészségben, értékes adatokat szolgáltattak a szelénnek az immunrendszer működésében betöltött szerepéről. Ma már tudjuk, hogy a szelén mint a glutation-peroxidáz enzimcsalád kofaktora elsősorban az oxidatív stressz csökkentésében és a reaktív oxigénszabadgyökök eliminálásában vesz részt. A fokozott oxidatív stressz számos kóros sejtszintű folyamatot indíthat el, amelyek végső soron a fehérjemolekulák, a DNS és membránok károsodásához vezetnek. 2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

Arteriosclerosis, coronariabetegség és a szelénhiány Az oxidatív stressz a cardiovascularis rendszer leggyakoribb kórállapotai szempontjából is jelentőséggel bír [5]. Fokozódik a lipoproteinek oxidatív módosulásának folyamata, a lipidperoxidáció, ami fontos szerepet játszik az arteriosclerosis inicializálásában és progressziójában is. Fokozódik a thrombocytaaggregáció, ami az akut coronariaszindróma patomechanizmusának fontos lépése a gyulladással kapcsolatos egyéb folyamatokhoz hasonlóan. A szelenoenzimek megfelelő működése ezeket a folyamatokat gátolja, így az arteriosclerosis és a coronariasclerosis folyamata lassulhat. A metabolikus szindróma kialakulásának gátlásában a GPx-1 és -3 enzimek megfelelő működése bír jelentőséggel. A GPx-1 elsősorban a citoszolban található, a szívizomsejtekben is relatíve nagy mennyiségben van jelen. A GPx-3 főként a plazmában található, fő forrása a vese, szerepet játszik a pajzsmirigysejtek oxidatív stressz elleni védelmében. További fontos szelenoenzimek a jódtironin-dejodinázok (Dio-1, Dio-2), amelyek a perifériás T3-képződésben játszanak szerepet. Hosszú távú, követésen alapuló obszervációs vizsgálatok alapján a szelénstátus összefügg a coronariabetegség kialakulásának valószínűségével [6, 7, 8]. Flores-Mateo obszervációs, eset-kontroll tanulmányok és szelénszubsztitúciós vizsgálatok eredményeit összesítette [9]. A legnagyobb coronariabetegség-kialakulási valószínűséget mind a kohorsz-, mind az eset-kontroll vizsgálatokban a legalacsonyabb szelénstátus kategóriákban találták. Szelént is tartalmazó antioxidánspótlás a coronariabetegség kialakulásának relatív kockázatát a placebóval szemben 0,89-ra csökkentette, azonban a széles (0,68–1,17) konfidenciaintervallum alapján ezek az eredmények nem teljesen meggyőzőek. Az 50%-os szelénszint-emelkedés 24%-os számított coronariabetegségkockázat-csökkenéssel járt. Csak a randomizált tanulmányokat figyelembe véve 11%-os coronariaeseményincidencia-csökkenést tapasztaltak azon betegek körében, akik szelénszubsztitúcióban részesültek, ez a csökkenés azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. Az értékelést megnehezítette, hogy a legtöbb beteg kombinációban kapta a szelént más antioxidáns vitaminokkal együtt.

A szelén és a fő cardiovascularis kockázati tényezők kapcsolata Klinikai vizsgálatok a szelénstátus és a lipidprofil összefüggéseiről a fentieket árnyaló információt szolgáltattak. Bleys és munkatársainak az Amerikai Egyesült Államokban végzett keresztmetszeti vizsgálata 5452 felnőtt szérumszelén-koncentrációja és lipidprofiljának adatait dolgozta fel [10]. Úgy találták, hogy a magasabb szérumszelénszint magasabb összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin- és trigliceridszintekkel járt.

1622

ORVOSI HETILAP


Bleys és munkatársai egy másik közleményében az Amerikai Egyesült Államokból származó, 13 887 fős kohorsz cardiovascularis, onkológiai és teljes mortalitási adatait értékelték a szelénstátus tükrében [6]. A kardiális és a coronariamortalitás a szelénstátus függvényében U alakú, egymással lényegében párhuzamos lefutást mutatott, míg a stroke-ból fakadó halálozás fordított U-ra emlékeztetett. A lipidprofil és a szelénstátus vonatkozásában Nagy-Britanniából származó kisebb kohorszvizsgálat is hasonló asszociációt mutatott [8]. A coronariabetegség másik gyakori kockázati tényezőjének számító 2-es típusú diabétesz és a szelén vonatkozásában meglehetősen ellentmondásos adataink vannak. A francia EVA prospektív tanulmányban [11] több mint kilenc évig tartó követés során sem találtak pozitív korrelációt a diabétesz kialakulása és a magasabb szérumszelénszint között. A SELECT vizsgálat – több mint 35 ezer beteg bevonásával – is hasonló eredményeket hozott [12], amiben a 2-es típusú diabétesz incidenciája csak másodlagos végpont volt. Ezzel szemben egy amerikai vizsgálatban emelkedett diabéteszkockázatot találtak szelénszupplementációban részesülő betegeknél [13]. Egy kis betegszámú, placebokontrollos tanulmányban [14] a szelén mellett egyéb antioxidánsokat is kaptak a betegek, akiknél többszörös cardiovascularis kockázati tényezők álltak fenn. Az antioxidáns kezelésben részesülő csoportban a kis artériák elaszticitásának emelkedését tapasztalták több kockázati tényező kedvező alakulása mellett. A fenti tanulmányok eredménye közötti ellentmondások feloldása érdekében további vizsgálatok szükségesek. A szelén haszna – ennek megfelelően – a kardiológiai primer prevencióban még nem általánosan elfogadott [15].

A szelén szerepe a szepszis kórélettanában A súlyos szepszist, a szeptikus sokkot és az ezzel összefüggésben kialakult kritikus állapotot a redox-inbalansz, a fokozott oxidatív stressz jellemzi. A szabad oxigéngyökök fő forrása a mitokondriális elektrontranszportlánc, a xantin-oxidáz aktivációja, a neutrophil sejtek aktivációja, az arachidonsav-metabolizmus. A képződött szabad gyökök eliminációjának legfontosabb tényezői a szuperoxid-dizmutáz, glutation-peroxidázok [16, 17]. Megfelelő működésükhöz antioxidáz hatású vitaminok és nyomelemek (E-vitamin, Zn, Cu és a szelén) szükségesek. A fokozott oxidatív stresszel, az oxigén-szabadgyökök fehérjéket, membránokat és DNS-t károsító hatásával a szepszis patomechanizmusának számos lépése magyarázható, így többek között a kóros vazoreguláció és a coagulopathia is. Sakr és munkatársainak vizsgálata szerint [18] a szepszis miatt intenzív osztályon kezelt betegek vérszelénkoncentrációja már felvételkor alacsonyobb a normálisnak tekinthető populációs átlagtól, és a kórfolyamat ORVOSI HETILAP

előrehaladtával tovább csökken, akkor is, ha a beteg megfelelő bázisterápiában részesül. Ezen jelenség hátterében csökkent bevitel, fokozott vesztés és redisztribúció szerepelhet. A szelénszint csökkenése párhuzamos volt az állapot súlyosságával. Ebben a vizsgálatban a mért legalacsonyabb plazmaszelén-koncentráció fordított arányosságot mutatott a maximális fehérvérsejtszámmal, a maximális C-reaktív protein-, prokalcitonin- és interleukin-6-értékekkel. Különbséget találtak a betegséget túlélők és az elhunytak felvételi és legkisebb szelénszintje között. A várható mortalitás előrejelzése szempontjából a legalacsonyabb plazmaszelén-koncentráció prediktív értéke közel azonosnak bizonyult a ROC-analízisben a SAPS II pontrendszerével (0,867, 95% CI: 0,753– 0,981 vs. 0,903, 95% CI: 0,819–0,987, p<0,01). A kiindulási szelénkoncentráció prediktív értéke ettől viszont jóval alacsonyabb volt.

Szelénszubsztitúció SIRS és szepszisszindróma esetén Számos korábbi tanulmány igazolta [16, 17, 18, 19], hogy a vér szelénkoncentrációja, a glutation-peroxidázaktivitás és ezzel párhuzamosan a szérum antioxidáns kapacitása többszörös összefüggést mutat a SIRS és a szepszisszindróma kialakulásával, annak progressziójával és kimenetelével. Logikus tehát az a feltevés, miszerint ezen kórállapotok kezelésében a szelén jelentőséggel bírhat, ami ugyanakkor számos további kérdést vet fel: 1. Van-e olyan speciális körülmény, ami alapján a szelénszubsztitúció indikálható? 2. Milyen paraméterekkel mérhető le annak effektivitása, illetve milyen irányú és mértékű haszon várható szelénszubsztitúció esetén? 3. Mi a szelénszubsztitúció optimális dózisa és időtartama? A fenti kérdések megválaszolására számos klinikai tanulmány született [16, 19, 20, 21, 22], amelyek azonban egyenként kis betegszámúak voltak, és protokolljaik is sok tekintetben eltérőek. Némelyik tanulmány az alkalmazott kis mintanagyság miatt eleve megkérdőjelezhető statisztikai erejű volt. A klinikai betegellátásban alkalmazható evidenciák ezen tanulmányok metaanalízisével nyerhetők. Ebben a témakörben több metaanalízis is megjelent, a szerzők többsége is megemlíti a metaanalízisek alapjául szolgáló randomizált, kontrollált vizsgálatok nagyfokú heterogenitását.

Szelénszubsztitúciót indokoló speciális körülmények A szelénszubsztitúcióval foglalkozó tanulmányok beválasztási kritériumait elemezve megállapíthatjuk, hogy azok között nem szerepel olyan specifikus körülmény a SIRS, szepszis, súlyos szepszis, illetve szeptikus sokk nemzetközileg elfogadott kritériumrendszer alapján fel-

1623

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám


állított diagnózisán túl, ami alapján a szelénszubsztitúció egyértelműen javasolható lenne. Néhány tanulmány említi a szepszishez vezető infekció típusát is, de ezek sem tekinthetők ilyen speciális körülményeknek. Bizonyos tanulmányok politraumatizált betegeket is beválasztottak, tehát a tanulmányok eleve nagyon nagy heterogenitást mutatnak. Az állapotsúlyossági mutatók alakulása (SAPS, APACHE, MOF, SOFA), mint beválasztási kritérium, tekintetében is nagyfokú heterogenitás tapasztalható, ami alapján szintén nem adható egyértelmű és általános klinikai vezérfonal. Érdekes módon a szepszis, infekció biomarkereinek (fehérvérsejtszám, C-reaktív fehérje, prokalcitonin, interleukinok) alakulása sem volt ilyen beválasztási kritérium, holott összefüggést mutathatnak a klinikai állapotsúlyossággal és a várható kimenetellel. A szelénszubsztitúcióval foglalkozó tanulmányokban nem szerepelt a beválasztási kritériumok között az oxidatív stressz markereinek alakulása sem. A legtöbb ilyen vizsgálatban a szelenoenzim glutation-peroxidázaktivitását mérték, ami szoros korrelációt mutatott a vér szelénszintjével. Kijelenthetjük, hogy a glutation-peroxidáz-aktivitás a fokozott oxidatív stresszhez vezető folyamatok fontos, de nem kizárólagos markere, ami az oxidatív stressz mértékéről csak limitált képet ad. Itt merül fel az a kérdés is, hogy a teljes vér szelénszintjének alakulása lehet-e olyan marker, ami alapján a szelénszubsztitúció indikálható és vezethető. A szelénszubsztitúciós tanulmányok résztvevőinek kiindulási és kezelés közbeni vérszelénértékei ismertek és jól dokumentáltak, de ne feledjük, hogy ezek az adatok a mindennapi klinikai gyakorlatban nem állnak rendelkezésre. A szelénkoncentráció megfelelően pontos és reprodukálható mérése munkaigényes, speciális laboratóriumot igényel, következésképpen hosszú a minta feldolgozását megelőző időszak és az ebből fakadó preanalitikai hibák valószínűsége. Jelenleg a szelénszint mérése nem része a klinikai rutinnak és a közeljövőben sem várható, hogy az lesz. Hozzá kell tennünk azt is, hogy egy konkrét beteg esetén a kiindulási szelénkoncentrációmarker szerepe és prognosztikai jelentősége a várható mortalitás és morbiditás szempontjából nem éri el az állapotsúlyossági pontrendszerekét. Ez minden bizonnyal annak tudható be, hogy a kedvezőtlen kimenetelhez vezető tényezők közül csak egy, amelynek súlyát egyéb klinikai körülmények fennállása is befolyásolhatja.

A szelénszubsztitúció klinikai hatékonyságának mérése és várható haszna A szelénszubsztitúciós tanulmányok metaanalíziseinek legfontosabb végpontja a 28 napon belüli mortalitás alakulása volt. A szelénszubsztitúcióban részesülő betegek halálozási incidenciáját a placebót kapó betegek halálozási adataival hasonlították össze. A szelénszubsztitúció effektivitását több metaanalízisben vizsgálták. Ezek alap2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

jául csak kevesebb mint tíz tanulmány szolgált, és összesen kevesebb mint 1000 beteg adatait értékelték. A metaanalízisek közül Alhazzani és munkatársai közelmúltban megjelent munkája tekinthető a legújabbnak [23]. Kilenc tanulmányba beválasztott 792 beteg adatain alapszik, amelyeket 1997 és 2011 között publikáltak. A szelénszubsztitúcióban részesülő betegek körében a mortalitás vonatkozásában statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak ki: OR: 0,73, 95% CI: 0,54–0,98, p = 0,03. Egyéb végpontokban (intenzív osztályon tartózkodási idő és a nosocomialis pneumonia kialakulási valószínűsége) nem igazoltak a szelénszubsztitúcióval kapcsolatos kedvező hatást a placebóval szemben. Elemzésük szerint 13 beteg kezelése (number needed to treat) kapcsán előzhető meg egy beteg halálozása. Szintén 2013-ban jelent meg Huang és munkatársainak metaanalízise [24] kilenc tanulmányból származó 965 beteg adatainak feldolgozása alapján. A szelénnel kezelt betegeknél csökkent a mortalitás relatív kockázata: OR: 0,83, 95% CI: 0,70–0,99, p = 0,04. A beválasztott tanulmányok azonosak voltak az elsőként idézett metaanalízisben szereplőkkel, de a szerzők Andrews és munkatársai közleményének [21] azt az ágát is bevették az analízisbe, amelyikben a betegek a szelénkezelés mellé glutamint is kaptak. A 2012-ben közölt Manzanares-metaanalízis [25] szintén a szelénszubsztitúcióval kapcsolatos mortalitáscsökkentő hatást igazolt: OR: 0,82, 95% CI: 0,72–0,93, p = 0,002. A lélegeztetési napok száma is szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult. Avenell és szerzőtársai 2008-as metaanalízisükben [26] hét tanulmány alapján nem igazoltak a szelénkezeléssel mortalitáscsökkentő hatást: OR: 0,75, 95% CI: 0,53–1,06, p = 0,11.

A szelénszubsztitúció dózisa és időtartama A metaanalízisek alapjául szolgáló tanulmányokban az ajánlott napi szelénbevitelt (100 μg/nap) lényegesen meghaladó adagokat alkalmaztak, ami felveti a kezelés biztonságosságának a kérdését, ugyanis már korábban ismertté vált, hogy a nagy dózisú szelénnek a kezelés kezdetén átmeneti prooxidáns hatása van. Ezen hatás negatív klinikai következményét azonban vitatják, mert feltételezik, hogy a prooxidáns hatás révén gátlódik az NF-κB DNS-hez való kötődése és ezáltal a citokintermelés, a proinflammatorikus sejtek indukciója és az apoptózis. A szelén gyorsan beépül a szelenoproteinekbe és -enzimekbe, ezáltal a fenti hatás elvész, és csak az antiinflammatorikus és antioxidáns hatás érvényesül. Részleteiben is ismert, bár ritkán látott probléma a szeléntúladagolás vagy selenosis. Jellegzetes tünetei a hajhullás, a köröm elváltozásai, majd elvesztése, a bőrjelenségek, perifériás neuropathia, a fogak korai romlása, fáradékonyság, amelyek inkább krónikus túladagolás

1624

ORVOSI HETILAP


esetén jelentkeznek. Nem teljesen ismertek a rövid távon alkalmazott nagy dózisú szelén negatív hatásai. Feltételezik, hogy gyors intravénás beadás kapcsán a szelén döntő mennyisége a vesén át ki is ürül. További megfontolandó – már korábban említett – tény a szelénkoncentráció és a teljes mortalitás U alakú összefüggése, aminek leginkább ismert megnyilvánulása a 2-es típusú diabétesz kockázatának és a szelén koncentrációjának összefüggése. Az ajánlottat jelentősen meghaladó napi szelénbevitel már közép-hosszú távon is negatív következményekkel járhat a vércukor és a lipidprofil vonatkozásában. A 2007-ben publikált SIC tanulmány [20] protokolljában 1000 μg szelént vagy placebót kaptak a bevont, szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegek 30 perc alatt gyors intravénás infúzió formájában, amit 14 napon keresztül napi 1000 μg szelén vagy placebo adása követett. Forceville [27] ettől lényegesen magasabb dózist alkalmazott az első kezelési napon (4000 μg), de a további kilenc kezelési nap protokollja hasonlóan alakult, a beadott szelén összmennyisége így is elérte a 13 mg-ot. A kezdeti magas dózis alkalmazása szepszisben igen gyakori és nagymértékű szelénhiánnyal indokolható, és úgy tűnik, az ilyen magas dózisok hatékonyabban csökkentik a citokintermelést. A fenti fenntartó dózisokkal a teljes vér szelénszintje szepszisben, különösen szeptikus sokkot követően, csak ritkán normalizálható. Egyes tanulmányok ettől alacsonyabb dózisokat is alkalmaztak, illetve a szelént „antioxidánskoktél” részeként is adták [21, 22]. Huang metaanalízise szerint a kezelés kezdetén adott magasabb dózisú bólus és a 10 napot meghaladó időtartamú szelénadagolás fokozza annak hatékonyságát [24].

A vérszelénszint és a szívműtétek kockázata A műtéti stressz, különösen, ha extracorporalis keringés is alkalmazásra kerül, a szepszishez és a SIRS-hez hasonló metabolikus változásokkal jár. Mindez azt a gondolatot veti fel, hogy a szepszishez hasonlóan az alacsony vérszelénszint a szívműtétek rövid távú kimenetelének egyik prediktora lehet. Az oxigén-szabadgyökök károsító hatását az ischaemia-reperfúziós károsodás létrejöttében is igazolták [28, 29]. Stoppe és munkatársainak 2011-ben megjelent vizsgálata igazolta [30], hogy az extracorporalis keringésben végzett szívműtétek alatt és az azt követő időszakban az antioxidáns nyomelemek (Zn, Cu, Se) vérszintje szignifikánsan csökken, amit a glutation-peroxidáz-aktivitás párhuzamos csökkenése is kísér. A fenti jelenség hátterében számos mechanizmus feltételezhető: redisztribúció, hígulás és elhasználódás, azonban ezek egyike sem volt bizonyítható. Azon betegek, akiknél többszervi elégtelenség alakult ki a műtétet követően, látványosan nagyobb mértékű nyomelemszintesést mutattak, mint akik szövődménymentesek ORVOSI HETILAP

maradtak, a műtétet követő mortalitás is nem szignifikáns mértékben emelkedett a nagyobb mértékű szelénszintcsökkenés kapcsán. Az idézett tanulmány volt az első, amely a szelénhiány mint szívsebészeti kockázati tényező szerepét vizsgálta. 2012-ben megjelent tanulmányunkban [31] a teljes vér szelénszintjének kapcsolatát elemeztük a műtét utáni morbiditási és mortalitási adatokkal, bizonyos laboratóriumi markerekkel és az ismert preoperatív kockázati tényezőkkel szívműtéten átesett betegek körében. A műtét után 30 napon belül elhunyt betegek teljes vér szelén szintje szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult a túlélőkével összehasonlítva. A morbiditási végpontok közül az alacsony perctérfogat szindróma, a korai posztoperatív SIRS és a posztoperatív pitvarfibrilláció mutatott összefüggést az alacsonyabb szelénstátusszal. A csökkent nyomelem-ellátottság és a klinikai kimeneteli paraméterek kapcsolatának egytényezős elemzése azonban félrevezető lehet, ezért adatainkat logisztikus regressziós modellekben is elemeztük, hogy a legfontosabb egyéb kimeneteli prediktorok hatását statisztikailag kiküszöböljük. A regressziós elemzésben kiderült, hogy az alacsonyabb szelénszint minor szívsebészeti kockázati tényező, azonban a műtét utáni szívizom-károsodást jelző troponin-I-emelkedés mértékével közel azonos súlyú mortalitási prediktor. A vér szelénszintje fordított korrelációt mutatott a logisztikus EuroSCORE alapján számított műtéti mortalitási valószínűséggel. Az előrehaladottabb szívbetegség és a magasabb életkor többnyire alacsonyabb szelénszinttel is járt. Alacsonyabbnak bizonyult a szelénszint azoknál a betegeknél is, akiknél a műtétet megelőző 90 napon belül akut coronariaszindróma zajlott. A tanulmányozott gyulladásos markerek közül a posztoperatív CRP-érték mutatott statisztikailag szignifikáns, de gyakorlatilag nagyon gyenge korrelációt a szelénkoncentrációval. Eredményeink felvetik a preoperatív szelénszubsztitúció potenciális hasznát az idős, nagy kockázatú betegek körében. Stoppe és munkatársainak 2013-ban megjelent tanulmányában [32] éppen a perioperatív szelénszubsztitúció hatékonyságának lemérését tűzték ki célul. A placebokontrollos randomizált vizsgálatban összesen 100 beteg adatait elemezték. A szívműtétet közvetlenül megelőzően 2000 μg szelént adagoltak intravénás bólus formájában, amit az intenzív osztályos tartózkodás alatt további 1000 μg napi intravénás adag követett. A betegek többségének kiindulási vérszelén-koncentrációja alacsonyabb volt, mint a normális tartomány alsó értéke, és csak háromnapos szubsztitúciót követően került a 100–140 μg/l-es tartományba, amit a glutation-peroxidáz-aktivitás paralel emelkedése kísért. A placebocsoportba randomizált betegek vérszelén-koncentrációja lényegében konstans maradt. A vérszelénszint emelkedése ellenére a szelénszubsztitúció a posztoperatív mortalitást nem befolyásolta és nem hozott statisztikailag is szignifikáns eredményt egyéb klinikai végpontokon sem.

1625



Következtetések A szelénnek mint életfontos nyomelemnek az emberi egészségben betöltött jelentősége régóta ismert. A korábbi években elsősorban a szelénhiánnyal összefüggő kórállapotok vonzották a legnagyobb figyelmet. A legutóbbi időszakban összegyűlt adatok alapján igazolódni látszik a szelénstátus és a mortalitási-morbiditási valószínűségek kapcsolatának nonlinearitása. Ezen U alakú görbe létezésével kapcsolatosan elsősorban a 2-es típusú diabétesz vonatkozásában publikáltak adatokat. Specifikus a szelénhiánnyal összefüggő kardiális kórállapot, a Keshan-betegség, amelynek kezelésében és megelőzésében a szelén alkalmazása egyértelmű. A kardiometabolikus kórképek patomechanizmusában a fokozott oxidatív stressz jelentős szereppel bír, az oxidatív stressz elleni védelem fontos komponensei a szelenoenzimek. Szelénhiányban felgyorsul a coronariasclerosis folyamata, de még nem áll rendelkezésre elég adat, ami alapján preventív céllal szelénadagolás ajánlható lenne. A coronariabetegség kockázati tényezői között szereplő hyperlipidaemiák vonatkozásában pedig ellentmondó, a szelénszubsztitúciót nem támogató evidenciákkal is rendelkezünk. A szelénpótlással – mint a szepszis adjuváns kezelésének egyik lehetséges formájával – kapcsolatosan az utóbbi időszakban publikált metaanalízisek kismértékű, de statisztikailag szignifikáns mortalitáscsökkentő hatást igazoltak, amelyek a szepsziskezelési irányelvekben még nem tükröződnek [33], holott megfelelő bázisterápiás hatásán felül szelénkezeléssel 13–16 beteg kezelése mellett egy további beteg élete megmenthető. Mindez a szelénkezelés alacsony költsége miatt is megfontolandó. A következő időszak egyik legérdekesebb kérdésköre a magas kockázatú, de aktuálisan nem szeptikus betegeknél alkalmazott, preventív szelénpótlás lehet.

Irodalom [1] Rayman, M. P.: The importance of selenium to human health. Lancet, 2000, 356, 233–241. [2] Rayman, M.: Selenium and human health. Lancet, 2012, 379, 1256–1268. [3] Fuyu, Y.: Keshan disease and mitochondrial cardiomyopathy. Sci. China C Life Sci., 2006, 49, 513–518. [4] Beck, M. A., Shi, Q., Morris, V. C., et al.: Rapid genomic evolution of a non-virulent Coxsackie virus B3 in selenium-deficient mice results in selection of identical virulent isolates. Nat. Med., 1995, 1, 433–436. [5] De Lorgeril, M., Salen, P.: Selenium and antioxidant defenses as major mediators in the development of chronic heart failure. Heart Fail. Rev., 2006, 11, 13–17. [6] Bleys, J., Navas-Acien, A., Guallar, E.: Serum selenium levels and all-cause cancer and cardiovascular mortality among US adults. Arch. Intern. Med., 2008, 168, 404–410. [7] Bleys, J., Miller, E. R. 3rd, Pastor-Barriuso, R., et al.: Vitaminmineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am. J. Clin. Nutr., 2006, 84, 880–887. 2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

[8] Stranges, S., Laclaustra, M., Ji, C., et al.: Higher selenium status is associated with adverse blood lipid profile in British adults. J. Nutr., 2010, 140, 81–87. [9] Flores-Mateo, G., Navas-Acien, A., Pastor-Barriuso, R., et al.: Selenium and coronary heart disease: a meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr., 2006, 84, 762–773. [10] Bleys, J., Navas-Acien, A., Stranges, S., et al.: Serum selenium and serum lipids in US adults. Am. Clin. Nutr., 2008, 88, 416–423. [11] Akbaraly, T. N., Arnaud, J., Rayman, M. P., et al.: Plasma selenium and risk of dysglycemia in an elderly French population: results from the prospective Epidemiology of Vascular Ageing Study. Nutr. Metab., 2010, 7, 21. [12] Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J., et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers. The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009, 301, 39–51. [13] Stranges, S., Marshall, J. R., Natarajan, R., et al.: Effects of longterm selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes. Ann. Intern. Med., 2007, 147, 217–223. [14] Shargorodsky, M., Debby, O., Matas, Z., et al.: Effect of long-term treatment with antioxidants (vitamin C, vitamin E, coenzyme Q10 and selenium) on arterial compliance, humoral factors and inflammatory markers in patients with multiple cardiovascular risk factors. Nutr. Metab., 2010, 7, 55. [15] Rees, K., Hartley, L., Day, C., et al.: Selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst. Rev., 2013 Jan 31. 1:CD009671. Doi: 10.1002/14651858. [16] Manzanares, W., Biestro, A., Galusso, F., et al.: Serum selenium and glutathione peroxidase-3 activity: biomarkers of systemic inflammation in the critically ill? Intensive Care Med., 2009, 35, 882–889. [17] Vincent, J. L., Forceville, X.: Critically elucidating the role of selenium. Curr. Opin. Anesthesiol., 2008, 21, 148–154. [18] Sakr, Y., Reinhart, K., Bloos, F., et al.: Time course and relationship between plasma selenium concentrations, systemic inflammatory response, sepsis, and multiorgan failure. Br. J. Anaesth., 2007, 98, 775–784. [19] Mishra, V., Baines, M., Perry, S. E., et al.: Effect of selenium supplementation on biochemical markers and outcome in critically ill patients. Clin. Nutr., 2007, 26, 41–50. [20] Angstwurm, M. W., Engelmann, L., Zimmermann, T. C. L., et al.: Selenium in intensive care (SIC): results of a prospective randomized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit. Care Med., 2007, 35, 118–126. [21] Andrews, P. J. D., Avenell, A., David, W., et al.: Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients. BMJ, 2011, 342, d1542. [22] Valenta, J., Brodska, H., Drabek, T., et al.: High-dose selenium substitution in sepsis: a prospective randomized clinical trial. Intensive Care Med., 2011, 37, 808–815. [23] Alhazzani, W., Jacobi, J., Sindi, A., et al.: The effect of selenium therapy on mortality in patients with sepsis syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Care Med., 2013, 41, 1555–1564. [24] Huang, T. S., Shyu, Y. C., Chen, H. Y., et al.: Effect of parenteral selenium supplementation in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. PloS One, 2013, 8, e54431. [25] Manzanares, W., Dhaliwal, R., Jiang, X., et al.: Antioxidant micronutrients in the critically ill: a systematic review and metaanalysis. Crit. Care, 2012, 16, R66. [26] Avenell, A., Noble, D. W., Barr, J., et al.: Selenium supplementation for critically ill adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2008 Oct 8. Doi: 10.1002/14651858. CD003703.pub2 [27] Forceville, X.: Effects of high doses of selenium, as sodium selenite, in septic shock patients: a placebo-controlled randomized,

1626

ORVOSI HETILAP


[28]

[29]

[30]

[31]

double-blind, multicenter phase II study – selenium and sepsis. J. Trace Elem. Med. Biol., 2007, 21 (Supp. 1), 62–65. Lymbury, R., Venardos, K., Perkins, A. V.: Effect of sodium selenite-enriched reperfusion solutions on rat cardiac ischemia reperfusion injury. Biol. Trace Elem. Res., 2006, 114, 197–206. Pabst, F., Miekisch, W., Fuchs, P., et al.: Monitoring of oxidative and metabolic stress during cardiac surgery by means of breath biomarkers: an observational study. J. Cardiothorac. Surg., 2007, 2, 37. Stoppe, C., Schälte, G., Rossiant, R., et al.: The intraoperative decrease of selenium is associated with the postoperative development of multiorgan dysfunction in cardiac surgical patients. Crit. Care Med., 2011, 39, 1879–1885. Koszta, Gy., Kacska, Z., Szatmári, K., et al.: Lower whole blood selenium level is associated with higher operative risk and mortality following cardiac surgery. J. Anesth., 2012, 26, 812–821.

[32] Stoppe, C., Spillner, J., Rossaint, R., et al.: Selenium blood concentrations in patients undergoing elective cardiac surgery and receiving perioperative sodium selenite. Nutrition, 2013, 29, 158–165. [33] Dellinger, R. P., Levy, M. M., Rhodes, A., et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med., 2013, 39, 165–228.

(Koszta György dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98., 4032 e-mail: [email protected])

Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet A Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet pályázatot hirdet: urológus szakorvos vagy szakorvosjelölt, klinikai onkológus szakorvos vagy szakorvosjelölt, pulmonológus (tüdőgyógyász) szakorvos vagy szakorvosjelölt, sebész szakorvos vagy szakorvosjelölt, orvos, mozgásszervi rehabilitáció szakorvos vagy szakorvosjelölt, orvos, belgyógyász szakorvos vagy szakorvosjelölt munkakör betöltésére. Az alkalmazás a gyógyító osztályokon és a Tüdőgondozóban Egerben, valamint a krónikus belgyógyászati osztályunkon Mezőkövesden történik. Pályázati feltételek: • általános orvosdoktori diploma, • szakvizsga (előnyt jelent), • érvényes működési nyilvántartási igazolvány megléte, • bérezés és lakás megbeszélés szerint. A pályázatnak tartalmaznia kell: • szakmai önéletrajzot, • valamennyi iskolai végzettséget és szakvizsgát igazoló okmány fénymásolatát. A pályázatokat Dr. Fűtő László főigazgató részére kérjük benyújtani, az alábbi címre: Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet 3300 Eger, Széchenyi u. 27–29. A Pályázatok benyújtási határideje: folyamatos. Felvilágosítás a meghirdetett orvosi állással kapcsolatban az alábbi telefonszámon kérhető: 06-36/411-444/2213-as mellék.

ORVOSI HETILAP

1627


A szelén szerepe a cardiovascularis és intenzív kezelést igénylő betegségek létrejöttében és kezelésében

Recommend Documents